Đề cương dược lý 3 lớp dược k4 (1) (2019 gọn)

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG
KHOA DƯỢC HỌC
BỘ MÔN DƯỢC LÝ

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập - Tự do - Hạnh phúc

CÂU HỎI ÔN THI DƯỢC LÝ 3
ĐỐI TƯỢNG: DƯỢC K4
(Năm học 2018 - 2019)
1. Trình bày các yếu tố tác động đến quá trình xác định ý tưởng nghiên cứu?
2. Trình bày các phương pháp thiết kế mù trong thử nghiệm lâm sàng?
3. Trình bày mục tiêu, các yếu tố cần xác định, cỡ mẫu và ví dụ trong từng giai đoạn của
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.

22.
23.

thử nghiệm lâm sàng?
Trình bày các cách phân tích kết quả trong thử nghiệm lâm sàng?
Trình bày lợi ích của thuốc lợi tiểu thiazid trong điều trị tăng huyết áp và các thử
nghiệm lâm sàng có liên quan đến thuốc thiazid?
Trình bày tác dụng của nhóm thuốc lợi tiểu kháng aldosteron trong điều trị tăng huyết
áp và các thử nghiệm lâm sàng có liên quan đến nhóm thuốc này?
Trình bày lợi ích của thuốc ức chế ACE trong điều trị tăng huyết áp và các thử nghiệm
lâm sàng có liên quan đến thuốc ức chế ACE?
Trình bày tác dụng không mong muốn và chú ý khi sử dụng thuốc ức chế ACE?
Trình bày phương pháp lựa chọn thuốc và kết hợp thuốc trong điều trị tăng huyết áp?
Trình bày phương pháp theo dõi, điều chỉnh thuốc trong điều trị tăng huyết áp?
Trình bày phân loại theo cơ chế tác dụng, dược động học, cơ chế tác dụng chung, tác
dụng không mong muốn của các nhóm thuốc đường uống điều trị đái tháo đường?
Trình bày các dùng và lưu ý khi sử dụng các thế hệ của nhóm thuốc sulfunylure?
Trình bày phân loại và đặc điểm, cách sử dụng thuốc insulin theo cơ chế tác dụng?
Trình bày tương tác thuốc và các tai biến khi sử dụng quá liều insulin?
Trình bày một số đặc điểm ở trẻ em có liên quan đến sử dụng thuốc?
Trình bày nguyên tắc sử dụng kháng sinh ở trẻ em?
Trình bày nguyên tắc chung khi dùng thuốc ở trẻ em?
Trình bày các thuốc giãn phế quản: phân loại, cơ chế tác dụng?
Trình bày phân loại hen phế quản: phân loại, cơ chế tác dụng?
Trình bày phân loại hen phế quản và hướng dẫn điều trị?
Trình bày những đặc điểm khi sử dụng nhóm thuốc tim mạch và thuốc điều trị đái tháo
đường cho người cao tuổi?
Trình bày những biến đổi dược động học ở người cao tuổi?
Trình bày những vấn đề cần chú ý khi dùng thuốc cho người cao tuổi?

Ghi chú:
- Đề thi gồm 3 câu, trong thời gian 60 phút (không kể thời gian chép đề)


Câu 1.Trình bày các yếu tố tác động đến quá trình xác định ý tưởng nghiên cứu?
Ý tưởng nghiên cứu thường là kết quả từ quá trình tham vấn các đồng nghiệp, hoặc qua
các cuộc hội thảo, đơn đặt hàng, một sự tiếp nối của nghiên cứu phát triển thuốc. Ở giai đoạn
xây dựng ý tưởng, cần xác định các kiểu câu hỏi nghiên cứu mà bạn muốn trả lời, kể cả về
nhóm bệnh nhân, so sánh lợi ích và dự kiến kết quả nghiên cứu. Sau đó, những quan tâm tiếp
theo là tính mới, tính khả thi và vấn đề đạo đức nghiên cứu.
Các yếu tố tác động đến quá trình xác định ý tưởng nghiên cứu:
- Nhóm bệnh nhân quan tâm của nghiên cứu: việc xác định được sớm và rõ nhóm bệnh
nhân cần cho nghiên cứu là hết sức quan trọng, ta cần xác định những đặc trưng của người
bệnh như tuổi tác, giới tính, tình trạng sức khỏe,…
- Dự định can thiệp của nghiên cứu: xác định rõ được việc tiến hành nghiên cứu là để
thử 1 thuốc mới hay 1 biện pháp điều trị và các yếu tố có thể ảnh hưởng đến kết quả ủa can
thiệp,….
- Nhóm đối chứng: cần xác định liệu có cần nhóm đối chứng cho nghiên cứu này hay
không, nếu cần thiết thì dự kiến sẽ là nhóm nào để có thể so sánh với nhóm can thiệp.
- Kết quả của nghiên cứu thử nghiệm: cần xác định được kết quả nào là quan trọng với
nghiên cứu này và nên quyết định chọn những kết quả quan trọng nhất. VD: mức độ hạ huyết
áp của 1 biện pháp điều trị, nguy cơ đột quỵ, tử vong,…
Cũng như trong giái đoạn xây dựng ý tưởng nghiên cứu thì việc tính cõ mấu, nhóm
nghiên cứu viên, dự kiến thời gian thực hiện cũng là những công việc cần được phác thảo
trước.
Câu 2. Trình bày các phương pháp thiết kế mù trong thử nghiệm lâm sàng?
Mục đích của phương pháp thiết kế mù: nhằm loại bỏ những yếu tố gây nhiễu như việc
thiên vị trong chọn mẫu nghiên cứu, trong đánh giá kết quả.
1. Thiết kế nghiên cứu mù đơn:

- Người nghiên cứu ( bác sĩ điều trị) biết về tất cả các nội dung nghiên cứu, còn đối tượng
nghiên cứu ( người bệnh /người tình nguyện) không biết.
- Đối với thử nghiệm thuốc : đối tượng nghiên cứu được dùng placebo( giả dược). Họ chỉ
biết mục đích của nghiên cứu mà không được biết cụ thể mình sẽ được dùng thuốc gì( thuốc
điều trị mới, thuốc chuẩn đang dùng hay giả dược).
2. Thiết kế mù đôi:
- Cả người nghiên cứu( bác sỹ điều trị) và đối tượng nghiên cứu( bệnh nhân) đều không
biết. Tên của bệnh nhân được thay bằng mã số.
- Với thử nghiệm 1 liệu pháp điều trị ( hoặc thuốc) mới, những bệnh nhân này sẽ được
chia ngẫu nhiên làm 3 nhóm, tương ứng với 3 liệu pháp điều trị:
+ Liệu pháp thử nghiệm (ví dụ: 1 thuốc mới)




+ Liệu pháp chuẩn ( phác đồ điều trị chuẩn hiện tại)
+ Liệu pháp đối chứng ( thường dùng giả dược)
- Các liệu pháp được mã hóa và kí hiệu là A, B, C.

- Thuốc sử dụng cho 3 liệu pháp hoàn toàn giống nhau về hình thức nhưng là 3 loại chất
khác nhau.
- 3 liệu pháp trên sẽ được tiến hành bởi 3 đội ngũ bác sĩ khác nhau( và đều không biết
mình đang điều trị bằng liệu pháp nào), họ điều trị theo phác đồ được cho trước và ghi nhận lại
kết quả.
- Người xử lý số liệu sẽ ghép tên và biết về các nhóm A, B, C.
- Vì vậy nếu dùng giả dược thì phải được bào chế giống như thuốc điều trị ở nhóm can
thiệp, chỉ có mã số trên viên thuốc khác nhau. Khi có tai biến thuốc xảy ra, phải lập tức loại bỏ
việc làm mù này để chữa trị kịp thời cho bệnh nhân.
- Mục đích làm mù đôi là loại bỏ sai lệch, VD như việc nhà nghiên cứu có thể quan tâm
hơn đến 1 nhóm bệnh nhân nào đó.

- Tuy nhiên thử nghiệm mù đôi không phải lúc nào cũng thực hiện được vì không phải
lúc nào cũng có thể bào chế được giả dược hoặc các can thiệp ngoại khoa ( bác sĩ phẫu thuật đã
biết phương pháp mổ cho bệnh nhân). Do vậy mù đơn ( chỉ bệnh nhân ko đc biết loại điều trị)
hoặc không mù thường đc áp dụng hơn.
3. Thiết kế mù ba:
- cả người điều trị, đối tượng nghiên cứu, người xử lý số liệu không biết về các lô
chứng, lô trị.
4. Giải mù:
- khi có những tác dụng phụ nguy hiểm, bất thường, để đảm bảo an toàn cho người tình
nguyện cần phải giải mù để điều trị.
Câu 3. Trình bày mục tiêu, các yếu tố cần xác định, cỡ mẫu và ví dụ trong từng giai đoạn
của thử nghiệm lâm sàng?


