NGHIÊN cứu mô HÌNH, đặc điểm DỊCH tễ học lâm SÀNG BỆNH SUY GIẢM MIỄN DỊCH TIÊN PHÁT tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

THỤC THANH HUYỀN

NGHIÊN CỨU MÔ HÌNH, ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC
LÂM SÀNG BỆNH SUY GIẢM MIỄN DỊCH TIÊN PHÁT
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

THỤC THANH HUYỀN

NGHIÊN CỨU MÔ HÌNH, ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC
LÂM SÀNG BỆNH SUY GIẢM MIỄN DỊCH TIÊN PHÁT
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số: 60720135

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS. TS. Lê Thị Minh Hương

HÀ NỘI - 2018


LỜI CẢM ƠN

Qua quá trình học cao học và hoàn thành luận văn, ngoài sự nỗ lực
của bản thân, em đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ từ phía các thầy cô, gia
đình và bạn bè. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc:
Em xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới PGS.TS. Lê Thị Minh
Hương, người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình dạy bảo và tạo mọi điều
kiện giúp đỡ cho em trong suốt quá trình thực hiện luận văn.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới Ban giám hiệu trường Đại
học Y Hà nội, Phòng Quản lý Đào tạo sau đại học, các thầy cô giáo trong
Bộ môn Nhi đã tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ em trong quá trình học
tập và nghiên cứu.
Em xin trân trọng cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện Nhi Trung ương
và ban lãnh đạo khoa cùng các đồng nghiệp công tác tại khoa Miễn dịch Dị ứng - Khớp đã tạo điều kiện thuận lợi, nhiệt tình giúp đỡ em hoàn thành
luận văn này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các Giáo sư, Phó giáo sư, Tiến sĩ trong hội
đồng thông qua đề cương và hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp đã tận tình
chỉ bảo và đóng góp nhiều ý kiến quý báu giúp tôi hoàn thiện luận văn.
Sau cùng, xin cảm ơn gia đình, người thân và bạn bè đã luôn quan tâm,
động viên, giúp đỡ em trong suốt thời gian qua.
Hà Nội, ngày 18 tháng 10 năm
2018
Người cam đoan

Thục Thanh Huyền
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Thục Thanh Huyền, học viên lớp Cao học khóa 25 - Trường Đại
học Y Hà Nội, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS Lê Thị Minh Hương.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố ở Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 18 tháng 10 năm
2018
Người cam đoan

Thục Thanh Huyền


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ADA

: thiếu hụt ADA (adenosine deaminase deficiency)

ARA

: di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường

(autosomal recessive inheritance)

CGD

: Bệnh u hạt mạn tính (Chronic granulomatous disease)

CVID

: Suy giảm miễn dịch biến thiên phổ biến
(Common variable immunodeficiency)

DGS

: Hội chứng Di Geogre (DiGeogre syndrome)

ESID

: Hội SGMD châu Âu (European Society for Immunodeficiencies)

EDA-ID

: chứng loạn sản ngoại bì giảm tiết mồ hôi kèm suy giảm miễn dịch
(anhidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficiency)

HIES

: Hội chứng tăng IgE(Hyper IgE syndrome)

HLH

: Hội chứng thực bào tế bào máu
(Hemophangocytic lymphohistiocytosis)

IBD

: bệnh ruột viêm (inflammatory bowel disease)

Ig

: globulin miễn dịch (immunoglobulin)

IPEX

: Hội chứng bất thường miễn dịch đa tuyến nội tiết, ruột liên kết NST X
(Immune dysregulation polyendocrinopathy X-linked syndrome)

IVIG

: Globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch (Intravenous immunoglobulin)

LAD

: Giảm khả năng kết dính của bạch cầu
(Leukocyte adhesion deficiency)

LRTI

: Nhiễm trùng đường hô hấp dưới (Low respiratory tract infection)

MHC

: Phức hợp hòa hợp mô chủ yếu (major histocompatibility complex)

MSMD

: Bệnh nhạy cảm với mycobacterium theo quy luật Menđen
(Mendelian susceptibility to mycobacterial disease)

NEMO

(Nuclear factor-kappa B Essential Modulator)

NK

: Tế bào diệt tự nhiên (natural killer)


SCID

: Suy giảm miễn dịch nặng kết hợp
(Severe combined immunodeficiencies)

SGMD

: Suy giảm miễn dịch

SGMDBS

: Suy giảm miễn dịch bẩm sinh

SGMDTP

: Suy giảm miễn dịch tiên phát

URTI

: Nhiễm trùng đường hô hấp trên (Upper respiratory tract infection)

WAS

: Hội chứng Wiskott-Aldrich (Wiskott-Aldrich syndrome)

XLA

: Bệnh không có globulin miễn dịch liên kết NST X
(X-linked agammaglobulinemia)


MỤC LỤC
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ..............................................................1
ĐẶT VẤN ĐỀ..........................................................................................................1
CHƯƠNG 1.............................................................................................................. 3
TỔNG QUAN..........................................................................................................3
1.1. Hệ miễn dịch...............................................................................................................................3
1.1.1. Miễn dịch tự nhiên..............................................................................................................3
1.1.2. Miễn dịch thu được.............................................................................................................4
1.2. Suy giảm miễn dịch tiên phát.....................................................................................................5
1.2.1. Khái niệm.............................................................................................................................5
1.2.2. Sơ lược lịch sử.....................................................................................................................6
1.2.3. Dịch tễ học...........................................................................................................................8

