Nghiên cứu lâm sàng đánh giá an toàn và hiệu quả của meiact (cefditoren) trong điều trị đợt cấp của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD – Chronic Pulmonary Disease)
một bệnh lý đường hô hấp rất thường gặp và là một trong những nguyên nhân
chính gây tàn phế và tử vong trên thế giới. Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
được định nghĩa như là một bệnh “có thể phòng ngừa và điều trị được, đặc
trưng bởi rối loạn thông khí tắc nghẽn không hồi phục hoàn toàn, thường tiến
triển dần và kết hợp với phản ứng viêm bất thường của các phế quản đối với
các hạt hoặc khí độc” [1]. BPTNMT có xu hướng gia tăng trên toàn thế giới
trong đó có Việt nam. Theo số liệu của WHO năm 2007, trên toàn thế giới có
khoảng 210 triệu người mắc bệnh. Tại Mỹ số người mắc COPD chiếm tới 5 %
dân số, số mới mắc COPD hàng năm lên khoảng 700.000 người. Chi phí trực
tiếp cho BPTNMT ở Mỹ là 29,5 tỷ đô la và chi phí gián tiếp là 20,4 tỷ đô la
[2]. Tại Việt nam, số BN COPD chiếm 21,5% số BN nằm tại Khoa Hô hấp và
chiếm tới 32,6% nguyên nhân tử vong tại khoa Hồi sức cấp cứu. Tại khoa Hô
hấp Bệnh viện Bạch mai, số BN điều trị nội trú vì bệnh này cũng chiếm tới
26% [3]. Hiện nay COPD là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 4 trên
thế giới và dự báo sẽ đứng hàng thứ 3 vào năm 2020 [4].
Đặc điểm bệnh sinh của BPTNMT là quá trình viêm nhiễm thường
xuyên toàn bộ đường dẫn khí và nhu mô. Xâm nhập đại thực bào, tế bào
lympho T (chủ yếu là CD8) và bạch cầu đa nhân trung tính. Các tế bào viêm
giải phóng ra rất nhiều chất trung gian hoạt mạch gồm: leucotrien B4,
interleukin 8, các yếu tố hoại tử u α và các chất khác có khả năng phá hủy cấu
trúc của phổi và/hoặc duy trì tình trạng viêm tăng bạch cầu trung tính [5].
Đối với BN mắc COPD, nguyên nhân gây các đợt cấp gồm có suy tim,
viêm phổi, thuyên tắc phổi, không tuân thủ điều trị, hít phải các chất kích
thích ví dụ: khói thuốc lá. Nhưng nguyên nhân phổ biến nhất là nhiễm virus


2

và vi khuẩn [6]. Khi đó việc sử dụng kháng sinh cho những BN đợt cấp của
BPTNMT bội nhiễm là bắt buộc. Hiện nay ở Việt nam có nhiều loại kháng sinh
khác nhau đang được sử dụng và lưu hành trong đó có Meiact (cefditoren). Các
thử nghiệm lâm sàng của Cefditoren pivoxil đã chứng minh tính hiệu quả trong
điều trị đợt cấp của viêm phế quản mạn và đã được Bộ Y tế phê duyệt chỉ
định này trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc. Tuy nhiên tính an toàn và hiệu
quả trên bệnh nhân Việt nam vẫn chưa được làm rõ. Vì vậy chúng tôi tiến
hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu lâm sàng đánh giá an toàn và hiệu
quả của Meiact (Cefditoren) trong điều trị đợt cấp của bệnh phổi tắc
nghẽn mạn tính” nhằm 2 mục tiêu:
1 . Đánh giá tính an toàn của thuốc Meiact (Cefditoren pivoxil) trong
điều trị đợt cấp của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính mức độ nhẹ và trung bình.
2 . Đánh giá hiệu quả của thuốc Meiact (Cefditoren pivoxil) trong
điều trị đợt cấp của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính mức độ nhẹ và trung bình.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Vài Nét Về Bệnh Phổi Tắc Nghẽn Mạn Tính
1.1.1. Sơ lược về lịch sử.
Sự hiểu biết về COPD đã bắt đầu từ hơn 200 năm trước đây nhưng đến
tận những năm cuối thế kỷ XX thì sự nghiên cứu về COPD mới phát triển.
Năm 1966, Burows lần đầu tiên đã đưa ra thuật ngữ COPD để thống
nhất giữa thuật ngữ viêm phế quản mạn hay được dùng ở Châu Âu và thuật
ngữ khí phế thũng được dùng chủ yếu ở Hoa Kỳ [7].
Năm 1992, thuật ngữ COPD đã chính thức thay thế các tên gọi khác về
bệnh và áp dụng trên toàn thế giới, nó được dùng trong phân loại bệnh tật

quốc tế lần thứ 9 (ICD9 mã 490-496) và lần thứ 10 (ICD10 mã J42-46) [8].
Năm 1995, năm đánh dấu bước ngoặt của việc sử dụng thuật ngữ
COPD, Hội lồng ngực Mỹ (AST) và Hội hô hấp Châu Âu (ERS) và các Hội
lồng ngực khác đồng loạt đưa ra các hướng dẫn về chẩn đoán và điều trị bệnh
đã được áp dụng trên toàn thế giới [9], [10].
Năm 1998, WHO và NHLBI đã đề ra sang kiến toàn cầu về bệnh phổi
tắc nghẽn mạn tính (GOLD) và đưa ra các khuyến cáo về chẩn đoán, điều trị
và phòng bệnh. Hàng năm GOLD đều đưa ra bản cập nhật về chẩn đoán và
điều trị bệnh [10],[12].
1.1.2. Định nghĩa bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
- Theo GOLD: COPD là một bệnh có thể phòng và điều trị, được đặc
trưng bởi rối loạn thông khí tắc nghẽn không hồi phục hoàn toàn,thường tiến
triển dần dần và kết hợp với đáp ứng viêm bất thường của các phế quản đối
với các hạt hoặc khí độc [1].


4

- Theo ATS/ERS 2005: ‘‘Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là bệnh có thể
phòng và điều trị, được đặc trưng bởi sự hạn chế thông khí hồi phục không
hoàn toàn. Sự hạn chế này thường xuyên tiến triển và có liên quan đến đáp
ứng viêm bất thường của phổi với các phân tử độc hoặc các chất khí, mà
nguyên nhân chủ yếu là do hút thuốc lá” [13].
1.1.3. Dịch tễ học
Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO) (1990) BPTNMT là nguyên nhân
gây tử vong xếp hàng thứ 5 với 2,2 triệu người chết. Tính đến năm 1997 có
khoảng 300 triệu người mắc BPTNMT và là nguyên nhân gây tử vong xếp
hàng thứ 4. Theo dự đoán của WHO số người mắc bệnh sẽ tăng 3-4 lần trong
thập kỷ này, gây ra 2,9 triệu người chết mỗi năm và đến năm 2020 BPTNMT
sẽ là nguyên nhân gây chết đứng thứ 3. Tùy theo từng nước,tỷ lệ tử vong từ

10-500/100.000 dân với khoảng 6% nam và 2-4 % nữ vì BPTNMT [14]. Ở
Mỹ, COPD là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 4 sau bệnh tim mạch,
ung thư, và bệnh mạch máu não. Năm 2000, Hoa Kỳ thông báo ước tính 10
triệu người lớn có triệu chứng lâm sàng của COPD nhưng có khoảng 24 triệu
người có bằng chứng về sự tắc nghẽn đường thở [12]. Năm 2002, ước tính
chi phí cho COPD ở Mỹ là 32,1 tỷ USD trong đó có 18 tỷ USD cho chi phí
điều trị trực tiếp và 14,1 tỷ USD cho chi phí điều trị gián tiếp. Tại Châu Âu
chi phí trực tiếp để điều trị COPD hàng năm là 36,8 tỷ Euros [15].
Ở Anh khoảng 15-20% nam trên 40 tuổi và 10% nữ trên 45 tuổi có ho
và khạc đờm mạn tính, và khoảng 4% nam và 3% nữ được chẩn đoán
BPTNMT. BPTNMT là nguyên nhân tử vong xếp thứ 5 ở Anh và xứ Wales.
Năm 1996 chi phí trực tiếp cho bệnh nhân mắc BPTNMT xấp xỉ 1,394 tỷ
USD hay 1900 USD /người/năm. Cùng với số ngày nghỉ việc do BPTNMT và
di chứng tàn phế từ BPTNMT ước tính mất 24 triệu ngày làm việc [16],[17].


