NGHIÊN cứu một số đặc điểm GIẢI PHẪU BỆNH và HOÁ mô MIỄN DỊCH của u mô đệm dạ dày RUỘT NGUYÊN PHÁT ĐƯỜNG TIÊU HOÁ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HOÀNG THỊ THÚY LOAN

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU
BỆNH VÀ HOÁ MÔ MIỄN DỊCH CỦA U MÔ ĐỆM
DẠ DÀY-RUỘT NGUYÊN PHÁT ĐƯỜNG TIÊU HOÁ

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

HONG TH THY LOAN

NGHIÊN CứU MộT Số ĐặC ĐIểM GIảI PHẫU BệNH
Và HOá MÔ MIễN DịCH CủA U MÔ ĐệM Dạ DàYRUộT
NGUYÊN PHáT ĐƯờNG TIÊU HOá
Chuyờn ngnh : Gii phu bnh
Mó s

: 60720102

LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
TS. Nguyn Thỳy Hng


HÀ NỘI – 2018


LỜI CẢM ƠN

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học, các
thầy cô ở các bộ môn trong trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện cho tôi
trong quá trình học cao học cũng như trong quá trình hoàn thành khóa luận tốt
nghiệp này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới cô TS. Nguyễn Thúy Hương,
người thầy trực tiếp hướng dẫn đã dành nhiều tâm sức, tận tình chỉ bảo và tạo
điều kiện động viên giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô Bộ môn Giải phẫu bệnh –
Trường ĐH Y Hà nội đã dạy dỗ, giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá
trình học tập cũng như quá trình thực hiện luận văn tốt nghiệp.
Tôi xin chân thành cảm ơn các bác sĩ, các anh/chị kĩ thuật viên Khoa Giải
phẫu bệnh - Bệnh viện K cơ sở Tân Triều đã hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá
trình học tập, thu thập số liệu nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy, cô, các anh chị là cán bộ tại các bệnh
viện : Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện hữu nghị Việt Đức, Bệnh viện ĐH Y Hà
nội, Bệnh viện K cơ sở Quán Sứ và cơ sở Tân Triều đã tạo mọi điều kiện trong
quá trình học tập suốt hai năm học.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô Bộ môn Giải phẫu bệnh –

Trường ĐH Y Hà nội đã dạy dỗ, giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá
trình học tập cũng như quá trình thực hiện luận văn tốt nghiệp.
Cảm ơn bạn bè, đặc biệt các bạn cao học Giải phẫu bệnh 25 đã cùng tôi học
tập, chia sẻ kiến thức cũng như những vui buồn trong cuộc sống,
Và cuối cùng không biết nói gì hơn, xin chia sẻ niềm vui này tới gia
đình, bố, mẹ, chồng, con, anh, chị, em của tôi, những người luôn ở bên động
viên, chia sẻ và luôn ủng hộ tôi trong mọi hoàn cảnh.
Hà nội, tháng 9 năm 2018.
Hoàng Thị Thúy Loan


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Hoàng Thị Thúy Loan, học viên lớp Cao học XXV – Trường Đại
học Y Hà Nội, chuyên ngành Giải phẫu bệnh, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của TS. Nguyễn Thúy Hương.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nghiên cứu
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, tháng 9 năm 2018
Người viết cam đoan

Hoàng Thị Thúy Loan


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AFIP

The American Forces Institute of Pathology

BN
BM
CD
CK
CM
CT
DOG1
GIST
HE
HPF
HMMD
ICC
ICC-DMP
ICC-IM
ICC-MY
ICC-MP
ICCSEP
ICC-SM
ICC-SMP
MRI
NIH
OM
PAS
PDGFRA
PET/CT
SS
SEER

TCYTTG
TH
UICC

Bệnh nhân
Biểu mô
Cluster of differentiation
Cytokeratine
Circular muscle
Computed tomography
Discovered On GIST 1
Giải phẫu bệnh
Hematoxylin Eosin
High-power field
Hóa mô miễn dịch
Interstitial cells of Cajal
Deep muscular plexus
Intramuscular ICC
Myenteric ICC
Myenteric plexus ICC
Septal ICCs
Submucosa I
Sumucosal plexus
Magnetic resonance imaging
National Insititute of Health
Ongitudinal muscle
Periodic Acid Schiff
Platelet-derived growth factor receptor alpha polypeptide
Positron Emission Tomography-Computed Tomography
Subserosa

The Surveillance, Epidemiology, and End Results
Tổ chức Y tế thế giới
Trường hợp
Union for International Cancer Control