1.2.4. Phân loại..............................................................................................................................9
1.2.5. Tiếp cận chẩn đoán SGMDTP............................................................................................16
1.2.6. Một số bệnh SGMDTP thường gặp...................................................................................22
1.3. Tình hình bệnh SGMDTP trên thế giới.....................................................................................28
1.4. Tình hình bệnh SGMDTP tại Việt Nam.....................................................................................29

CHƯƠNG 2............................................................................................................ 31
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........................................31
2.1. Đối tượng nghiên cứu...............................................................................................................31
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn..........................................................................................................31
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ:...........................................................................................................32
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu............................................................................................32
2.2.1. Thời gian nghiên cứu.........................................................................................................32
2.2.2. Địa điểm nghiên cứu.........................................................................................................33
2.3. Thiết kế nghiên cứu..................................................................................................................33
2.4. Mẫu nghiên cứu........................................................................................................................33
2.5. Biến số, chỉ số nghiên cứu........................................................................................................33
2.5.1. Mô hình bệnh SGMDTP.....................................................................................................33
2.5.2. Đặc điểm lâm sàng............................................................................................................33
2.5.3. Đặc điểm cận lâm sàng......................................................................................................34
2.6. Kỹ thuật và công cụ thu thập thông tin....................................................................................34


2.7. Sai số và khống chế sai số.........................................................................................................35
2.8. Quản lý và phân tích số liệu:....................................................................................................35
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu........................................................................................................35

CHƯƠNG 3............................................................................................................ 36
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................................................36
3.1. Mô hình bệnh SGMDTP tại bệnh viện Nhi Trung ương...........................................................36

3.1.1. Phân bố tuổi.......................................................................................................................36
3.1.2. Giới tính.............................................................................................................................36
3.1.3. Dân tộc...............................................................................................................................37
3.1.4. Địa dư.................................................................................................................................38
Nhận xét: Bệnh nhân đến từ 30 tỉnh thành trong cả nước, phần lớn ở khu vực miền Bắc,
trong đó Hà Nội chiếm 18%, sau đó là các tỉnh Thanh Hóa (10,5%), Nghệ An (7,6%), Nam Định
(6,4%). Khoảng 4% bệnh nhân đến từ mỗi tỉnh Hà Nam, Hải Dương, Hải Phòng, Hòa Bình,
Hưng Yên, Ninh Bình, Phú Thọ....................................................................................................38
3.1.5. Số lượng bệnh nhân qua các năm.....................................................................................39
3.1.6. Phân loại thể bệnh.............................................................................................................39
3.2. Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh SGMDTP tại bệnh viện Nhi Trung ương.......................40
3.2.1. Tiền sử gia đình.................................................................................................................41
..........................................................................................................................................................41
3.2.2. Tuổi xuất hiện triệu chứng đầu tiên..................................................................................41
Triệu chứng đầu tiên thường xuất hiện lúc 3 tháng tuổi, trung bình 5,7±8,7 tháng. Hai mươi
lăm phần trăm bệnh nhân có triệu chứng ngay trong tháng đầu sau sinh. 75% bệnh nhân khởi
phát bệnh trước 7 tháng tuổi......................................................................................................41
Nhận xét: đa số bệnh nhân XLA biểu hiện bệnh lúc 8 đến 10 tháng tuổi, trong khi bệnh nhân
WAS biểu hiện bệnh sớm 1 tháng sau sinh. Các triệu chứng của SCID và DGS xuất hiện lúc 2-3
tháng tuổi. Tuổi trung bình xuất hiện triệu chứng của bệnh nhân GBCHBS là 5 tháng tuổi.....41
3.2.3. Các triệu chứng xuất hiện đầu tiên...................................................................................42
......................................................................................................................................................42
Nhận xét: 5,2% bệnh nhân bị nhiễm khuẩn từ thời kỳ sơ sinh. 8,7% bệnh nhân có các triệu
chứng tiêu hóa như tiêu chảy kéo dài, tiêu chảy nhiễm khuẩn. 38,4% bệnh nhân biểu hiện
triệu chứng đầu tiên là viêm phổi. Ngoài ra một số bệnh nhân có các triệu chứng khác như
tím sau sinh, bộ mặt bất thường, viêm rốn, chậm phát triển thể chất. 1 bệnh nhân phát hiện
bệnh sớm (dựa trên tiền sử gia đình) khi chưa có triệu chứng lâm sàng..................................42
3.2.4. Thời gian chẩn đoán trễ....................................................................................................42
3.2.5. Triệu chứng lâm sàng.........................................................................................................43
3.2.6. Tần suất nhiễm trùng theo thể bệnh................................................................................46

3.2.7. Đặc điểm cận lâm sàng......................................................................................................47
3.2.7.1. Nồng độ Immunoglobulin huyết thanh theo thể bệnh.................................................47
45/172 bệnh nhân tìm thấy căn nguyên nhiễm trùng tại thời điểm chẩn đoán SGMDTP........49
3.2.8. Tỷ lệ tử vong......................................................................................................................50
3.2.9. Nguyên nhân tử vong........................................................................................................51
3.2.10. Một số đặc điểm khác theo thể bệnh.............................................................................52
Đặc điểm dị tật tim mạch của bệnh nhân DiGeorge...................................................................52
......................................................................................................................................................52
Một số bất thường khác của bệnh nhân DiGeorge....................................................................52