5

Tình hình mắc BPTNMT ở Việt Nam
Ở nước ta hiện mới chỉ có một số nghiên cứu về dịch tễ học BPTNMT
được tiến hành trên từng khu vực nhất định. Theo ngô Quý Châu và cộng sự
(2005) nhận thấy tỷ lệ mắc BPTNMT trong dân cư thành phố Hà Nội là 2% (tỷ
lệ mắc ở nam là 3,4% nữ là 0,7%). Tỷ lệ mắc BPTNMT trong dân cư thành phố
Hải Phòng (2006) chung cho cả 2 giới là 5,65% (tỷ lệ mắc ở nam là 7,91% và ở
nữ là 3,63%). Trong số các yếu tố nguy cơ như hút thuốc lá, thuốc lào, khói bếp,
bụi nghề nghiệp, tác giả nhận thấy những đối tượng thường xuyên hút thuốc có
tỷ lệ mắc BPTNMT cao hơn hẳn (OR=4,28), tỷ lệ hút thuốc lá trong nhóm mắc
bệnh là 72,7%[18]. Một số thống kê ở khu vực lâm sàng cho thấy tại Bệnh viện
Bạch Mai từ năm 1981-1984 VPQM chiếm 12,1% tổng số các bệnh nhân nhập
khoa Hô Hấp, từ năm 1996-2000 tỷ lệ các bênh nhân mắc BPTNMT vào điều trị

là 25,1%, đứng đầu các bệnh lý về phổi [19].
Ngô Qúy Châu và cộng sự nghiên cứu dịch tễ học COPD trong cộng đồng
dân cư có độ tuổi từ 40 trở lên của thành phố Hà nội năm 2005 thấy tỷ lệ mắc
chung cho cả 2 giới là 2%. Tỷ lệ mắc bệnh ở nam là 3,4% và ở nữ là 0,7%. Tỷ lệ
mắc viêm phế quản mạn tính là 4,8% [20].
Theo Nguyễn Thị Xuyên và cộng sự năm 2010 tỷ lệ mắc bệnh ở nhóm
trên 40 tuổi trong cộng đồng chung cho cả 2 giới là 4,2%, trong đó nam giới
chiếm 7,1% nữ giới chiếm 1,9% [21].
1.1.4. Cơ chế bệnh sinh của BPTNMT
Cơ chế bệnh sinh của BPTNMT rất phức tạp, trong đó yếu tố viêm
đóng vai trò trung tâm.
1.1.4.1. Tăng đáp ứng viêm đường thở
Đặc điểm bệnh sinh nổi bật của BPTNMT là quá trình viêm nhiễm
thường xuyên toàn bộ đường dẫn khí và nhu mô. Xâm nhập đại thực bào, các
tế bào lympho T (chủ yếu là CD8) và bạch cầu đa nhân trung tính. Các tế bào


6

viêm giải phóng ra rất nhều trung gian hoạt mạch gồm: Leucotrien B4
(LTB4), interleukin 8 (IL8), yếu tố hoại tử u α (TNF - α) và các chất khác có
khả năng phá hủy cấu trúc của phổi và /hoặc duy trì tình trạng viêm tăng bạch
cầu trung tính. Hít phải khói bụi và các chất độc, hút thuốc có thể gây ra tình
trạng viêm cũng như phá hủy cấu trúc phế quản và phổi. Tình trạng viêm này
sẽ dẫn đến BPTNMT.
Những hậu quả của tổn thương nhu mô phổi và tăng tiết nhày gây hẹp,
xơ đường thở, phá hủy nhu mô phổi và những phá hủy ở nền mao mạch phổi.
Những biến đổi giải phẫu sẽ dẫn đến giảm lưu lượng thở và các thay đổi bệnh
lý khác đặc trưng cho BPTNMT.
1.1.4.2. Mất cân bằng Proteinase - kháng Proteinase

Có 2 nhóm enzym tiêu protein đóng vai trò quyết định trong việc phá hủy
cấu trúc protein của tổ chức gian bào là elastase và metalloproteinase. Các
elastate phá hủy các sợi đàn hồi, các thành phần khác như fibronectin,
proteoglycan, các sợi collagen typ III, IV. Bạch cầu đa nhân trung tính và đại
thực bào phế nang sản xuất các enzyme này. Các chất ức chế proteinase đóng vai
trò bảo vệ đường hô hấp là α1- antitrypsine, β2- macroglobulin, β1anticollagenase.
Mất cân bằng giữa proteinase và kháng proteinase là cơ chế bệnh sinh
quan trọng nhất làm phát triển khí thũng phổi và mất độ đàn hồi phổi.
1.1.4.3. Mất cân bằng oxy hóa – kháng oxy hóa
Những dấu ấn của kích hoạt oxy hóa được tìm thấy trong dịch trên bề
mặt của biểu mô, trong hơi thở và trong nước tiểu của người hút thuốc lá và
bệnh nhân BPTNMT. Các gốc oxy hóa này có thể trực tiếp gây tổn thương tổ
chức hoặc ức chế α1- PI như đã mô tả phần trên. Kích hoạt oxy hóa không
những làm tổn thương tổ chức phổi mà còn tham gia làm mất cân bằng
protease – kháng protease. Các chất oxy hóa còn hỗ trợ cho quá trình viêm


7

như thúc đẩy hoạt động của các gen sản xuất các chất trung gian hóa học gây
viêm như IL–8, TNF–α và góp phần làm hẹp đường thở.
1.1.5. Sinh lý bệnh BPTNMT
1.1.5.1. Sự tăng tiết nhầy và rối loạn chức năng hô hấp
Sự tăng tiết chất nhầy là do sự kích thích các tuyến tiết nhầy phì đại và
số lượng tế bào có chân gia tăng bởi những chất trung gian gây viêm như
leucotrien, proteinase và neuropeptides. Những tế bào có lông bị dị sản dạng
vảy dẫn đến sự sự suy giảm hệ số thanh thải nhầy - lông. Những biến đổi này
là những bất thường bệnh lý hàng đầu trong BPTNMT.
1.1.5.2. Sự giới hạn lưu lượng khí thở và sự căng phồng phổi
Sự giới hạn lưu lượng khí thở không hồi phục, một số ít có thể hồi

phục, do hiện tượng tái cấu trúc, xơ hóa và hẹp đường thở nhỏ. Những vị trí
giới hạn đường thở là tiểu phế quản có khẩu kính < 2 mm, trong BPTNMT
kháng lực đường thở tăng gấp đôi bình thường [22].
Sự phá hủy phế nang ngăn cản khả năng duy trì sự mở của đường khí
nhỏ và làm mất tính đàn hồi của phổi, từ đó làm giảm áp lực trong lòng phế
nang. Sự phá hủy phế nang, thành ngoài của đường khí nhỏ và sự mất tính
đàn hồi của phổi đã đóng góp vào cơ chế gây tắc nghẽn đường khí ngoại vi.
Sự co thắt cơ trơn đường khí, sự tích tụ chất nhầy và xuất tiết huyết tương
trong lòng đường khí có thể là nguyên nhân gây giới hạn lưu lượng khí, có
thể hồi phục do điều trị. Sự giới hạn lưu lượng khí được biểu hiện bởi sự giảm
FEV1 và tỷ lệ FEV1/FVC trong đó tỷ lệ FEV1/FVC giảm thường là dấu hiệu
đầu tiên của sự giới hạn lưu lượng khí.
1.1.5.3. Bất thường về sự trao đổi khí
Ở những bệnh nhân COPD, sự tắc nghẽn đường khí ngoại vi, sự phá
hủy nhu mô phổi gây nên tình trạng thiếu oxy máu và sau đó tăng khí
cacbonic máu.