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
Chương 1 : TỔNG QUAN................................................................................3
1.1. Sơ lược về nguồn gốc và sinh bệnh học của GIST.................................3
1.1.1. Tế bào kẽ Cajal...................................................................................3
1.1.2. Sinh bệnh học của GIST.....................................................................5
1.2. Lịch sử và dịch tễ học của GIST.............................................................6
1.2.1. Lịch sử bệnh.......................................................................................6
1.2.2. Dịch tễ học.........................................................................................7
1.3. Các phương pháp chẩn đoán GIST.........................................................8
1.3.1. Chẩn đoán lâm sàng............................................................................8
1.3.2. Chẩn đoán cận lâm sàng......................................................................9
1.4. Giai đoạn lâm sàng của GIST...............................................................15
1.5. Các dấu ấn miễn dịch ứng dụng trong chẩn đoán GIST.......................16
1.5.1. Dấu ấn CD117..................................................................................17
1.5.2. Dấu ấn DOG1...................................................................................18
1.5.3. Dấu ấn Desmin.................................................................................19
1.5.4. Dấu ấn Ki67.....................................................................................20
1.5.6. Các dấu ấn khác................................................................................20
1.6 Các phương pháp điều trị GIST.............................................................21
Chương 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................23
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................23
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu.......................................................................23

2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn..........................................................................23
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ............................................................................23
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................23


2.2.1. Thiết kế nghiên cứu...........................................................................23
2.2.2. Các biến số và chỉ số nghiên cứu.......................................................24
2.2.3. Quy trình nghiên cứu........................................................................25
2.4. Xử lý số liệu..........................................................................................27
2.5. Hạn chế sai số của nghiên cứu..............................................................27
2.6. Đạo đức nghiên cứu..............................................................................28
Chương 3 : KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..........................................................29
3.1. Một số đặc điểm về giải phẫu bệnh của GIST......................................29
3.1.1 Đặc điểm tuổi và giới tính của bệnh nhân...........................................29
3.1.2 Phân bố GIST theo vị trí....................................................................30
3.1.3. Phân bố kích thước...........................................................................31
3.1.4 Số lượng u.........................................................................................32
3.1.5 Đặc điểm xâm lấn của u.....................................................................32
3.1.6 Đặc điểm hoại tử................................................................................33
3.1.7. Phân bố típ mô bệnh học...................................................................33
3.1.8. Chỉ nhân chia....................................................................................35
3.1.9 Phân loại mô học típ tế bào hình thoi ở dạ dày....................................35
3.1.10. Đặc điểm nguy cơ lâm sàng theo NIH 2001.....................................36
3.2. Đặc điểm hóa mô miễn dịch.................................................................36
3.2.1. Biểu hiện bộc lộ CD117 trên tế bào u................................................36
3.2.2. Biểu hiện bộc lộ của DOG1..............................................................38
3.2.3. Biểu hiện bộc lộ Desmin và S100......................................................39
3.2.4. Bộc lộ Ki67 với tế bào u...................................................................40
3.2.5. Bộc lộ các dấu ấn theo típ MBH........................................................42
3.3. Mối tương quan giữa các yếu tố tiên lượng..........................................43

3.3.1. Mối tương quan giữa đặc điểm xâm lấn và kích thước u....................43
3.3.2. Mối tương quan giữa chỉ số nhân chia với đặc điểm xâm lấn,kích thước


u, giai đoạn lâm sàng ở dạ dày...........................................................44
3.3.3. Mối tương quan giữa nguy cơ ác tính với tính chất xâm lấn, hoại tử, típ
MBH................................................................................................46
3.3.4.Mối tương quan giữa Ki67 với chỉ số nhân chia, tính chất xâm lấn, hoại
tử u, típ MBH, kích thước u...............................................................47
Chương 4 : BÀN LUẬN.................................................................................50
4.1 Một số đặc điểm chung..........................................................................50
4.1.1 Tuổi...................................................................................................50
4.1.2. Giới tính...........................................................................................52
4.2. Đặc điểm đại thể...................................................................................52
4.2.1. Vị trí u..............................................................................................52
4.2.2. Kích thước khối u.............................................................................53
4.2.3 Số lượng u.........................................................................................55
4.2.4 Đặc điểm xâm lấn..............................................................................55
4.2.5 Đặc điểm hoại tử................................................................................56
4.2.6. Các típ MBH của GIST....................................................................57
4.2.7. Chỉ số nhân chia...............................................................................59
4.2.8. Nguy cơ ác tính.................................................................................59
4.3. Sự bộc lộ các dấu ấn hóa mô miễn dịch................................................60
4.3.1. Dấu ấn CD117..................................................................................60
4.3.2 Dấu ấn DOG1....................................................................................62
4.3.3. Dấu ấn Desmin.................................................................................62
4.3.4. Dấu ấn S100.....................................................................................63
4.3.5. Dấu ấn Ki67.....................................................................................64
4.4. Mối tương quan giữa các yếu tố tiên lượng bệnh................................65
4.4.1. Mối tương quan giữa kích thước u với đặc điểm xâm lấn...................65

4.4.2. Mối tương quan giữa chỉ số nhân chia với đặc điểm xâm lấn, kích


thước u, giai đoạn lâm sàng ở dạ dày.................................................65
4.4.3. Mối tương quan giữa nguy cơ ác tính với tính chất xâm lấn, hoại tử, típ
MBH ( TH).......................................................................................66
4.4.4. Mối tương quan giữa Ki67 với chỉ số nhân chia, đặc điểm xâm lấn,
hoại tử u, típ mô bệnh học, kích thước u............................................67
KẾT LUẬN.....................................................................................................69
KIẾN NGHỊ....................................................................................................70
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1.