Mục
tiêu

Các
yếu tố
cần
xác
định

Cỡ
mẫu

Ví dụ

Pha I
Xác định các

tác động dược
lý, chuyển hóa
và liều tối đa

Pha II
Đánh giá hiệu quả,
xác định các tác
dụng phụ tức thì và
các nguy cơ phổ
biến cho 1 quần thể
người bệnh nhất
định

Pha III
Thu thập thêm các thông
tin về hiệu quả và kết
quả lâm sàng, đánh giá
mức độ lợi ích/ nguy cơ
đối với quần thể mẫu đa
dạng

- SKD
- Tương đương

- SKD
- Tương tác thuốc

- Tương tác thuốc-bệnh
- Tương tác thuốc –

-

sinh học
– bệnh
Khoảng liều - Tương tác thuốcChuyển hóa
thuốc
Dược động
- Hiệu lực với các
học
liều khác nhau
Dược lực học - Dược động học
- Dược lực học
- Tính an toàn

thuốc
- Các khoảng liều
- Thông tin về nguy cơ/
lợi ích
- Hiệu quả và tính an
toàn cho các nhóm

Pha IV
Giám sát tính an
toàn trên quần
thể lớn và xác
định thêm các
tác dụng có thể
được áp dụng
điều trị bệnh
khác

- Các số liệu
dịch tễ học
- Hiệu lực và
tính an toàn
trong quần thể
lớn và đa dạng
- Kinh tế dược

20-80 người

200-300

Vài trăm đến vài ngàn

Hàng ngàn

Nghiên cứu
liều đơn của
thuốc X trên
người bình
thường

Nghiên cứu mù đôi
đánh giá hiệu quả
và tính an toàn của
thuốc A so với
placebo trong điều
trị ĐTĐ type II

Nghiên cứu hiệu quả và

sự an toàn của thuốc A
so với liệu pháp chuẩn
trong điều trị THA

Nghiên cứu lợi
ích kinh tế của
việc sử dụng
thuốc mới A so
với phác đồ
chuẩn hiện hành
trong điều trị
bệnh tăng lipid
máu

Câu 4. Trình bày các cách phân tích kết quả trong thử nghiệm lâm sàng?
- Phân tích theo quy trình: chỉ những người hoàn tất thử nghiệm mới được đưa vào phân
tích. Loại phân tích này có thể dẫn đến sai lệch kết quả điều trị giữa 2 nhóm vì kinh nghiệm
cho thấy những đối tượng tuân thủ theo đúng qui trình, không bỏ cuộc giữa chừng, thường có
kết quả điều trị tốt hơn dù ở nhóm can thiệp hoặc nhóm chứng.
- Phân tích theo phân bổ ngẫu nhiên ban đầu ( ITT): tất cả các đối tượng ngay sau khi
được phân bổ ngẫu nhiên đều được đưa vào phân tích mặc dù 1 số đối tượng chưa hoàn tất
điều trị.
- Để tránh sai lệch trong việc đánh giá kết cục điều trị và làm cho thử nghiệm giống bối
cảnh lâm sàng thực sự, phân tích phải bao gồm cả những đối tượng bỏ dở điều trị.
- Vì vậy phân tích ITT cho nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng
được khuyến nghị.


- Tuy nhiên nếu quá nhiều đối tượng bị mất dấu theo dõi thì phân tích ITT cũng bị sai
lệch như trong phân tích theo quy trình.

Câu 5. Trình bày lợi ích của thuốc lợi tiểu thiazid trong điều trị tăng huyết áp và các thử
nghiệm lâm sàng có liên quan đến thuốc thiazid?
-

Nhóm Thiazid vừa tăng thải trừ muối vừa có tác dụng giãn mạch và tăng tác dụng của
các thuốc chống tăng huyết áp khác nên là lợi tiểu hàng đầu trong điều trị tăng huyết áp.

-

Hydrocholorothiazide là thuốc được dùng phổ biến , trong khi chlorthalidone lại được
nhắc đến có hiệu quả cao trong các nghiên cứu lâm sàng điều trị tăng huyết áp.

-

Một số nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng khẳng định thuốc lợi niệu ít nhất cũng có tác
dụng tương đương với các nhóm thuốc mới ( thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn kênh
Ca).

-

Các nghiên cứu gần đây phát hiện những người mang gen α- adducin Gly460Trp có thể
tăng giữ Na và tăng huyết áp nhạy cảm với muối. Đó là bằng chứng gợi ý về vai trò của
lợi niệu có thể tốt cho bệnh nhân tăng huyết áp mang biến thể gen α-adducin hơn là
những người không mang biến thể gen này.

-

Có 1 nghiên cứu dựa trên quần thể so sánh kiểu gen giữa bệnh nhân tăng huyết áp từng
có biến chứng tim hoặc đột quỵ trước đó với các bệnh nhân chưa bị biến chứng tim
mạch. Mặc dù lợi niệu ngăn ngừa được đột quỵ và các biến chứng tim mạch không kể

kiểu gen, nhưng hiệu quả của lợi niệu trong những biến chứng này cao hơn nhiều ở
người mang biến thể α-adducin

-

1 nghiên cứu khác cho thấy, trong 653 người mang gen wild-type Gly460Gly, lợi niệu
có hiệu quả hạ áp tương đương với các liệu pháp dùng thuốc hạ huyết áp khác. Nhưng
trong 385 người mang allele biến thể α-adducin lợi niệu có hiệu quả tốt hơn nhiều so
với việc dùng thuốc hạ áp khác trong việc giảm thiểu nguy cơ tim mạch.

-

Trong nghiên cứu Allhat, lợi niệu chlorthalidone (nhóm thiazid) được sử dụng như
phác đồ chuẩn để so sánh với amlodipine, lisinopril hoặc doxazosin ( doxazosin sau đó
bị ngừng vì có nguy cơ tim mạch cao hơn).

+ Với 33357 người tham gia được chia làm 3 nhóm và theo dõi trong 4,9 năm, không thấy
có sự khác biệt giữa các nhóm về kết quả, cả biến chứng tim mạch và các nguyên nhân khác.
+ Kết quả, nhóm dùng amlodipine có tỷ lệ suy tim cao hơn so với nhóm dùng thuốc lợi niệu
chlorthalidone . So sánh với chlorthalidone , nhóm dùng lisinopril có tỷ lệ các bệnh tim mạch
cao hơn . Để đạt 66% được kiểm soát huyết áp vào cuối nghiên cứu , 63% bệnh nhân cần dùng
từ 2 loại thuốc trở lên.
+ Kết quả này cũng tương tự với 1 nghiên cứu với captopril đáng chú ý là phát hiện 19 %
tỷ lệ suy tim cao hơn ở nhóm dùng thuốc ức chế ACE so với nhóm dùng lợi niệu.
+ Ưu thế của chlorthalidon so với lisinopril được thấy trên bệnh nhân thuộc mọi lứa tuổi ,
giới tính , có hay không kèm theo bệnh đái tháo đường


Một câu hỏi đặt ra liệu chlorthalidon có hiệu quả bằng hoặc hơn lisinopril hoặc amlodipin
trong tăng huyết áp có đái tháo đường. Kết quả này, vì vậy cũng phù hợp với kết quả 1 nghiên

cứu khác , so sánh liệu pháp chỉ dùng chlorthalidon với placebo ở người cao tuổi có tăng huyết
áp tâm thu đơn độc . Cả 2 nghiên cứu đều cho thấy dùng chlorthalidon cho bệnh nhân tăng
huyết áp có đái tháo đường làm giảm đáng kể nguy cơ.
Câu 6: Trình bày tác dụng củanhóm thuốc lợi tiểu kháng aldosterone trong điều trị tăng
huyết áp. Các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến nhóm thuốc này.
a.Nhóm thuốc kháng aldosterol:
+ Biệt dược:
- Spironolacton: dạng viên 0,1 cho uống 4 - 8 viên/ngày
- Aldacton: dạng viên 0,1 cho uống 4 - 8 viên/ngày
+ Tác dụng: Thuốc tác dụng lên phần cuối ống lượn xa và ống góp.
Do có công thức gần giống với aldosterol, nên ức chế cạnh tranh với aldosteron
làm giảm tái hấp thu natri ở ống lượn xa và ống góp.
Thuốc có tác dụng tốt ở bệnh nhân có cường aldosterol như trong xơ gan, bệnh
thận không đáp ứng với corticoid, suy tim ứ huyết.
+Được động học: (của Spironolacton)
. Hấp thu dễ dàng qua đường uống (70-90%). Đạt nồng độ đỉnh trong máu khi uống sâu 24h. Liên kết với pr huyết 90%. Tác dụng chậm, thời gian tác dụng kéo dài 48-72h
. Qua được nhau thai và sữa mẹ
. Chuyển hóa qua gan lần đầu cao. Chất chuyển hóa là canrenone cá tác dụng tương tự như
chất mẹ, có chu kỳ gan ruột
. Thải qua phân, thận. thời gian bán thải 12-24h
+ Chỉ định:
- Suy tim: khuyến cáo sử dụng kháng aldosterone liều thấp ở bệnh nhân suy tim có phân suất
tống máu thất trái <35% (EF<35%) . và suy tim độ III,IV theo NYHA, không có tăng kali máu
và suy thận nặng
- Bệnh tăng aldosterol nguyên phát
- Tăng aldosterol do dùng các thuốc lợi tiểu khác
- Phù kèm theo tăng aldosterol thứ phát
+ Chống chỉ định:
- Suy thận cả cấp và mạn tính vì nguy cơ tăng kali máu
- Tăng kali máu

- Suy gan giai đoạn cuối
- Người cho con bú và thai nghén
+ Tác dụng phụ:


- Mất nước, tụt huyết áp nếu dùng thuốc tới khi hết hẳn phù vì thuốc có tác dụng kéo dài,
do đó phải ngừng thuốc trước khi hết hẳn phù.
- Thuốc không gây mất K+ nên có thể gây tăng K+ máu, tăng nồng độ ure máu ở bệnh nhân
suy thận.
(nguồn: sách Dược lý cơ bản, PGS.TS Hùng, ĐH YDHP và biệt dược lấy trên internet)
b.Các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến nhóm thuốc này.
Tìm kiếm trên pubmed với từ khóa Spironolactone chúng ta được nhiều kết quả khác nhau.
Sau đây xin trích ra 2 kết quả tiêu biểu:
Do năng lực có hạn. các từ tiếng anh chủ yếu được dịch word by word trên google dịch nên có
phần hơi lủng củng và chưa được sát nghĩa.
Link truy cập: /> />1.