8

Lúc đầu tình trạng thiếu oxy máu chỉ xảy ra khi gắng sức, nhưng khi
bệnh tiến triển nặng thì tình trạng thiếu oxy máu xảy ra lúc nghỉ ngơi. Thông
khí bị giảm là do sự mất đàn hồi của phổi bị khí phế thũng kết hợp với sự mất
hệ thống mạch máu phổi và tính không đồng nhất của thông khí dẫn đến sự
mất tương xứng giữa thông khí và tưới máu, từ đó gây nên thiếu oxy máu. Ở
những bệnh nhân bị COPD nặng tình trạng thiếu oxy gây co các động mạch
khẩu kính nhỏ và các tiểu động mạch, đặc biệt là lớp nội mô mạch máu bị tổn
thương, làm mất đi sự đáp ứng của mạch máu với tình trạng thiếu oxy máu
dẫn đến sự mất tương xứng giữa thông khí và tưới máu. Sự gia tăng khí
carbonic mạn tính thường phản ánh sự rối loạn chức năng của cơ hít vào và

giảm thông khí phế nang [23].
1.1.5.4. Tăng áp động mạch phổi và tâm phế mạn
Tăng áp động mạch phổi xảy ra chậm trong diễn tiến của bệnh phổi tắc
nghẽn mạn tính (giai đoạn III), thường xảy ra khi bệnh nhân bị thiếu oxy máu
nặng (PaO2 < 60mmHg), sau đó là tâm phế mạn. Những yếu tố gây nên tăng
áp phổi là sự co mạch, sự tái cấu trúc những động mạch phổi. Sự co thắt mạch
ngoài nguyên nhân do thiếu oxy máu còn do sự tổng hợp hay phóng thích NO
bị giảm và sự tiết bất thường của những peptides co mạch như endothin 1. Sự
tăng áp phổi và sự giảm hệ thống mạch máu do khí phế thũng có thể dẫn đến
phì đại thất phải và suy tim phải [24].
1.1.6. Yếu tố nguy cơ BPTNMT
1.1.6.1. Thuốc lá
Khói thuốc lá là nguyên nhân hàng đầu gây BPTNMT. Khoảng 15 -20 %
người hút thuốc lá mắc BPTNMT, 85 – 90% bệnh nhân bị BPTNMT là do thuốc
lá. Hút thuốc lá > 20 bao – năm có nguy cơ cao dẫn đến BPTNMT [25]. Hút thuốc
lá thụ động cũng góp phần gây nên những triệu chứng hô hấp và BPTNMT do sự
gia tăng gánh nặng toàn thể phổi do hít phải những hạt và khí [26].


9

Nghiên cứu của Burrows và Cs (1979) cho thấy số bao – năm thuốc lá
càng tăng thì FEV1 càng giảm so với giá trị lý thuyết [27].
Nghiên cứu của Fletcher và Peto (1997) chỉ ra ở người bình thường
không hút thuốc lá quá trình lão hóa diễn ra từ tuổi 30 – 35 và tốc độ suy
giảm FEV1 khoảng 25 – 30 ml mỗi năm. Ở người hút thuốc lá quá trình này
đẩy nhanh gấp đôi khoảng 50 – 60 ml cho mỗi năm [28].
1.1.6.2. Bụi và chất hóa học nghề nghiệp
Khi tiếp xúc kéo dài với bụi và chất hóa học nghề nghiệp (hơi nước,
chất kích thích, khói,…) có thể gây nên BPTNMT độc lập với hút thuốc lá,

làm gia tăng nguy cơ bệnh nếu đồng thời hút thuốc lá. Tiếp xúc với những
chất kích thích, bụi, hữu cơ và những chất kích ứng cơ thể gây nên sự gia tăng
đáp ứng phế quản, đặc biệt những phế quản đã bị tổn thương bởi những tiếp
xúc nghề nghiệp khác, thuốc lá hay hen phế quản [29].
1.1.6.3. Ô nhiễm môi trường trong và ngoài nhà
Vai trò của ô nhiễm không khí ngoài nhà gây BPTNMT không rõ. Ô
nhiễm không khí trong nhà như chất đốt cháy từ nấu ăn và hơi nóng là những
yếu tố gây nên BPTNMT [30]. Ô nhiễm không khí trong gia đình cũng làm
ảnh hưởng đến phổi của trẻ. Sử dụng khí tự nhiên trong nấu ăn cũng gây các
bệnh hô hấp và ảnh hưởng chức năng hô hấp của trẻ mà không phụ thuộc vào
khói thuốc lá của bố mẹ chúng.
1.1.6.4. Nhiễm khuẩn
Nhiễm trùng hô hấp thời kỳ thiếu niên thường phối hợp với một sự
giảm chức năng hô hấp và làm gia tăng triệu chứng hô hấp ở thời kỳ trưởng
thành. Tuy nhiên nhiễm virus có thể liên hệ với một yếu tố khác ví dụ như cân
nặng lúc sinh thấp, chính nó liên hệ với COPD [31].
1.1.6.5. Tình trạng kinh tế xã hội, ăn uống và dinh dưỡng
Tình trạng kinh tế xã hội có liên hệ với sự phát triển BPTNMT, cơ chế


10

không rõ. Ăn cá, sử dụng Vitamin C và Vitamin E là những loại vitamin
chống oxi hóa, làm giảm nguy cơ mắc BPTNMT. Trong cá có chứa axit béo
không no, những chất này có tác dụng ức chế cạnh tranh chuyển hóa axit
arachidonic và làm giảm xác suất mắc BPTNMT [32]. Thiếu Vitamin A và
Vitamin D có liên quan việc tăng tỷ lệ bệnh.
1.1.6.6. Khí hậu
Người ta thấy có mối liên quan giữa đợt cấp COPD và khí hậu đặc biệt
là nhiệt độ và độ ẩm. Tiếp xúc với không khí khô gây nên co thắt phế quản ở

bệnh nhân BPTNMT. Số bệnh nhân BPTNMT vào khoa cấp cứu cũng tăng
lên khi thời tiết lạnh [33].
1.1.6.7. Yếu tố cơ địa
- Di truyền: Nhiều nghiên cứu cho thấy BPTNMT tăng lên trong
những gia đình có tiền sử mắc bệnh, yếu tố nguy cơ gen được biết rõ nhất
là thiếu hụt di truyền α1- antritrypsin, là một glycogen được tổng hợp tại
gan. Đây là chất ức chế chủ yếu các proteaza, nó bảo vệ nhu mô phổi
chống lại các men phân hủy protein.
- Tăng đáp ứng đường thở: Hen và tăng đáp ứng đường thở cũng được
xác định là yếu tố nguy cơ cho BPTNMT. Tình trạng nhiễm trùng và tăng đáp
ứng đường thở không đặc hiệu có thể làm cho những người hút thuốc lá bị tắc
nghẽn đường thở. Cơ chế của tăng phản ứng đường thở dẫn đến BPTNMT
còn đang được nghiên cứu, nhưng các tác giả cho thấy rằng tăng phản ứng
đường thở là hậu quả rối loạn thông khí trong BPTNMT [32].
- Sự phát triển của phổi – đẻ thiếu tháng: Sự phát triển của phổi có liên
quan quá trình phát triển ở bào thai, trọng lượng khi sinh và các phơi nhiễm
trong thời kỳ niên thiếu. Nếu chức năng phổi của một cá thể khi trưởng thành
không đạt được mức bình thường thì những cá thể này có nguy cơ sau này bị
BPTNMT [29].