Tiêu chuẩn đánh giá nguy cơ GIST theo NIH ...........................14

Bảng 1.2.

Mức độ ác tính GIST típ tế bào hình thoi ở dạ dày.....................15

Bảng 1.3.

Phân loại giai đoạn và nhóm nguy cơ của GIST dạ dày và ngoài
dạ dày theo UICC lần thứ 7, 2010 .............................................16

Bảng 2.1.

Tiêu chuẩn đánh giá nguy cơ GIST theo NIH.............................25

Bảng 2.2.

Mức độ ác tính GIST típ tế bào hình thoi ở dạ dày.....................25

Bảng 3.1.

Tính chất xâm lấn và di căn của u...............................................32

Bảng 3.2.

Tính chất hoại tử khối u..............................................................33

Bảng 3.3.

Chỉ số nhân chia..........................................................................35

Bảng 3.4.

Phân loại mô học của GIST dạ dày típ tế bào hình thoi..............35

Bảng 3.5.

Mức độ nguy cơ theo NIH..........................................................36

Bảng 3.6.

Phân bố bộc lộ Desmin và S100..................................................39

Bảng 3.7.

Bộc lộ dấu ấn theo Típ MBH......................................................42

Bảng 3.8.

Mối tương quan giữa đặc điểm xâm lấn và kích thước...............43

Bảng 3.9.

Mối tương quan giữa chỉ số nhân chia với đặc điểm xâm lấn ...44

Bảng 3.10. Mối tương quan giữa chỉ số nhân chia và kích thước.................45
Bảng 3.11. Mối tương quan giữa nguy cơ ác tính với tính chất xâm lấn, hoại
tử, típ MBH.................................................................................46
Bảng 3.12. Mối tương quan giữa Ki67 với chỉ số nhân chia.........................47
Bảng 3.13. Tỉ lệ bộc lộ Ki67 và mối liên quan với típ MBH........................47
Bảng 3.14. Mối tương quan giữa Ki67 với đặc điểm xâm lấn......................48
Bảng 3.15. Mối tương quan giữa Ki67 với hoại tử u.....................................49
Bảng 3.16. Mối tương quan giữa Ki67 với kích thước u...............................49
Bảng 4.1.

So sánh tuổi trung bình với các nghên cứu khác.........................51

Bảng 4.2.

Bảng so sánh với nghiên cứu khác về giới..................................52


Bảng 4.3.

So sánh vị trí u với các nghiên cứu khác (TH: %)......................53

Bảng 4.4.

So sánh kích thước u với một vài nghiên cứu khác.....................54

Bảng 4.5.

So sánh tính chất xâm lấn của nghiên cứu so với các tác giả khác...56

Bảng 4.6.

So sánh các típ MBH với các nghiên cứu khác...........................57

Bảng 4.7.

So sánh chỉ số nhân chia với các nghiên cứu khác......................59

Bảng 4.8.

So sánh nguy cơ ác tính với các nghiên cứu khác.......................60

Bảng 4.9.

So sánh tỉ lệ bộc lộ CD117 với các nghiên cứu khác..................61

Bảng 4.10. So sánh tỉ lệ bộc lộ Ki67 so với các nghiên cứu khác.................64
Bảng 4.11. So sánh tương quan nguy cơ ác tính với hoại tử u nhiều............66

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1.

Sơ đồ sắp xếp các loại ICC của đường tiêu hoá; a, ICC ở dạ dày;
b, ICC ở ruột non; c, ICC ở đại tràng ..........................................4

Hình 1.2.

Sơ đồ cấu trúc của các thụ thể KIT và PDGFRA cùng với tỷ lệ
các đột biến được xác định trong mỗi exon..................................6

Hình 1.3.

Hình ảnh MBH của GIST típ tế bào hình thoi.............................11

Hình 1.4.

Hình ảnh mô bệnh học của GIST dạ dày típ tế bào dạng BM.....12

Hình 1.5.

Hình ảnh GIST típ hỗn hợp với các tế bào dạng BM kém biệt hoá. 13

Hình 1.6.

Hình ảnh GIST típ tế bào thoi bộc lộ mạnh và lan toả với bào
tương tế bào khi nhuộm CD 117.................................................18

Hình 1.7.

Hình ảnh GIST típ tế bào thoi bộc lộ mạnh và lan toả với DOG1
ở bào tương tế bào.......................................................................19

Hình 3.1.

Hình ảnh đại thể của GIST dạ dày..............................................30

Hình 3.2.

Hình ảnh mô bệnh học típ tế bào hình thoi He x 400..................34

Hình 3.3

Hình ảnh mô bệnh học típ tế bào biểu mô HE x 400..................34

Hình 3.4.

Hình ảnh mô bệnh học típ hỗn hợp HE x 200 mã GPB K3-1781893...........................................................................................35

Hình 3.5

Nhuộm HMMD với CD117 dương tính 3(+) HE x 200..............37

Hình 3.6.

Nhuộm HMMD với CD117 dương tính 2(+) HE x 200..............37

Hình 3.7.

Hình ảnh nhuộm HMMD DOG1 dương tính 3(+) HE x 200......38

Hình 3.8.

Hình ảnh nhuộm HMMD Desmin (- ) HE x 200........................39

Hình 3.9.

