Khảo sát nồng độ lipid máu, chỉ số FMD ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 mới phát hiện trước và sau điều trị statin có phối hợp ezetimibe

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN THU HIỀN

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ LIPID MÁU, CHỈ SỐ FMD
Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2
MỚI PHÁT HIỆN TRƯỚC VÀ SAU ĐIỀU TRỊ
STATIN CÓ PHỐI HỢP EZETIMIBE

Chuyên ngành

: Nội tiết

Mã số

: 62720145

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường týp 2 là bệnh rối loạn chuyển hóa mạn tính, có sự phối
hợp của nhiều yếu tố nguy cơ gây bệnh. Trong đó rối loạn lipid máu là một
trong các yếu tố nguy cơ thường gặp, tác động đến tiến triển, biến chứng và tử
vong của bệnh. Tăng cholesterol máu làm gia tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân

đái tháo đường týp 2 lên 3 - 4 lần so với bệnh nhân không mắc đái tháo đường
[1]. Rối loạn lipid máu vừa là yếu tố nguy cơ đồng thời là nguyên nhân trực
tiếp, quan trọng đối với quá trình hình thành xơ vữa động mạch - biểu hiện
chính và cơ bản của biến chứng mạch máu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.
Bên cạnh đó, rối loạn lipid máu còn ảnh hưởng đến kháng insulin - cơ chế
bệnh sinh chủ yếu của đái tháo đường týp 2. Rối loạn lipid máu ảnh hưởng đa
chiều đến bệnh, là yếu tố nguy cơ thường gặp, là mắt xích quan trọng trong cơ
chế bệnh sinh của biến chứng mạch máu (xơ vữa động mạch). Chính vì vậy,
rối loạn lipid máu cũng chính là một trong những mục tiêu điều trị ở bệnh
nhân đái tháo đường týp 2 [2], [3].
Nếu như rối loạn lipid máu là nguyên nhân trực tiếp, quan trọng thì rối
loạn chức năng nội mạc mạch máu mà chủ yếu là suy giảm chức năng giãn
mạch phụ thuộc nội mạc là biểu hiện chính và sớm của vữa xơ động mạch [4],
[5]. Vì vậy, khảo sát xơ vữa động mạch ở giai đoạn tiền lâm sàng rất được
quan tâm vì những lợi ích nó mang lại nếu muốn ngăn chặn hoặc làm chậm
tiến triển quá trình xơ vữa. Đánh giá rối loạn chức năng nội mạc mạch máu có
thể tiến hành bằng nhiều phương pháp, trong đó đo chỉ số giãn mạch qua
trung gian dòng chảy FMD (FMD: Flow mediated dilation) là phương pháp có
độ tin cậy cao, được sử dụng phổ biến trong thực hành lâm sàng [4].


2

Điều trị rối loạn lipid máu sẽ giúp cải thiện chức năng nội mạc, làm
giảm hoặc ngăn ngừa nguy cơ vữa xơ động mạch. Cho đến nay, statin vẫn là
thuốc lựa chọn đầu tiên để điều trị rối loạn lipid máu. Cơ chế tác dụng của
thuốc làm ức chế tổng hợp cholesterol tại gan. Tuy vậy, nếu sử dụng đơn trị
liệu thì tỷ lệ đạt mục tiêu điều trị còn thấp ngay cả trường hợp tăng liều và đổi
sang statin có cường độ mạnh [6], [7]. Ezetimibe là thuốc giảm cholesterol máu
thông qua cơ chế ức chế protein vận chuyển sterol thức ăn NPC1L1 (Niemann

Pick C1 like 1 protein) nằm ở niêm mạc ruột non [8], [9]. Gần đây các nhà khoa
học đã phát hiện việc tăng hoạt động của protein này ở bệnh nhân đái tháo
đường týp 2 và mối liên quan giữa giảm tổng hợp cholesterol ở gan dưới tác
dụng của statin được bù trừ bởi sự tăng hấp thu cholesterol ở ruột [9], [10]. Cơ
chế điều hòa phản hồi này giải thích vì sao hiệu lực hạ LDL-c của statin bị giới
hạn [11]. Dùng ezetimibe phối hợp với statin là giải pháp khắc phục cơ chế điều
hòa phản hồi này. Vì vậy, ezetimibe là thuốc đã chứng minh lợi ích điều trị khi
dùng đơn độc hoặc phối hợp với statin, được áp dụng rộng rãi trong thực hành
lâm sàng tại nhiều quốc gia và các hiệp hội khuyên dùng [12], [13], [14].
Tại Việt Nam, ezetimibe được sử dụng trong điều trị rối loạn lipid máu
từ năm 2012, tuy vậy chưa có báo cáo về phương thức và hiệu quả sử dụng ở
bệnh nhân đặc biệt là bệnh nhân đái tháo đường. Vì vậy, chúng tôi tiến hành
đề tài này với mục tiêu:
1. Khảo sát đặc điểm một số yếu tố nguy cơ, rối loạn lipid máu và chỉ
số FMD (FMD: Flow mediated dilation) động mạch cánh tay trên bệnh nhân
đái tháo đường týp 2 mới phát hiện.
2. Đánh giá kết quả can thiệp của liệu pháp statin đơn độc và kết hợp với
ezetimibe trên rối loạn lipid máu, một số yếu tố nguy cơ và chỉ số FMD ở nhóm
bệnh nhân đái tháo đường týp 2 mới phát hiện có rối loạn lipid máu.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN

1.1. ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 VÀ BỆNH LÝ MẠCH MÁU LỚN
Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh rối loạn chuyển hóa mạn tính khá phổ
biến trên thế giới cũng như ở Việt Nam. Theo IDF, năm 2013 thế giới có 382
triệu người mắc ĐTĐ (chiếm 8,3% dân số) và dự kiến con số này sẽ tăng thêm

210 triệu người vào năm 2035. Có tới 80% số BN ĐTĐ đang sống ở các quốc
gia chậm và đang phát triển trong đó có Việt Nam. Cứ 6 giây lại có 1 người
chết do ĐTĐ trong đó tử vong do nguyên nhân tim mạch đứng hàng đầu. Tốc
độ phát triển tăng nhanh cùng với mức độ nguy hiểm của bệnh nên ĐTĐ đã
được coi là ‘kẻ giết người thầm lặng’ [15].
Rối loạn lipid máu được xác định không chỉ là YTNC của bệnh ĐTĐ mà
còn là YTNC TM mà người bệnh phải đối mặt [1], [16]. Phát hiện sớm, kiểm
soát tích cực các YTNC sẽ làm giảm bớt gánh nặng và biến chứng bệnh ĐTĐ
đặc biệt trong phòng ngừa tiên phát và thứ phát các biến chứng tim mạch.
1.1.1. Kháng insulin và suy giảm chức năng tế bào beta trong cơ chế bệnh
sinh đái tháo đường týp 2
Sinh lý bệnh của ĐTĐ týp 2 khá phức tạp, cho đến nay còn chưa được
hiểu biết đầy đủ. Có nhiều yếu tố đóng góp vào cơ chế bệnh sinh như yếu tố
gen, môi trường, béo phì, lối sống ít vận động, nhiễm độc… Đặc điểm nổi trội
của sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2 gồm: kháng insulin biểu hiện bằng giảm nhạy
cảm với insulin ở gan, cơ vân, mô mỡ; suy giảm chức năng tế bào beta biểu
hiện rối loạn tiết insulin; tăng tổng hợp glucose tại gan [17], [18], [19], [20].
+ Kháng insulin. Trong ĐTĐ týp 2, kháng insulin với biểu hiện giảm
đáp ứng của các cơ quan đích với insulin, giảm sử dụng glucose ở tổ chức,
giảm khả năng ức chế sản xuất glucose ở gan... [17], [19], [20]. Kháng insulin