An toàn và hiệu quả tim mạch của spironolactone trong ESRD phụ thuộc lọc máu
(SPin-D): một thử nghiệm ngẫu nhiên, kiểm soát giả dược, thử nghiệm nhiều liều.
Các tác giả

1.Khoa Y, Bệnh viện Brigham và Phụ nữ, Boston, Massachusetts, Hoa Kỳ. Địa chỉ điện tử:

2.Viện nghiên cứu thận, Khoa Thận, Khoa Y, Đại học Washington, Seattle, Washington,
Hoa Kỳ.
3.Bộ phận Thận và Tăng huyết áp, Khoa Y học, và Trung tâm Vanderbilt cho Bệnh thận,
Trung tâm Y tế Đại học Vanderbilt, Columbia, Tennessee, Hoa Kỳ.
4.Bộ phận Bệnh thận và Tăng huyết áp, Trường Y thuộc Đại học George Washington,
Washington, Quận Columbia, Hoa Kỳ.
5.Khoa Thống kê Sinh học, Dịch tễ học và Tin học, Trường Y khoa Perelman, Đại học

Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, Hoa Kỳ; Trung tâm Dịch tễ học và Dịch tễ học lâm
sàng, Trường Y khoa Perelman, Đại học Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, Hoa Kỳ.
TÓM TẮT:
-Sự an toàn và hiệu quả của spironolactone là không chắc chắn trong bệnh thận giai đoạn
cuối.
-Chúng tôi chọn ngẫu nhiên 129 bệnh nhân chạy thận nhân tạo duy trì bằng giả dược (n = 51)
hoặc spironolactone 12,5 mg (n = 27), 25 mg (n = 26) hoặc 50 mg (n = 25) mỗi ngày trong 36
tuần trong trường hợp mù đôi, giả dược Được kiểm soát, thử nghiệm nhiều liều để đánh giá sự
an toàn, khả năng dung nạp và tính khả thi và khám phá hiệu quả của tim mạch.
-Các giới hạn an toàn chính là tăng kali máu (kali> 6,5 mEq / L) và hạ huyết áp cần đến khoa
cấp cứu hoặc nhập viện. Chức năng tâm trương được đánh giá bằng siêu âm tim Doppler.
-125 người tham gia (97%) dùng thuốc đúng liều, Tần số tăng kali máu tương tự


giữa spironolactone và giả dược (0,49 so với 0,50 patient-years) nhưng đã chứng minh xu
hướng tuyến tính đáng kể do chủ yếu là tăng tỷ lệ biến cố ở liều 50 mg (0,89 patient-years).
-Kết quả hạ huyết áp là không thường xuyên và tương tự với spironolactone và giả dược (0,11
so với 0 patient-years).
-Gynecomastia :rất hiếm và không khác biệt đáng kể giữa các nhóm.
-Sự thay đổi chức năng tâm trương ở spironolactone tương tự giả dược. Spironolactone xuất
hiện an toàn ở những bệnh nhân chạy thận nhân tạo được theo dõi cẩn thận, không ảnh hưởng
đến các thông số tim mạch trong nghiên cứu nhỏ này.
-Tăng kali máu xảy ra thường xuyên hơn khi tăng liều tới 50 mg mỗi ngày.
NOTE:
☻patient-years :Thống kê năm bệnh nhân (hoặc năm người) được sử dụng trong nhiều nghiên
cứu lâm sàng và đánh giá thống kê về rủi ro.
Số năm bệnh nhân được tính như sau: Nếu 15 bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu về các
cơn đau tim trong 20 năm, thì nghiên cứu sẽ có 300 năm bệnh nhân (15 x 20). Con số này có
thể được chia cho số bệnh nhân bị ảnh hưởng bởi một tình trạng hoặc sự kiện nhất định. Ví dụ,
nếu sáu trong số các bệnh nhân bị đau tim, thì điều đó sẽ tương đương với một cơn đau tim

trong mỗi 50 năm bệnh nhân trong nghiên cứu (300/6 = 50).
☻Gynecomastia (nữ hóa tuyến vú ở nam muahaha)
☻ ESRD phụ thuộc lọc máu (SPin-D): End Stage Renal Disease Bệnh thận giai đoạn cuối
lọc máu

2. Tác dụng lâu dài của Spironolactone đối với chức năng thận và nhập viện liên quan
đến tăng kali máu ở bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính.
Thông tin tác giả
1.Khoa Nội, Bệnh viện Cơ đốc Changhua, Changhua 50006, Đài
Loan.
2.Khoa Nội, Bệnh viện Cơ đốc Changhua, Changhua 50006, Đài
Loan.
3.Khoa Nội, Bệnh viện Cơ đốc Changhua, Changhua 50006, Đài
Loan.
4.Trường Y, Đại học Y Cao Hùng, Cao Hùng 80708, Đài Loan.
5.Trường Y, Đại học Y Chung Shan, Đài Trung 40201, Đài Loan.
Tóm tắt
-Tổng quan: Spironolactone , một chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid không chọn lọc,
có thể bảo vệ chống lại xơ hóa tim và rối loạn chức năng thất trái, và cải thiện rối loạn chức


năng nội mô và protein niệu. Tuy nhiên, sự an toàn và tác dụng của spironolactone đối với các
endpoints tim mạch và thận vẫn chưa rõ ràng.
PHƯƠNG PHÁP:
Chúng tôi đã xác định bệnh nhân lọc máu giai đoạn 3⁻4 (CKD) bệnh thận mạn từ năm
2000 đến 2013 từ Cơ sở dữ liệu bảo hiểm y tế theo chiều dọc 2005 (LHID 2005). Các kết quả
quan tâm là bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD), các biến cố tim mạch bất lợi lớn (MACE), nhập
viện vì suy tim (HHF), nhập viện liên quan đến tăng kali máu (HKAH), tử vong do mọi
nguyên nhân và tử vong do tim mạch. Phương pháp tiếp cận phân phối phụ Fine và Grey đã
được áp dụng để điều chỉnh nguy cơ tử vong cạnh tranh.

CÁC KẾT QUẢ:
.Sau khi phù hợp với điểm số của xu hướng, 693 bệnh nhân mắc (CKD bệnh thận mạn) giai
đoạn 3⁻4 là người dùng spironolactone và 1386 là người không sử dụng thuốc. Trong thời gian
theo dõi, người dùng spironolactone có tỷ lệ mắc ESRD thấp hơn so với người không sử
dụng spironolactone (39,2 so với 53,69 trên 1000 người) và tỷ lệ mắc cao hơn đối với HKAH
(54,79 so với 18,57 trên 1000 người) . Tỷ lệ nguy cơ được điều chỉnh đối với ESRD của người
dùng spironolactone so với người không sử dụng là 0,66 (95% CI, 0,51⁻0,84; p value <0,001)
và 3,17 (95% CI, 2,41⁻4,17; p value <0,001) đối với HKAH. Một mối quan hệ liều đáp ứng đã
được tìm thấy giữa spironolactonesử dụng và nguy cơ mắc ESRD và HKAH. Không có sự
khác biệt thống kê về MACE, HHF, tử vong do mọi nguyên nhân và tử vong do tim mạch
giữa người dùng spironolactone và người không sử dụng.
PHẦN KẾT LUẬN:
Spironolactone đại diện cho một lựa chọn điều trị đầy hứa hẹn để làm chậm tiến triển của
CKD thành ESRD ở bệnh nhân CKD giai đoạn 3, nhưng các phương pháp điều trị chiến lược
để ngăn ngừa tăng kali máu nên được thực thi.
NOTE
☻Endpoints:Trong một thử nghiệm nghiên cứu lâm sàng , điểm cuối lâm sàng thường đề cập
đến sự xuất hiện của bệnh , triệu chứng , dấu hiệu hoặc bất thường trong phòng thí nghiệm cấu
thành một trong những kết quả mục tiêu của thử nghiệm, nhưng cũng có thể đề cập đến bất kỳ
bệnh nào hoặc dấu hiệu thúc đẩy mạnh mẽ việc rút thuốc cá nhân hoặc tổ chức đó từ thử
nghiệm, sau đó thường được gọi là điểm cuối nhân đạo (lâm sàng)
Điểm cuối chính của một thử nghiệm lâm sàng là điểm cuối cho các đối tượng được chọn
ngẫu nhiên và thử nghiệm được cung cấp . Điểm cuối thứ cấp là điểm cuối được phân tích bài
hoc , trong đó thử nghiệm có thể không được cung cấp hoặc ngẫu nhiên.
Câu 7: Trình bày lợi ích của thuốc ức chế ACE trong điều trị tăng huyết áp và các thử
nghiệm lâm sàng có liên quan đến thuốc ức chế ACE?