Hình ảnh nhuộm HMMD với S100(-) HE x 200........................40

Hình 3.10. Hình ảnh nhuộm hóa mô miễn dịch với Ki67 ≥10% HE x 400. .41
Hình 3.11. Nhuộm hóa mô miễn dịch với Ki67 <10% HE x 200 mã GPB
K3-16-56645...............................................................................41


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1.

Phân bố GIST theo độ tuổi và giới..........................................29

Biểu đồ 3.2.

Phân bố của GIST theo vị trí...................................................30

Biểu đồ 3.3.

Phân bố kích thước u..............................................................31

Biểu đồ 3.4.

Số lượng u...............................................................................32

Biểu đồ 3.5.

Phân bố típ mô bệnh học.........................................................33

Biểu đồ 3.6.

Đặc điểm bộc lộ của CD117....................................................36

Biểu đồ 3.7.

Bộc lộ DOG1 với tế bào u.......................................................38

Biểu đồ 3.8.

Bộc lộ Ki67.............................................................................40


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
U mô đệm dạ dày-ruột (Gastrointestinal stroma tumor-GIST) là u hiếm
gặp, chiếm dưới 1% các tổn thương nguyên phát tại đường tiêu hóa. Tuy
nhiên, đây là loại u trung mô phổ biến nhất; chiếm tới 80% các u trung mô
đường tiêu hóa. Trong đó, khoảng 1-3% là u ác tính [1], [2].
GIST có thể gặp ở hầu hết các vị trí trong đường tiêu hóa, phổ biến nhất
là tại dạ dày và ruột non, ít gặp ở thực quản, hiếm gặp ngoài đường tiêu hóa
[3], [4].
GIST có 3 típ mô học chính, gặp nhiều nhất là típ tế bào hình thoi, típ

dạng biểu mô (BM) và típ hỗn hợp tế bào hình thoi-dạng BM. Hầu hết GIST
đều có tiềm năng ác tính, tỉ lệ tái phát cao sau điều trị phẫu thuật [2], [5], [6].
Trước đây, việc chẩn đoán GIST gặp nhiều khó khăn do dễ nhầm lẫn với
các khối u trung mô khác của đường tiêu hóa. Tuy nhiên, cùng với sự tiến bộ
của khoa học kỹ thuật ứng dụng trong chẩn đoán giải phẫu bệnh (GPB); đặc
biệt là phương pháp hóa mô miễn dịch (HMMD) với những dấu ấn đặc hiệu
và công nghệ sinh học phân tử xác định gen đột biến, thì việc chẩn đoán ngày
càng chính xác.
Tại Việt Nam, việc chẩn đoán, điều trị GIST hầu như chỉ được thực hiện
ở các bệnh viện tuyến Trung ương nơi có đủ phương tiện, kỹ thuật, hóa chất.
Tuy nhiên, các nghiên cứu chuyên sâu về GIST chưa được thực hiện đầy đủ;
đặc biệt, việc xét nghiệm đột biến gen để chẩn đoán GIST rất tốn kém và chỉ
tiến hành được ở một số cơ sở nhất định với chi phí đắt đỏ. Nhận thấy việc
chẩn đoán típ mô học cũng như phân loại nguy cơ chính xác có thể thực hiện
được ở các tuyến cơ sở dựa trên các tiêu bản nhuộm Hematoxylin-Eosin (HE)
và nhuộm các dấu ấn miễn dịch đặc hiệu với giá thành rẻ hơn. Do đó, chẩn
đoán chính xác GIST sẽ đưa đến điều trị hiệu quả, giảm tỉ lệ tái phát, giảm tỉ


2

lệ tử vong và tăng thời gian sống thêm. Ở Việt Nam, gần đây đã có công trình
nghiên cứu để chẩn đoán và tiên lượng về GIST như Nguyễn Văn Mão tại
bệnh viện Việt Đức. Luận văn Tiến sĩ của Ngô Quốc Đạt về đặc điểm giải
phẫu bệnh và HMMD có giá trị trong chẩn đoán và tiên lượng u mô đệm
đường tiêu hóa tại Thành Phố Hồ Chí Minh. Ngoài ra, có rất nhiều báo cáo
khoa học của các tác giả khác tại Hà Nội, Đà Nẵng, TP Hồ Chí Minh. Tuy
nhiên, cón có ít nghiên cứu sử dụng Ki67 trong việc phân độ mô học và tiên
lượng trong GIST. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu về GIST với đề tài:
“Nghiên cứu một số đặc điểm giải phẫu bệnh và hoá mô miễn dịch của u

