ĐÁNH GIÁ tác ĐỘNG của TOCILIZUMAB lên TÌNH TRẠNG các BỆNH lý PHỐI hợp ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐINH THỊ NGA

ĐÁNH GIÁ TÁC ĐỘNG CỦA TOCILIZUMAB
LÊN TÌNH TRẠNG CÁC BỆNH LÝ PHỐI HỢP
Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐINH THỊ NGA

ĐÁNH GIÁ TÁC ĐỘNG CỦA TOCILIZUMAB
LÊN TÌNH TRẠNG CÁC BỆNH LÝ PHỐI HỢP
Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 60720140
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học
PGS.TS. Nguyễn Văn Hùng

HÀ NỘI – 2018


LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này tôi đã nhận
được rất nhiều sự giúp đỡ của thầy cô, bạn bè đồng nghiệp cùng các cơ quan. Tôi
xin trân trọng cảm ơn:
-

Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội tổng hợp Trường
Đại Học Y Hà Nội.

-

Ban giám đốc, Khoa Cơ Xương Khớp, Khoa hóa sinh, Trung tâm Y học hạt
nhân Bệnh Viện Bạch Mai

-

Những người bệnh đã tham gia trong nghiên cứu.
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn PGS. TS.

Nguyễn Văn Hùng, người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ động viên tôi trong
suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới PGS. TS. Nguyễn Thị Ngọc Lan cùng các thầy
cô trong hội đồng khoa học đã thông qua đề cương và bảo vệ luận văn, đã đóng góp
nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình tiến hành cũng như hoàn thành luận

văn tốt nghiệp.
Tôi luôn biết ơn sự giúp đỡ của tập thể bác sĩ và điều dưỡng Khoa Cơ Xương
Khớp Bệnh viện Bạch Mai trong quá trình tôi học tập tại khoa.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến bạn bè, người thân trong gia đình
cũng như đồng nghiệp, những người luôn động viên và tạo điều kiện tốt nhất giúp
tôi học tập và nghiên cứu.
Hà Nôi, tháng 09 năm 2018

Đinh Thị Nga


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Đinh Thị Nga, Lớp Cao học khóa 25, Trường Đại học Y Hà Nội,
tôi xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới hướng dẫn
của PGS.TS. Nguyễn Văn Hùng
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 25 tháng 8 năm 2018
Học viên

Đinh Thị Nga


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ACR

: American college of Rheumatology- Hội Thấp khớp học Mỹ

ACD

: Anemia of chronic disease - Thiếu máu do viêm mạn tính

ALT

: Alanineaminotransferase

AST

: Aspartat aminotranferase

Anti-CCP

: Anti-cyclic citrullinated peptide antibody
Kháng thể kháng CCP

BMD

: Bone mineral density - Mật độ khoáng chất của xương

BMI

: Body mass index - Chỉ số khối cơ thể

CRP

: C - reaction protein - Protein phản ứng C

DAS

: Disease activity scores - Điểm mức độ hoạt động bệnh

DMARDs

: Disease Modyfing Antirheumatic Drugs
Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm

ĐTĐ

: Đái tháo đường

ESR

: Erythrocyte sedimentation rate - Tốc độ máu lắng hồng cầu

EULAR

: European League Against Rheumatism
Liên đoàn chống thấp Châu Âu

FDA

: U.S Food and Drug Administration
Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ

HAQ

: Health Assessment Questionnaire
Bộ câu hỏi đánh giá sức khoẻ

Hb

: Hemoglobin

Hct

: Hematocrite

HCL

: Hồng cầu lưới

HDL-C

: High density lipoprotein cholesterol - Cholesterol tỷ trọng cao

HLA

: Human leukocyte antigen - Kháng nguyên bạch cầu người


IL-1

: Interleukin-1

IL-6

: Interleukin-6

IL-17

: Interleukin-17

KTC

: Khoảng tin cậy

LDL-C

: Low density lipoprotein cholelsterol - Cholesterol tỷ trọng thấp

MCV

: Thể tích hồng cầu

MĐX

: Mật độ xương

NHC

: Nguyên hồng cầu

NCEP - ATP III : Third report of the national cholesterol education program
- Adult treatment panel
NSAIDs

: Nonsteroid anti-imflammatory drugs

RF

: Rheumatoid factor - Yếu tố dạng thấp

RLLM

: Rối loạn lipid máu

TC

: Total cholesterol- Cholesterol toàn phần

TG

: Triglycerid

THA

: Tăng huyết áp

TNF

: Tumor necrosis factor

SJC

: Swollen joint count - Số khớp sưng

STC

: Tender joint count - Số khớp cứng

VKDT

: Viêm khớp dạng thấp

VAS

:Visual Analogue Scale- Thang điểm đánh giá mức độ đau

WHO

: World Health Organization- Tổ chức Y tế Thế giới


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN...........................................................................3
1.1. Viêm khớp dạng thấp..............................................................................3
1.1.1. Khái niệm.........................................................................................3
1.1.2. Nguyên nhân....................................................................................3
1.1.3. Triệu chứng lâm sàng.......................................................................5
1.1.4. Triệu chứng xét nghiệm...................................................................6
1.1.5. Hình ảnh Xquang.............................................................................8
1.1.6. Chẩn đoán xác định bệnh.................................................................8
1.1.7. Chẩn đoán giai đoạn bệnh theo Xquang........................................10
1.1.8. Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển của VKDT...............................11