CHƯƠNG 4............................................................................................................ 55
BÀN LUẬN............................................................................................................55
4.1. Mô hình bệnh SGMDTP tại bệnh viện Nhi Trung ương...........................................................55
4.1.1. Tỷ lệ mắc bệnh...................................................................................................................55
4.1.2. Nhận xét về đặc điểm phân bố tuổi, giới, dân tộc, địa dư...............................................55
4.1.3. Phân bố thể bệnh..............................................................................................................57
4.1.4. Số lượng bệnh nhân qua các năm.....................................................................................58
4.2. Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh SGMDTP tại bệnh viện Nhi Trung ương.......................59
4.2.1. Tiền sử gia đình.................................................................................................................59
4.2.2. Tuổi khởi phát và triệu chứng đầu tiên.............................................................................59
4.2.3. Thời gian chẩn đoán..........................................................................................................60
4.2.4. Triệu chứng lâm sàng.........................................................................................................61
4.2.5. Đặc điểm cận lâm sàng......................................................................................................64
4.2.6. Căn nguyên vi sinh.............................................................................................................65
4.2.7. Kết quả xét nghiệm di truyền............................................................................................66
4.2.8. Tỷ lệ tử vong......................................................................................................................68
4.2.9. Nguyên nhân tử vong........................................................................................................69
4.2.10. Một số đặc điểm khác theo thể bệnh.............................................................................70

Bệnh nhân HIES có các triệu chứng lâm sàng liên quan tới những bất thường của hệ miễn
dịch bao gồm: nhiễm khuẩn tái diễn ở da, các xoang, và phổi, thường gây ra bởi tụ cầu. 3/4
các trường hợp HIES xuất hiện tổn thương da trong vòng 1 tháng đầu đời. Nhiễm trùng
đường hô hấp trên (viêm xoang, viêm tai giữa, viêm tai xương chũm…) cũng rất hay gặp.
Trong giai đoạn đầu của tuổi trưởng thành, hơn 50% bệnh nhân có ít nhất 3 hoặc nhiều hơn
các đợt viêm phổi tái diễn...........................................................................................................74


Một nhiễm khuẩn mạn tính khác ở bệnh nhân HIES là nhiễm nấm candida mạn tính và tái
diễn ở móng và niêm mạc miệng, họng. Các biểu hiện này phù hợp với kết quả nghiên cứu
của chúng tôi................................................................................................................................74
Bất thường của hệ xương gây ra bộ mặt đặc biệt, cong vẹo cột sống, giảm mật độ xương, dễ
bị gãy xương, giảm tiêu chân răng gây chậm rụng răng sữa. Các bệnh nhân trong nghiên cứu
của chúng tôi tuổi còn nhỏ nên có thể chưa biểu hiện đầy đủ các triệu chứng này.................74
4.3. Hạn chế của đề tài....................................................................................................................74

KẾT LUẬN............................................................................................................75
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Tỉ lệ các nhóm bệnh SGMDTP theo Stiehm............................................15
Bảng 1.2: Tỉ lệ các nhóm bệnh SGMDTP theo ESID..............................................16
Bảng 1.3. Tiếp cận chẩn đoán SGMDTP theo lứa tuổi và triệu chứng....................19
Bảng 1.4: Các nhóm bệnh SGMDTP khác nhau có ảnh hưởng đặc trưng lên các
globulin miễn dịch....................................................................................................20
Bảng 1.5: Phân loại SCID theo kiểu hình miễn dịch và một số gen........................24
gây bệnh tương ứng..................................................................................................24

Bảng 3.1. Phân bố bệnh theo địa dư.........................................................................38
Tỉnh..........................................................................................................................38
n................................................................................................................................38
%...............................................................................................................................38
Bắc Giang.................................................................................................................38
5................................................................................................................................38
2,9.............................................................................................................................38
Bắc Kạn....................................................................................................................38
1................................................................................................................................38
0,6.............................................................................................................................38
Bắc Ninh...................................................................................................................38
5................................................................................................................................38
2,9.............................................................................................................................38
Đắc Lăk....................................................................................................................38
1................................................................................................................................38
0,6.............................................................................................................................38
Điện Biên..................................................................................................................38
1................................................................................................................................38
0,6.............................................................................................................................38
Hà Nam....................................................................................................................38
6................................................................................................................................38
3,5.............................................................................................................................38
Hà Nội......................................................................................................................38
31..............................................................................................................................38
18,0...........................................................................................................................38


Hà Tĩnh.....................................................................................................................38
2................................................................................................................................38
1,2.............................................................................................................................38

Haải Dương..............................................................................................................38
7................................................................................................................................38
4,1.............................................................................................................................38
Hải Phòng.................................................................................................................38
6................................................................................................................................38
3,5.............................................................................................................................38
Hòa Bình..................................................................................................................38
8................................................................................................................................38
4,7.............................................................................................................................38
Hưng Yên.................................................................................................................38
7................................................................................................................................38
4,1.............................................................................................................................38
Lạng Sơn..................................................................................................................38
4................................................................................................................................38
2,3.............................................................................................................................38
Lào Cai.....................................................................................................................38
1................................................................................................................................38
0,6.............................................................................................................................38
Nam Đinh.................................................................................................................38
11..............................................................................................................................38
6,4.............................................................................................................................38
Nghệ An....................................................................................................................38
13..............................................................................................................................38
7,6.............................................................................................................................38
Ninh Bình.................................................................................................................38
6................................................................................................................................38
3,5.............................................................................................................................38
Phú Thọ....................................................................................................................38
7................................................................................................................................38
4,1.............................................................................................................................38