mô đệm dạ dày-ruột nguyên phát đường tiêu hoá”, nhằm hai mục đích:
1. Mô tả một số đặc điểm giải phẫu bệnh của GIST nguyên phát
đường tiêu hóa theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới 2010.
2. Xác định tỉ lệ bộc lộ một số dấu ấn: CD117, DOG1, Desmin, S100,
Ki67 trong chẩn đoán GIST và đối chiếu KI67 với một số đặc điểm giải
phẫu bệnh và lâm sàng.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược về nguồn gốc và sinh bệnh học của GIST
1.1.1. Tế bào kẽ Cajal
Nhiều nghiên cứu đã chứng minh GIST có nguồn gốc từ tế bào kẽ Cajal
(Interstitial cells of Cajal-ICC), là tế bào điều hòa nhịp của ruột. Tế bào Cajal
được tìm thấy dọc khắp đường tiêu hóa, từ thực quản đến cơ thắt trong của
hậu môn. Mạng lưới ICC được phân bố rộng khắp trong lớp dưới niêm mạc
(submucosa; ICC-SM), trong lớp cơ (intramuscular; ICC-IM, deep muscular
plexus; ICC-DMP) và giữa 2 lớp cơ (myenteric; ICC-MY). Tuy nhiên, sự
phân bố cũng như hình thái học của tế bào này khác nhau tùy thuộc vị trí giải
phẫu và chức năng từng vùng [4], [7].
Thực quản có rất ít ICC kết hợp với đám rối thần kinh cơ, hầu hết là các
ICC-IM phân tán xen lẫn cơ tròn và cơ dọc; đôi khi tìm thấy giữa đám cơ vân.
Động tác nuốt được chỉ huy và đáp ứng một cách hệ thống nhờ trung tâm nuốt
của hệ thần kinh trung ương [3].
Dạ dày là nơi duy nhất có sự phân bố ICC khác nhau ở vị trí đầu và
cuối của dạ dày. ICC-IM phân bố dày đặc tại lớp cơ vòng và cơ dọc ở vùng
thân vị, đáy vị và ranh giới với BM thực quản. ICC-MY không tồn tại xung
quanh các đám rối thần kinh cơ ở những vị trí này, nhưng gặp nhiều ở vùng

hang môn vị. Ngược lại vùng hang môn vị có rất ít ICC-IM. Dọc theo chu vi
của vùng hang vị thấy các ICC-MY có mặt hầu hết tại đường cong lớn hơn là
ở đường cong nhỏ. ICC-SM tìm thấy ở ranh giới giữa hạ niêm mạc và lớp cơ
vòng của môn vị dạ dày. Những tế bào này có các nhánh bào tương nối với
nhau tạo mạng lưới lỏng lẻo hơn so với tế bào kẽ ở tế bào cơ gần đó. ICC-IM
gồm 2 loại là ICC trong cơ vòng (circular muscle; ICC-CM) và trong cơ dọc


4

(longitudinal muscle; ICC-LM). ICC-CM là các tế bào có hình thoi phân bố
dọc theo các bó thần kinh, đôi khi thấy trong mô liên kết. ICC-IM được cho là
có liên quan đến sự tạo và lan truyền nhu động chậm trong dạ dày [3]. ICCLM cũng là tế bào hình thoi giống ICC-CM nhưng số lượng ít hơn. ICC-MY
là tế bào đa cực có 3-5 nhánh bào tương, tạo nên mạng lưới khá lỏng lẻo bao
quanh đám rối thần kinh. Dạ dày không có ICC-DMP [8], [9].

Hình 1.1. Sơ đồ sắp xếp các loại ICC của đường tiêu hoá; a, ICC ở dạ dày; b,
ICC ở ruột non; c, ICC ở đại tràng [10].
Ruột non có 4 típ; ICC-MY giống như ở dạ dày nhưng tạo mạng lưới dày
đặc và chắc chắn hơn. ICC-CM của ruột non thường tạo các nhánh bào tương
thứ phát và phân bố thưa thớt, kết hợp với các bó thần kinh dày, không tạo
mạng lưới riêng [11]. ICC- LM tương tự như của dạ dày. ICC-DMP liên kết
chặt chẽ với các bó thần kinh của đám rối thần kinh cơ sâu, kéo dài theo hai
chiều giữa lớp cơ mỏng ở trong và lớp cơ dày ở ngoài, ngay dưới lớp cơ.
Chúng là những tế bào đa cực nhưng tác động chỉ theo hướng nhất định dọc
theo chu vi và phụ thuộc vào mối liên hệ với các bó sợi thần kinh và sợi cơ
trơn [12], [13].
Ở đại tràng, các ICC bao gồm ICC-MY, ICC- IM và ICC- SM tương tự
như ở dạ dày [10], [11].