4

xảy ra từ giai đoạn tiền ĐTĐ. Ở giai đoạn này chức năng tế bào bêta còn bù
trừ, nồng độ insulin trong máu vẫn ở mức bình thường hoặc cao. Chính sự bù
trừ này giữ cho mức đường máu trong giới hạn bình thường hoặc tăng nhẹ vì
vậy bệnh thường không được chẩn đoán trong nhiều năm đầu do đường huyết
lúc đói vẫn bình thường, đường huyết sau ăn tăng chưa thường xuyên. Ở giai
đoạn này, insulin tăng tiết nhằm đáp ứng lượng glucose đưa vào, trong khi các

yếu tố như béo phì, THA, tăng TG và/hoặc giảm HDL-c… được xem là các
YTNC tạo điều kiện xuất hiện và tiến triển kháng insulin. Hậu quả của kháng
insulin gây ra chuỗi rối loạn chuyển hóa gồm: tăng glucose, RLLP, THA, rối
loạn đông máu [21], [22]. Vì vậy, có thể nói kháng insulin là một trong những
yếu tố làm tăng nguy cơ mắc hội chứng chuyển hóa (HCCH). Về biểu hiện,
HCCH là tập hợp các YTNC mà mẫu số chung là sự bất thường kháng insulin
bao gồm: THA, thừa cân, béo phì (đặc biệt béo bụng), HDL-c thấp, tăng TG,
tăng glucose. Đây đều là những nguy cơ tiềm tàng, góp phần xuất hiện ĐTĐ
và những biến chứng tim mạch sau này [22], [23].
+ Rối loạn chức năng tế bào bêta
Ở BN ĐTĐ týp 2 ngay tại thời điểm mới phát hiện bệnh, khối lượng
đảo tụy chỉ còn lại 50% so với bình thường và sẽ tiếp tục suy giảm theo thời
gian. Thông thường, suy giảm chức năng tế bào bêta tụy xảy ra trước khi chẩn
đoán bệnh từ 10 đến 12 năm, khi chức năng tế bào β chỉ còn < 50% cũng là
lúc bệnh xuất hiện trên lâm sàng. Đái tháo đường týp 2 điều trị bất kỳ bằng
phương pháp nào thì chức năng tế bào bêta vẫn liên tục suy giảm. Bên cạnh đó,
nghiên cứu giải phẫu bệnh cho thấy có hiện tượng lắng đọng amyloid ở đảo
tụy. Ngoài những thay đổi hình thái, cấu trúc tiểu đảo tụy nói trên, ở BN ĐTĐ
týp 2 còn thấy những bất thường trong bài tiết insulin bao gồm: giảm khả năng
tiết insulin, giảm độ nhạy của tế bào beta với glucose, mất pha tiết insulin sớm
với glucose, tăng phóng thích proinsulin, tăng tỷ lệ proinsulin/insulin, mất nhịp
điệu bài tiết insulin [17], [19], [20]. Bên cạnh đó còn nhiều yếu tố góp phần


5

suy giảm chức năng tế bào beta đã được ghi nhận gồm: tình trạng độc
glucose, độc lipid, incretin, yếu tố tự miễn, các yếu tố viêm...[24].
Cơ chế bệnh sinh ĐTĐ týp 2 được coi là do đa yếu tố. Ngoài 2 yếu tố
chính kể trên còn có vai trò của rối loạn tổng hợp glucose tại gan, giảm tác

động của các incretin, tăng tái hấp thu glucose máu tại thận, rối loạn dẫn
truyền thần kinh ở não … Những năm gần đây, vai trò của stress oxy hóa và
các gốc tự do là những cơ chế bệnh sinh ở mức tế bào, phân tử ngày càng thu
hút mối quan tâm của các nhà khoa học [20], [25], [26].
1.1.2. Mối liên quan giữa đái tháo đường týp 2 và bệnh lý mạch máu lớn
Biến chứng tim mạch là nguyên nhân chính gây tử vong, tàn phế và tốn
kém nhất trong chi phí trực tiếp và gián tiếp ở BN ĐTĐ. Nguyên nhân tử
vong ở BN ĐTĐ týp 2 do chứng mạch máu lớn chiếm 75% [15].
Cơ chế bệnh sinh cơ bản gây biến chứng tim mạch ở BN ĐTĐ týp 2 là
XVĐM [27]. Xơ vữa động mạch thường không gây ra triệu chứng cho đến
khi động mạch bị hẹp nặng hoặc tắc hoàn toàn. Đặc điểm tổn thương ĐMV ở
BN ĐTĐ týp 2 là gây hẹp lan tỏa, phức tạp, nhiều nhánh với hệ thống tuần
hoàn nghèo nàn dẫn đến khó khăn trong điều trị [28]. Các tổn thương XVĐM
thường xảy ra sớm, nặng hơn, lan rộng hơn và tác động nhiều hơn đến các
mạch máu ở xa. Tổn thương XVĐM phát triển là kết quả của kích thích viêm,
phát hành tiếp theo của các cytokine, phổ biến các tế bào cơ trơn, tổng hợp
các mô liên kết và tích tụ của các đại thực bào và lipid và qua các giai đoạn:
Giai đoạn đầu: Biểu hiện sớm nhất là rối loạn nội mạc mạch máu. Các tế
bào nội mạc bị tổn thương làm giảm sản xuất các NO, tạo điều kiện cho các
phân tử lipiprotein trọng lượng phân tử thấp (LDL-C) lắng đọng nội mạc. Tổn
thương nội mạc gây tiết chất tiền huyết khối vascular cell adhesion molecule-1
(VCAM-1). Các phân tử kết dính tế bào nội mạc mạch máu cũng điều hòa sự
di chuyển của bạch cầu vào tổ chức thông qua các phân tử kết dính. Các phân
tử này điều chỉnh sự kết dính bạch cầu với nội mạc mạch máu. Tăng độ bám


6

dính của tế bào nội mô và rối loạn chức năng tương ứng sau đó tạo điều kiện
cho các tế bào viêm, giải phóng các cytokine và bám dính, lắng đọng lipid