Quảng Bình..............................................................................................................38
2................................................................................................................................38


1,2.............................................................................................................................38
Quảng Ngãi..............................................................................................................38
1................................................................................................................................38
0,6.............................................................................................................................38
Quảng Ninh..............................................................................................................38
2................................................................................................................................38
1,2.............................................................................................................................38
Quảng Trị..................................................................................................................38
1................................................................................................................................38
0,6.............................................................................................................................38
Sóc Trăng..................................................................................................................38
1................................................................................................................................38
0,6.............................................................................................................................38
Sơn La......................................................................................................................38
5................................................................................................................................38
2,9.............................................................................................................................38
Thái Bình..................................................................................................................38
5................................................................................................................................38
2,9.............................................................................................................................38
Thái Nguyên.............................................................................................................38
4................................................................................................................................38
2,3.............................................................................................................................38
Thanh Hóa................................................................................................................38
18..............................................................................................................................38
10,5...........................................................................................................................38
Tuyên Quang............................................................................................................38

6................................................................................................................................38
3,5.............................................................................................................................38
Vĩnh Phúc.................................................................................................................38
4................................................................................................................................38
2,3.............................................................................................................................38
Yên Bái.....................................................................................................................38
1................................................................................................................................38
0,6.............................................................................................................................38
Tổng.........................................................................................................................38


172............................................................................................................................38
100............................................................................................................................38
Bảng 3.2: Số lượng bệnh nhân qua các năm............................................................39
Bảng 3.3: Tỷ lệ các kiểu hình miễn dịch bệnh SCID...............................................40
Bảng 3.4: Tuổi (tháng) xuất hiện triệu chứng đầu tiên theo thể bệnh......................41
Bảng 3.5: Giá trị trung vị nồng độ Immunoglobulin huyết thanh tại thời điểm chẩn
đoán bệnh.................................................................................................................47
Bảng 3.6. Số lượng tế bào lympho dưới nhóm theo thể bệnh..................................47
34 bệnh nhân tìm thấy đột biến gen gây bệnh..........................................................49
Bảng 3.7: Kết quả phân tích di truyền......................................................................49
Nhận xét: Hầu hết bệnh nhân XLA tìm thấy đột biến gen BTK. Một nửa số bệnh
nhân GBCHBS tìm thấy đột biến gen ELANE........................................................49
Bảng 3.8: Căn nguyên vi sinh..................................................................................49
Chú thích..................................................................................................................52
PS: hẹp phổi; ĐMP: động mạch phổi; PA: thiểu sản/ teo van động mạch phổi;
ĐMC: động mạch chủ; TA: thân chung động mạch; TOF: Fallot 4; VSD: thông liên
thất; DORV: thất phải hai đường ra; HĐRTP: hẹp đường ra thất phải; PDA: còn ống
động mạch................................................................................................................52
Nhận xét: 27 bệnh nhân (chiếm 38%) có từ 2 dị tật tim mạch trở lên. Thông liên

thất, teo phổi, Fallot 4 là những dị tật chiếm tỷ lệ cao nhất.....................................52
Bảng 3.9: Một số bất thường khác của bệnh nhân DiGeorge..................................52


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 1.1: Độ tuổi chẩn đoán bệnh SGMDTP....................................................9
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh theo giới tính.............................................................36
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh theo dân tộc...............................................................37
Biểu đồ 3.3: Phân loại thể bệnh............................................................................40
Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ bệnh nhân có tiền sử gia đình liên quan chia theo thể bệnh 41
Biểu đồ 3.5: Các triệu chứng xuất hiện đầu tiên.................................................42
Biểu đồ 3.6: Các triệu chứng lâm sàng.................................................................43
Biểu đồ 3.7: Tần suất nhiễm trùng theo thể bệnh...............................................46
Biểu đồ 3.8: Tỷ lệ tử vong theo thể bệnh..............................................................50
Biểu đồ 3.9: Nguyên nhân tử vong.......................................................................51
Biểu đồ 3.10: Đặc điểm dị tật tim mạch của bệnh nhân DiGeorge....................52


DANH MỤC ẢNH

Ảnh 3.1: Tổn thương viêm hoại tử da đầu lan tỏa của bệnh nhân GBCHBS...44
Ảnh 3.2: Sẹo và di chứng thần kinh sau nhiễm trùng tái diễn ở bệnh nhân XLA
................................................................................................................................. 44
Ảnh 3.3: Tổn thương da toàn thân của bệnh nhân SCID...................................45
Ảnh 3.4: Bệnh nhân WAS.....................................................................................45
Ảnh 3.5: Chàm nặng bội nhiễm ở bệnh nhân HIES...........................................46
Ảnh 3.6: Bộ mặt bất thường của bệnh nhân mắc hội chứng DiGeorge.............53