5

1.1.2. Sinh bệnh học của GIST
Đột biến xảy ra ở hai thụ thể của tyrosin kinase: gen KIT và PDGFRA
(platelet-derived growth factor receptor alpha polypeptide-PDGFRA) có liên
quan đến GIST và xảy ra sớm trong quá trình sinh bệnh học của khối u.
Khoảng 80% các u GIST có đột biến tiền gen gây ung thư KIT [14],
[15]. Gen này nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể số 4 (4q11-q12), mã hóa
protein thuộc họ thụ thể tyrosin kinase; nó kích hoạt sự nhân lên, biệt hóa và
tồn tại của tế bào. Các đột biến trong các exon khác nhau trong gen gây ra sự
thay đổi hình dạng ở các phần khác nhau của thụ thể KIT [16], [17].
Đột biến ở exon 11 là loại hay gặp nhất trong GIST, được tìm thấy trong
khoảng 60% trường hợp. Các đột biến trong exon 11 nói chung đáp ứng với
điều trị bằng Imatinib tốt hơn đột biến ở các exon khác. Đột biến exon 9 là đột
biến phổ biến thứ hai sau exon 11; gặp khoảng 10% các TH. Ở những bệnh
nhân (BN) có đột biến exon 9, thường gặp ở GIST tại ruột non hoặc đại tràng
(chiếm khoảng 98% các trường hợp đột biến exon 9). Thực tế, khoảng 2/3 TH
GIST xảy ra ở ruột non hoặc đại tràng có đột biến KIT ở exon 11 và khoảng
25% có đột biến ở exon 9. GIST với đột biến ở exon 9 có tỷ lệ đáp ứng thấp
hơn với Imatinib liều chuẩn khi so với đột biến exon 11. GIST có đột biến
loại này có phản ứng khá tốt với Sunitinib. Đột biến ở exon 13 và exon 17 khá
hiếm gặp, chỉ khoảng 1-2% [15].
Đột biến gen PDGFRA được phát hiện năm 2003, khá muộn so với đột
biến gen KIT. Khoảng 5-7% các trường hợp GIST có đột biến này [12]. Gen
nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể số 4 kích hoạt đột biến không xuất
hiện ở khối u khác. Đó là một loại protein thụ thể tyrosin kinase típ 3, khi
xảy ra đột biến cũng giống như KIT sẽ làm cho tế bào nhân lên mất kiểm
soát và sinh ra khối u. Vị trí đột biến thường gặp là ở exon 12,14,18, nhiều
nhất ở vị trí exon 18; chiếm tới 80% số ca có đột biến gen PDGFRA [18].

Khoảng 1/3 các BN có đột biến PDGFRA có thể vẫn đáp ứng với imatinib
và/hoặc sunitinib, nhưng đến 2/3 các TH không đáp ứng với những thuốc
này [19].


6

Hình 1.2. Sơ đồ cấu trúc của các thụ thể KIT và PDGFRA cùng với tỷ lệ các
đột biến được xác định trong mỗi exon [16].
Cơ chế: khi các gen này đột biến sẽ gây bất thường thụ thể tyrosin kinase,
hoạt hóa liên tục các tyrosin kinase típ 3 và truyền tín hiệu vào trong nhân tế
bào; làm tế bào mất kiểm soát, nhân lên liên tục và không đi vào con đường
chết theo chương trình [20], [21].
1.2. Lịch sử và dịch tễ học của GIST
1.2.1. Lịch sử bệnh
Hầu hết GIST là u tế bào hình thoi, trước đây được phân loại như là các
u cơ trơn lành tính hoặc ác tính của dạ dày-ruột. Sau khi có HMMD, Mazuz
và Clark đã đặt ra thuật ngữ GIST vào những năm 1980. Tuy nhiên, tên GIST
chỉ được sử dụng rộng rãi từ năm 1990 sau khi tế bào kẽ Cajal được nghiên
cứu và mô tả chi tiết cùng với sự phát hiện ra đột biến KIT [22].
Năm 1996, Rosai đã phân loại những khối u trung mô đường tiêu hoá,
bao gồm các típ cơ trơn, típ thần kinh, típ phối hợp, típ không phải cơ trơn
hoặc thần kinh. GIST được định nghĩa một cách tổng quát là khối u âm tính
với dấu ấn thần kinh và dấu ấn cơ trơn [23].


7

Năm 1998, Hirota đã chứng minh đột biến của tiền gen ung thư KIT liên
quan đến thụ thể tyrosin kinase typ 3 KIT ở GIST; sau đó nhuộm HMMD đã

phát hiện sự bộc lộ CD117 có ở hầu hết các GIST [14].
Hiện tại, có hai định nghĩa về GIST được sử dụng phụ thuộc vào các nhà
bệnh học; phân loại theo nghĩa rộng của Rosai như trên hoặc theo nghĩa hẹp
của TCYTTG và Miettien. Theo phân loại này, GIST được định nghĩa là khối
u trung mô tiên phát phổ biến tại đường tiêu hoá, có đặc điểm lâm sàng từ
lành tính đến ác tính; thường dương tính với CD117, kiểu hình di truyền
tương tự tế bào kẽ Cajal và hầu hết kích hoạt đột biến gen KIT và PDGFRA
[6], [17].
1.2.2. Dịch tễ học
GIST là loại u trung mô phổ biến nhất của đường tiêu hóa, tỉ lệ mắc tăng
đáng kể trong 30 năm qua [1], [2]. Các nghiên cứu cho thấy, tỉ lệ mắc không
đồng đều giữa các châu lục và quốc gia và tỷ lệ chính xác của GIST trên thế
giới là khó xác định: Iceland là 11/1 triệu dân/năm; Thụy Điển 14,5/1triệu
dân/ năm; 14,2 ở miền Bắc Ý; 13,7 ở Đài Loan; 12,7 ở Hà Lan và 6,5 ở Na
Uy, Châu Âu 10 ca/1triệu dân; Mỹ có 5000 ca phát hiện mới hàng năm từ
2001. Do đó, tỷ lệ mắc tổng thể của GIST dao động từ 6,5 đến 14,5 triệu
người mỗi năm. Nói chung, ít thông tin về tỷ lệ GIST có sẵn. Người ta tin
rằng tỷ lệ GIST trên thực tế cao hơn, do nhiều BN sống với căn bệnh này
trong nhiều năm không triệu chứng hoặc GIST kích thước nhỏ chỉ được phát
hiện tình cờ khi khám nghiệm tử thi hoặc khi cắt dạ dày được thực hiện do
các nguyên nhân khác [24], [25].
Yếu tố chủng tộc: có tài liệu báo cáo tỉ lệ mắc GIST ở người da đen cao
hơn ở người da trắng và da vàng [25], [26].
Giới tính: hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy tỉ lệ mắc bệnh ở nam và
nữ ngang nhau [27], [28]. Tuy nhiên, có một vài tài liệu thấy tỉ lệ nam mắc
nhiều hơn nữ giới [29]. Ngược lại, tỉ lệ nữ mắc nhiều hơn nam [30].