-

Các thuốc có tác dụng ACE làm angiotensin I không chuyển thành angiotensin II, dẫn
đến làm giãn mạch , tăng thải Na+ và hạ huyết áp. Trong điều trị tăng THA , các thuốc
này có đặc điểm:

+ Làm giảm sức cản ngoại biên nhưng không làm tăng nhịp tim
+ Không gây tụt HA tư thế đứng ,dùng được cho mọi lứa tuổi.
+ Tác dụng hạ HA từ từ ,kéo dài.
+ Làm giảm cả HA tâm thu và tâm trương.
-

Ưu điểm căn bản: nhóm thuốc này được chỉ định tốt trong điều trị THA ở người có đái
tháo đường , suy tim, hoặc sau nhồi máu cơ tim. Thuốc ức chế ACE có ưu thế đặc biệt
trong bảo vệ chống lại sự tiến triển có hại cho thận ở những bệnh nhân đái tháo đường
typ 2.

-

Một nghiên cứu về đánh giá khả năng phòng ngừa các hậu quả với tim :

+Với 3577 bệnh nhân trên 55 tuổi có đái tháo đường typ 2,và đã từng có ít nhất 1 yếu tố
nguy cơ tim mạch trước đó.
+ Kết quả: ramipril giảm tỉ lệ chết 1 cách đáng kể (37% ),so với placebo (24%) . Tỉ lệ bệnh
nhân có protein niệu cũng thấp hơn ở nhóm dùng thuốc. Các bằng chứng cũng cho thấy, thuốc
ức chế ACE có ưu thế hơn so với ARB trong giảm tai biến tim mạch ở người THA, nên nó
được xem là lựa chọn thứ 2( sau lợi tiểu) chứ ko phải ARB.
-

Nghiên cứu Allhat như đã nêu ở phần lợi tiểu, kết quả chung cho thấy lisinopril có hiệu
lực tương đương với chlorthalidone trong ngăn ngừa bệnh mạch vành gây tử vong hoặc
nhồi máu cơ tim không gây tử vong. Tuy nhiên, nhóm dùng lisinopril có tỉ lệ cao hơn

đáng kể các bệnh tim mạch nói chung ( 10% ), đột quỵ (15%) và suy tim (19%) so với
nhóm dùng chlorthalidone . Căn cứ vào các bằng chứng khoa học, thuốc ức chế ACE là
1 nhóm thuốc quan trọng trong điều trị THA , là thuốc thứ 2 được lựa chọn cho điều trị
THA chưa có biến chứng,sau lợi niệu.

-

1 nghiên cứu khác cho thấy ramipiril có hiệu lực mạnh hơn cả metoprolol hoặc
amlodipine trong việc làm chậm dẫn đến suy thận.Nguy cơ với thận ở nhóm bệnh nhân
dùng ramipril thấp hơn nhóm dùng metoprolol là 22% và nhóm dùng amlodipin là 38%.

Các nghiên cứu khác cũng cho thấy bệnh nhân THA được điều trị bằng thuốc ức chế ACE
có tỉ lệ nhồi máu cơ tim hoặc suy tim thấp hơn so với dùng thuốc chẹn Ca. Các nghiên cứu
trước đây cũng cho thấy hiệu lực chung của thuốc ức chế ACE tương đương với lợi tiểu và
chẹn beta giao cảm .Tuy nhiên, xem xét đến hậu quả cuối cùng thì thuốc ức chế ACE có tác
dụng bảo vệ tim khỏi suy hơn các thuốc kinh điển.
Câu 7: Trình bày lợi ích của thuốc ức chế ACE trong điều trị tăng huyết áp và các thử
nghiệm lâm sàng có liên quan đến thuốc ức chế ACE?
-

Các thuốc có tác dụng ACE làm angiotensin I không chuyển thành angiotensin II, dẫn
đến làm giãn mạch , tăng thải Na+ và hạ huyết áp. Trong điều trị tăng THA , các thuốc
này có đặc điểm:


+ Làm giảm sức cản ngoại biên nhưng không làm tăng nhịp tim
+ Không gây tụt HA tư thế đứng ,dùng được cho mọi lứa tuổi.
+ Tác dụng hạ HA từ từ ,kéo dài.
+ Làm giảm cả HA tâm thu và tâm trương.
-

Ưu điểm căn bản: nhóm thuốc này được chỉ định tốt trong điều trị THA ở người có đái
tháo đường , suy tim, hoặc sau nhồi máu cơ tim. Thuốc ức chế ACE có ưu thế đặc biệt
trong bảo vệ chống lại sự tiến triển có hại cho thận ở những bệnh nhân đái tháo đường
typ 2.

-

Một nghiên cứu về đánh giá khả năng phòng ngừa các hậu quả với tim :

+Với 3577 bệnh nhân trên 55 tuổi có đái tháo đường typ 2,và đã từng có ít nhất 1 yếu tố
nguy cơ tim mạch trước đó.
+ Kết quả: ramipril giảm tỉ lệ chết 1 cách đáng kể (37% ),so với placebo (24%) . Tỉ lệ bệnh
nhân có protein niệu cũng thấp hơn ở nhóm dùng thuốc. Các bằng chứng cũng cho thấy, thuốc
ức chế ACE có ưu thế hơn so với ARB trong giảm tai biến tim mạch ở người THA, nên nó
được xem là lựa chọn thứ 2( sau lợi tiểu) chứ ko phải ARB.
-

Nghiên cứu Allhat như đã nêu ở phần lợi tiểu, kết quả chung cho thấy lisinopril có hiệu
lực tương đương với chlorthalidone trong ngăn ngừa bệnh mạch vành gây tử vong hoặc
nhồi máu cơ tim không gây tử vong. Tuy nhiên, nhóm dùng lisinopril có tỉ lệ cao hơn
đáng kể các bệnh tim mạch nói chung ( 10% ), đột quỵ (15%) và suy tim (19%) so với
nhóm dùng chlorthalidone . Căn cứ vào các bằng chứng khoa học, thuốc ức chế ACE là
1 nhóm thuốc quan trọng trong điều trị THA , là thuốc thứ 2 được lựa chọn cho điều trị
THA chưa có biến chứng,sau lợi niệu.

-

1 nghiên cứu khác cho thấy ramipiril có hiệu lực mạnh hơn cả metoprolol hoặc
amlodipine trong việc làm chậm dẫn đến suy thận.Nguy cơ với thận ở nhóm bệnh nhân

dùng ramipril thấp hơn nhóm dùng metoprolol là 22% và nhóm dùng amlodipin là 38%.

Các nghiên cứu khác cũng cho thấy bệnh nhân THA được điều trị bằng thuốc ức chế ACE
có tỉ lệ nhồi máu cơ tim hoặc suy tim thấp hơn so với dùng thuốc chẹn Ca. Các nghiên cứu
trước đây cũng cho thấy hiệu lực chung của thuốc ức chế ACE tương đương với lợi tiểu và
chẹn beta giao cảm .Tuy nhiên, xem xét đến hậu quả cuối cùng thì thuốc ức chế ACE có tác
dụng bảo vệ tim khỏi suy hơn các thuốc kinh điển.
Câu 8: Trình bày tác dụng không mong muốn và chú ý khi sử dụng thuốc ức chế ACE?
-

Biến cố thường gặp nhất là: tăng creatinin huyết tương hoặc giảm mức lọc cầu thận
(GFR). Chiến lược điều trị là giảm liều tạm thời rồi điều chỉnh dần, trên cơ sở theo dõi
chặt chẽ mức creatinin huyết tương.

-

Vấn đề khó chịu nhất do phản ứng có hại của thuốc gây ra là ho, nhưng thường giảm
hoặc mất đi khi bệnh nhân chuyển sang thuốc khác. Ho gặp ở 5-15% bệnh nhân, ít phụ
thuộc liều, xảy ra ở nữ nhiều hơn nam, xảy ra ở tuần thứ 1 đến 6 tháng sau liều đầu tiên,
đôi khi phải ngừng thuốc. Khi dừng thuốc, ho sẽ biến mất trong khoảng 4 ngày.


-

Gây phù mạch, gây phù nhanh ở mũi, họng, thực quản, môi và hoặc lưỡi. Những tác
dụng phụ này không liên quan đến liều , thường xảy ra trong vài giờ đầu tiên, hoặc tuần
điều trị đầu tiên, có thể gây tắc nghẽn đường thở, tử vong.