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hệ miễn dịch là hệ thống bảo vệ tự nhiên của con người, được ví như
“hàng rào chắn” chống lại các tác nhân gây bệnh, giúp sửa chữa các tế bào hư
hỏng, phòng tránh ung thư. Khi hệ miễn dich bị suy giảm về chức năng sẽ
khiến cho cơ thể mất khả năng đề kháng, tăng khả năng nhiễm khuẩn, tăng
phản ứng tự miễn. Nhiễm trùng có đặc điểm tái diễn, kéo dàì và nặng, gây
nhiều biến chứng ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống, thậm chí gây tử vong.
Nhắc tới suy giảm miễn dịch (SGMD), người ta thường nghĩ ngay tới các
bệnh lý suy giảm miễn dịch thứ phát gây ra do các nguyên nhân từ môi trường
như nhiễm trùng, đặc biệt là nhiễm HIV, hay do dùng thuốc ức chế miễn dịch,
xạ trị trong ung thư, và suy dinh dưỡng. Các bệnh suy giảm miễn dịch tiên phát
(SGMDTP)/ hay suy giảm miễn dịch bẩm sinh (SGMDBS) đã từng được coi là
hiếm gặp, nhưng thực sự thì chúng thường gặp hơn là ta vẫn nghĩ. Bệnh do
khiếm khuyết cấu trúc ở nhiều mức độ khác nhau từ phân tử (gen) đến tế bào
(nhiếm sắc thể) trong quá trình hình thành và phát triển. Cho đến nay đã có hơn
300 thể bệnh SGMD được ghi nhận, trong đó gần 200 bất thường gen (đơn
gen, đa gen, hoặc sự kết hợp gen và môi trường) đã được phát hiện.
SGMDTP thường được phát hiện trong thời thơ ấu, tuy nhiên cũng có
thể được chẩn đoán khi đã trưởng thành. Bệnh được đặc trưng bởi một vài đặc
điểm. Một số đặc điểm xuất hiện trong hầu hết các dạng SGMD, một số xuất
hiện hạn chế hơn trong một vài dạng, một số chỉ liên quan tới các bệnh lý
riêng biệt. Những đặc điểm bệnh lý đặc biệt này thường giúp ích cho chẩn
đoán bệnh.
Trên thế giới, nhóm bệnh SGMDTP là một vấn đề không nhỏ trong nhi
khoa, có rất nhiều nghiên cứu và phát hiện mới trong lĩnh vực này. Tuy nhiên
tại Việt Nam, SGMDTP thường bị bỏ sót chẩn đoán và chỉ điều trị theo hướng

2

nhiễm trùng. Những công bố về vấn đề này mới chỉ là các báo cáo ca bệnh
đơn lẻ ,,,.
Trước thực tế yêu cầu lâm sàng như trên, đề tài nghiên cứu này được
thực hiện với mục tiêu:
1. Xác định mô hình các bệnh suy giảm miễn dịch tiên phát ở bệnh viện
Nhi Trung ương từ 2010- 2017.
2. Mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng theo một số thể bệnh suy giảm
miễn dịch tiên phát hay gặp.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN

1.1. Hệ miễn dịch
1.1.1. Miễn dịch tự nhiên
Miễn dịch tự nhiên (hay miễn dịch bẩm sinh, miễn dịch không đặc hiệu) là khả
năng tự bảo vệ sẵn có và mang tính di truyền trong các cơ thể cùng một loài, tạo ra
những phản ứng đầu tiên chống lại sự xâm nhập của vi sinh vật. ,,
Đáp ứng miễn dịch bẩm sinh thông qua trung gian nhiều loại tế bào với các
chức năng bao gồm thực bào và trình diện kháng nguyên. Các thành phần chính của
hệ miễn dịch bẩm sinh gồm:
‐ Hàng rào vật lý và hóa học như da, niêm mạc, các chất kháng khuẩn được
tiết ra trên các bề mặt này.
‐ Tế bào thực bào:
+ Bạch cầu đa nhân trung tính và đại thực bào: có các hạt (lysosomes) chứa
các chất tiêu diệt đối tượng thực bào. Quá trình thực bào gồm ba giai đoạn gắn, nuốt

và tiêu, được hỗ trợ bằng sự opsonin hóa (bổ thể hoặc kháng thể gắn lên bề mặt của
mầm bệnh)
+ Tế bào NK: có các thụ thể kích hoạt giết chết (Killer Activation Receptors
- KAR) và các thụ thể ức chế giết chết (Killer Inhibitory Receptors - KIR), chứa các
hạt có chứa chất độc tế bào
+ Dưỡng bào và bạch cầu ái kiềm: gồm các hạt chứa chất trung gian hóa học
như histamin và sản sinh các cytokin gây viêm
+ Tế bào tua: Nhận biết các kháng nguyên vi sinh vật lặp đi lặp lại thông
qua các thụ thể nhận diện khuôn mẫu. Chức năng chính là trình diện kháng nguyên
cho tế bào T
+ Các tế bào khác: tế bào NKT (nhận biết các kháng nguyên lipid và
glycolipid), bạch cầu ái toan chứa các hạt chủ yếu làm nhiệm vụ giết chết các ký
sinh trùng lớn, tiểu cầu có thể hỗ trợ hoạt hóa bổ thể và hỗ trợ thu hút bạch cầu đến