8

Độ tuổi gặp ở tất cả các lứa tuổi, gặp nhiều nhất là 55-65 tuổi. Tuổi
trung bình là 60 tuổi [31]. Ít gặp ở những BN dưới 40 tuổi, nhưng đã có
trường hợp thanh niên và trẻ em mắc bệnh được báo cáo [32], [33].
Vị trí: khoảng hơn 80% trường hợp GIST nằm trong đường tiêu hóa;
cao nhất là ở dạ dày, chiếm tới 50-70% ; 20-30% ở ruột non, 5-10% ở đại trực
tràng, 1-5% ở thực quản. GIST ngoài đường tiêu hóa rất hiếm gặp; như ở tụy
chiếm <5% trên tổng số GIST; ở mạc treo, mạc nối và sau phúc mạc chiếm 510% [31], [34].
Kích thước: các u tại dạ dày đã được báo cáo có kích thước thay đổi từ
vài mm đến trên 40 cm, kích thước trung bình là 6 cm trong loạt các báo cáo
lớn nhất. Rõ ràng, kích thước khối u là một trong những yếu tố góp phần vào
các triệu chứng lâm sàng và tiên lượng [33], [35].
1.3. Các phương pháp chẩn đoán GIST
1.3.1. Chẩn đoán lâm sàng
Với các khối u nhỏ, hầu hết BN không có triệu chứng lâm sàng, thường
chỉ phát hiện tình cờ hoặc khám nghiệm tử thi [35]. Hầu hết GIST không có
triệu chứng cho đến khi có kích thước lớn. Các triệu chứng khác nhau tùy
theo vị trí và kích thước. Các triệu chứng của GIST thường là các triệu chứng
không đặc hiệu bao gồm đau bụng, mệt mỏi, khó tiêu, buồn nôn, biếng ăn, sụt
cân, sốt và tắc ruột. BN có thể xuất hiện với viêm dạ dày ruột mạn tính hoặc
chảy máu đường tiêu hóa mạn tính do loét niêm mạc hoặc vỡ khối u gây chảy
máu trong ổ bụng đe dọa tính mạng. Một số BN kích thước u lớn có thể tự sờ
thấy. Khoảng 50% GIST di căn ở thời điểm chẩn đoán bệnh. Vị trí di căn
nhiều nhất gan và màng bụng, di căn hạch bạch huyết không phổ biến; di căn
đến phổi và xương hiếm gặp nhưng cũng đã được báo cáo. Di căn thường xảy
ra 10-15 năm sau phẫu thuật ban đầu [36], [37].


9

1.3.2. Chẩn đoán cận lâm sàng

1.3.2.1. Nội soi tiêu hóa
Đa số các trường hợp mắc GIST không có triệu chứng nên việc chẩn
đoán được phát hiện nhờ chẩn đoán hình ảnh và nội soi đường tiêu hóa. Nội
soi đường tiêu hóa giúp phát hiện khối u ở thành dạ dày, thực quản và đại
tràng. Nội soi dạ dày-thực quản hầu hết thấy lớp BM trơn nhẵn, nguyên vẹn.
Nhiều trường hợp thấy khối u đẩy lồi niêm mạc, lớp BM xung huyết hoặc loét
trợt điển hình của khối u dưới niêm mạc [38].
1.3.2.2 Chẩn đoán hình ảnh
Cắt lớp vi tính (Computed tomography-CT) thường được lựa chọn để
chẩn đoán GIST [39], [40]. Các khối u trên CT có những đặc điểm đặc trưng:
kích thước thường lớn hơn 10cm, lắng đọng canxi, bờ bất thường, không
đồng nhất, chia thuỳ, loét, xâm nhập lớp mỡ xung quanh. Các u ở ngoài
thành ruột thường liên quan đến di căn [41], [42]. Chụp CT với thuốc cản
quang hiệu quả tốt hơn do bộc lộ rõ các lớp thành ruột và đánh giá được sự
xâm lấn ra mô đệm xung quanh [40].
Chụp cộng hưởng từ (Magnetic resonance imaging- MRI) đánh giá
khối u tốt hơn CT, đặc biệt là đối với các GIST ở trực tràng và GIST di
căn gan [43].
Ngoài ra, siêu âm nội soi cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc
chẩn đoán của GIST với độ nhạy 92% và độ đặc hiệu lên tới 100 %. Hình ảnh
siêu âm nội soi cho thấy GIST thường là khối hình bầu dục, giảm âm, phát
triển từ trên lớp cơ và dưới niêm mạc. Những hình ảnh gợi ý ác tính qua nội
soi siêu âm; kích thước u lớn hơn 4cm, bờ không đều, xuất hiện nang trong
khối. Nói chung, tỉ lệ ác tính của các khối u bên ngoài phổ biến hơn các khối
u trong thành ruột [44], [45].
PET/CT (Positron Emission Tomography-Computed TomographyPET/CT) được sử dụng trong giai đoạn đầu hay để theo dõi tiến triển của
bệnh; có thể chỉ định chụp trước khi điều trị để so sánh hiệu quả. PET xác