Vì điều này bệnh nhân dùng thuốc ức chế ACE cần được theo dõi các triệu chứng gợi ý đến
phù mạch như ban ở da, rối loạn vị giác. Các thông số xét nghiệm nên có cả Creatinin huyết

thanh, kali, albumin niệu và có thể cả các thông số máu khác. Nếu dừng thuốc, phù mạch sẽ
mất đi trong vài giờ, nhưng cần được điều trị để đảm bảo đường thở bằng adrenalin hoặc
kháng histamine, và/hoặc corticoid.
-

Hạ huyết áp:

+ Xảy ra với liều đầu tiên ở những bệnh nhân có mức renin nhạy cảm cao.Chú ý đề phòng
với những bệnh nhân salt depleted, bệnh nhân đang được điều trị nhiều loại hạ HA và bệnh
nhân có suy tim ứ máu. Ở những bệnh nhân này, liều đầu tiên cần rất thấp, hoặc có thể dùng
muối tăng lên và sừng thuốc lợi niệu trước khi bắt đầu dùng ức chế ACE.
-

Tăng K máu:

Ở những bệnh nhân suy thận hoặc bệnh nhân đang dùng lợi niệu giữ K, các thuốc bổ sung
K , thuốc ức chế giao cảm hoặc NSAIDs.
-

Suy thận cấp:

Ở những bệnh nhân có hẹp động mạch chủ thận 2 bên hoặc hẹp động mạch thận ở bệnh
nhân còn 1 thận, suy tim, giảm thể tích máu do ỉa chảy hoặc dùng thuốc lợi niệu.Bệnh nhân
cao tuổi có suy tim ứ máu rất nhạy cảm với thuốc ức chế ACE trong việc gây ra suy thận
cấp.Tuy nhiên, nếu được điều trị hợp lí có khả năng hồi phục mà không để lại hậu quả gì.
-

Ảnh hưởng đến thai nhi:

Không gây quái thai ở giai đoạn hình thành tổ chức nhưng nếu dùng thuốc ở 6 tháng cuối

thai kì có thể gây rối loạn bào thai, chậm phát triển…và chết. Do vậy, dù không có chống chỉ
định ở phụ nữ tuổi sinh đẻ nhưng nếu có thai nhi khi đang dùng thuốc thì cần dừng thuốc càng
sớm càng tốt, và có thể thay thế điều trị bằng thuốc khác. Thuốc không có ảnh hưởng đáng kể
đến thai nhi nếu được ngừng lại trong 3 tháng đầu tiên.
-

Phát ban ở da:

Đôi khi gây ban ở da, có hoặc không có kèm theo ngứa, ban có thể giảm sau khi giảm liều
hoặc dùng đợt ngắn thuốc kháng histamin.
-

Protein niệu:

Thuốc ức chế ACE thường gắn với protein niệu nhưng không phải là lí do để chống chỉ
định, vì đôi khi còn có tác dụng bảo vệ thận trong 1 số bệnh có gắn với protein niệu như bệnh
đái tháo đường.
−

Rối loạn vị giác hoặc mất vị giác có thể xảy ra ở bệnh nhân dung thuốc ức chế ACE,
hay gặp nhất là captopril.


−

Tương tác thuốc: các thuốc kháng acid có thể làm giảm dinh khả dụng của các nhóm ức
chế ACE. Capsaicin có thể làm tình trạng ho do thuốc ức chế ACE thêm trầm trọng hơn.
NSAIDs kể cả aspirin có thể gây tang huyết áp khi dùng cùng; lợi tiểu giữ kali và các
thuốc bổ sung kali có thể làm tang kali máu khi dung cùng thuốc ức chế ACE. Các
thuốc ức chế ACE có thể làm tăng mức digoxin và lithium máu và làm tăng nhạy cảm

với allopurinol. Vì vậy cần chú ý khi sử dụng ức chế ACE với các thuốc này.

Câu 9: Trình bày phương pháp lựa chọn thuốc và kết hợp thuốc trong điều trị tăng
huyết áp?
-

Chọn lựa điều trị khởi đầu cần cân nhắc bệnh cùng xảy ra có thể bị tích cực hoặc xấu đi
khi dùng thuốc hạ huyết áp , đến chất lượng cuộc sống và thậm chí là giá cả từng loại
thuốc và từng liệu pháp.

-

Tùy theo mức độ THA ,các yếu tố nguy cơ như suy tim, đầy thất trái hoặc các bệnh kèm
theo như đái tháo đường , suy thận để lựa chọn thuốc phù hợp. Với đa số bệnh nhân
THA không biến chứng , giai đoạn 1và 2 , thuốc khởi đầu được khuyến nghị là lợi tiểu
Thiazid.

-

Nếu dùng lợi niệu không hiệu quả cần kết hợp thêm thuốc thứ 2.Tuy nhiên nếu HA của
bệnh nhân quá cao so với mức cần đạt như HA tâm thu cao hơn 20 mmHg và HA tâm
trương cao hơn 10 mmHg ( > 160/100 mmHg ở người ko có bệnh kèm theo) nên dùng
kết hợp 2 thuốc .

-

Nếu lợi tiểu ko phải là thuốc khởi đầu cũng nên cân nhắc là thuốc thứ 2 vì có tác dụng
phối hợp làm tăng hiệu quả các thuốc khác.

-

1 trong những liệu pháp hiệu quả nhất trong điều trị THA là sử dụng 1 thuốc ức chế
ACE và 1 lợi niệu ( với hầu hết các bệnh nhân ). Trường hợp thêm thuốc thứ 3 thì chẹn
kênh Ca nhóm dihydropyridine được khuyến nghị.

-

Kết hợp ức chế ACE và chẹn Ca cho hiệu quả tích cực . Nếu dùng phác đồ 3 thuốc như
đã nêu mà HA ko kiểm soát có thể cân nhắc bổ sung thuốc chẹn kênh Ca nhóm nondihydropyridine như verapamil hoặc diltiazem.

-

Kết hợp thuốc cùng nhóm: đã có bằng chứng về tăng tác dụng hiệp đồng nhưng vẫn còn
rất cân nhắc ( VD: ức chế ACE và ARB)

-

Nếu thuốc được chọn kém hiệu quả và có tác dụng mong muốn thì nên thay thuốc hơn
tăng liều điều trị.

-

Trong THA và bệnh nhân có nhịp nhanh hoặc có bệnh tim thiếu máu mạn tính cần cân
nhắc sử dụng thuốc ức chế beta giao cảm. Thuốc kết hợp là nhóm ức chế ACE và chẹn
kênh Ca hoặc ARB.

-

Trong THA có đái tháo đường , lợi niệu Thiazid là thuốc chấp nhận được và hầu hết các
bệnh nhân này cần lợi niệu Thiazid và thuốc ức chế ACE . Nếu ko dung nạp, có thể

dùng ARB hoặc chẹn kênh Ca.


-

1 nghiên cứu cho thấy hơn 1 nửa các tương tác thuốc –thuốc xảy ra ở người cao tuổi có
tăng huyết áp không liên quan đến loại và số lượng thuốc được kê đơn để điều trị tăng
huyết áp.

Bảng : Lựa chọn thuốc theo khuyến cáo JVC 7 (2003)

Tình trạng kèm
theo
Suy tim
Sau nhồi máu
Nguy cơ cao
bệnh mạch vành
Đái tháo đường
Bệnh thận mạn
Sau đột quỵ

Lợi
Ức
niệu
chế beta

Ức
chế ACE

X

X
X

X
X

X

X

X

X

X

X
X
X

X

A
RB

Ức
chế
kênh
Ca

X

Kháng
aldosteron
X
X

X
X
X

X

Câu 10: Trình bày phương pháp theo dõi, điều chỉnh trong điều trị tăng huyết áp?
-

Với đa số THA giai đoạn 1, 2 chưa có biến chứng , nên khởi đầu liều thấp và tăng dần
trong 3 tháng. Các dạng bào chế có tác dụng kéo dài chỉ cần dùng 1 lần mỗi ngày,các
thuốc dạng kết hợp dễ dùng ,dễ tuân thủ , giá thành hạ nên được lựa chọn cho bệnh
nhân ngoại trú.

-

Nếu sau 3 tháng, HA đạt gần tới mục tiêu nhưng vẫn cao hơn 1 chút Vd : huyết áp tâm
thu là 135 mmHg ,cần kiểm tra lại tất cả các thông số , cách đo huyết áp và phải xem
xét cẩn thận. Việc có nên điều chỉnh thuốc hay không trong trường hợp này cần thảo
luận 1 cách thận trọng.

-

Nếu sau 3 tháng , HA ko đạt mục tiêu điều trị và kiểm tra lối sống, chế độ ăn đã cải
thiện cần nghĩ đến việc thêm thuốc. Vấn đề này có thể trở nên phức tạp hơn khi HA do
bệnh nhân đo ở nhà thấp hơn so với thầy thuốc kiểm tra. Vì vậy, HA để tính làm chuẩn
cho việc thêm thuốc phải do bác sĩ đã kiểm tra. Thuốc tiếp theo có thể là nhóm ức chế
ACE đồng thời cần kiểm tra albumin niệu.

-

Nếu mới chỉ dùng 3 loại thuốc và đã xuất hiện protein niệu , vấn đề phức tạp hơn nảy
sinh và cần cân nhắc đến việc sử dụng thuốc ARB hoặc kết hợp cả ARB và ức chế ACE.

-

Để đạt được HA mong muốn , đôi khi cần thêm 1 loại thuốc nữa và lựa chọn thông
thường là nhóm chẹn kênh Ca ( verapamil,diltiazem hoặc amlodipin). Tuy nhiên , khi
thêm thuốc thứ 4 , người bệnh thường quan ngại về dùng quá nhiều thuốc, nguy cơ bỏ
liều tăng lên.


-

1 tình huống thường xảy ra là khi phải dùng nhiều loại thuốc , HA có chiều huống giảm
gần mục tiêu điều trị, bệnh nhân thường lơ là trong dùng thuốc, ảnh hưởng kết quả điều
trị.