thành các mảng bám XVĐM. Tiếp theo là sự hình thành những vệt mỡ trên bề
mặt nội mạc.
Giai đoạn hai: Nhờ các chất gây kết dính VCAM-1 làm tăng tập trung
của các bạch cầu đơn nhân Monocyte và lympho T. Các monocyte và lympho
T tiết chất hấp dẫn protein-1(MCP-1) có tác dụng kích hoạt các bạch cầu và
phát triển các tế bào cơ trơn. Các monocyte di chuyển xuyên qua tế bào nội
mạc vào mô liên kết tạo thành các đại thực bào (macrophage), tăng tiết các
Matrix metaloproteinases (MMPs) có tác dụng phân hủy protein và gây chết
tế bào. Các phân tử LDL-c sau khi di chuyển qua tế bào nội mô bị oxy hóa.
Đại thực bào có khả năng bắt giữ các hạt lipid đặc biệt là các hạt đã bị biến
đổi để tạo thành tế bào bọt. Các tế bào bọt giữ lại các hoạt động trao đổi chất
và tiết ra một loạt các cytokine và trung gian gây viêm, điển hình là
interleukin (IL)-1β, tumor necrosis factor (TNF) α and β, IL-6, M-CSF, MCP1, IL-18 and CD-40L và C-reactive protein (CRP). Kết quả của quá trình này
là kích hoạt, tập trung thêm các monocyte, tiếp tục quá trình oxy hóa LDL và
phát triển các tế bào cơ trơn, gây tổn thương thêm các tế bào nội mô.
Sự phát triển của các mảng bám XVĐM được đặc trưng bởi sự mở rộng
dần dần theo thời gian do sự tích tụ của các tế bào bọt. Các tế bào sợi cơ trơn
di cư từ lớp trung mạc đến hàng rào tế bào nội mạc, phát triển, các sợi
collagen, fibrin… phát triển xung quanh với lõi là các phân tử LDL-c.
Giai đoạn sau cùng là sự biến đổi thành mảng vữa gây biến chứng làm
tắc nghẽn đường kính động mạch và tai biến thiếu máu cục bộ [29], [30].
Ở BN ĐTĐ týp 2 có nhiều YTNC tác động đến mạch máu và khởi phát
tình trạng XVĐM. Tình trạng RLLP, béo phì, cường insulin và kháng insulin
cũng đóng vai trò quan trọng trong tình trạng viêm mạn tính đặc trưng bởi


7

phản ứng stress oxy hóa tại chỗ, rối loạn chức năng nội mô, hoạt động của hệ
thống thần kinh giao cảm và hệ RAA, rối loạn chức năng mô mỡ. Tăng

glucose máu sẽ hoạt hóa protein C kinase của tế bào nội mô gây tăng trương
lực và tính thấm mạch máu. Tăng nồng độ insulin ảnh hưởng trực tiếp hoặc
gián tiếp đến XVĐM. Thêm vào đó, tình trạng rối loạn huyết động, tăng kết
dính tiểu cầu và tăng nồng độ các yếu tố đông máu góp phần gây XVĐM trên
bệnh nhân ĐTĐ [29], [30], [31], [32].
THA
↑ lipid

Gen

RLLP máu

↑ Insulin
Tăng glucose máu
Tạo huyết khối

ĐTĐ

Hình 1.1. Cơ chế gây xơ vữa động mạch ở bệnh nhân đái tháo đường
* Nguồn: theo Sena C.M. (2013) [31].

1.2. RỐI LOẠN LIPID MÁU Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2
1.2.1. Dịch tễ học rối loạn lipid ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2
Rối loạn lipid máu thường gặp ở BN ĐTĐ týp 2, có thể xảy ra trước,
trong hoặc sau khi ĐTĐ xuất hiện. Tỷ lệ RLLP máu thay đổi giữa các tác giả.
Trần Văn Hiên và cs (2006): tỷ lệ RLLP ở BN ĐTĐ phát hiện lần đầu tại Bệnh
viện Nội tiết trung ương là 65,3% [33], Phạm Thị Hồng Hoa (2009) là 68%
[34].

8

Nghiên cứu MRFIT cho thấy tỉ lệ tử vong do bệnh tim mạch tăng theo
mức độ cholesterol trên những cá thể không mắc ĐTĐ và tăng cao gấp 3 - 4
lần trên những cá thể bị ĐTĐ týp 2 [1]. Vì vậy, kiểm soát lipid máu là một
trong những biện pháp chính giảm YTNC ở BN ĐTĐ đặc biệt đối với bệnh
mạch vành (BMV). Tuy nhiên, thực tế hiệu quả kiểm soát lipid máu còn thấp.
Nghiên cứu CEPHEUS khu vực châu Âu cho thấy 44,7% BN đang điều trị
thuốc hạ lipid máu không đạt mục tiêu LDL-c [35]. Nghiên cứu REALITYAsia thực hiện tại 6 nước châu Á cho thấy có 48% BN đạt mục tiêu LDL-c
theo hướng dẫn của NCEP ATIII [6]. CEPHEUS khu vực châu Á cho thấy:
49,1% BN đạt mục tiêu LDL-c, ở Việt Nam tỉ lệ này là 40,1% [36].
1.2.2. Cơ chế bệnh sinh rối loạn lipid ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2
Kháng insulin và tăng glucose máu là nguyên nhân quan trọng gây biến
đổi lipoprotein ở BN ĐTĐ týp 2 đặc biệt những BN béo phì. Ở BN ĐTĐ týp 1
tăng TG và giảm HDL-c thường xuất hiện ở đối tượng được kiểm soát
glucose kém hoặc nhiễm toan ceton. Khi tình trạng glucose được kiểm soát
tốt hơn sẽ cải thiện RLLP máu. Ngược lại, RLLP máu không chỉ liên quan
đến kiểm soát glucose máu mà còn liên quan đến kháng insulin. Rối loạn lipid
máu xuất hiện ở cả giai đoạn tiền ĐTĐ đặc trưng bởi tình trạng tăng TG
và/hoặc giảm HDL-c. Nồng độ LDL-c ở người kháng insulin không khác biệt
so với người còn nhạy insulin, tuy nhiên các hạt LDL nhỏ rất dễ bị oxy hóa.
Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến RLLP máu ở BN ĐTĐ týp 2 gồm: tác
động của insulin trong tổng hợp apoprotein tại gan, hoạt tính của lipoprotein
lipase (LPL) và cholesteryl ester transfer protein (CETP), nhạy cảm của
insulin ở cơ và mô mỡ. Trong kháng insulin, men nhạy cảm lipase ở mô mỡ
không bị ức chế, do đó một lượng lớn TG ở mỡ tạng sẽ bị thủy phân thành
glycerol và acid béo, acid béo đi vào tĩnh mạch cửa đến gan. Gan sẽ tổng hợp
các acid béo không bị oxy hóa thành TG và gắn vào lõi các phân tử VLDL.

9

Trong máu dưới tác dụng của men CETP có sự trao đổi TG từ VLDL với
cholesterol ester trong lõi các tiểu phân HDL và LDL, sau đó TG trong các
tiểu phân HDL và LDL sẽ tiếp tục được thủy phân bởi sự gia tăng hoạt tính
của men HL. Các tiểu phân HDL và LDL sẽ trở thành HDL nhỏ và LDL nhỏ.
HDL nhỏ dễ dàng thải qua thận dẫn đến giảm nồng độ HDL-c. Thêm vào đó,
apo-A1 là apoprotein không thể thiếu trong cấu trúc phân tử HDL lại dễ dàng
bị đào thải qua thận dẫn đến giảm nồng độ của HDL. Các LDL nhỏ dễ dàng bị
glycat hóa trong môi trường glucose máu tăng cao, các tiểu phân LDL bị
glycat hoá sẽ tồn tại lâu hơn trong máu do đó rất dễ bị lắng đọng tại thành
mạch và bị oxy hóa, tạo thuận lợi cho quá trình XVĐM [37], [38].
Gan

Thận
Hình 1.2. Cơ chế rối loạn chuyển hóa lipid ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2
* Nguồn: theo Henry N.Ginsberg (2004) [22]

1.2.3. Ảnh hưởng rối loạn lipid máu lên cơ chế bệnh sinh của đái tháo
đường týp 2
Rối loạn lipid máu tác động đa chiều vừa là YTNC vừa là bệnh phối
hợp thường gặp ở BN ĐTĐ [16]. Tỷ lệ RLLP ở BN ĐTĐ týp 2 cao gấp 2 - 3
lần so với người không mắc ĐTĐ [20]. Rối loạn lipid máu hiện diện ngay cả
khi mới chỉ có bất thường dung nạp glucose. Điều này nguy hiểm cho những


10

đối tượng ở chỗ không biết mình mắc bệnh để đề phòng vì mức độ nguy cơ
với tai biến tim mạch của họ không khác người mắc bệnh ĐTĐ týp 2 [20].