1.1.9. Các phương pháp điều trị...............................................................12
1.2. Các bệnh phối hợp................................................................................17
1.2.1. Loãng xương..................................................................................18
1.2.2. Thiếu máu......................................................................................19
1.2.3. Tăng huyết áp.................................................................................20
1.2.4. Đái tháo đường...............................................................................21
1.2.5. Rối loạn lipid máu..........................................................................22
1.2.6. Các bệnh khác................................................................................24
1.3. Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam và trên thế giới...............................24
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........26
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................26
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân......................................................26
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................26
2.1.3. Tiêu chuẩn đánh giá mức độ bệnh.................................................27
2.1.4. Tiêu chuẩn đánh giá bệnh phối hợp...............................................28
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................31


2.2.1. Thiết kế nghiên cứu........................................................................31
2.2.2. Cỡ mẫu...........................................................................................31
2.2.3. Sơ đồ nghiên cứu...........................................................................31
2.2.4. Phương pháp thu thập số liệu.........................................................32
2.2.5. Xử lý số liệu...................................................................................33
2.2.6. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu..................................................33
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................34
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu..........................................34
3.2. Tình trạng các bệnh lý phối hợp ở bệnh nhân VKDT...........................36
3.3. Đánh giá tác động của tocilizumab lên tình trạng các bệnh phối hợp ở
bệnh nhân viêm khớp dạng thấp..........................................................42
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN.............................................................................52

4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu..........................................52
4.2. Tỷ lệ các bệnh phối hợp ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp................55
4.2.1. Tỷ lệ thiếu máu ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.......................56
4.2.2. Tỷ lệ loãng xương ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp...................57
4.2.3. Tỷ lệ tăng huyết áp ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.................58
4.2.4. Tỷ lệ rối loạn lipid máu ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp..........59
4.2.5. Tỷ lệ đái tháo đường ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp...............59
4.3. Tác động của tocilizumab lên tình trạng các bệnh phối hợp ở bệnh nhân
viêm khớp dạng thấp...........................................................................59
4.3.1. Tình trạng thiếu máu ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp...............60
4.3.2. Tình trạng tăng huyết áp ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.........62
4.3.3. Tình trạng loãng xương ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp..........63
4.3.4. Tình trạng rối loạn lipid máu ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp..66
4.3.5. Tình trạng đái tháo đường ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp......67
KẾT LUẬN....................................................................................................69
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1.

Đặc điểm chung ở 2 nhóm đối tượng tại thời điểm bắt đầu
nghiên cứu...................................................................................34

Bảng 3.2:

Tỷ lệ thiếu máu ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp....................37

Bảng 3.3:

Tỷ lệ loãng xương ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp................37

Bảng 3.4:

Tỷ lệ đái tháo đường ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp............39

Bảng 3.5:

Tỷ lệ rối loạn lipid máu ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.......39

Bảng 3.6:

Nguy cơ mắc các bệnh phối hợp thường gặp ở bệnh nhân viêm
khớp dạng thấp............................................................................42

Bảng 3.7:

Tác động của Tocilizumab lên tình trạng thiếu máu của bệnh nhân
VKDT sau 24 tuần điều trị..............................................................43

Bảng 3.8:

Tác động của tocilizumab lên tình trạng loãng xương của bệnh
nhân VKDT sau 24 tuần điều trị.................................................45

Bảng 3.9:

Tác động của Tocilizumab lên tình trạng tăng huyết áp của bệnh
nhân VKDT sau 24 tuần điều trị.................................................47

Bảng 3.10: Tác động của Tocilizumab lên tình trạng rối loạn lipid máu sau
24 tuần điều trị............................................................................49
Bảng 3.11: Tác động của Tocilizumab lên tình trạng đường máu của bệnh
nhân VKDT sau 24 tuần điều trị.................................................50


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1:

Tỷ lệ bệnh nhân đạt lui bệnh theo chỉ số DAS 28 CRP sau 24
tuần điều trị ............................................................................35

Biểu đồ 3.2:

Bệnh phối hợp thường gặp ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu ............................................36

Biểu đồ 3.3:

Tỷ lệ tăng huyết áp ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tại thời
điểm bắt đầu nghiên cứu và sau 24 tuần điều trị ....................38

Biểu đồ 3.4:

Bệnh phối hợp thường gặp ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
tại thời điểm sau 24 tuần điều trị ............................................40

Biểu đồ 3.5:

Số lượng các bệnh phối hợp ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu............................................ 41