Câu 11. Trình bày phân loại theo cơ chế tác dụng, dược động học, cơ chế tác dụng chung,
tác dụng không mong muốn của những nhóm thuốc uống điều trị đái tháo đường.
Phân loại theo cơ chế tác dụng:
-

Thuốc kích thích tiết insulin: Sulfonylurea, nhóm glinides
Tăng nhạy cảm với insulin: Metformin, Thiazolidinedione
Ức chế hấp thu glucose ở ruột: ức chế men alpha- glucosidase (VD: acarbose, miglitol)
Tác động trên hệ incretin: Đồng vận GLP-1 (exanetide), ức chế DPP-4 (sitaliptin, saxaliptin)
ức chế tái hấp thu glucose ở ống thận: SGLT-2
1. Thuốc kích thích tế bào beta tụy tiết insulin
* Nhóm sulfonylurea :
+ Thế hệ I: Tolbutamid, Acetohexamid, Clopropamid, Carbutamide....
+ Thế hệ II: tác dụng nhanh hơn thế hệ I, gồm: Glibenclamid, Glyburide, Gliclazide,
Glimepirid.
-DĐH
+ Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa .
+ Nồng độ tôi đa đạt sau uống 2-4h , gắn mạnh vào protein huyết tương 92-99%, chủ yếu la
albumin.
+ Chuyển hóa chủ yếu ở gan
+ Thải trừ chủ yếu qua thận . Riêng glibeclamid thải trừ chủ yếu qua gan => chỉ định ở bệnh
nhân ĐTĐ có chức năng thận suy yếu.
-Cơ chế tác dụng:
+ Kích thích tế bào β đảo tụy tiết insulin bằng cách: Tác dụng trên receptor bề mặt K+ ATPase
của tế bào beta làm chẹn kênh K+ nhạy cảm với ATP, ngăn không cho K+ thoát ra ngoài tế
bào, tạo ra sự khử cực màng dẫn đến mở kênh Ca làm tăng lượng Ca2+ từ ngoại bào đi vào
trong tế bào, kích thích giải phóng insulin.
+ làm tăng số lượng insulin ở các tế bào , đặc biệt là tế bào mô mỡ , do đó làm tăng tác dụng
insulin
+Glyburid là SU duy nhất không chỉ liên kết với receptor SU ở màng tế bào đảo tụy beta mà
còn nằm lại tế bào này, khiến tế bào trở thành một “kho” giải phóng thuốc một cách từ từ.
- Tác dụng không mong muốn

+ Hạ đường huyết
+ nhìn mờ
+ táo bón, buồn nôn, rối loạn tiêu hóa, ỉa chảy
+ mẩn ngứa
* Nhóm Glinides : meglitinide, repaglinide
- DĐH
+ Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa , chuyển hóa hoàn toàn ở gan => dùng được cho bệnh
nhân suy thận và người cao tuổi , thời gian bán thải <1h nên thường gây tăng insulin nhanh và
trong thời gian ngắn. Uống 1-10p trước bữa ăn chính.
- Cơ chế tác dụng
+ Giống Sulfunylure nhưng tác dụng yếu hơn
- tác dụng không mong muốn
+ gây tăng cân
+ hạ đường máu nhưng ít hơn sulfonylure
2. Nhóm tăng nhạy cảm với insulin

* nhóm Biguanid : Metformin
- Dđh
hấp thu kém qua đuường tiêu hóa, không gắn vào pr huyết tương, không bị chuyển hóa qua
gan nên không thải trừ qua đường mật , thải trừ chủ yếu qua thận . thời gian bán thải 1.3- 4.5h
- Cơ chế tác dụng
+ giảm sản xuất glucose ở gan,
+ tại cơ tăng làm tang sự nhạy cảm vs Insulin
+ làm chậm hấp thu G ở ruột, kích thích tổng hợp glycogen ở tất cả các tế bào,ngoài ra nó còn
có lợi cho sự chuyển hóa L.
-Tdkmm
+ Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, tiêu chảy, mất cảm giác ngon miệng
+ nhiễm toan lactic ( ngiêm trọng nhưng hiếm gặp)
* Nhóm Thiazolidinediones

- Cơ chế tác dụng
+ Tăng nhạy cảm của cơ và mô mỡ với insulin bằng cách hoat hóa PPARy
+ Tăng thu nạp glucose từ máu . làm tăng nhạy cảm của insulin ở cơ vân đồng thời ngăn cản
quá trình bài tiết glucose ở gan.
- DĐH:

+Pioglitazone, Rosiglitazon hấp thus au 2h, sự hấp thu không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.
+Liên kết mạnh với protein huyết tương.
+Chuyển hóa qua gan, thải trừ qua mật nên dùng được cho bệnh nhân suy thận
- Tdkmm
+ Tăng cân, giữ nước , rối loạn chức năng gan
+ gãy xương, nhồi máu cơ tim, ung thư bàng quang.
3. thuốc ức chế hấp thu Glucose ở ruột

- Cơ chế tác dụng
Cạnh tranh và ức chế Enzym α-Glucosidase- enzyme thủy phân đường phức thành đường đơn,
tác dụng ức chế hấp thu đường ở ruột, làm giảm đường máu sau ăn.
Không gây tăng cân, không biểu hiện hạ đường máu khi dùng 1 mình
-DĐH:
+Hấp thu kém qua đường tiêu hóa.
+Ít gắn với protein huyết tương
+Chuyển hóa ở ruột do vi khuẩn đường ruột và thải trừ qua phân.
+Uống cùng bữa ăn để phát huy tối đa tác dụng hạ glucose huyết sau ăn.
- TDKMM
+ đầy hơi, tiêu chảy, đau bụng
4. Thuốc có tác dụng Incretin

* Nhóm thuốc đồng vận GLP-1:Liraglutide, Exatanid
-Cơ chế tác dụng

+ kích thích tiết insulin khi nồng độ đường máu tăng lên sau ặn, làm giảm đường máu sau ăn.
Do vậy ít gây hạ đường huyết.
+ Ức chế tế bào α bài tiết glucagon, kích thích giải phóng stomastatin, làm chậm sự tháo rỗng
dạ dày, giảm ăn ngon.


-Dđh: Đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 2h
Thải trừ chủ yếu qua thận
-TDKMM
+ Buồn nôn
+ Trên tim mạch có thể làm tăng nhịp tim, THA
* Nhóm thuốc ức chế DPP-4: Sitagliptin, saxagliptin,vildagliptin, linagliptin.
- Cơ chế tác dụng : ức chế phân giải GLP1 , kéo dài td của GLP1
-DĐH: Bài tiết chủ yếu qua mật
- TDKMM
+ Đau bụng, đau dạ dày, tiêu chảy
+ Giảm liều với bệnh nhân mắc bệnh thận.
5.thuốc ức chế tái hấp thu glucose ở ống thận
Nhóm thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển Natri-glucose SGLT2 (Sodium Glucose Transporter
2): Dapagliflozin,Canagliflozin Empagliflozin
Cơ chế td: SGLT2 giúp tái hấp thu khoảng 90% glucose lọc qua cầu thận, do đó khi ức chế tác
dụng kênh này sẽ làm tăng thải glucose qua đường tiểu và giúp giảm glucose huyết
-DĐH: Dapagliflozin được hấp thu nhanh và tốt sau khi uống. Nồng độ tối đa (Cmax) thường
đạt được trong vòng 2 giờ sau khi dùng thuốc ở trạng thái nhịn ăn.Sinh khả dụng sau khi dùng
liều 10 mg là 78%.Tỉ lệ lien kết với protein huyết tương khoảng 91% . Chuyển hóa chủ yếu ở
gan. Thải trừ qua thận. T1/2 khoảng 12,9 giờ.
-TDKMM: Nhiễm nấm đường niệu dục, nhiễm trùng tiết niệu. Có thể gặp nhiễmtoan ceton.
Tăng đi tiểu
Câu 12 : Cách dùng và lưu ý khi sử dụng các thuốc nhóm sulfonylure
* Nhóm sulfonylurea :

+ Thế hệ I: Tolbutamid, Acetohexamid, Clopropamid, Carbutamide....
+ Thế hệ II: tác dụng nhanh hơn thế hệ I, gồm: Glibenclamid, Glyburide, Gliclazide,
Glimepirid.
I. Thuốc Sulfonylurea thuộc thế hệ thứ nhất như Tolbutamide, Chlorpropamide, Tolazamide
hiện nay ít được dùng.


-

Tolbutamide có thời gian bán hủy ngắn 6-10 giờ, được oxy hóa nhanh ở gan thành dạng bất
hoạt, không thải qua thận.
Thuốc thường được dùng trước khi ăn và có thể trước khi đi ngủ. Có thể dùng cho người
già vì thời gian bán thải ngắn.
Thuốc có thể gây mẩn ngứa, và gây hạ glucose huyết kéo dài khi dùng chung với warfarin,
phenylbutazone, sulfamide.
Lưu ý khi sử dụng:
+ Thời gian tác dụng tương đối ngắn nên không ảnh hưởng đến chức năng thận, được đánh
giá là an toàn nhất trong nhóm nếu chức năng gan bệnh nhân bình thường.
+Ít gây hạ đường huyết kéo dài. Tác dụng này chỉ xảy ra khi dùng một số sulfonamide
kháng khuẩn, phenylbutazon để điều trị đau khớp hoặc nhóm azole uống để điều trị nấm
Candia. Ng nhân có thể do sự cạnh tranh hệ thống enzym gan, làm nồng dộ tolbutamid ở dạng
còn hoạt tính được duy trì

-

Chlorpropamide hiện nay ít được dùng do thời gian bán hủy dài 20 giờ, tác dụng mạnh nhất 414 giờ sau khi uống.
Thuốc có thể gây hạ glucose huyết kéo dài nhất là ở người già, do chức năng thận suy
giảm. Chlorpropamide còn có tác dụng giống thuốc cai rượu, bệnh nhân đỏ bừng mặt, nôn ói
sau khi uống thuốc này và uống rượu. Thuốc cũng có thể gây hạ Natri huyết vì có tác dụng
tăng tiết vasopressin.