11

- Giới tính: Người ta thấy rằng tỷ lệ mắc BPTNMT ở nam giới cao hơn
so với nữ giới. Tuy nhiên những năm trở lại đây thì tỷ lệ mắc ở nữ kèm theo
là tỷ lệ tử vong ở nữ có xu hướng gia tăng.
1.1.7. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng BPTNMT
1.1.7.1. Đặc điểm lâm sàng
Ở giai đoạn sớm của bệnh hầu như không có triệu chứng. Triệu chứng
của bệnh chỉ xuất hiện khi FEV1 giảm 30 – 40% so với người bình thường, vì

vậy khó có thể xác định bệnh bắt đầu từ khi nào, song bệnh thường gặp ở
người > 40 tuổi, có nghiện thuốc lá, thuốc lào. Ở giai đoạn muộn biểu hiện
chủ yếu là ho, thường kèm theo khạc đờm và khó thở khi gắng sức.
* Triệu chứng cơ năng
- Ho kéo dài: biểu hiện gián đoạn hoặc cả ngày, hiếm khi chỉ xẩy ra vào
ban đêm. Ho thường là triệu chứng đầu tiên trong tiến triển của BPTNMT, là
một trong những chỉ điểm quan trọng để xem xét chẩn đoán bệnh. Ho khạc đờm
mạn tính thường nặng lên về mùa đông và đặc biệt sau nhiễm khuẩn hô hấp.
- Khạc đờm mạn tính: Khạc đờm nhầy thường sau cơn ho, khạc đờm
trên ít nhất 3 tháng trong 1 năm, ít nhất trong 2 năm liên tiếp. Lúc đầu thường
ho, khạc đờm vào buổi sáng, ngắt quãng, sau đó khạc đờm cả ngày, đờm
nhầy, số lượng ít (<60ml/24h).
- Khó thở: là triệu chứng quan trọng nhất với các đặc điểm: tiến triển
(nặng dần theo thời gian), liên tục (xuất hiện hàng ngày), tăng lên khi hoạt
động hoặc khi có nhiễm trùng hô hấp, tăng lên khi tiếp xúc với các yếu tố
nguy cơ như khói thuốc, bụi và hóa chất, khói bếp.
* Triệu chứng toàn thân
Mệt mỏi, giảm khả năng làm việc, sút cân, lo lắng. Sốt chỉ gặp trong
các đợt bội nhiễm. Da xanh khi bệnh kéo dài, có thể tím tái, móng tay khum,
ngón tay dùi trống.
* Triệu chứng thực thể
Triệu chứng thực thể ít có giá trị trong chẩn đoán COPD đặc biệt


12

trong các giai đoạn sớm của bệnh. Các dấu hiệu tắc nghẽn đường thở
thường vắng mặt cho đến khi có dấu hiệu giảm chức năng phổi, thường có
độ nhậy và độ đặc hiệu thấp.
- Lồng ngực hình thùng: cố định ở vị trí thở vào, vai nhô lên, xương

sườn nằm ngang, cơ hoành hạ thấp, các khoang liên sườn giãn rộng.
- Nhịp thở tăng: lúc nghỉ thường trên 20 lần/phút, thường gặp ở giai
đoạn nặng của bệnh, thở nông, thì thở ra thường kéo dài (>4 giây) tương quan
với mức độ tắc nghẽn phế quản, bệnh nhân phải chúm môi khi thở, sử dụng
cơ hô hấp phụ, co rút cơ liên sườn.
- Sử dụng cơ hô hấp phụ: cơ liên sườn, co kéo hõm ức, hố thượng đòn .
- Sử dụng cơ bụng khi thở ra, thở nghịch thường.
- Gõ ngực vang nhất là khi có giãn phế nang.
- Dấu hiệu Campbell: khí quản đi xuống thì hít vào.
- Dấu hiệu Hoover: Giảm đường kính phần dưới lồng ngực khi hít vào.
- Nghe rì rào phế nang giảm, ran rít, ran ngáy, ran nổ, ran ẩm.
- Có thể thấy mạch nghịch đảo: do ở bệnh nhân BPTNMT, huyết áp
tâm thu có thể giảm từ 15 – 20mmHg lúc bệnh nhân hít vào gắng sức.
● Dấu hiệu tăng áp động mạch phổi và suy tim phải
- Mắt lồi do tăng mạch máu màng tiếp hợp
- Tim nhịp nhanh có thể loạn nhịp hoàn toàn, T2 đanh mạnh, tiếng clic
tống máu, rung tâm thu ổ van động mạch phổi, ngựa phi phải, tiền tâm thu
- Dấu hiệu Carvallo thổi tâm thu ở bờ trái xương ức, tăng khi hít vào.
- Tĩnh mạch cổ nổi, đập theo nhịp tim.
- Đau vùng gan, đau tăng khi gắng sức.
- Tím môi, đầu chi hoặc tím toàn thân, khó thở thường xuyên.
- Phù hai chi dưới, cổ trướng.
1.1.7.2. Đặc điểm cận lâm sàng.
* Thăm dò chức năng hô hấp


13

Đo chức năng thông khí bằng khí dung kế được coi là cách đánh giá
khách quan sự tắc nghẽn lưu lượng thở. Người ta thấy rằng khi FEV1 giảm

xuống dưới 1 lít thì có khoảng 50% số bệnh nhân sống thêm trên 5 năm. Bệnh
nhân BPTNMT đo thông khí phổi có thể thấy những thay đổi sau:
- Mức dộ giảm FEV1 tùy theo mức độ bệnh.
- Dung tích thở mạnh (FVC): giai đoạn đầu có thể bình thường nhưng
sẽ giảm khi bệnh tiến triển nặng.
- Dung tích sống thở chậm (VC): chính xác hơn FVC vì không hạn chế
bởi áp lực động của đường hô hấp do xẹp đường thở sớm khi thở ra nhanh.
- Chỉ số Geansler FEV1/FVC, chỉ số Tiffeneau FEV1/VC < 70%.
- Thể tích khí cặn: có thể gặp rối loạn thông khí hỗn hợp do khí phế
thũng chiếm ưu thế vì thế RV tăng, VC giảm.
Tuy nhiên độ chính xác của phương pháp này phụ thuộc nhiều vào sự
hợp tác của bệnh nhân và kỹ thuật của người đo.
Test phục hồi với thuốc giãn phế quản: Bệnh nhân phải dừng thuốc ít
nhất 24 giờ với thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài và ít nhất 4 giờ với
thuốc giãn phế quản tác dụng ngắn. Bệnh nhân được làm chức năng hô hấp để
có chỉ số FEV1 trước test. Sau đó bệnh nhân được xịt 400 mcg salbutamol,
nghỉ 30 phút sau đó đo lại chức năng hô hấp để có FEV1 sau test. Nếu FEV1
sau test tăng được < 200ml hoặc < 12% được coi là test âm tính và loại trừ
chẩn đoán hen phế quản. Ngoài ra test còn cho phép đánh giá khả năng đáp
ứng với thuốc giãn phế quản của bệnh nhân BPTNMT.
Test phục hồi thuốc Glucocorticosteroid: Cho bệnh nhân dùng
Glucocorticosteroid dạng xịt trong thời gian 6 tuần đến 3 tháng sau đó đo lại
FEV1, so sánh với FEV1 trước test, nếu FEV1 tăng > 200 ml và /hoặc >12%,
khi đó bệnh nhân được xem là có đáp ứng với Glucocorticosteroid. Đây là
tiêu chí quyết định điều trị kéo dài Corticoid cho bệnh nhân.