10

định GIST di căn gan tốt hơn CT khi tổn thương không rõ ràng. PET cũng
hiệu quả hơn CT trong đánh giá giai đoạn, sự đáp ứng điều trị, theo dõi tái
phát và di căn; cũng như đánh giá tiềm năng ác tính. Với GIST, PET có độ
nhạy 86-100% và thường được sử dụng khi không biết vị trí khối u tiên phát
hoặc khi chụp CT nghi ngờ [46], [47].
1.3.2.2 Chẩn đoán giải phẫu bệnh
a. Đại thể
Các u thường ở dưới niêm mạc, trong lớp cơ hoặc dưới thanh mạc, ranh
giới rõ và không có vỏ. Mật độ u thay đổi và cũng thể hiện phần nào tính
chất lành, ác tính của u. Mật độ chắc ở các u nhỏ lành tính, mật độ mềm, bở
ở các u ác tính. Diện cắt u thường không đồng nhất. Màu sắc u thay đổi từ
màu xám đến nâu đỏ, có thể có vùng xuất huyết, hoại tử, thoái hóa nang.
Lớp niêm mạc phía trên u thường bị loét. Khối u có thể dạng polyp có xơ
hóa ở trung tâm [48].
b. Vi thể
Mô bệnh học được coi là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán các u nói
chung cũng như trong chẩn đoán GIST. Với các u này, hầu hết việc chẩn đoán
được thực hiện sau phẫu thuật dựa trên các kỹ thuật nhuộm thường quy: HE,
Periodic Acid Schiff (PAS)... với độ chính xác lên đến trên 95%.
Các típ mô học thường gặp của GIST gồm có 3 loại chính: típ tế bào
hình thoi, típ tế bào dạng BM và típ hỗn hợp tế bào hình thoi-dạng BM [31],
[49]. U tế bào hình thoi và dạng BM thường được đề cập cùng nhau vì chúng
thường xuất hiện trên cùng một u. Khoảng 70-86% số u ưu thế tế bào hình
thoi, 5-10% dạng BM, còn lại là dạng hỗn hợp.
Típ tế bào hình thoi: gồm những tế bào sắp xếp thành bó ngắn, dạng
xoáy khu trú, kiểu xương cá chích hoặc hình rào-hình dậu, viền tế bào không
rõ ràng; nhân tế bào điển hình có hai đầu tù hoặc giống điếu xì gà, có thể dài

11

và nhọn, chất nhiễm sắc mịn và không nhìn rõ hạt nhân; bào tương ưa toan
hoặc bắt hai màu. U ở ruột có xu hướng giàu tế bào hơn ở dạ dày. Mô đệm có
các ổ chất nhầy, kính hóa hoặc dạng xương nhưng hiếm và thường gặp ở u lớn
[50]. Đa hình thái nhân không phải là đặc điểm thường gặp của GIST, tỉ lệ
nhân chia bất thường không nhiều như các loại u khác. Vì vậy, khi xác định
mức độ ác tính cần kiểm tra kĩ việc u xâm lấn lớp niêm mạc và các cơ quan
lân cận, đếm số nhân chia bất thường, xâm nhập mạch, tạo đường viền quanh
mạch…Từ đó, xác định được nguy cơ và đánh giá giai đoạn tốt hơn.
Miettinen đã chia típ hình thoi thành 4 dưới típ: típ xơ, típ xếp hàng dậu và
tạo không bào, típ giàu tế bào và típ sacôm [51]

Hình 1.3. Hình ảnh MBH của GIST típ tế bào hình thoi (HE x400) [50]
Típ tế bào dạng BM: hầu hết ở vùng đáy dạ dày, phổ biến nhất là vùng
hang vị. Đặc trưng bởi các tế bào hình tròn, ranh giới tế bào rõ, bào tương
khá rộng bắt màu kiềm nhẹ; chúng thường sắp xếp thành từng ổ hoặc dải hơn
là thành từng chùm tạo cấu trúc thùy, đôi khi tạo cấu trúc quanh mạch. Mô
đệm kính hóa hoặc thoái hóa nhầy. GIST dạng BM lành tính có kích thước tế
bào lớn hơn u ác tính. Chúng có thể có nhân đa hình thái với đặc trưng: nhân