Biểu đồ 3.6:

Số lượng các bệnh phối hợp ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
sau 24 tuần điều trị .................................................................41

Biểu đồ 3.7:

Tình trạng thiếu máu của bệnh nhân VKDT nhóm chứng .....44

Biểu đồ 3.8:

Tình trạng thiếu máu của bệnh nhân VKDT nhóm nghiên cứu 44

Biểu đồ 3.9:

Tình trạng bệnh nhân VKDT có giảm mật độ xương của nhóm
nghiên cứu sau 24 tuần điều trị.............................................. 46

Biểu đồ 3.10: Tình trạng bệnh nhân VKDT có giảm mật độ xương của nhóm
chứng sau 24 tuần điều trị ......................................................46
Biểu đồ 3.11: Tình trạng tăng huyết áp của bệnh nhân VKDT sau 24 tuần
điều trị ....................................................................................48
Biểu đồ 3.12: Tình trạng tăng huyết áp của bệnh nhân VKDT sau 24 tuần
điều trị ....................................................................................48
Biểu đồ 3.13: Tình trạng rối loạn đường máu của bệnh nhân VKDT thuộc
nhóm đường máu bình thường và tiền đái tháo đường sử dụng

prednisolon ≥ 5mg/ ngày sau 24 tuần điều trị. 51


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một trong những bệnh tự miễn
thường gặp nhất với các tổn thương chủ yếu tại màng hoạt dịch khớp, có thể
để lại di chứng gây ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống của người
bệnh. Bệnh có tính hệ thống ngoài biểu hiện tại khớp còn biểu hiện ở phổi, hạt
dưới da, viêm màng ngoài tim, bệnh lý thần kinh ngoại vi, viêm mao mạch và
các bất thường về huyết học. Tại Hoa Kỳ ước tính khoảng 0,5 - 1% dân số
mắc viêm khớp dạng thấp trong đó nữ giới có tỷ lệ mắc cao hơn gấp 2 lần
nam giới [1]. Ở Việt Nam, tỷ lệ bệnh VKDT chỉ chiếm khoảng 0,5% dân số
và chiếm 20% trong số các bệnh về khớp [2]. Viêm khớp dạng thấp làm tăng
nguy cơ tử vong và tình trạng khuyết tật tiến triển. Điều này làm ảnh hưởng
đến kinh tế xã hội, mất năng suất lao động, giảm các hoạt động sống và đồng
thời làm tăng nhu cầu sử dụng dịch vụ chăm sóc y tế [3]. Trong một nghiên
cứu của K. Hyrich và cộng sự về viêm khớp dạng thấp thì có 58% bệnh nhân
viêm khớp dạng thấp có 1 bệnh phối hợp, khoảng 25% số bệnh nhân có từ 2
bệnh phối hợp trở lên [4]. Sự xuất hiện của các bệnh phối hợp ở bệnh nhân
viêm khớp dạng thấp có thể làm ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống và làm
thay đổi diễn tiến, tiên lượng gây khó khăn trong điều trị. Việc điều trị viêm
khớp dạng thấp đúng và kịp thời góp phần kiểm soát tốt tình trạng bệnh phối
hợp và ngược lại số lượng các bệnh phối hợp cũng ảnh hưởng tới sự thuyên
giảm của VKDT [5].
Những tiến bộ mới trong điều trị VKDT, đặc biệt là việc sử dụng các
thuốc sinh học đã cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị và tiên lượng bệnh. Tuy
nhiên, các bệnh lý phối hợp là một yếu tố có thể làm ảnh hưởng đến kết quả
điều trị và rút ngắn thời gian sống của người bệnh VKDT [6]. Các bệnh lý

phối hợp có thể gặp ở bệnh nhân VKDT thường đa dạng, bao gồm các bệnh lý


2

về tim mạch, nhiễm trùng, đái tháo đường, loãng xương…Một số bệnh lý
phối hợp có tỷ lệ gặp cao hơn ở những người bệnh VKDT do hậu quả của các
thuốc điều trị, tình trạng viêm kéo dài và giảm chức năng vận động. Bệnh lý
phối hợp trên bệnh nhân VKDT thường không được phát hiện và điều trị đầy
đủ ngay cả ở các nước phát triển [7].
Ở Việt Nam đã có nhiều công trình nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị
của các thuốc sinh học trên bệnh nhân VKDT. Nhưng chưa có công trình đánh
giá về tình trạng bệnh lý phối hợp ở bệnh nhân VKDT sử dụng thuốc sinh học,
vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá tác động của
tocilizumab lên tình trạng các bệnh lý phối hợp ở bệnh nhân viêm khớp
dạng thấp” với mục tiêu:
1. Khảo sát tỷ lệ các bệnh lý phối hợp ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.
2. Đánh giá tác động của tocilizumab lên tình trạng các bệnh lý phối hợp.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN

1. Viêm khớp dạng thấp
1. Khái niệm
Viêm khớp dạng thấp là bệnh tự miễn dịch thường gặp đặc trưng bởi
quá trình viêm mạn tính các khớp. Viêm khớp dạng thấp nếu không được điều
trị kịp thời sẽ dẫn tới tổn thương sụn khớp, huỷ xương gây dính và biến dạng

khớp. VKDT diễn biến phức tạp, ngoài các biểu hiện tại khớp còn có các biểu
hiện ngoài khớp và toàn thân ở nhiều mức độ khác nhau [2],[8],[9].
2. Nguyên nhân
Nguyên nhân của bệnh chưa được biết rõ. Gần đây, người ta coi VKDT
là một bệnh tự miễn dịch với sự tham gia của nhiều yếu tố. Có giả thuyết cho
rằng một số virus hay vi khuẩn phổ biến có thể đã tác động vào yếu tố cơ địa
thuận lợi hoặc yếu tố môi trường (nhiễm trùng hoặc không nhiễm trùng) làm
khởi phát bệnh.
- Các tác nhân nhiễm trùng:
+ Virus: Eptein-Barr virus, parvo virus, lenti virus, Rubella virus.
+ Vi khuẩn: Mycoplasma, Mycobacteria, vi khuẩn đường ruột.
- Yếu tố di truyền: Từ lâu, người ta đã nhận thấy yếu tố dạng thấp có
tính chất gia đình. Trong những năm gần đây, nhiều công trình nghiên cứu
nêu lên mối liên quan giữa VKDT và yếu tố kháng nguyên phù hợp tổ chức
HLA-DR4. Các nghiên cứu sơ bộ chỉ ra rằng 70% bệnh nhân viêm khớp dạng
thấp có HLA-DR4 cao hơn nhiều so với 28% của nhóm chứng [10].


4

Các nghiên cứu cho thấy các phản ứng miễn dịch xảy ra ở màng hoạt
dịch đóng vai trò cơ bản trong bệnh VKDT. Kháng nguyên là tác nhân gây
bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởi phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch
trong đó các tế bào lympho T đóng vai trò then chốt. Các tế bào lympho T sau
khi tiếp xúc với kháng nguyên được hoạt hoá (chủ yếu là TCD4) tiết ra các
cytokine [2],[11].
Các cytokin do tế bào T tiết ra tác động lên các tế bào khác, trong đó có
3 loại tế bào chủ yếu: lympho B, đại thực bào và tế bào nội mô mạch máu
màng hoạt dịch [2].
+ Các cytokin do tế bào T tiết ra hoạt hoá tế bào B sản xuất ra các yếu

tố thấp có bản chất là immunoglobulin, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch
lắng đọng tại khớp và gây tổn thương khớp. Tế bào lympho B tiết ra các tự
kháng thể như yếu tố thấp (rheumatoid factor – RF), kháng thể đặc hiệu với
cylic citrulinated peptid (anti – CCP). Tế bào lympho B tại khớp viêm còn tiết
ra cytokin gây viêm và trình diện nhiều loại peptid mang tính kháng nguyên
đến tế bào T, làm cho tế bào T hoạt hoá tiết các cytokin gây viêm tạo nên một
vòng xoắn bệnh lý. Đây là cơ sở cho việc điều trị VKDT nhằm đích tế bào B
[12],[13].
+ Các cytokin hoạt hoá đại thực bào tiết ra các cytokin khác gây kích
thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ tăng sinh xâm lấn
vào sụn, tạo thành màng máu. Màng máu giải phóng ra các enzym,
collagenase, stromelysin, elastase gây phá huỷ cấu trúc trung tâm của sụn
khớp. Một số cytokines như Interleukin 1 (IL-1), Interleukin- 6 (IL-6), tumor
necrosis factor (TNF-)... tập trung cao độ tại màng hoạt dịch của bệnh nhân
VKDT, kích hoạt các tế bào huỷ xương làm tiêu phần xương sát sụn. Các
nghiên cứu trên mô hình VKDT thực nghiệm gần đây cho thấy vai trò mang


5

tính trung tâm của IL-17 và tế bào sản xuất cytokin này (TH17- một nhóm
dưới của tế bào TCD4). Các nghiên cứu về vai trò của IL-17 trong VKDT
mang đến một hướng phát triển thuốc mới nhằm vào TH17 và IL-17 trong
điều trị VKDT trong tương lai [14],[15].
Ngoài ra các cytokin như Interleukin 1 (IL-1) được chứng minh trên
các mô hình VKDT thực nghiệm là một cytokin quan trọng trong cơ chế bệnh
sinh của VKDT [16].
Như vậy, VKDT là một bệnh tự miễn do sự hình thành các phức hợp
miễn dịch tại màng hoạt dịch khớp dẫn đến phản ứng viêm mạn tính tại
khớp với sự hoạt hoá hàng loạt tế bào, trong đó có các tế bào TCD4,