-

Tolazamide có hoạt lực tương tự Chlorpropamide nhưng không có tác dụng giống thuốc cai
rượu và giữ nước.
Lưu ý khi sử dụng:
+Tác dụng cao nhất ở giờ thứ 4 đến giờ thứ 14
+Thường được phối hợp với tolbutamid để duy trì mức Glucose huyết trong 24h
II. Thế hệ 2: tác dụng nhanh hơn thế hệ I, gồm: Glibenclamid, Glyburide, Gliclazide,
Glimepirid
1.

Glyburide/glibenclamide

- Chỉ định: đái tháo đường không nhiễm ceto acid, không phụ thuộc insulin của người lớn.
- CCĐ:
+ ĐTĐ typ I, nhiễm ceto hay ceto acid.
+ ĐTĐ kèm suy thận, suy gan trầm trọng.
+ Dị ứng với sulfonamid.
+ Phụ nữ có thai và cho con bú


- Liều dùng
+ Liều khởi đầu 2,5mg/ngày
+ Liều bình thường 5-10 mg/ngày.
uống 1 lần vào buổi sáng. Không dùng đến liều 20 mg/ngày vì tác dụng hạ glucose huyết
không tăng hơn.
-Lưu ý: + Mức liều 15-20mg không có tác dụng với người đáp ứng kém
+Nếu tăng liều vượt quá 20mg/24h có thể làm tình trạng tăng glucose nặng thêm.
2. Glyclazid

- Chỉ định:
ĐTĐ typ II ( không phụ thuộc insulin), kết hợp chế độ ăn kiêng phù hợp, khi sự kiểm
soát đường huyết không đạt được bằng chế độ ăn kiêng đơn thuần.
- CCĐ:
+ Quá mẫn với Glyclazid hoặc Sulfonamid
+ ĐTĐ typ I, đặc biệt là ĐTĐ ở trẻ em, nhiễm toan, nhiễm ceton nặng, hôn mê hay tiền
hôn mê do ĐTĐ.
+ Suy thận nặng, suy gan nặng.
+ Dùng chung với miconazole.
+ PN cho con bú.
- Liều lượng:
+ Liều cho người lớn: Liều khởi đầu : 40-80 mg hàng ngày, tăng dần dần lên đến
320 mg mỗi ngày nếu cần thiết.
+ Đối với liều trên160 mg mỗi ngày, chia làm 2 lần.
+ Đối với viên nén phóng thích có kiểm soát, liều khởi đầu 30 mg một lần mỗi
ngày và có thể tăng lên đến 120 mg mỗi ngày
- Lưu ý: - Thuốc đã có dạng chế phẩm tác dụng kéo dài
3.Glimepirid
- Chỉ định: ĐTĐ typ II không phụ thuộc insulin ở người lớn, khi nồng độ huyết tương
không thể kiểm soát bằng chế độ ăn kiêng, tập thể dục và giảm cân nặng đơn thuần.
-

CCĐ:
+ ĐTĐ typ I phụ thuộc insulin, nhiễm ceto acid.
+ Tiền hôn mê hay hôn mê do ĐTĐ.
+ Suy thận, suy gan nặng.
+ Quá mẫn vói thuốc.
+ PN có thai và cho con bú.

-

Liều lượng:

+ Liều dùng thông thường cho người lớn mắc bệnh tiểu đường typ 2
+ Liều khởi đầu: 1-2mg uốngmỗi ngày một lần.


+ Liều duy trì: 1-4mg uốngmỗi ngày một lần.
Dùng thuốc glimepiride với bữa ăn sáng hoặc bữa ăn chính đầu tiên. Liều khuyến cáo
tối đa là 8 mg mỗi ngày.
-

Lưu ý: - Dùng đơn độc hoặc kết hợp với insulin để hạ Glucose huyết ở bệnh nhân
không kiểm soát được mức glucose huyết thông qua chế độ ăn uống và sinh hoạt
4. Glipizid
- Chỉ định: ĐTĐ typ2 khi thay đổi lối sống không còn hiệu quả
- CCĐ:+ ĐTĐ typ1, ĐTĐ có nhiễm toan ceton
+ Bệnh nhân bị suy gan, suy thận
+ PNCT, tiền hôn mê hay hôn mê do tiểu đường, người bị mẫn cảm với thành
phần của thuốc

- Liều lượng: +liều khuyến cáo: 5-15mg/ 24h, uống một lần duy nhất vào buổi sáng
+Liều tối đa : 40mg/24h
- lưu ý: + Dùng trước ăn 30’ do thức ăn làm giảm hấp thu thuốc, có thể sử dụng cho người cao
tuổi.
* Các thuốc Acetohezamide, chlorpropramide hiện nay bị ngừng hoặc giảm sử dụng do
có khả năng kéo dài tác dụng, gây các đợt hạ đường huyết cấp. Điều này đặc biệt nguy hiểm
với đối tượng bệnh nhân là người cao tuổi với chức năng thận giảm. Các tác dụng không mong
muốn của chlorpropramid gồm: cơn nóng bừng mặt, tăng natri huyết do tăng tiết vasopressin
Câu 13 Phân loại và đặc điểm, cách sử dụng insulin theo cơ chế tác dụng

* Phân loại
Theo nguồn gốc
•

Human insulin

Short-acting: Insulin Regular (R)
Intermediate: Insulin NPH ( N)
•

Insulin analog

Rapid- acting: Insulin Aspart ( A) , Lispro ( L), Glulisine ( Glu)
Basal insulin: Insulin detemir ( D), glargin( G )
•

Insulin bò, insulin lợn

Theo thời gian tác dụng
-

Insulin tác dụng rất nhanh (Rapid- acting): Insulin Aspart, Lispro, Glulisine

-

Insulin tác dụng nhanh (Short-acting): Insulin Regular


-

Insulin tác dụng trung bình (Intermediate): Insulin NPH

-

Insulin tác dụng kéo dài (long – acting): Insulin detemir, glargin

1. Insulin tác dụng rất nhanh
Đặc điểm
-

Insulin Lispro:
+ Là một chất có cấu trúc tương tự Insulin, được sản xuất bởi công nghệ tái tổ hợp,
trong đó hai acid min gần đầu carboxyl của chuỗi B đã được đảo ngược vị trí: Prolin tại
vị trí B28 được chuyển đến vị trí 29 và Lysin được chuyển từ vị trí B29 đến vị trí B28

-

Insulin aspart:
+ Chỉ thay Prolin ở vị trí B28 bằng acid aspartic

Insulin Glulisine:
+ Thay acid amin asparagines ở vị trí B3 bằng Lysine và Lysine ở vị trí B29 thì thay
bằng acid glutamic
 Những thay đổi trên khiến cho các chất này ít bị hexamer hóa hơn Insulin người. Khi
tiêm dưới da, các chất này nhanh chóng phân chia thành các monomer, được hấp thu rất
nhanh, đạt nồng độ cao nhất trong huyết tương chỉ sau 1 giờ sau khi tiêm. Ngoài ra,
những thay đổi trong cấu trúc trong các Insulin tái tổ hợp này không làm ảnh hưởng đến
khả năng gắn vào receptor Insulin của tế bào nên tác dụng hạ glucose huyết không bị
ảnh hưởng
-

Cách sử dụng
- Thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh: Khi tiêm dưới da trước bữa ăn thì thời điểm tác
dụng tốt nhất của nhóm Isulin này là 20 phút, trong khi Insulin thông thường có tác
dụng sau 60 phút. Điều này giúp cho bệnh nhân rút ngắn thời gian đợi thuốc phát huy
tác dụng trước bữa ăn.
- Trong nhóm, thời gian tác dụng của Insulin Lispro khoảng 4 giờ, không phân biệt liều.
Trong khi đó, thời gian tác dụng sẽ kéo dài khi tăng liều của Insulin thông thường.
2, Insulin tác dụng nhanh
Đặc điểm:
- Là Insulin thường có hòa tan thêm kẽm kết tinh, có hiệu lực trong vòng 30 phút sau khi
tiêm dưới da và kéo dài 5 -7 giờ sau khi tiêm
Cách sử dụng
- Tiêm dưới da
- Truyền tĩnh mạch sẽ có tác dụng tốt trong điều trị ceton niệu do ĐTĐ
- Trường hợp tăng Glucose cấp, tiêm tĩnh mạch Insulin thường có điều trị tốt hơn Insulin
tái tổ hợp tác dụng rất nhanh do Insulin thường nhanh chóng chuyển sang dạng
monome khi tiêm tĩnh mạch


-

Trong thực tế, Insulin thường được chỉ định trong trường hợp hậu phẫu, nhiễm trùng
cấp tính mặc dù nhóm Insulin tái tổ hợp tác dụng rất nhanh có thể có tác dụng trong
trường hợp này

3, Insulin tác dụng trung bình
Đặc điểm, cách sử dụng
-

Lente Insulin:
+ Là hỗn hợp gồm 30% semilent (một kết tủa vô định hình của Insulin và Ion kẽm) và
70% Utralente Insulin (tinh thể Insulin không hòa tan kẽm)
+ Thời gian bắt đầu phát huy tác dụng là sau 2 giờ và kéo dài 24 giờ (khonagr 18 – 24
giờ). Do đó bệnh nhân cần tiêm ít nhất 2 lần/24h để duy trì hiệu lực điều trị.