4

các vị trí tổn thương mô, hồng cầu gắn với bổ thể, hỗ trợ việc dọn dẹp các phức hợp
miễn dịch trong các bệnh nhiễm trùng dai dẳng...
‐ Bổ thể: gồm một họ các glycoprotein hòa tan được hoạt hóa theo một chuỗi
nối tiếp kiểu domino, dẫn đến viêm, thu hút các bạch cầu đa nhân trung tính đến vị
trí nhiễm vi sinh vật, tăng cường sự thực bào và ly giải tế bào vi sinh vật
‐ Các cytokin: interleukins, chemokines và interferon, yếu tố kích thích tạo
cụm (Colony stimulating factors), yếu tố tăng trưởng chuyển dạng β (Transforming
Growth Factor β - TGF β) có vai trò điều hòa và phối hợp các hoạt động của tế bào
trong đáp ứng miễn dịch bẩm sinh.
1.1.2. Miễn dịch thu được
Miễn dịch thu được (hay miễn dịch đặc hiệu) là trạng thái miễn dịch xuất hiện
khi cơ thể đã tiếp xúc với kháng nguyên. Tính chất của đáp ứng miễn dịch thu được
là tính đặc hiệu đối với từng phân tử và khả năng “nhớ” khi phân tử đó xâm nhập

trở lại cơ thể để tạo ra một đáp ứng mạnh hơn nhiều so với lần xâm nhập đầu
tiên. ,,,. Có hai kiểu đáp ứng miễn dịch thu được:
‐ Đáp ứng miễn dịch dịch thể: là cơ chế đề kháng chủ yếu chống lại các vi sinh
vật ngoại bào cũng như độc tố của chúng, thực hiện qua các kháng thể (globulin
miễn dịch) sản xuất bởi tương bào, biệt hóa từ tế bào lympho B trưởng thành.
Kháng thể có bốn chức năng chính: (1) trung hòa vi sinh vật và các độc tố của
chúng; (2) opsonin vi sinh vật và tăng cường sự thực bào; (3) hoạt hóa chuỗi nối
tiếp của bổ thể; (4) tạo điều kiện cho sự chết tế bào thông qua hiện tượng gây độc tế
bào phụ thuộc kháng thể.
Năm loại phân nhóm kháng thể có sự phân bố và chức năng khác biệt:
+ IgG: là kháng thể phong phú nhất, cung cấp khả năng miễn dịch cao đối với
các mầm bệnh truyền qua đường máu, có thể qua nhau thai. Gồm 4 lớp phụ IgG1,
IgG2, IgG3, IgG4
+ IgA: được tổng hợp bởi các tương bào trong tuyến vú, tuyến nước bọt và bề
mặt niêm mạc đường hô hấp, đường tiêu hóa và đường sinh dục. Gồm 2 lớp phụ
IgA1 và IgA2
+ IgM: là loại kháng thể xuất hiện đầu tiên khi có kháng nguyên xâm nhập, có
khả năng liên kết với bổ thể mạnh nhất.


5

+ IgD: là thụ thể nhận diện kháng nguyên chính trên tế bào lympho B, sự gắn
kết khơi mào cho việc tăng sinh và biệt hóa tế bào B
+ IgE: là kháng thể ái tế bào, có khả năng cố định nhanh chóng lên lên mặt tế
bào mast và bạch cầu ái kiềm, kích hoạt sự phóng hạt (degranulation) trong phản
ứng dị ứng.
‐ Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào: thực hiện qua trung gian của tế bào
lympho T, tiêu diệt các vi sinh vật nội bào như virus và một số vi khuẩn có khả năng
sống và nhân lên trong đại thực bào cũng như một số tế bào chủ khác, không chịu

tác động trực tiếp của kháng thể lưu động trong máu. Tế bào T được gọi tên theo
dấu ấn có trên bề mặt tế bào
+ Tế bào lympho T CD8+ (hay còn gọi là tế bào T gây độc): nhận diện kháng
nguyên MHC lớp I, phóng thích các hạt độc tế bào có chứa một protein được gọi là
perforin làm rách vỡ màng tế bào và các protease phá huỷ tế bào từ bên trong
+ Tế bào lympho T CD4+ (hay còn gọi là tế bào T giúp đỡ): nhận diện kháng
nguyên trên các phân tử MHC lớp II. Có hai phân nhóm chính là Th1 – tế bào T
CD4+ gây viêm, giúp đỡ tế bào T CD8 và các tế bào thực bào; và Th2 – tế bào T
CD4+ kháng viêm, hỗ trợ sự chuyển đổi lớp kháng thể của tế bào B sang IgA và
IgE.
Hai loại đáp ứng miễn dịch dịch thể và đáp ứng miễn dịch tế bào có liên quan
mật thiết và có sự tương tác phức tạp. Hầu hết các tế bào B cần sự giúp đỡ của tế
bào T để trở thành dạng hoạt hóa, đặc biệt là những tế bào nhận diện các kháng
nguyên peptide (hoặc protein). Sự hoạt hóa tế bào T xảy ra trực tiếp thông qua sự
tiếp xúc tế bào-tế bào trong các hạch lympho. Tín hiệu 1 là sự gắn kết kháng
nguyên. Tín hiệu 2 được cung cấp bởi sự tiếp xúc vật lý giữa các tế bào B và T và
bởi các cytokin được sản sinh bởi tế bào T. Khi không có tín hiệu 2 sẽ dẫn đến sự
mất đáp ứng của tế bào B.
1.2. Suy giảm miễn dịch tiên phát
1.2.1. Khái niệm
Suy giảm miễn dịch tiên phát (hay còn gọi là bẩm sinh) là một nhóm các bệnh
lý bất thường về mặt di truyền liên quan tới tình trạng suy giảm hoặc thiếu hụt một