lympho B, đại thực bào, bạch cầu trung tính, nguyên bào sợi màng hoạt
dịch... tại khớp viêm. Các tế bào tại khớp viêm tương tác với nhau thông
qua các cytokin do các tế bào này tiết ra. Kết quả của sự tương tác giữa các
tế bào tại khớp viêm gây tăng sinh màng hoạt dịch khớp, hoạt hoá huỷ cốt
bào gây phá huỷ sụn khớp, đầu xương dưới sụn, dẫn đến xơ hoá, dính và
biến dạng khớp.
3. Triệu chứng lâm sàng
- Các biểu hiện ở khớp:
+ Vị trí viêm khớp: thường gặp ở các khớp nhỏ, nhỡ. Trong đó có khớp
cổ tay, bàn ngón tay và ngón gần, có tính chất đối xứng.
+ Tính chất viêm: sưng đau và hạn chế vận động là chủ yếu, ít nóng đỏ.
Đau kiểu viêm, đau tăng nhiều về đêm (gần sáng).
+ Có dấu hiệu cứng khớp buổi sáng (90%), khi thời gian cứng khớp
buổi sáng trên 1giờ đạt tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh. Tuỳ theo mức độ viêm,
thời gian cứng khớp có thể kéo dài một đến vài giờ.


6

+Diễn biến: các khớp viêm tiến triển nặng dần, phát triển thêm khớp
khác. Sau nhiều đợt viêm tiến triển, các khớp bị dính và biến dạng.

- Triệu chứng toàn thân và ngoài khớp:
+ Toàn thân: gầy sút, mệt mỏi, ăn ngủ kém, da xanh.
+ Hạt dưới da: được coi như dấu hiệu đặc hiệu.
+ Tổn thương cơ, gân, dây chằng, bao khớp có thể thành kén màng hoạt dịch.
+ Nội tạng: hiếm, thường gặp trong các đợt tiến triển (tràn dịch màng
phổi, màng tim)
+ Rối loạn dinh dưỡng và vận mạch, có thể gây loét vô khuẩn ở chân,
phù một đoạn chi.

+ Gan bàn tay và chân giãn mạch đỏ hồng.
+ Viêm mống mắt thể mi, viêm giác mạc. Giảm tiết nước mắt, nước bọt
gây khô mắt và khô miệng (hội chứng gougerot sjogren)
+ Thần kinh: viêm và xơ cứng phần mềm quanh khớp có thể chèn ép
vào thần kinh ngoại biên.
+ Thiếu máu nhược sắc, rối loạn thần kinh thực vật.
4. Triệu chứng xét nghiệm
- Xét nghiệm chung biểu hiện phản ứng viêm: tốc độ lắng máu tăng,
protein C phản ứng (CRP- C reactive protein) tăng, điện di protein:  globulin
tăng, tỷ lệ A/G đảo ngược.
- Các xét nghiệm miễn dịch:


7

+ Phát hiện yếu tố dạng thấp (RF – Rheumatoid factor) bằng phản ứng
Waaler-Rose hoặc latex dương tính 70 – 80% trường hợp. Hiện nay có thể
định lượng nồng độ RF.
+ Anti CCP được xác định bằng kĩ thuật hấp thụ miễn dịch liên kết enzym.
- Các xét nghiệm khác ít sử dụng: điện di miễn dịch, định lượng bổ thể
giảm, tế bào Hagraves, kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng DNA.
- Các xét nghiệm dịch khớp:
+ Hội chứng viêm: dịch khớp tăng khối lượng, màu vàng nhạt, giảm độ
nhớt, lượng muxin giảm rõ rệt (test muxin dương tính), số lượng bạch cầu
trong dịch khớp tăng cao (có thể tới 15.000 – 30.000/mm3) chủ yếu là bạch
cầu đa nhân trung tính.
+ Hội chứng miễn dịch: có tế bào hình nho (Ragocytes ≥ 10%) [2].
Yếu tố dạng thấp trong dịch khớp dương tính với tỷ lệ cao và sớm hơn
huyết thanh.
- Sinh thiết màng hoạt dịch: dưới kính hiển vi điện tử người ta thấy tổn

thương màng hoạt dịch bao gồm:
+ Tăng sinh hình lông màng hoạt dịch.
+ Giãn mạch phù nề màng hoạt dịch.
+ Hiện tượng tăng sinh lớp liên bào phủ của hình lông từ 1-2 lớp trở
thành nhiều lớp.
+ Lắng đọng chất tơ huyết và chất giống tơ huyết ở mặt trên của hình
lông hoặc dưới lớp liên bào phủ.
+ Thâm nhập nhiều lympho bào và tương bào, đôi khi kết đặc thành
nang thực sự gọi là nang thấp.
+ Tăng sinh mạch máu tân tạo.