-

NPH Insulin:
+ Là một Insulin tác dụng trung bình mà khởi phát tác dụng chậm do phối hợp hai thành
phần theo tỉ lệ: 2 phần tinh thể kẽm – Insulin và 1 phần Protamin – kẽm – Insulin.
Thuốc thường được chỉ định phối hợp Insulin thường để điều trị ĐTĐ typ 1
+ Dạng bào chế đóng lọ NPH Insulin đôi khi có thể vón lại hoặc thành thể mù làm mất
hoạt tính sinh học của thuốc. Do đó, cần bảo quản thuốc ở nhiệt đột thấp

4, Insulin tác dụng kéo dài
Đặc điểm, cách sử dụng
-

Ultralente Humulin
+ Là Insulin tinh thể có thời gian tác dụng ngắn hơn Insulin bò trước đây. THời gian tác
dụng cao nhất của thuốc thấp hơn NPH Insulin
+ Thường được chỉ định phối hợp với nhóm Insulin tác dụng nhanh để giữ múc Glucose
huyết ổn định trước và sau ăn

-

Insulin glargin:
+ Là một chất có cấu trúc tương tự Insulin,, trong đó asparargin tại vị trí 21 được thay
thế bằng Glycin và bổ sung thêm 2 phân tử Arginin vào đầu Carboxyl của chuỗi B phân

tử Insulin. Các phân tử Arginin làm điểm đẳng điện của phân tử gần pH trung tính, làm
tăng độ hòa tan trong môi trường mang tính acid
+ Nhờ thay đổi điểm đẳng điện nên khi tiêm dưới da (môi trường trung tính), thuốc sẽ
được giải phóng một cách từ từ, kéo dài khoảng 24h một cách rất ổn định và không có
đỉnh tác dụng. Tác dụng đáng lưu ý của nhms Insulin này là kiểm soát được mức
Glucose huyết khi ngủ của bệnh nhân.

Câu 14 : Tương tác thuốc và tai biến khi sử dụng quá liều Insulin
1.Tương tác thuốc
* Nguy cơ hạ đường huyết có thể tăng lên khi sử dụng insulin đồng thời với các thuốc sau:
- Aspirin và các thuốc khác thuộc nhóm salicylic (đặc biệt khi dùng liều cao).
- Thuốc ức chế men chuyển.


-

-

Rượu ethylic (khuyến cáo không nên dùng đồng thời với insulin) do có nguy cơ cao xảy
ra hạ đường huyết. Cần tránh các loại đồ uống có chứa cồn và các dạng thuốc có cồn.
Các thuốc chẹn beta, nhất là loại không chọn lọc trên tim như propranolol do bản thân
các thuốc này cũng gây hạ đường huyết. Ngoài ra, các thuốc chẹn beta còn che lấp các
phản ứng thần kinh thực vật trong cơn hạ đường huyết (đánh trống ngực, nhịp tim
nhanh, vã mồ hôi).
Trong trường hợp phải phối hợp các thuốc trên với insulin, cần dặn dò kỹ bệnh nhân và
tăng cường giám sát đường huyết.

*Nguy cơ tăng đường huyết:
Một số thuốc có thể gây tăng đường huyết:
- Thuốc an thần kinh (clorpromazin): do khi sử dụng liều cao có thể có nguy cơ tăng

đường huyết.
- Danazol: không nên dùng cùng insulin do có nguy cơ gây tăng đường huyết và có thể
gây nhiễm toan ceton.
- Các thuốc có chứa tá dược là đường (lactose, sacarose…).
- Các hormon bản chất progesteron liều cao.
- Glucocorticoid.
- Các thuốc kích thích beta 2 (salbutamol, terbutalin…).
- Lợi tiểu thiazid và lợi tiểu quai.
Trong các trường hợp này cần giải thích kỹ trước cho bệnh nhân, tăng cường giám sát đường
huyết và đường trong nước tiểu để chỉnh liều insulin phù hợp
* Clonidin, muối lithium có thể làm tăng hoặc làm suy yếu tác dụng hạ đường huyết của
insulin. Pentamidine có thể gây hạ đường huyết, đôi khi có thể bị tăng đường huyết
2.Tai biến khi sử dụng quá liều
Triệu chứng
Quá liều insulin có thể dẫn đến hạ đường huyết nghiêm trọng và đôi khi lâu dài và đe dọa tính
mạng.
Hạ đường máu gây ra các triệu chứng kích thích thần kinh (tự động) và thiếu glucose não.
- Các triệu chứng kích thích thần kinh:
• run rẩy, hồi hộp, lo âu
• nhịp tim và huyết áp tăng nhưng không nhiều (qua trung gian cathecholamine,
adrenergic)
• Vã mồ hôi, da tái nhợt, cảm giác đói, và dị cảm (qua trung gian acetylcholine,
cholinergic).
• Các biểu hiện này, thường xuất hiện sớm và phổ biến, gây ra bởi tác động của thần kinh
giao cảm, đúng hơn là của tủy thượng thận.
- Các triệu chứng do thiếu glucose não bao gồm tổn thương nhận thức, thay đổi hành vi,
các bất thường vận động tâm thần và khi nồng độ glucose máu thấp hơn có thể có co
giật và hôn mê. Đôi khi, các khuyết thiếu thần kinh thoáng qua có thể xuất hiện.

Nồng độ glucose máu thấp < 2,8 mmol/L (50 mg/dL)
Cách khắc phục
-

- Các đợt nhẹ của hạ đường huyết thường có thể được điều trị bằng carbohydrates đường
uống. Có thể cần điều chỉnh liều lượng của sản phẩm thuốc, mẫu bữa ăn hoặc hoạt động thể
chất.
- Các đợt nghiêm trọng hơn với tình trạng hôn mê, co giật hoặc suy thần kinh có thể được
điều trị bằng glucagon tiêm bắp / dưới da hoặc glucose tĩnh mạch tập trung. Lượng
carbohydrate hấp thu và quan sát có thể cần thiết vì hạ đường huyết có thể tái phát sau khi
phục hồi lâm sàng rõ ràng.
Câu 15: Một số đặc điểm ở trẻ có liên quan đến sử dụng thuốc?
1. Trình trạng chức năng gan, thận chưa hoàn chỉnh
-

Chuyển hóa thuốc trong cơ thể chủ yếu ở gan và thải trừ qua thận. Ở trẻ sơ sinh và
trẻ bú mẹ, chức năng gan thận chưa hoàn chỉnh nên khả năng thải trừ thuốc chậm
hơn nhiều so với trẻ lớn và người lớn nên dễ bị ngộ độc thuốc.

-

Chuyển hóa thuốc là khác biệt phức tạp nhất giữa người lớn và trẻ em. Các enzym
CYP 450 hoạt động từ trong bào thai. Hoạt tính enzym này bắt đầu tăng lên ở
các giai đoạn sau thai kỳ và mỗi enzym có một tốc độ phát triển khác nhau,
điều này đã được quan sát thấy ở trẻ đẻ non.Mô hình của các enzym hoạt động
thay đổi trong vài tháng đầu đời để đạt bằng hoặc vượt qua mức hoạt động của
người lớn khi trẻ khoảng 2 tuổi. Trong khi hầu hết các enzym tăng hoạt tính trong
vài tháng đầu đời, thì 1 số lại được thay thế bằng các enzym khác, ví dụ như
CYP3A7 được thay thế bằng CYP3A4. Sự phát triển của các quá trình chuyển hóa,
ví như quá trình glucuronid hóa, dù không rõ lắm nhưng phải mất ít nhất 3 năm để

có thể hoạt động một cách trọn vẹn.

-

Lưu lượng máu qua gan tương đối cao ở trẻ nhỏ, điều này có thể ảnh hưởng đến sự
chuyển hóa qua gan lần đầu đặc biệt với các thuốc có tỷ lệ chuyển hóa qua gan cao,
như propanolol.

-

Sự thải trừ qua thận của trẻ sơ sinh đẻ non phát triển chậm hơn so với trẻ sơ sinh đủ
tháng. Tốc độ lọc cầu thận đạt được bằng người lớn khi trẻ khoảng hai tuổi.

-

Ví dụ: thời gian bán hủy của cloramphenicol của trẻ sơ sinh là 24h; người lớn là 4h.
Nên khi sử dụng cloramphenicol ở trẻ sơ sinh có thể gây ngộ độc (gây hội chứng
xám).

-

Do đặc điểm này nên một số thuốc khi dùng cho trẻ sơ sinh, nhất là trẻ đẻ non,
chúng ta phải giảm liều và kéo dài khoảng cách giữa 2 lần dùng thuốc.

2. Sự gắn thuốc với protein huyết tương
-

Các thuốc vào máu phần lớn gắn với protein để vận chuyển đến đích tác dụng. Khi ở
dạng gắn với protein, thuốc không có tác dụng sinh học và không độc. Ở trẻ sơ sinh