1.2.3.1. Ảnh hưởng của lipid máu lên kháng insulin
Các acid béo tự do được phóng thích từ TG của mô mỡ thông qua hoạt
động của men lipase nhạy cảm với hormon, từ các lipoprotein giàu TG thông
qua ly giải mô mỡ bởi men lipoproteinlipase. Cả hai cơ chế được điều hòa bởi
insulin nên kháng insulin dẫn đến tăng phóng thích FFA từ các mô mỡ, giảm
thanh thải các lipoprotein giàu TG [22]. Không chỉ kháng insulin làm tăng
FFA mà chính tăng nồng độ FFA lại là nguyên nhân làm tăng kháng insulin.
Hơn 30 năm trước, Randle cho rằng các FFA dư thừa ức chế quá trình oxy
hóa glucose (chu trình glucose-acid béo). Gần đây, nhiều nghiên cứu đã
chứng minh nồng độ diacylglycerol trong cơ tăng cao kích thích quá trình
phosphoryl hóa serin của thụ thể insulin và do đó ức chế dẫn truyền tín hiệu
bình thường của insulin, làm giảm tác dụng chuyển hóa glucose tại cơ, ức chế
gen điều hoà GLUT-4 của tế bào gây tăng glucose máu [18], [39]. Các bằng
chứng gần đây cho thấy sự hoạt hoá chuỗi phản ứng viêm do cung cấp nhiều
lipid với hậu quả làm rối loạn đường dẫn tín hiệu của insulin. Tăng FFA tạo
thuận lợi gia tăng TG trong cơ. Nồng độ TG trong cơ của người không bị
ĐTĐ tương quan nghịch với sự nhạy cảm insulin trong cơ thể trong khi đó
nồng độ TG lại tương quan thuận với nhạy cảm insulin ở BN ĐTĐ týp 2. Sự
gia tăng TG nội bào không ảnh hưởng đến đường dẫn tín hiệu insulin nhưng
tác động như là chất chỉ điểm của gia tăng acyl conzyme A chất béo chuỗi dài
nội bào và các chất lipid trung gian. Ngoài ra, FFA cũng có vai trò trong điều
hoà phóng thích glucose ở gan, góp phần vào kháng insulin ở người béo phì
và đái tháo đường týp 2 [21], [39].
1.2.3.2. Ảnh hưởng của lipid máu lên chức năng tế bào bêta


11

Có nhiều yếu tố gây suy giảm chức năng tế bào bêta đã được ghi nhận
gồm: ngộ độc glucose “glucotoxicity”, ngộ độc lipid “lipotoxicity”, kháng

insulin, incretin, yếu tố tự miễn và các yếu tố viêm... Tăng nồng độ FFA (đến từ
các nguồn ly giải mô mỡ và ly giải các lipoprotein) ảnh hưởng lên chức năng
tế bào bêta và dẫn đến tích tụ chất chuyển hóa của FFA gây độc tế bào đảo tụy
gọi là “độc lipid”. Trước đây hầu hết các nghiên cứu đều tập trung vào ảnh
hưởng của FFA lên chức năng tế bào bêta, song các nghiên cứu gần đây cho
rằng sự chuyển hóa lipoprotein cũng đóng vai trò trong tiến triển của suy
giảm tế bào beta. Mật độ lipoprotein tỷ trọng thấp và các hạt lipoprotein tỷ
trọng rất thấp ảnh hưởng đến “chết tế bào theo chương trình”. LDL bị oxy hóa
làm giảm mức độ biểu hiện preproinsulin [24].
Ngoài ra lipid còn ảnh hưởng lên chuyển hóa gluocose tại gan.
Triglycerid sau khi thủy phân thành FFA được vận chuyển đến các mô khác
nhau. Ở người bình thường, khi nồng độ FFA tăng sẽ được điều chỉnh bằng
cách tăng insulin hoặc glucose máu hoặc cả hai. Tuy nhiên, ở BN ĐTĐ FFA
có khả năng làm tăng sản xuất glucose tại gan cao hơn so với BN không ĐTĐ
[17]. Bên cạnh đó, tình trạng “độc lipid” cũng làm giảm ảnh hưởng của
incretin lên đáp ứng tiết insulin của tế bào bêta. Điều này góp phần làm nồng
độ glucose máu tăng ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 [40].
1.2.4. Ảnh hưởng rối loạn lipid máu lên quá trình xơ vữa động mạch ở
bệnh nhân đái tháo đường týp 2
Đặc điểm RLLP máu ở BN ĐTĐ týp 2 là rối loạn kiểu sinh xơ vữa:
Tăng TG, giảm HDL-c, tăng LDL-c và tăng hạt LDL nhỏ đậm đặc [37], [38].
Đa số nghiên cứu đều cho rằng nguy cơ XVĐM tăng khi tăng LDL-c và
giảm HDL-c, còn vai trò của tăng TG thì chưa rõ ràng và phức tạp hơn. Tăng
TG có thể đi kèm với một số YTNC của XVĐM như tăng LDL-c, sự hiện diện
LDL nhỏ đậm đặc. Tăng chylomicron nguyên phát ít ảnh hưởng đến xuất hiện
XVĐM trong khi đó tăng VLDL lại có khả năng cao hơn. Người ta đã tìm thấy


12

VLDL trong các tế bào thành mạch, ngoài ra khi khả năng nhận cholesterol
ester qua LCAT của VLDL bị giảm thì cholesterol ở ngoại vi không được
chuyên chở khỏi thành mạch cũng dễ gây XVĐM [30], [31].
Ở BN ĐTĐ týp 2, hai biểu hiện làm biến đổi các lipoprotein có thể xảy
ra là quá trình oxy hóa và glycat hóa. Tự oxy hóa glucose và glycat hóa
protetin dẫn đến sản sinh gốc oxy tự do thúc đẩy peroxid hóa lipid và oxy hóa
các hạt LDL. Hậu quả của LDL bị oxy hóa gây độc tế bào, kích thích sự kết
dính đơn bào vào nội mạc, kích thích sự hóa ứng động của đơn bào, tạo thành
tế bào bọt, điều hòa yếu tố tăng trưởng, bộc lộ các cytokin và ức chế giãn
mạch qua trung gian thông qua yếu tố giãn mạch từ nội mạc mạch máu. Vì
vậy, oxy hóa LDL tạo điều kiện thuận lợi thúc đẩy tiến triển XVĐM. Một
biến đổi khác của lipoprotein có liên quan đến mức độ kiểm soát glucose máu
mạn tính là glycat hóa không enzym. Quá trình glycat hóa sản sinh ra gốc tự
do gọi chung là AGE có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh gây biến
chứng mạn tính ở BN ĐTĐ [30], [37], [38]. Các tế bào mỡ cũng tham gia vào
quá trình gây XVĐM do tăng sản xuất các cytokin tiền viêm như yếu tố hoại
tử u TNF α. Các chất này không chỉ tác động trực tiếp lên thành mạch khởi
phát quá trình gây XVĐM mà còn tác động đến gan làm tăng các protein C
phản ứng. Ngoài ra, TNF α còn tăng sản xuất fibrinogen và chất ức chế hoạt
hóa plasminogen 1 (PAI-1) gây rối loạn đông máu [30], [31], [32].
1.2.5. Điều trị rối loạn lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2
1.2.5.1. Mục tiêu điều trị dựa theo các nghiên cứu và khuyến cáo
Nghiên cứu CTT cho thấy hiệu quả khi giảm mỗi 1 mmol LDL-c ở cả
BN ĐTĐ và không ĐTĐ [41]. Vì thế, mục tiêu điều trị LDL-c đã được thay
đổi theo hướng chặt chẽ, cụ thể, rõ ràng hơn nhằm dễ ứng dụng vào thực hành
lâm sàng. Đây là cơ sở để khuyến cáo NCEP ATP III (2004) và ACC (2006)
đưa ra mức LDL-c mục tiêu giảm xuống dưới 1,8mmol/l cho đối tượng có