14

* Xquang phổi

Giai đoạn đầu đa số bình thường. Giai đoạn muộn có thể thấy các biểu hiện:
- Hội chứng phế quản: dày thành phế quản, hình đường ray, mạng lưới
mạch máu ở phổi tăng mạnh tạo nên hình ảnh “phổi bẩn”.
- Hội chứng khí phế thũng: phổi hình thùng, tăng sáng, khoang lên sườn
rộng, vòm hoành thấp, mỏm tim ra sau.
- Hội chứng mạch máu: Mạch máu trung tâm to nhưng ở ngoại vi thưa
thớt tạo vùng giảm động mạch kết hợp hình ảnh căng giãn phổi.
- Hình ảnh đám mờ: trong đợt bùng phát có bội nhiễm.
- Dấu hiệu tim mạch: tăng áp động mạch phổi, đường kính động mạch phổi
thùy dưới bên phải to ra > 16mm, cung dưới phổi rộng ra, mỏm tim chếch lên.
- Tim dài và thõng, giai đoạn cuối hình ảnh tim to toàn bộ.
* Chụp cắt lớp vi tính
Chụp cắt lớp vi tính độ phân giải cao có thể quan sát rõ khí phế thũng,
hình ảnh giãn phế nang: hình ảnh trực tiếp là các vách phế nang bị phá vỡ,
bóng khí có kích thước >1mm, có các kén khí, tỷ trọng dưới 910 HU, hình
ảnh gián tiếp là hệ mạch máu phổi thưa, kích thước mạch giảm nhanh từ rốn
phổi ra ngoại vi, có dấu hiệu cắt cụt, các mạch ngoằn ngoèo.
Giãn phế nang thể trung tâm tiểu thùy: nhiều vùng tròn có tỷ trọng thấp
tập trung ở các tiểu thùy phổi, đường kính vài mm (<1 cm) bao xung quanh bởi
những nhu mô phổi bình thường, chủ yếu là tổn thương thuộc thùy trên của phổi.
Giãn phế nang cạnh vách: là một dạng ngoại vi của giãn phế nang thể
trung tâm tiểu thùy. Các vùng giảm tỉ trọng phân bố ở vùng dưới màng phổi,
cạnh vách giữa các tiểu thùy và mạch máu phổi. Thể này dễ phát triển thành
bóng khí và biến chứng tràn khí màng phổi.


15

Đo khí máu động mạch
Nên tiến hành đo khí máu động mạch khi có FEV1 < 50% hoặc lâm

sàng gợi ý suy hô hấp hoặc suy tim phải. Thông thường PaO2 giảm từ giai
đoạn đầu còn PaCO2 chỉ tăng ở giai đoạn muộn của bệnh. Chẩn đoán suy hô
hấp khi PaO2 < 60 mmHg và/hoặc SaO2 < 90%, có hoặc không có PaCO2
>45 mmHg.
* Các thăm dò khác
- Công thức máu: Số lượng bạch cầu >10 G/L gợi ý nguyên nhân đợt
cấp BPTNMT thường là do bội nhiễm. Đa hồng cầu có thể phát triển ở bệnh
nhân thiếu oxy máu động mạch mạn tính.
- Sinh hóa máu: CRP máu có thể tăng ở bệnh nhân đợt cấp BPTNMT
(bình thường nồng độ CRP máu <0,5 mg/dl). Xét nghiệm alpha–1 antitrypsin
khi BPTNMT xuất hiện ở người dưới 45 tuổi hoặc có tiền sử gia đình bị
BPTNMT. Xét nghiệm ProBNP là một xét nghiệm hỗ trợ chẩn đoán suy tim,
thường ProBNP tăng khi bệnh nhân bị BPTNMT có kèm tâm phế mạn.
- Điện tâm đồ: được tiến hành để xác định biến chứng tâm phế mạn
của BPTNMT. Có thể thấy hình ảnh P phế ở DII, DIII, aVF ( P cao > 2,5 mm,
nhọn, đối xứng), hình ảnh dày thất phải.
- Siêu âm tim: Giúp đánh giá tình trạng tăng áp lực động mạch phổi,
giãn thất phải và suy tim trái phối hợp.
1.1.7.3. Chẩn đoán BPTNMT
Gợi ý chẩn đoán BPTNMT ở bất kỳ bệnh nhân nào có ít nhất một trong
các chỉ điểm sau:
- Tiền sử tiếp xúc với yếu tố nguy cơ (hút thuốc, khói bụi).
- Tiền sử ho, khạc đờm mạn tính.


16

- Khó thở với các đặc điểm dai dẳng, tiến triển liên tục, nặng dần và tăng
lên khi gắng sức hoặc có nhiễm trùng hô hấp hoặc tiếp xúc với các yếu tố nguy
cơ.

- Chẩn đoán xác định khi sau test hồi phục phế quản: FEV1/VC < 70%
và/hoặc FEV1/FVC <70%.
Phân loại Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
Tiêu chuẩn GOLD 2015 (the Global Initiative for Chronic Obstructive
Pulmonary Disease) mô tả về COPD là: “Một căn bệnh đặc trưng bởi tình
trạng giới hạn thông khí phổi không thể đảo ngược. Thông thường, tình trạng
giới hạn ngày càng tăng và liên quan đến đáp ứng viêm bất thường của phổi
đối với các tác nhân độc hại” [33],[35]
Tiêu chuẩn GOLD thường dùng các chỉ số chức năng phổi như là thể
tích thở ra gắng sức trong 1 giây (FEV1) so với FEV1 dự đoán và FEV1/FVC
(tổng thể tích thở ra gắng sức) để phân loại mức độ nghiêm trọng của bệnh.
Bảng sau trình bày các giai đoạn và phân loại mức độ nghiêm trọng của bệnh
phổi tắc nghẽn mạn tính [34]:
Bảng 1.1. Phân loại mức độ tắc nghẽn thông khí trong COPD [35]
(ở các bệnh nhân có chỉ số FEV1/FVC < 0,7)
Phân loại
Mức độ
Chỉ số thông khí
GOLD 1
Nhẹ
FEV1 ≥ 80% dự đoán
GOLD 2
Trung bình
50% ≤ FEV1 < 80% dự đoán
GOLD 3
Nặng
30% ≤ FEV1 < 50% dự đoán
GOLD 4
Rất nặng
FEV1 < 30% dự đoán