6

hoặc nhiều yếu tố trong hệ thống miễn dịch. Phần lớn bệnh biểu hiện ngay từ sau
sinh hoặc thời kỳ thơ ấu, nhưng cũng có thể được chẩn đoán ở tuổi trưởng thành. ,,.
1.2.2. Sơ lược lịch sử
Trước chiến tranh thế giới thứ II, tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do các bệnh nhiễm

trùng, suy dinh dưỡng và mất nước rất cao, trong khi thuốc kháng sinh, các biện
pháp bù nước và các phương tiện chẩn đoán còn hạn chế, đây dường như chưa phải
là thời điểm để chú ý tới vấn đề suy giảm miễn dịch. Tuy nhiên, cũng đã có một vài
báo cáo mô tả những đặc điểm lâm sàng mà những năm sau này được xác định là
SGMDTP. Năm 1922, W. Schultz phát hiện một vài bệnh nhân người lớn bị hoại
thư thanh quản có giảm nặng bạch cầu đa nhân trung tính (“agranulozytose”). Năm
1937, Alfred Wiskott báo cáo về hai gia đình có các bé trai bị giảm tiểu cầu bẩm
sinh, tiểu cầu nhỏ, tiêu chảy phân máu và viêm tai giữa tái diễn. Ông nhận thấy kiểu
hình của những trẻ này khác với bệnh giảm tiểu cầu vô căn.
Năm 1952, Ogden Carr Bruton, một bác sĩ nhi khoa người Mỹ, đã mô tả ca
lâm sàng một bé trai 8 tuổi bị nhiễm khuẩn tái diễn, gồm nhiều đợt nhiễm khuẩn
huyết do phế cầu. Ông tiêm chủng cho cậu bé, nhưng cơ thể cậu không sản xuất
được bất kỳ kháng thể nào với phế cầu. Cậu bé không có bất kỳ kháng thể nào
với kháng nguyên và không định lượng được nồng độ Ig huyết thanh. Bruton
điều trị cho bệnh nhân này bằng cách tiêm gammaglobulin ngoại sinh hàng
tháng. Cậu bé không còn xuất hiện nhiễm khuẩn huyết trong vòng 14 tháng được
tiêm. Do tình trạng này chỉ được quan sát thấy trên bệnh nhân nam giới nên nó
được xác định là liên kết với NST X. Bệnh sau đó được đặt tên là bệnh Bruton
hay thường gọi là XLA.
Những mô tả đầu tiên về trẻ nhỏ bị giảm lympho nặng và tử vong sớm bắt
nguồn từ Thụy Sỹ. Các nhà bệnh học Glanzmann và Riniker đã mô tả hai đứa trẻ có
họ hàng là “lymphozythophthise” và đề xuất rằng sự biến mất dần dần của tế bào
lympho là hậu quả trực tiếp của các nhiễm trùng nặng do Candida albicans- một sự
lý giải nhầm lẫn hoàn toàn giữa nguyên nhân và kết quả. Ca bệnh “alymphocytosis”
(không có lympho bào) thứ ba được báo cáo bởi một nhà bệnh học người Canada.


7

Không ai trong số các nhà nghiên cứu này nghi ngờ mối liên quan của bệnh với bất

thường hệ miễn dịch.
Một vài năm sau công bố của Bruton về bệnh vô gammaglobulin máu và bệnh
“lymphozythophthise” của Glanzmann, hai nhóm nghiên cứu tại Bern và Zurich
(Thụy Sỹ) đã nhận ra ý nghĩa của sự kết hợp hai phát hiện này, và báo cáo chuỗi
bốn ca bệnh trẻ nhỏ tử vong vì nhiễm trùng nặng do vi khuẩn và nấm. Sự khởi phát
sớm của các triệu chứng, giảm tế bào lympho và tử vong phổ biến của các bệnh
nhân này là điểm khác biệt với bệnh Bruton. Qua khám nghiệm tử thi, họ nhận thấy
tuyến ức của các bệnh nhân này bị teo nhỏ hoặc không có các mô bạch huyết. Việc
hai bệnh nhân ở Bern là anh em họ với các bệnh nhân mà Glanzmann và Riniker
mô tả năm 1950 cho gợi ý về nguyên nhân di truyền. Hai nhóm nghiên cứu người
Thụy Sỹ đã nhấn mạnh sự phát triển bất thường của cả tế bào plasma và lympho
bào (trong khi tủy xương phát triển bình thường), đề xuất về sự kết hợp của vô
gammaglobulin máu với giảm tế bào lympho gây ra suy giảm miễn dịch kết hợp
dịch thể và tế bào, dẫn tới kết quả cuối cùng là tử vong. Tình trạng này ban đầu
được gọi tên là “vô gammaglobulin máu kiểu Thụy Sỹ”. Sau này, một ủy ban của
Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã đưa ra cụm từ “SCID” (suy giảm miễn dịch nặng
kết hợp) vào năm 1970.
Theo thống kê có tới 37 bài báo liên quan của 47 tác giả đã được xuất bản tính
tới trước những năm 1950, bao gồm 27 bài của các tác giả riêng rẽ và số còn lại của
các nhóm hai tác giả . Có thể nói rằng những nhà khoa học của thế kỷ 19 đã đặt nền
móng cho nền y học dựa trên bằng chứng của thế kỷ 21.
Cuối thế kỷ 19, đầu thế kỷ 20, khái niệm về miễn dịch tự nhiên và miễn dịch
thu được được thiết lập, đã góp phần tạo ra bước tiến trong việc chẩn đoán, điều trị
và di truyền học của bệnh SGMDTP.
Năm 1972, người ta xem xét điều trị ghép tủy xương cho một trẻ được chẩn
đoán lâm sàng là SCID ở Albany- New York. Máu của bệnh nhân cùng bố mẹ được
gửi tới bác sĩ Elo Giblett- một chuyên gia về di truyền tế bào hồng cầu làm việc tại
một ngân hàng máu ở Seattle. Bác sĩ Giblett đã phát hiện ra rằng bệnh nhân thiếu