8

Phần màng hoạt dịch bám ở chỗ ranh giới sụn và đầu xương được gọi
là màng máu (Pannus). Pannus được cấu tạo bởi màng hoạt dịch tăng sinh,
chứa một u hạt rất giàu tế bào, đầu tiên khu trú ở ranh giới giữa sụn-màng
xương-màng hoạt dịch. Màng máu này huỷ hoại xương gây nên các bào mòn
khởi đầu ở vùng rìa khớp, tổ chức hoạt dịch tăng sinh đã ăn sâu và đầu xương
gây nên huỷ bề mặt khớp và các bào mòn áp lực ở vùng xương xốp tạo thành
các giả nang do sự tích luỹ dịch rỉ viêm. Hanerman (1969) đã kết luận: các
enzym tiêu thể được giải phóng từ màng hoạt dịch tăng sinh tiếp xúc trực tiếp
với sụn sẽ gây huỷ sụn và khuôn sụn được thay thế bằng pannus, pannus lại
tiếp tục phát triển ra rìa khớp gây nên các bào mòn vùng rìa khớp và cứ như
vậy phát triển liên tục và nặng lên [2].
5. Hình ảnh Xquang
- Mất chất khoáng ở đầu xương, hình ảnh tăng đậm độ cản quang phần
mềm quanh khớp chứng tỏ có viêm phần mềm.
- Hình bào mòn xương (erosion): là những tổn thương dạng khuyết xuất
hiện tại bờ rìa khớp, đầu xương dưới sụn, hoặc tổn thương giả nang (hình hốc

trong xương).
- Khe khớp hẹp là tình trạng khoảng cách giữa các khe khớp bị hẹp lại.
Đây là triệu chứng phổ biến, gây nên sự phá huỷ sụn khớp. Hẹp khe khớp
trong VKDT có dấu hiệu đặc trưng là hẹp đồng đều, mép vỏ xương dưới sụn
còn nguyên vẹn, điều này giúp phân biệt với viêm khớp nhiễm khuẩn.
- Dính và biến dạng khớp.
Tổn thương Xquang được chia làm 4 giai đoạn theo Steinbrocker [8],
[13].
- Giai đoạn I: X quang chưa có thay đổi, chỉ có hình ảnh loãng xương.
- Giai đoạn II: hình bào mòn xương, hình hốc trong xương, khe khớp hẹp.


9

- Giai đoạn III: khe khớp hẹp, nham nhở, dính khớp một phần.
- Giai đoạn IV: dính, biến dạng trầm trọng, bán trật khớp, lệch trục khớp.
6. Chẩn đoán xác định bệnh
Chẩn đoán giai đoạn bệnh theo Xquangbệnh VKDT được đề cập đến từ rất

sớm, tuy nhiên đến năm 1958, hội thấp khớp học Mỹ (American college of
Rheumatology – ACR) đưa ra 11 tiêu chuẩn chẩn đoán. Tuy nhiên đến năm
1987 hội đã thống nhất và đưa ra 7 tiêu chuẩn chẩn đoán (ACR 1987)[2],[12].
1. Cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ.
2. Viêm ít nhất 3 trong số 14 khớp sau: ngón gần, bàn ngón gần, cổ tay,
khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân (2 bên).
3. Trong đó có ít nhất 1 khớ thuộc các vị trí sau: ngón gần, bàn ngón
gần, cổ tay.
4. Có tính chất đối xứng.
5. Hạt dưới da.
6. Yếu tố dạng thấp huyết thanh dương tính.

7. X quang điển hình (hình bào mòn, mất chất khoáng thành dải).
Thời gian diễn biến của bệnh ít nhất phải 6 tuần.
Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4/7 tiêu chuẩn
Hiện nay tiêu chuẩn ACR 1987 được ứng dụng rộng rãi trên toàn thế
giới để chẩn đoán VKDT. Tuy nhiên, với những bệnh ở giai đoạn đầu
bị VKDT, thì tiêu chuẩn này chưa đáp ứng được. Vì vậy, liên đoàn chống
Thấp khớp Châu Âu 2010 (ACR/EULAR 2010 – American College of
Rheumatology/ European League Against Rheumatism) đã đưa ra tiêu chuẩn
chẩn đoán VKDT để áp dụng cho những bệnh nhân giai đoạn sớm, trước 6
tuần [17].


10


11

Các tiêu chuẩn như sau:
Cac khơp liên quan

0-5 Điêm

1 khơp lơn
2- 10 khơp lơn
1 - 3 khơp nho (có hoặc không có biểu hiện ở khơp lơn)
4 - 10 khơp nho (có hoặc không có biểu hiện ở khơp

0
1
2

lơn)
> 10 khơp (có ít nhất một khơp nho)
Xét nghiệm huyết thanh (cần ít nhất một kết quả xét
nghiệm)
RF và Anti CCP (âm tính)
RF hoặc Anti CCP (dương tính thấp – gấp < 3 lần)
RF hoặc Anti CCP (dương tính cao – gấp ≥ 3 lần)
Phản ứng viêm cấp (cần ít nhất một xét nghiệm)
Protein phan ưng C và mau lăng (bình thường)
Protein phản ứng C hoặc Máu lắng (tăng)
Thời gian bị bệnh
< 6 tuân
≥ 6 tuân
Chân đoan khi tông sô điểm ≥ 6/10