13

nguy cơ tim mạch cao [3], [42]. Ở BN ĐTĐ týp 2 mặc dù đạt mục tiêu LDL-c
song vẫn còn khoảng 65% tồn tại nguy cơ tim mạch liên quan với nhiều yếu
tố bao gồm tăng lipoprotein giàu TG, giảm HDL-c và các phân tử lipoprotein
tỷ trọng thấp [43]. Đây là nguy cơ tim mạch tồn dư mà BN ĐTĐ týp 2 phải
đối mặt. Vì vậy, mục tiêu thứ 2 là non-HDL-c đã được đặt ra khi mục tiêu
LDL-c đã đạt. Dựa trên nền tảng các khuyến cáo của Hiệp hội Tim mạch
Châu Âu (ESC 2011), Hiệp hội Tim mạch/ Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ
(AHA /ACC 2013), Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA 2013, năm 2016),
Hội tim mạch học quốc gia Việt Nam (VNHA 2015) đã đưa ra mục tiêu điều
trị RLLP ở BN ĐTĐ. Theo đó, khi BN có bệnh tim mạch (BTM) hoặc bệnh
thận mạn (CKD), hoặc BN trên 40 tuổi kèm theo ≥ 1 YTNC tim mạch hoặc
dấu hiệu tổn thương cơ quan đích thì LDL-c cần đạt < 1,8 mmol/l, mục tiêu
thứ 2 là non-HDL-c < 2,6 mmol/l và Apo B < 2 mmol/l. Mục tiêu cho các BN
ĐTĐ týp 2 khác: LDL-c < 2,6 mmol/l, mục tiêu thứ 2 non-HDL-c < 3,4
mmol/l, ApoB < 2,6 mmol [12], [13], [14], [16], [44]. Cập nhật ESC 2016,
ADA 2017 vẫn khẳng định mục tiêu trên [45], [46].
1.2.5.2. Khuyến cáo các bước để đạt LDL-c mục tiêu ESC 2011.
+ Thay đổi lối sống
+ Ước tính các YTNC TM của BN từ đó xác định mục tiêu LDL-c.
+ Chọn statin khởi trị, tăng liều để đạt mục tiêu.
Lưu ý: Trong trường hợp TG > 500 mg/l (5,7 mmol/l) ưu tiên dùng
nhóm thuốc fibrat để tránh nguy cơ viêm tụy cấp.
+ Nếu không đạt mục tiêu: Cân nhắc phối hợp thuốc. Có thể phối hợp
thuốc statin + ức chế hấp thu cholesterol (ezetimibe) hoặc tách acid mật.
+ Nếu BN không dung nạp statin: Dùng thuốc ức chế hấp thu
cholesterol hoặc tách acid mật hoặc Acid nicotinic.
1.2.5.3. Điều trị rối loạn lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường bằng thuốc

14

Bên cạnh việc dùng thuốc để điều trị RLLP máu thì BN cần tuân thủ
nguyên tắc tiết chế đã được NCEP và hiệp hội tim mạch học Châu Âu ESC
2011 khuyến cáo bao gồm lượng: carbonhydrat 45 - 55%, lipid 25 - 35%,
protein 10 - 20% tổng số năng lượng nói chung trong đó có ít nhất 10% lượng
acid béo bão hòa. Ngoài ra cần tăng cường chất xơ, tăng luyện tập, giảm các
acid béo bão hòa (Xin tham khảo thêm phần phụ lục 6).
Hiện có 6 nhóm thuốc chính gồm statin, fibrat, tách acid mật, acid
nicotinid, omega-3 và ezetimibe thường dùng để điều trị RLLP máu [14], [47].
* Nhóm thuốc làm giảm cholesterol:
 Statin: Statin ức chế HMG-CoA reductase và ngăn chặn con đường
tổng hợp cholesterol. Sự giảm sản xuất cholesterol tế bào dẫn đến hoạt hóa
protein gắn yếu tố điều hòa sterol (SREBP) - một yếu tố sao chép, đặc biệt tại
tế bào gan - làm tăng sản xuất thụ thể LDL và tăng hấp thụ các hạt non-HDL
từ hệ thống tuần hoàn giúp làm giảm LDL-c. Ngoài tác dụng chính là làm
giảm cholesterol máu, statin còn có những tác dụng khác và mang lại hiệu quả
chống XVĐM. Tên gọi các tác dụng khác của nhóm thuốc này là tác dụng đa
phương diện của statin (Pleotrophic effect of statin). Các tác dụng đó là: cải
thiện chức năng nội mạc, chống oxy hóa, ức chế tăng sinh và di trú tế bào cơ
trơn, tác dụng tân tạo mạch, kích thích tế bào gốc của nội mạc, điều hòa miễn
dịch, tác dụng chống huyết khối, ổn định mảng xơ vữa, chống viêm. Cơ chế
chính gây ra xơ vữa động mạch được nhiều người công nhận nhất là cơ chế
tổn thương thành mạch với vai trò chủ đạo của LDL. Với tác dụng làm giảm
LDL, statin sẽ mang lại lợi ích cho BN bị XVĐM. Tuy nhiên, những tác dụng
đa phương diện nêu trên đều có những ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp lên
quá trình hình thành, thúc đẩy phát triển mảng xơ vữa cũng như quá trình gây
ra các biến cố do nứt vỡ mảng xơ vữa gây ra. Dù là do tác dụng nào đi nữa,
statin là thuốc có tác dụng có lợi cho XVĐM. Vì vậy, với hơn 20 năm tồn tại
đã có đủ bằng chứng về hiệu quả điều trị của statin trong dự phòng tiên phát