Chỉ số FEV1 được đo sau khi dùng thuốc giãn phế quản
Mặc dù đã được nghiên cứu chuyên sâu, song bệnh học và sinh lý bệnh
của nó chưa được hiểu rõ. Đặc trưng của COPD là tình trạng giới hạn thông
khí phổi và viêm đường hô hấp ngoại vi. Hạn chế thông khí phổi là do mất
tính đàn hồi của nhu mô đồng thời gia tăng đề kháng của đường hô hấp. Mặc
dù thay đổi về chức năng phổi là giống nhau nhưng dấu hiệu và triệu chứng


17

lâm sàng của COPD biểu thị khác nhau ở các bệnh nhân. Viêm phế quản mãn
tính, khí phế thũng và viêm tiểu phế quản tắc nghẽn là ba kiểu hình thái của
COPD, tuy nhiên các bệnh này cũng có thể tồn tại ở trong cùng 1 bệnh nhân.
[33], [36]
Đợt cấp của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
Các đợt cấp của COPD xảy ra khi những thay đổi cấp tính của các triệu
chứng (ho, khó thở và đờm) vượt quá những thay đổi được coi là bình thường
ở bệnh nhân. Các đợt cấp nhẹ đòi hỏi phải tăng liều thuốc giãn phế quản, đợt
cấp trung bình đòi hỏi phải dùng corticoid hoặc kháng sinh hoặc cả hai và đợt
cấp đòi hỏi bệnh nhân phải được nhập viện. Tần suất của đợt cấp tăng theo
mức độ nghiêm trọng của bệnh. Bên cạnh mức độ nghiêm trọng của bệnh, thì
tiền sử về tần suất gặp đợt cấp trầm trọng cũng là một tiêu chí dự đoán tốt
nhất. Ở các đợt cấp, bệnh nhân thường tăng khó thở, thở khò khè, tức ngực,
tăng ho khạc đờm, thay đổi màu sắc của đờm và sốt dai dẳng. Ngoài ra bệnh
nhân còn có nhịp tim nhanh, thở nhanh, mệt mỏi, mất ngủ và rối loạn. Trước
khi bắt đầu đợt cấp, bệnh nhân có thể giảm khả năng tập luyện hoặc sốt. Các
đợt cấp làm giảm chất lượng cuộc sống, đẩy nhanh tốc độ tiến triển của bệnh
và tăng nguy cơ tử vong. Mục tiêu điều trị là làm giảm số lượng các đợt cấp.
Chẩn đoán thường dựa vào các triệu chứng lâm sàng chứ không có các xét
nghiệm cận lâm sàng rõ ràng.

Khó thở là một trong ba triệu chứng chỉ điểm mức độ nặng của bệnh
theo phân loại của Anthonisen. 100% bệnh nhân đều khó thở (37,3% độ 259,34% độ 3-theo NYHA). 90,77% có đờm mủ, điều này chứng tỏ yếu tố
nhiễm khuẩn đóng vai trò quan trọng trong đợt cấp ở hầu hết bệnh nhân.
93,3% có rì rào phế nang giảm, 89,3% có các tiếng ran, gõ vang 66,7%, lồng
ngực hình thùng 30,7% [37].
Đối với bệnh nhân mắc COPD, nguyên nhân gây các đợt cấp gồm có
suy tim, viêm phổi, thuyên tắc phổi, không tuân thủ điều trị, hít phải các chất


18

kích thích, ví dụ: khói thuốc lá. Nhưng nguyên nhân phổ biến nhất là nhiễm
virus và vi khuẩn. Đối với những bệnh nhân phải nhập viện vì đợt cấp trầm
trọng của COPD, có tới 78% các trường hợp là do nhiễm vi khuẩn và virus
trong đó vi khuẩn chiếm tới 50% [38]. Các loại vi khuẩn có vai trò trong đợt
cấp của COPD gồm có: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis and
Streptococcus pneumonia. Các nguyên nhân gây đợt cấp của COPD được
trình bày ở bảng: [34], [36], [38], [39].
Nguyên nhân gây đợt cấp COPD
Nhiễm trùng hô hấp
Suy tim nặng lên
Tràn khí màng phổi
Loạn nhịp tim
Không rõ nguyên nhân

Tỷ lệ %
74
10
2
2

12

Bảng 1.2. Phân loại đợt cấp của COPD theo tiêu chuẩn của Athonisen[47]
Triệu chứng
1. Tăng khó thở
2. Tăng lượng đờm
3. Tăng đờm mủ
4. Một trong các triệu chứng: có viêm

Loại đợt cấp của COPD
Loại 1
Loại 2(*)
Loại 3
Có cả 3
Có hai
Có một
triệu chứng trong ba

trong ba

triệu chứng triệu chứng
VÀ có một

đường hô hấp trên (đau họng, sổ mũi)

trong các

trong vòng 5 ngày trước; sốt không có

triệu chứng

nguyên nhân khác; tăng khò khè; ho

này.

tăng lên; tăng nhịp tim hoặc nhịp hô hấp
từ 20% trở lên.
(*): Một trong hai triệu chứng phải có đờm mủ cho thấy khả năng có
nhiễm khuẩn
Các triệu chứng được đánh giá dựa trên nhận định của bác sĩ trong quá
trình điều trị


19

Kháng sinh trong điều trị đợt cấp của COPD
Đợt cấp của COPD gồm khó thở kèm theo gia tăng ho đờm có mủ, do
đó cần thiết phải được điều trị với kháng sinh [40]. Nhiều bằng chứng cho
thấy việc sử dụng kháng sinh trong đợt cấp của COPD có thể đem lại nhiều
lợi ích. Vollenweider và cộng sự đã tổng hợp 16 thử nghiệm lâm sàng ngẫu
nhiên với 2.068 bệnh nhân gặp đợt cấp COPD với các mức độ khác nhau
nhằm so sánh hiệu quả của kháng sinh và giả dược. Các phân tích cho thấy:
kháng sinh làm giảm thất bại điều trị ở những bệnh nhân nội trú với đợt cấp
(RR 0.77; 95% CI 0.65 đến 0.91; I2 = 47%). Ngoài ra, nghiên cứu còn cho
thấy thời gian nằm viện và tỉ lệ tử vong đã giảm có ý nghĩa đối với những
bệnh nhân nội trú cần chăm sóc đặc biệt (thời gian nằm viện giảm 9.60 ngày,
95% CI là từ 6,36 ngày đến 12,84 ngày và đối với tỉ lệ tử vong: OR 0.21;
95% CI 0.06 đến 0.72) [41].
Ở những bệnh nhân gặp đợt cấp COPD nhẹ mà không cần nhập viện,
sử dụng kháng sinh được cân nhắc khi bệnh nhân có cả 3 tiêu chuẩn của

Anthonisen (đợt cấp loại I). Vi khuẩn trong các đợt cấp này thường bao gồm:
Streptococcus pneumonia, Hemophilus influenza, and Moraxella catarrhalis.
Các kháng sinh thường được sử dụng là amoxicillin, ampicillin hoặc
tetracyclin, tuy nhiên cần phải cân nhắc ở những nước có tỉ lệ S.pneumonia
kháng kháng sinh hoặc H. influenza sinh -lactamase cao bởi tỉ lệ tái phát là
khá lớn. Khi đó giải pháp thay thế là sử dụng amoxicillin-clavulanat. Mặc dù
tỉ lệ S.pneumonia kháng kháng sinh macrolid cao và hầu hết các chủng
H.influenza đều kháng clarithromycin, nhưng đối với các macrolid mới như
azithromycin vẫn được chứng minh là có hiệu quả tốt trong các thử nghiệm
lâm sàng. Đối với những bệnh nhân gặp đợt cấp COPD nhưng không có nguy
cơ nhiễm P.aeruginosa, kháng sinh thường được chỉ định trong các trường
hợp mắc đợt cấp loại I và II (có đờm mủ) và ở những bệnh nhân nguy kịch.