3
5
0-3 Điểm
0
2
3
0-1 Điểm
0
1
0-1 Điểm
0
1

7. Chẩn đoán giai đoạn bệnh theo Xquang

Steinbrocker dựa vào chức năng vận động khớp và X-quang chia thành
4 giai đoạn [2].
- Giai đoạn 1: tổn thương mới khu trú ở màng hoạt dịch, sưng đau chỉ ở
phần mềm, X- quang xương khớp chưa có thay đổi, bệnh nhân vận động gần
như bình thương.
- Giai đoạn 2: tổn thương đã ảnh hưởng một phần đến đầu xương, sụn
khớp. Trên X – quang có hình bào mòn, hẹp khe khớp. Khả năng vận động bị
hạn chế ít, tay còn nắm được, chân đi lại được.


12

- Giai đoạn 3: tổn thương nhiều ở đầu xương, sụn khớp, dính khớp một
phần. Khả năng vận động còn ít, bệnh nhân chỉ còn tự phục vụ mình trong
sinh hoạt, không đi lại được.
- Giai đoạn 4: dính và biến dạng khớp trầm trọng, tàn phế hoàn toàn.
8. Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển của VKDT
Trước đây, VKDT được đánh giá theo giai đoạn Steinbrocker trên cơ sở
tình trạng chức năng và huỷ hoại khớp. Phân loại này không đáp ứng được
mục tiêu điều trị. Mục tiêu hiện nay là kiểm soát được các đợt tiến triển, bảo
tồn chức năng khớp, tránh huỷ khớp. Do vậy, xác định mức độ hoạt động
trong đó có xác định đợt tiến triển của bệnh VKDT nhằm can thiệp tích cực
dựa trên các thông số sau:
- Xác định mức độ đau theo thang điểm đánh gía mức độ đau (Visual
Analog Scale – VAS).
- Thời gian cứng khớp buổi sáng.
- Số khớp sưng, số khớp đau.
- Chỉ số Ritchie được xác định trên 28 khớp.
Trên cơ sở các thông số trên, có hai tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển
thường được sử dụng nhiều nhất trên lâm sàng: ACR/EULAR 2010 và

DAS28 (Disease activity score) [17],[18].
* Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển của bệnh VKDT theo ACR/EULAR 2010.
Có ít nhất 3 khớp sưng và ít nhất một trong 3 tiêu chí sau:
- Chỉ số Ritchie từ 9 điểm trở lên.
- Thời gian cứng khớp buổi sáng kéo dài từ 45 phút trở lên.
- Tốc độ máu lắng giờ đầu từ 28mm trở lên.
* Điểm mức độ hoạt động của bệnh VKDT theo DAS 28.


13

Công thức tính mức độ hoạt động bệnh:
DAS = 0,56 x √(số khớp đau) + 0,28 x √(số khớp sưng) + 0,70 x ln
(máu lắng 1h) + 0,014 x VAS
DAS28 < 2,6

: Bệnh không hoạt động.

2.6 ≤ DAS28 < 3,2

: Bệnh hoạt động mức độ nhẹ.

3.2 ≤ DAS28 ≤ 5,1

: Bệnh hoạt động mức độ trung bình.

DAS28 > 5,1

: Bệnh hoạt động nặng.

9. Các phương pháp điều trị
1. Mục đích điều trị
Kiểm soát quá trình viêm khớp, phòng ngừa huỷ khớp, bảo vệ và duy
trì chức năng chung của khớp. Tránh các biến chứng của bệnh và của thuốc
điều trị [2],[19]. Tuỳ theo mức độ của bệnh, giai đoạn bệnh và đáp ứng với
chế độ điều trị của mỗi bệnh nhân mà lựa chọn các phương pháp điều trị
thích hợp.
2. Điều trị toàn thân
- Nhóm thuốc giảm đau đơn thuần: Sử dụng kết hợp các thuốc giảm đau
theo sơ đồ bậc thang của Tổ chức Y tế thế giới (World health Organization –
WHO). Trong VKDT, thường dùng thuốc giảm đau bậc 1 hoặc bậc 2.
- Nhóm thuốc kháng viêm không Steroid: Có thể sử dụng các thuốc
chống viêm ức chế chọn lọc COX 2 như Celecoxib, Meloxicam, Etoricoxib
hoặc sử dụng các thuốc chống viêm không ức chế chọn lọc như Diclofenac
[2],[20],[12].
- Nhóm Glucocorticoid: Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng nên dùng liều
tấn công, ngắn ngày để tránh huỷ khớp và tránh phụ thuộc thuốc. Đến khi đạt
hiệu quả, giảm liều dần, thay thế bằng thuốc chống viêm không steroid.