15

và thứ phát các biến cố tim mạch cả ở BN ĐTĐ và không ĐTĐ. Tuy nhiên,
statin còn một số mặt tồn tại đó là phần lớn tác dụng giảm LDL-C xuất hiện ở
liều thấp nhất khởi trị [48]. Trong cơ thể, nồng độ cholesterol máu được quyết
định bởi 2 nguồn: nội sinh (tổng hợp) và ngoại sinh (ăn vào và hấp thu tại
ruột). Nhiều nghiên cứu cho thấy hiệu quả của sự hấp thụ và tổng hợp
cholesterol là những yếu tố ảnh hưởng lên quá trình điều chỉnh lipoprotein
huyết tương và cả hai đều đóng vai trò quan trọng trong phát triển bệnh mạch
vành [49]. Cơ chế điều hòa phản hồi này đã giải thích vì sao hiệu lực hạ LDLC của statin bị giới hạn. Khi tăng liều statin lên gấp đôi thì hiệu lực hạ LDL-C
chỉ tăng thêm khoảng 6% trong khi đó tác dụng phụ lại tăng 1,5 - 2 lần, cùng
với đó là nguy cơ xuất hiện ĐTĐ mới mắc khi sử dụng statin liều cao [50],
[51]. Nghiên cứu JUPITER cho thấy, sau 1,9 năm điều trị bằng statin tích cực
(rosuvastatin 20mg/ngày) đã làm giảm 44% nguy cơ biến cố tim mạch chính.
Tuy nhiên, một biến cố ngoại ý khá quan trọng được ghi nhận chính là tỉ lệ
ĐTĐ mới chẩn đoán tăng lên ở nhóm được điều trị với rosuvastatin [52]. Một
câu hỏi đặt ra là chỉ có rosuvastatin hay tất cả các statin khác đều có cùng ảnh
hưởng này? Sattar và cs khảo sát hơn 90000 BN trong 13 TNLS có đối chứng
đã kết luận: Điều trị statin làm tăng nguy cơ bị ĐTĐ 9% (OR 1.09; 95% CI:
1.02-1.17) và các statin đều có nguy cơ phát sinh ĐTĐ tương đương nhau [53].
Tác dụng phụ của statin.
+ Đau cơ, có thể chuyển thành bệnh cơ (tăng CK), nếu không điều trị
dẫn đến viêm cơ/ly giải cơ vân. Nguy cơ này tăng khi phối hợp với
gemfibrozil, niacin, erythromycin, kháng nấm azoles (ức chế CYP3A4).
+ Nhức đầu, chướng bụng, đau bụng, buồn nôn, táo bón/tiêu chảy, nổi
mẩn đỏ (thường gặp nhất).
+ Tăng các chỉ số chức năng (AST, ALT, CK, phosphatase kiềm,
bilirubine toàn phần).

Các nhóm thuốc statin


16

Đặc điểm

Atorva

Fluvas

Lovas

Pravas

s

Rosuva

Simvas

s

↓ LDL-c theo liều

38-54%

17-33%

29-48%

19-40%

52-63%

28-48%

Thời gian bán hủy
Hòa tan

(10-80)
15-30
Mỡ

(20-80)
0,2-2,3
Mỡ

(20-80)
2,9
Mỡ

(10-40)
1,3-2,8
Nước

(10-40)
19
Nước

(10-80)
2-3
Mỡ

Chuyển hóa qua CYP
450 và đồng phân
Ảnh hưởng của thức

3A4

2C9

3A4

3A4

2C9

Không

Có

↑ hấp

↓ hấp thu

Không

3A4,
3A5

Không

ăn
Thời gian dùng thuốc

Tối

Đi ngủ

thu
Bữa ăn

Ngủ

Bất kỳ

Tối

 Thuốc ức chế hấp thu cholesterol:
Ezetimibe với biệt dược Ezetrol được FDA chấp thuận năm 2002. Tại
Việt Nam đăng ký lưu hành năm 2009, số đăng kí VN - 8890 - 09.
+ Công thức hóa học và dược động học của ezetimibe.

Hình 1.3. Công thức hóa học của ezetimibe (C24H21F2NO3)
* Nguồn: theo Mauro V.F (2003) [8]

- Dược động học
Hấp thu, phân phối: Ezetimibe được được hấp thu nhanh và liên kết
mạnh tạo thành phenolic glucoronide dạng hoạt động (80%) tại thành ruột sau
đó được chuyển đến gan thông qua hệ tĩnh mạch cửa và được bài tiết trở lại tá

tràng qua ống mật. Tại ruột non phức hợp ezetimible glucuronide bị phân hủy
bởi vi khuẩn đường ruột sau đó được tái hấp thu. Sau 4 - 12 giờ uống một liều
10 mg ezetimibe nồng độ thuốc đã đạt đỉnh (Cmax) là 3,4 - 5,5 ng/ml. Sau khi
uống, ezetimibe được hấp thụ và tăng cường liên kết với glucuronide phenol là
chất chuyển hóa hoạt động. Ở người lớn, nồng độ phức hợp ezetimibe-


17

glucoronide nhanh chóng đạt đỉnh trong 1 - 2 giờ, tương ứng 45 - 71 ng/ml. Ở
trẻ em trong độ tuổi 10-18, t max và Cmax là 1,5 giờ và 62ng/ml. Uống cùng
với thức ăn (giàu hoặc không giàu chất béo) không ảnh hưởng đến sinh khả
dụng đường uống của ezetimibe khi dùng ezetrol viên nén 10mg. Có thể uống
ezetrol cùng hoặc không cùng thức ăn. Liên kết với protein huyết tương người
khoảng 99.7% đối với ezetimibe và 88 - 92% đối với ezetimibe-glucuronide.
Chuyển hóa và đào thải: Ezetimibe được chuyển hóa chủ yếu ở ruột
non và gan qua sự gắn kết glucuronide và sau đó bài tiết qua mật. Ezetimibe
và ezetimibe-glucuronide là dẫn xuất chủ yếu của thuốc trong huyết tương,
tương ứng khoảng 10 đến 20% và 80 đến 90% tổng nồng độ thuốc trong
huyết tương. Cả 2 dạng ezetimibe và ezetimibe-glucuronide được đào thải
khỏi huyết tương chậm với vai trò đáng kể của chu kỳ gan - ruột. Thời gian
bán hủy t/2 khoảng 28 - 30 giờ. Thuốc thải trừ chủ yếu qua phân (tới 80%) và
qua thận khoảng 10 % [8], [9].
- Cơ chế tác dụng: Ezetimibe là thuốc tác dụng mạnh khi dùng đường uống,
với cơ chế tác dụng khác với các nhóm thuốc giảm cholesterol khác đích tác
dụng của ezetimibe là tác nhân vận chuyển NPC1L1. Ezetimibe tập trung và
hoạt động tại bờ bàn chải của ruột non, ức chế hoạt động Niemann-Pick C1Like 1 (NPC1L1)- là chất vận chuyển cholesterol từ đó làm: Giảm vận
chuyển cholesterol từ ruột đến gan, tăng biểu lộ thụ thể LDL tại gan và giảm
phần tử cholesterol gây xơ vữa mạch máu [8], [9], [47].
- Chỉ định, chống chỉ định: Ezetimibe kết hợp với statin hoặc kết hợp fibrat

hoặc dùng đơn độc được chỉ định như điều trị hỗ trợ chế độ ăn kiêng để giảm
lượng CT, LDL-c, Apo B, TG và tăng HDL-c.
Chống chỉ định: BN suy gan vừa hoặc nặng (điểm Child-Pugh > 7), viêm
tụy, không dùng cho phụ nữ có thai và đang cho con bú, BN dưới 10 tuổi.