20

Ngoài những tác nhân gây bệnh gặp trong COPD nhẹ, còn có vi khuẩn Gram
âm và các vi khuẩn kháng thuốc. Các kháng sinh thường dùng là amoxicillinclavulanat và các kháng sinh quinolon như levofloxacin, moxifloxacin, v.v…
[42].
1.2. Tổng quan về thuốc
Cefditoren là một cephalosporin thế hệ 3 dùng đường uống dưới dạng
cefditoren pivoxil. Đây là 1 tiền thuốc ester của cefditoren- sẽ bị thủy phân bởi
các enzym esterase ở đường ruột để giải phóng ra dạng hoạt động vào máu.
Cefditoren có phổ kháng khuẩn rộng bao gồm cả vi khuẩn Gram dương và âm
bao gồm: S.pneumoniae, H.influenza, M.catarrhalis, chủng Staphylococcus
aureus nhạy cảm với methicillin và S.pyogenes- các tác nhân chính gây bệnh
nhiễm trùng đường hô hấp và nhiễm trùng da và mô mềm. Đồng thời thuốc ổn
định, không bị thủy phân bởi enzym -lactamase [38].
Cefditoren pivoxil được bào chế dưới dạng viên nén bao phim 200mg
và 400mg, là sản phẩm là của công ty Meiji Seiki Kaisha, công ty mẹ của

Tedec-Meiji tại Nhật Bản.
Cơ chế hoạt động
Cũng giống như các kháng sinh -lactam khác, cephalosporin gây ly giải
tế bào vi khuẩn. Tuy nhiên các kháng sinh này gây độc chọn lọc với các vi
khuẩn do đích tác dụng của chúng là trên vách peptidoglycan của tế bàothành phần này không có mặt trong các tế bào nhân điển hình. Các kháng sinh
-lactam gắn vào và làm bất hoạt các enzym PBP (Penicillin binding protein)1 nhóm các enzym xúc tác cho quá trình tổng hợp vách tế bào- thì quá trình
sinh tổng hợp vách tế bào bị ức chế, từ đó gây ly giải tế bào [43].
Chỉ định:


21

Điều trị nhiễm trùng đường hô hấp hoặc nhiễm trùng da và cấu trúc da
gây ra bởi các chủng nhạy cảm ở người lớn và trẻ em trên 12 tuổi, bao gồm:
Đợt cấp của viêm phế quản mãn tính: 200mg/lần × 2 lần/ngày × 5 ngày
Viêm phổi nhẹ mắc phải ở cộng đồng: 200mg/lần × 2 lần/ngày × 14 ngày
Viêm phổi trung bình mắc phải ở cộng đồng: 200mg/lần ×2 lần/ngày × 14 ngày
Viêm xoang xương hàm trên cấp tính: 200mg/lần × 2 lần/ngày × 10 ngày
Viêm amidan, viêm họng cấp tính: 200mg/lần × 2 lần/ngày × 10 ngày
Nhiễm khuẩn cấu trúc da và da không biến chứng: 200mg/lần × 2
lần/ngày × 10 ngày [44].
1.2.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới
Trên thế giới, có một vài thử nghiệm lâm sàng pha III đánh giá hiệu lực
và tính an toàn của cefditoren pivoxil trong điều trị các đợt cấp của viêm phế
quản mãn tính gây ra bởi vi khuẩn.
Tại Châu Âu, một nghiên cứu pha III đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên,
có đối chứng so sánh hiệu quả và độ an toàn của Cefditoren 200mg uống 2
lần/ngày trong 5 ngày và 5 ngày uống giả dược so với cefuroxim acetil 250mg
uống 2 lần/ngày trong 10 ngày để điều trị viêm phế quản tắc nghẽn mạn tính.
Chẩn đoán bệnh dựa trên chỉ số FEV1 và tỉ lệ FEV1/FVC. Chẩn đoán đợt cấp

dựa theo tiêu chuẩn Anthonisen. Chỉ những bệnh nhân viêm phế quản mãn
typ I và II mới được lựa chọn vào nghiên cứu. Chụp X quang trong vòng 72
giờ trước khi bắt đầu nghiên cứu để loại trừ viêm phổi, mẫu chất tiết từ phế
quản phổi được lấy trong vòng 48 giờ trước khi bắt đầu nghiên cứu để nhuộm
Gram, nuôi cấy và thử nghiệm tính nhạy cảm của vi khuẩn. Các bệnh nhân
được đánh giá ở thời điểm 3 (ngày 111) hoặc trong vòng 48 giờ khi kết thúc
dùng thuốc sớm, và ở thời điềm 4 (ngày 305) hoặc sớm hơn nếu các dấu hiệu
và triệu chứng của nhiễm trùng quay trở lại. Có 576 bệnh nhân được lựa chọn
và 574 bệnh nhân được đưa vào phân tích chủ yếu ở Đức (n=278) và ở Tây


22

Ban Nha (n=257) với 285 bệnh nhân ở nhóm cefditoren pivoxil và 289 bệnh
nhân ở nhóm cefuroxim acetil. Không có sự khác biệt về các đặc tính đầu vào
của 2 nhóm điều trị. Tiêu chí chính là đáp ứng lâm sàng ở thời điểm 3 (chữa
khỏi hoặc cải thiện) và tiêu chí thứ cấp là đáp ứng vi khuẩn. Kết quả nghiên
cứu cho thấy: Cefditoren pivoxil tương đương (không thua kém) so với
cefuroxim acetil trong điều trị viêm phế quản tắc nghẽn mạn tính đối với cả
tiêu chí chính và tiêu chí thứ cấp. Tác dụng phụ gây ra bởi hai kháng sinh
tương tự như các kháng sinh cephalosporin khác (chủ yếu là rối loạn tiêu hóa)
(Mã số: ME303).
Ở Mỹ, có 2 thử nghiệm lâm sàng với đề cương tương tự nhau. Cả 2 đều
là thử nghiệm pha III đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng so sánh
hiệu quả và độ an toàn của cefditoren pivoxil với cefuroxim acetil (Mã số:
CEF 97-003) hoặc clarithromycin (Mã số: CEF 95-005) trong điều trị đợt cấp
tính trầm trọng của viêm phế quản mãn hoặc viêm phế quản hen mãn tính.
Bệnh nhân đã được lấy mẫu đờm để nghiệm Gram và chụp X quang để xác
định không có viêm phổi. Sau đó bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên theo
tỉ lệ 1:1:1 để dùng hoặc là cefditoren pivoxil 200mg uống 2 lần/ngày trong 10

ngày, hoặc cefditoren pivoxil 400mg uống 2 lần/ngày trong 10 ngày, hoặc
cefuroxim acetil 250mg uống 2 lần/ngày hoặc clarithromycin 500mg uống 2
lần/ngày trong vòng 10 ngày. Bệnh nhân sẽ được định kì xét nghiệm vi sinh
và đánh giá các dấu hiệu lâm sàng và triệu chứng nhiễm trùng. Bệnh nhân
được kiểm tra sức khỏe, đánh giá các dấu hiệu sinh tồn, các dấu hiệu và triệu
chứng lâm sàng, nuôi cấy mẫu lấy từ đường hô hấp dưới và đánh giá các tác
dụng phụ trong vòng 48 giờ sau liều thuốc cuối cùng hoặc từ 7 đến 14 ngày
sau liều cuối cùng (thời điểm theo dõi). Tiêu chí chính bao gồm tỉ lệ chữa
khỏi về lâm sàng, tỉ lệ bệnh nhân hết vi khuẩn, và tỉ lệ bệnh nhân khỏi bệnh.
Tiêu chí phụ bao gồm những thay đổi trong dấu hiệu và triệu chứng từ thời