14

Thường bắt đầu bằng liều 1-1,5mg/kg/ngày. Giảm dần 10% liều đang dùng mỗi
tuần tuỳ theo triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm. Nếu đợt tiến triển nặng,
thường dùng mini bolus: truyền tĩnh mạch 80 – 125mg methylprednisolon pha
trong 250ml dung dịch nước muối sinh lý trong 3 – 5 ngày liên tiếp, sau đó
duy trì bằng đường uống liều 1,5 – 2 mg/kg/24h tính theo prednisolon.
Trường hợp phụ thuộc corticoid duy trì 5 – 7,5mg/24h, uống 1 lần duy nhất
vào lúc 8h sau ăn [2],[12],[19].
- Nhóm thuốc thấp khớp tác dụng chậm (Disease Modyfing Anti

Rheumatc Drugs – DMARDs): Sử dụng corticoid chỉ có tác dụng chống viêm
mà không thay đổi được diễn biến cơ bản của bệnh. Vì vậy, kết hợp thuốc
chống thấp khớp tác dụng chậm có vai trò hết sức quan trọng. DMARDs được
chỉ định ngay từ đầu, dù bệnh ở giai đoạn nào [20], [12].
Thường kết hợp các thuốc trong nhóm này với các thuốc điều trị triệu
chứng (các thuốc chống viêm và giảm đau). Khi nhóm thuốc này tác dụng đạt
hiệu quả (sau 1 – 2 tháng), có thể giảm liều hoặc bỏ hẳn các thuốc điều trị
triệu chứng. Thường kết hợp 2 – 3 loại thuốc trong nhóm tuỳ từng trường
hợp. Có thể tăng hoặc giảm liều để đạt hiệu quả tối ưu, song thường phải duy
trì suốt đời với liều tối thiểu có tác dụng [20], [12].
Các thuốc thấp khớp tác dụng chậm là Methotrexate, thuốc chống sốt rét
tổng hợp Hydroxychloroquine (HCQ), Sulfasalazine (SSZ), Cyclosporin A
Trong các thuốc thấp khớp tác dụng chậm thì Methotrexate được sử
dụng phổ biến. Methotrexate là một chất kháng chuyển hoá, ức chế sinh tổng
hợp DNA do có cấu trúc tương tự acid folic. Cơ chế chính của thuốc là tranh
chấp với vị trí hoạt động của acid folic trong quá trình tổng hợp pyrimidin,
dẫn đến giảm tổng hợp DNA. Ngoài ra Methotrexate còn có tính chất chống
viêm và ức chế miễn dịch. Hiện nay Methotrexate là thuốc chống thấp khớp


15

tác dụng hàng đầu được chỉ định đối với VKDT và thấp khớp vảy nến. Một số
chống chỉ định của Methotrexate như hạ bạch cầu, suy gan, suy thận, tổn
thương phổi mạn tính. Liều dùng: 7,5mg – 25mg/tuần, tiêm bắp hoặc uống.
Thông thường khởi đầu bằng liều 7,5mg/tuần. Liều Methotrexate có thể tăng
hoặc giảm tuỳ hiệu quả điều trị. Đánh giá hiệu quả điều trị sau mỗi 1 - 4
tháng. Khi đã đạt hiệu quả, với liều Methotrexate ổn định, có thể giảm liều
các thuốc kết hợp: lần lượt giảm corticoid, chống viêm không steroid, thuốc
giảm đau. Khi bệnh ở giai đoạn ổn định, giảm liều dần. Nếu không có hiệu

quả nên đổi các thuốc khác trong nhóm hoặc có thể phối hợp với các
DMARDs như Chloroqin hoặc Salazopyrin[21].
- Nhóm thuốc tác nhân sinh học: mặc dù các DMARDs đã và đang
được coi là nền tảng chính trong điều trị cơ bản bệnh VKDT, nhưng vẫn có
một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân VKDT không đáp ứng hoặc đáp ứng không đầy
đủ với Methotrexat. Từ những tiến bộ trong hiểu biết về cơ chế bệnh sinh
bệnh VKDT, đặc biệt là những hiểu biết về rối loạn đáp ứng miễn dịch cùng
với sự phát triển của công nghệ sinh học mà các tác nhân sinh học được ra
đời. Các tác nhân sinh học là các tác nhân gây chẹn hoặc tương tác với các
chức năng của các cytokin hoạt động trong cơ chế bệnh sinh của VKDT. Các
tác nhân sinh học được chỉ định với những ca bệnh VKDT nặng, khó điều trị,
ít đáp ứng với liệu pháp DMADRs [12].
Các tác nhân sinh học gồm thuốc có tác dụng kháng TNF, thuốc ức
chế tế bào B, thuốc ức chế lympho bào B, thuốc kháng Interleukin 1 (IL-1),
thuốc ức chế các Interleukin 6 (IL-6) [11].
+ Các thuốc kháng TNF: TNF là một cytokine viêm đóng vai trò
quan trọng trong cơ chế bệnh sinh bệnh VKDT. Các thuốc kháng TNF được
Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (US. Food and Drug