18

Hình 1.4. Cơ chế tác dụng của ezetimibe
* Nguồn: theo Bays E.H (2008)[9]

- Tác dụng điều trị: Ezetimibe làm giảm LDL-c 18 - 20%, TG 5 - 14%, tăng
HDL-c 1 - 5% khi dùng đơn độc. Phối hợp với statin, ezetimibe giúp giảm thêm
25% LDL-c, 14% TG, tăng thêm 3% HDL-c so với statin đơn độc.
- Liều lượng và cách dùng: Sử dụng 10 mg ezetimibe mỗi ngày, đơn trị hoặc
phối hợp với statin hoặc fenofibrate. Có thể uống vào bất kỳ thời gian nào
trong ngày cùng hoặc không cùng thức ăn. Không phải điều chỉnh liều ở BN
suy thận hoặc suy gan nhẹ (Child-Pugh 5-6). Ezetimibe không nên sử dụng
cùng lúc với chất ổn định acid mật do làm giảm tác dụng của thuốc.
- Tác dụng không mong muốn: Ezetimibe dung nạp tốt, ít tác dụng không
mong muốn. Cho đến hiện tại không có ghi nhận tác dụng ngoại ý nghiêm trọng
nào. Phản ứng bất lợi thường nhẹ và thoáng qua, tương tự placebo. Khi dùng
đơn độc: đau ngực, đau đầu, đau bụng, đầy hơi, tiêu chảy, chán ăn, mệt mỏi,
tăng trasaminase gan, có hay không tiêu cơ vân không khác với nhóm giả dược.
Khi phối hợp với statin: đau đầu, mệt mỏi, đau bụng, táo bón, tiêu chảy, đầy hơi,
buồn nôn, tỷ lệ tăng transamine > 3 lần gặp khoảng 1,3%. Khi phối hợp
fenofibrate: đau bụng, tỷ lệ tăng transamine > 3 lần gặp khoảng 2,7% (tỷ lệ này
khi dùng một mình fenofibrate là 4,5%). Không thấy tăng CPK >10xULN.

19

- Tương tác ezetimibe không cảm ứng các men chuyển hóa thuốc cytochrome
P450. Không thấy tương tác dược động học lâm sàng đáng kể giữa ezetimibe
và các thuốc được chuyển hóa bởi cytochrome P450 [8], [9].
Nồng độ cholesterol huyết tương được quyết định bởi cả sự sản xuất lẫn
hấp thu tại ruột. Gần đây các nhà khoa học đã tìm thấy mối liên quan giữa
giảm tổng hợp cholesterol ở gan dưới tác dụng của statin được bù trừ bởi sự
tăng hấp thu cholesterol tại ruột [9], [10]. Cơ chế điều hòa này phản hồi này
giải thích vì sao hiệu lực giảm LDL-c của statin bị giới hạn, cùng với nó là
nguy cơ tăng tác dụng phụ. Việc phối hợp giữa statin + ezetimibe là liệu pháp
kép giúp giải pháp khắc phụ cơ chế điều hòa trên, giúp cải thiện hơn các
thông số lipid máu và cải thiện tim mạch.

Hình 1.5. Cơ chế ức chế kép của phối hợp statin và ezetimibe
* Nguồn: theo Bays E.H (2008)[9]

Dạng kết hợp simvastatin với ezetimibe với biệt dược là Vytorin, mỗi viên
gồm ezetimibe 10 mg với simvastatin 10 mg, 20 mg hoặc 40 mg. Thuốc đã được
FDA chấp thuận năm 2004 và Bộ y tế Việt Nam phê duyệt năm 2014 [54].


20

 Thuốc tách acid mật: Thuốc kết hợp acid mật tạo phức hợp không
hòa tan và thải qua phân. Làm tăng mất acid mật gây tăng oxy hóa cholesterol
thành acid mật.
 Thuốc ức chế PCSK9: Một nhóm thuốc mới gần đây, ức chế
PCSK9, đã có mặt trên thị trường với cơ chế nhắm vào protein PCSK9 liên
quan với kiểm soát thụ thể LDL. EMA (European Medicines Agency) và FDA

(US Food and Drug Administration) đã chấp thuận hai kháng thể đơn dòng
kiểm soát LDL-C huyết tương. Hiệu quả giảm LDL-C khoảng 50 - 70% độc
lập với điều trị nền (statin, ezetimibe …). Tuy nhiên đây là thuốc dạng tiêm và
giá thành đắt [45].
* Thuốc điều trị giảm triglycerid
 Fibrat: Ở mức độ tế bào, các Fibrat là chất đồng vận cho yếu tố
chuyển nhân (hoạt hóa, tăng sinh thụ thể alpha peroxisome) làm kích thích sự
tổng hợp các men oxid hóa acid béo. Sự oxid hóa acid béo làm giảm TG.
 Niacin: Niacin làm giảm quá trình sản xuất và giải phóng
lipoprotein tỉ trọng rất thấp (VLDL). Niacin cũng làm giảm giải phóng các
acid béo tự do từ mô mỡ vào vòng tuần hoàn.
 Acid béo omega 3: Liều cao các acid béo omega-3 làm giảm tổng
hợp VLDL. DHA và EPA còn ức chế sự este hóa của các acid béo khác và
tăng quá trình beta oxy hóa các acid béo ở trong gan.
1.2.5.4. Đánh giá theo dõi điều trị thuốc rối loạn lipid máu
+ Đánh giá thông số lipid máu 4 - 12 tuần sau khi bắt đầu điều trị thuốc.
Và cứ sau 4 - 12 tuần đánh giá lại hiệu quả để điều chỉnh thuốc cho đến khi
đạt mục tiêu điều trị [14].
+ Đánh giá tính an toàn thuốc [14]:
 XN men gan (GOT, GPT) trước điều trị và 8 tuần sau khi bắt đầu điều
trị hoặc tăng liều thuốc. Nếu:
- Men gan < 3 lần ngưỡng: Tiếp tục điều trị. Kiểm tra lại sau 6 tuần.


21

- Men gan ≥ 3 lần ngưỡng: Ngưng hoặc giảm liều statin. Kiểm tra lại
sau 4 - 6 tuần.
 XN men cơ (CK) trước điều trị. Nếu CK > 5 lần không dùng thuốc.
- Việc theo dõi thường xuyên men CK là không cần thiết. Kiểm tra men

CK khi BN có dấu hiệu đau cơ.
- Nếu men CK > 5 lần ngưỡng: Dừng thuốc, kiểm tra chức năng thận và
CK sau mỗi 2 tuần.
- Nếu men CK ≤ 5 lần ngưỡng: Nếu không có dấu hiệu về cơ, tiếp tục điều
trị. Nếu có dấu hiệu về cơ, theo dõi triệu chứng và men CK thường xuyên.
1.3. BIẾN ĐỔI LỚP NỘI MẠC MẠCH MÁU Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO
ĐƯỜNG TÝP 2
Về phương diện giải phẫu học, động mạch trong cơ thể người gồm 3
lớp: lớp ngoại mạc (còn gọi là áo ngoài), lớp trung mạc (áo giữa) và lớp nội
mạc (lớp áo trong). Nội mạc mạch máu là một lớp tế bào mỏng nằm lót ở mặt
trong lòng mạch máu, nơi tiếp xúc trực tiếp với dòng máu.
1.3.1. Chức năng nội mạc mạch máu bình thường
Bình thường chức năng nội mạc không chỉ quan trọng trong điều hoà
trương lực mạch máu mà còn đảm bảo sự hằng định nội mô, tạo nên một bề
mặt nội mạc không sinh huyết khối, dự phòng phản ứng viêm và tăng sinh
mạch. Có được vai trò này là do các chất nội tiết và cận nội tiết của tế bào nội
mạc được tiết ra ở trạng thái cân bằng giữa co và giãn mạch, giữa chống tân
sinh và tiền tân sinh, giữa chống huyết khối và tiền huyết khối, giữa yếu tố
viêm và chống viêm. Vì vậy, nội mạc mạch máu được xem là “cơ quan” đầu
tiên và quan trọng chống lại sự phát triển của XVĐM [55]. Sự ổn định về cấu
trúc và chức năng của tế bào nội mạc mạch máu giúp đảm bảo chức năng của
hệ tuần hoàn, trong đó chức năng điều hòa trương lực mạch máu được coi là
quan trọng nhất [55], [56].