8

hụt hoàn toàn protein ADA, trong khi người mẹ giảm số lượng và người cha có số
lượng bình thường. Bà đã liên hệ với một người bạn là nhà miễn dịch học để kiểm
tra một bệnh nhân SCID khác và sau đó cũng phát hiện bệnh nhân thiếu ADA. Từ
suy luận rằng không có ADA nghĩa là SCID, người ta đã phát hiện ra khiếm khuyết
gen đầu tiên liên quan tới SGMDTP, đó là gen mã hóa enzym ADA. Tiếp theo sau
đó là một loạt các phát hiện như tìm thấy đột biến chuỗi gamma năm 1992, gen
Bruton tyrosine kinase (BTK) năm 1993, gen WAS, CD40 ligand sau đó 1 năm...
Ngày nay, dưới sự hỗ trợ của kỹ thuật hiện đại, người ta đã có thể tiến hành
sàng lọc bệnh SCID cho trẻ sơ sinh bằng các mẫu giấy thấm máu. Xét nghiệm giải
trình tự gen toàn bộ (whole exom sequencing) mang lại hiệu quả phát hiện ra nhiều
gen gây bệnh, giúp chẩn đoán chính xác ở mức phân tử cho các bệnh nhân có kiểu
hình không đặc hiệu. Tính tới tháng 11 năm 2011, hơn 180 bất thường ở mức phân
tử đã được xác định là có liên quan tới SGMDTP, các phần tử mới được báo cáo hầu
như hàng tháng.
1.2.3. Dịch tễ học
1.2.3.1. Tần suất
Tần suất mắc các bệnh SGMDTP thay đổi theo các nghiên cứu khác nhau.
Tại Mỹ, tỉ lệ này là 1:2000 trẻ em, 1: 1200 dân số.
Các bệnh phổ biến:
Thiếu hụt IgA 1: 500

SCID

1:66 000

XLA

1: 10000

CVID

1:83 000

Di George

1: 66 000

CGD

1:181 000

Theo số liệu của Hiệp hội SGMDTP châu Âu (ESID) năm 2014, số lượng
bệnh nhân SGMDTP được báo cáo bởi 126 trung tâm trên toàn châu Âu là 19,355
người. Năm 2016, báo cáo đa trung tâm, đa quốc gia của hội Jeffrey Modell cho
thấy có 157.454 người được chẩn đoán SGMDTP trên toàn cầu .
1.2.3.2. Giới
Theo nghiên cứu trên 1351 bệnh nhân SGMDTP tại Mỹ vào năm 2007 cho thấy
trong quần thể dân cư thì tỉ lệ mắc bệnh ở nữ lớn hơn nam (khoảng 1.6 lần) .


9

Ở trẻ em, tỉ lệ mắc bệnh ở nam lớn hơn nữ. Tỉ lệ này thay đổi theo các nghiên
cứu khác nhau, từ 3:1 đến 5:1. Điều này có liên quan đến các bệnh suy giảm miễn
dịch bẩm sinh di truyền có liên kết với nhiễm sắc thể giới tính X.
1.2.3.3. Độ tuổi được chẩn đoán bệnh
Mặc dù SGMDTP là các bất thường bẩm sinh nhưng thường trẻ không biểu
hiện bệnh ngay sau sinh mà phải sau vài tháng hoặc vài tuổi. Hầu hết các SGMDTP

biểu hiện rõ ràng ở 6 tháng tuổi, khi các kháng thể có nguồn gốc từ mẹ được truyền
qua tuần hoàn thai nhi ở trong tử cung bắt đầu mất đi, và đứa trẻ phụ thuộc vào hệ
thống miễn dịch của chính bản thân nó.
Theo nghiên cứu của Mỹ trên 1330 bệnh nhân SGMDTP trong năm 2007: có
27% bệnh nhân được chẩn đoán SGMDTP trong 6 năm đầu, khoảng 40% bệnh nhân
được chẩn đoán trước 18 tuổi .

Biểu đồ 1.1: Độ tuổi chẩn đoán bệnh SGMDTP
1.2.4. Phân loại
Năm 2015, Hội đồng các nhà miễn dịch học thế giới (IUIS) đã họp thống nhất
phân loại SGMDTP thành 9 nhóm chính: ,
1.2.4.1. Suy giảm miễn dịch dịch thể và tế bào
Nhóm bệnh này gây suy giảm miễn dịch kết hợp ảnh hưởng tới cả đáp ứng
miễn dịch dịch thể và đáp ứng miễn dịch tế bào của hệ miễn dịch thu được.