23

điểm trước khi điều trị cho đến thời điểm sau điều trị và thời điểm theo dõi.
Đánh giá đáp ứng vi sinh vật dựa trên kết quả nuôi cấy.
+ Nghiên cứu CEF 97-003: tổng số bệnh nhân trong nghiên cứu là 618,
trong đó 203 bệnh nhân uống Cefditoren pivoxil 200mg 2 lần/ngày, 208 bệnh
nhân uống Cefditoren pivoxil 400mg 2 lần/ngày và 207 bệnh nhân uống
cefuroxim acetil 250mg 2 lần/ngày. Kết quả nghiên cứu cho thấy Cefditoren
pivoxil liều 200mg và 400mg đều tương đương với cefuroxim acetil 250mg
đối với tiêu chí chính. Tất cả 3 phác đồ đều có hiệu quả trong việc giải quyết
các dấu hiệu và triệu chứng của đợt cấp bệnh viêm phế quản mạn. Không có
sự khác biệt về tác dụng phụ giữa các nhóm, các tác dụng phụ chủ yếu là tiêu
chảy, nôn, nhiễm nấm Candida âm đạo.
+ Nghiên cứu CEF 97-005: Tổng số bệnh nhân là 903, trong đó 297
bệnh nhân uống Cefditoren pivoxil 200mg 2 lần/ngày, 302 bệnh nhân uống
Cefditoren pivoxil 400mg 2 lần/ngày và 304 bệnh nhân uống clarithromycin
500mg 2 lần/ngày. Kết quả nghiên cứu cho thấy mỗi phác đồ dùng Cefditoren
pivoxil tương đương với phác đồ dùng clarithromycin và 2 phác đồ dùng

Cefditoren pivoxil tương đương với nhau. Tất cả 3 phác đồ đều có hiệu quả
trong việc giải quyết các dấu hiệu và triệu chứng của AECB. Các tác dụng
phụ thường gặp bao gồm: tiêu chảy, buồn nôn, thay đổi vị giác và nhiễm nấm
Candida âm đạo.
Một nghiên cứu nhãn mở, ngẫu nhiên, có đối chứng đã được tiến hành
tại Ý năm 2012 với mục đích so sánh hiệu quả và độ an toàn của cefditoren
200mg dùng 2 lần/ngày trong 5 ngày so với levofloxacin 500mg dùng 1
lần/ngày dùng trong 7 ngày trong điều trị AECB. Bệnh nhân đã được đánh giá
các chỉ số về sức khỏe, các dấu hiệu sinh tồn, khó thở, ho, sốt > 37,50, số
lượng đờm, chức năng phổi (FEV1, FVC), vi khuẩn (nếu mẫu đờm có sẵn) và
sự xuất hiện các tác dụng phụ ở các thời điểm: bắt đầu nghiên cứu (thời điểm


24

1), đang điều trị (thời điểm 2: ngày 2-4), kết thúc điều trị (thời điểm 3, từ
ngày 6-9), theo dõi (thời điểm 4, từ ngày 28-30). Lấy mẫu máu để phân tích
các chất đánh dấu sinh học: KL-6 (một chỉ dấu sinh học phản ánh mức độ
nghiêm trọng của tổn thương phổi), cytokine đặc biệt là IL-6 (một chỉ dấu
sinh học viêm và là mục tiêu điều trị của bệnh hen phế quản, COPD hoặc các
bệnh phổi khác). Kết quả nghiên cứu cho thấy: Nồng độ IL-6 huyết thanh đã
giảm có ý nghĩa ở thời điểm 3 so với thời điểm 1, và nhóm dùng cefditoren
tương đương với nhóm dùng levofloxacin; nồng độ KL-6 giảm khi dùng
cefditoren, levofloxacin và mức giảm khi dùng levofloxacin cao hơn so với
cefditoren; và cả cefditoren và levofloxacin đều cho hiệu quả điều trị vi khuẩn
rất tốt (tỉ lệ diệt vi khuẩn lần lượt là 80% và 75%). Nhìn chung, cefditoren
dung nạp tốt, chỉ có 1 vài tác dụng phụ được báo cáo và không làm bệnh nhân
ngừng điều trị, tác dụng phụ của cefditoren tương tự các cephalosporin khác
(chủ yếu là rối loạn hệ tiêu hóa) [45].
Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi được tiến hành ở 64 trung tâm bao

gồm Đức, Tây Ban Nha, Úc, Thụy Sỹ và Ý nhằm so sánh hiệu quả và độ an
toàn của cefditoren 200mg dùng 2 lần/ngày trong 5 ngày với cefuroxim acetil
250mg dùng 2 lần/ngày trong 10 ngày để điều trị cho bệnh nhân mắc AECB
typ I và II theo tiêu chuẩn của Anthonisen. Bệnh nhân được đánh giá các chỉ
số về ho; khó thở; thở khò khè và thể tích đờm; đặc tính đờm; ran ẩm, ran
ngáy và tỉ lệ FEV1/FVC tại các thời điểm bắt đầu nghiên cứu (thời điểm 1),
trong quá trình điều trị (thời điểm 2, ngày 3±1), kết thúc quá trình điều trị
(thời điểm 3, ngày 111) và kết thúc nghiên cứu (thời điểm 4, ngày 305). So
sánh các chỉ số này ở thời điểm 2, 3, 4 so với thời điểm ban đầu để đánh giá
đáp ứng lâm sàng đồng thời ghi lại các tác dụng phụ gặp phải. Đáp ứng lâm
sàng gồm có: khỏi- nếu như tất cả các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng cấp
tính của AECB trở lại mức ban đầu (tình trạng bệnh nhân bình thường và


25

không còn cấp tính nữa); cải thiện- nếu như có ít nhất 50% các dấu hiệu và
triệu chứng lâm sàng của AECB trở lại mức ban đầu (tình trạng bệnh nhân
bình thường và không còn cấp tính nữa); thất bại- nếu như các triệu chứng
còn dai dẳng và tiếp tục tăng lên hoặc còn mơ hồ. Ở thời điểm 4, đáp ứng lâm
sàng được xác định là: thành công- khỏi và cải thiện; hoặc thất bại- không đáp
ứng hoặc xuất hiện lại các dấu hiệu và triệu chứng và đòi hỏi phải tiếp tục
điều trị bằng kháng sinh. Tiêu chí chính là đáp ứng lâm sàng ở thời điểm 3 và
tiêu chí thứ cấp là đáp ứng vi sinh vật ở thời điểm 3 và đáp ứng lâm sàng ở
thời điểm 4. Kết quả nghiên cứu cho thấy: Không có sự khác biệt về đáp ứng
lâm sàng khi dùng cefditoren pivoxil so với cefuroxim acetil (tỉ lệ thành công
lần lượt là 79.9% - 82.7% ở thời điểm 3 và 81.0% -85.5% ở thời điểm 4 trong
phân tích ITT; tỉ lệ thành công lần lượt là 82.2% -83.2% ở thời điểm 3 và
83.0% - 85.7% ở thời điểm 4 trong phân tích PP). Tác dụng phụ gây ra bởi hai
kháng sinh tương tự như các kháng sinh cephalosporin khác (chủ yếu là rối

loạn tiêu hóa) [46].

Chương 2