22

Tế bào nội mạc mạch máu hoạt động như một cấu trúc thụ thể, chúng
nhận các kích thích hóa hoặc lý học khác nhau xảy ra bên trong lòng mạch,
điều chỉnh hình dạng mạch máu hoặc phóng thích sản phẩm cần thiết chống

lại tác động của các kích thích, duy trì sự hằng định nội môi. Vai trò của nội
mạc mạch máu là duy trì sự cân bằng giữa các tác nhân gây giãn mạch và co
mạch, từ đó giúp điều hòa trương lực mạch máu. Một số chất trung gian hóa
học đã được phát hiện nguồn gốc từ nội mạc mạch máu như:
+ Các yếu tố có tác dụng giãn mạch: Các chất giãn mạch độc lập với
nội mạc tác động trực tiếp lên cơ trơn thành mạch bao gồm: NO, prostacyclin,
EDHF được bài tiết từ nội mạc mạch máu nhằm đáp ứng với các kích thích
hóa học và thể dịch, trong đó NO là yếu tố giãn mạch chính. Ngoài tế bào nội
mạc mạch máu là nơi chủ yếu giải phóng NO còn có một số tế bào thần kinh
trong mô cương của dương vật, não, phổi… cũng sản xuất ra NO. Khi có các
kích thích vật lý như lực đè từ dòng máu lên thành mạch hoặc hóa học như
acetylcholine, bradykinin… làm gia tăng dòng ion canxi đi vào tế bào nội mạc
gây kích hoạt nitric oxide synthase nội mạc (eNOS). Kết quả giãn cơ trơn
mạch máu gây giãn mạch [55], [56], [57].
+ Chất gây co mạch: Endothelin (ET) là chất gây co mạch mạnh nhất
đã được biết đến. Có 3 loại ET, nhưng chỉ có ET-1 được sản xuất bởi nội mạc
mạch máu. ET-1 kích thích tăng sinh tế bào, tăng trình diện một số gene bao
gồm gen tạo collagenase, prostaglandin endoperoxidase synthase và yếu tố
tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu (PDGF: platelet-derived growth factor) [55].
+ Các leukotriene: Các leukotriene điều hòa trương lực mạch máu có
tác dụng lên tính thấm và kết dính của nội mạc mạch máu. Do tế bào nội mạc
mạch máu không chứa 5-lipoxygenase, một enzyme cần thiết theo con đường
arachidonic acid, nên không thể tạo leukotrienes từ arachidonic acid, nhưng
lại tương tác với bạch cầu trung tính để chuyển hóa leukotrienes đã hình thành


23

từ bạch cầu trung tính được hoạt hóa. Prostacycline cũng được tổng hợp từ
arachidonic acid bởi tế bào nội mạc mạch máu trong đáp ứng với các chất

trung gian viêm, bao gồm interleukin-1, các PDGF và yếu tố tăng trưởng
thuộc biểu mô. Giống như NO, prostacyclin là một chất giãn mạch, ức chế
ngưng tập tiểu cầu và đông máu [55].
1.3.2. Rối loạn chức năng nội mạc và các yếu tố ảnh hưởng đến chức
năng nội mạc mạch máu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2
Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu chủ yếu do hậu quả suy giảm
hoạt động của NO, giảm tổng hợp NO và tăng các chất hoạt động chứa oxy và
nitơ (ROS - Reactive Oxygen Species và RNS-Reactive Nitrogen Species).
Trong bệnh đái tháo đường, tăng glucose máu, tăng giải phóng FFA và kháng
insulin gây phản ứng trao đổi chất có hại trong tế bào nội mô, kích hoạt hệ
thống viêm, hậu quả làm suy giảm chức năng nội mạc, tăng co mạch, tăng quá
trình viêm và thúc đẩy quá trình hình thành huyết khối [29], [31], [58].
* Vai trò của tăng glucose máu
+ Stress oxy hóa: Các chất hoạt động chứa oxy và nitơ (ROS, RNS) là
sản phẩm của quá trình chuyển hóa trong cơ thể, đóng vai trò quan trọng
trong cân bằng nội môi. Ở nồng độ thấp, ROS và RNS kích hoạt gen tham gia
quá trình miễn dịch, kháng viêm, điều hòa biểu hiện gen mã hóa của các
enzym chống oxy hóa. Ở nồng độ cao, ROS và RNS oxy hóa các phân tử sinh
học gây đột biến DNA, biến tính protein, oxy hóa lipid. Tăng glucose máu
làm tăng sản xuất ROS từ nhiều nguồn như: oxy hóa LDL, độc tế bào, con
đường polyol, glycat hóa, tăng FFA... [31].
Ở nồng độ cao ROS và RNS gây ra nhiều biến đổi bất lợi cho cơ thể:
- Oxy hóa LDL dẫn đến hình thành các vạch lipid trên thành mạch máu.
- Các ROS và RNS tấn công phospholipid màng tế bào làm thay đổi
tính mềm dẻo, tính thấm của màng tế bào.


24

- Thay đổi chức năng oxy hóa lipid, khuếch đại sự hình thành tế bào bọt

bắt giữ các LDL đã được oxy hóa. LDL đã được oxy hóa có thể gây ra trưởng
thành của tế bào đuôi gai, điều chỉnh hoạt động các đại thực bào và tế bào T,
các thành phần này đều tham gia vào hình thành và tiến triển XVĐM.
- Ở BN ĐTĐ do suy giảm enzym gây tiêu các gốc tự do như CAT
(catalase), GTP (glutathione peroxidase), SOD (superoxide dismutase)…
Các enzyme tham gia vào quá trình oxy hóa LDL là NADPH oxydase và
myeloperoxidase. Quá trình giáng hóa glucose theo con đường polyol làm
giảm tỷ lệ NADPH/NADP +, tăng tỷ lệ NADH/NAD +. Sự bất thường này
làm mất khả năng hồi phục của các phân tử chống oxy hóa [31], [59].
+ Hoạt hóa protein kinase C (PKC): Glucose máu tăng cao sẽ phân giải
theo các con đường polyol, hexosamine, protein kinase và AGE. Phân giải
glucose làm tăng hoạt hóa protein kinase C (PKC). Protein kinase ức chế NOS
nội mạc mạch máu. Bên cạnh đó, PKC hoạt hóa gây tăng tổng hợp các yếu tố
tăng trưởng có nguồn gốc nội mạc như: VEGF (vascular endothelial growth
factor), EGF (epidermal growth factor) … thúc đẩy di trú và tăng sinh tế bào cơ
trơn mạch máu. Tăng hoạt hóa PKC cũng làm tăng tiết ET-1 gây co mạch.
+ Quá trình glycat hóa và các sản phẩm cuối cùng
AGE (Advanced Glycation End Products): Tăng glucose máu
tạo ra nhiều sản phẩm đường hóa cuối cùng thông qua con đường glycat hóa
protein không cần enzym. Quá trình glycat hóa sản sinh ra gốc tự do và các sản
phẩm gọi chung là AGE. Khi AGE gắn vào các thụ thể chủ yếu đại thực bào,
tế bào nội mạc mạch máu, nguyên bào sợi, tế bào trung mô gây phóng thích
các yếu tố gây hoại tử mô (TNF), interleukin I, yếu tố tăng trưởng giống
insulin (IGF1), yếu tố tăng trưởng tiểu cầu (PDGF), yếu tố mô, tăng tính thấm
thành mạch, ảnh hưởng đến quá trình đông máu. Ngoài ra, PDGF còn làm
tăng sản xuất chất nền ở tế bào trung mô gây biến đổi tại cầu thận. Sự tương