CƠ CHẾ BỆNH SINH của ĐAU tủy XƯƠNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HÀN VIẾT TRUNG

CƠ CHẾ BỆNH SINH
CỦA ĐA U TỦY XƯƠNG

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
==========

HÀN VIẾT TRUNG

CƠ CHẾ BỆNH SINH
CỦA ĐA U TỦY XƯƠNG
Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Văn Đô

Cho đề tài: “Nnghiên cứu đặc điểm và giá trị của
các yếu tố tiên lượng tới kết quả của một số phác đồ điều trị

đa u tủy xương từ 2015 – 2018"
Chuyên nghành

: Huyết học và truyền máu

Mã số

: 62720151

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2018


MỤC LỤC


B.C

: Bạch cầu

Cdk

: Protein Cyclin Kinase

Chuỗi κ

: Chuỗi kappa

Chuỗi λ

: Chuỗi lamda

CSTL

: Cột sống thắt lưng

DKK1

: dickkopf 1

ĐUTX

: Đa u tuỷ xương

FLC

: Free light chance: Chuỗi nhẹ tự do

FISH

: Fluorescent insitu hybridization (Kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ).

Ig

: Immunoglobulin (globulin miễn dịch)

IgH

: Immunoglobulin chuỗi nặng (globulin miễn dịch)

IL

: Interleukin

β2M

: β2 microglobulin

HLA

:Human leukocyte Antigen (Kháng nguyên bạch cầu người)

LDH

: Lactat Dehydrogenase ( men thuỷ phân acid lactic )

MGUS

: Bệnh tăng đơn dòng gammaglobumin không điển hình

NST

: Nhiễm sắc thể

Protein M

: Protein mono colonial (Protein đơn dòng)

SMM

: Smoldering multiple myeloma (ĐUTX thể tiềm tàng)

T.C

: Tiểu cầu

TLRs

: Toll-like receptors – Thụ thể nhận dạng

TNF

: Turmor necrosis factor (yếu tố hoại tử u)

WHO

: Word health Orgnization (Tổ chức Y tế thế giới)


5

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đa u tuỷ xương (ĐUTX, Kahler) là một bệnh lý tạo máu ác tính, đặc
trưng bởi sự tăng sinh các tương bào ác tính dẫn tới tăng sản xuất các
paraprotein trong máu và/hoặc trong nước tiểu gây tổn thương các cơ quan khác
[1],[2]. Bệnh chiếm khoảng 10% bệnh lý ung thư hệ tạo máu nói riêng và là
nguyên nhân gây tử vong khoảng 2% trong các bệnh lý ung thư nói chung [3].
Bệnh học của bệnh ĐUTX là một quá trình phức tạp dẫn đến sự nhân
lên của một tế bào ác tính có nguồn gốc từ tủy xương. Những nghiên cứu con

đường này đã từng bước được làm sáng tỏ, giả thuyết được nhiều nghiên cứu
ủng hộ nhất đó là ĐUTX phát triển từ bệnh tăng đơn dòng gammaglobumin
không điển hình (MGUS). Bệnh MGUS gặp khoảng 3% trong quần thể người
trên 50 tuổi, trong đó 1% những bệnh nhân MGUS sẽ tiến triển thành ĐUTX
mỗi năm [4],[5].
Cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật đặc biệt là các kỹ thuật huyết
học chuyên sâu, di truyền phân tử, gen… nhiều kỹ thuật đã được triển khai
nhằm mục đích tìm ra nguyên nhân gây bệnh, cơ chế bệnh sinh giúp các nhà
nghiên cứu tìm ra những cơ chế tác động của thuốc và các biện pháp can
thiệp, trên cơ sở đó lựa chọn phương pháp điều trị tối ưu cho người bệnh.
Những nghiên cứu sau cập nhật, bổ xung những kiến thức mới giúp tìm đầy
đủ cơ chế bệnh sinh và bệnh nguyên, góp phần rất đáng kể trong việc phát
triển các biện pháp điều trị mới, nâng cao tỷ lệ đáp ứng điều trị, thời gian
sống thêm và cải thiện chất lượng sống của người bệnh. Vì lý do đó và làm sơ
sở cho luận án tiến sỹ “Nnghiên cứu đặc điểm và giá trị của các yếu tố tiên
lượng tới kết quả của một số phác đồ điều trị đa u tủy xương từ 2015 – 2018"
tôi tiến hành viết chuyên đề “Cơ chế bệnh sinh của Đa u tủy xương” với
những nội dung chính sau:
1.

Cơ chế bệnh nguyên của Đa u tủy xương

2.

Bệnh sinh của Đa u tủy xương


6

1. Tổng quan

Bệnh học của bệnh ĐUTX là một quá trình phức tạp dẫn đến sự nhân
lên của một tế bào ác tính có nguồn gốc từ tủy xương. Bệnh học của bệnh
ĐUTX là một quá trình phức tạp dẫn đến sự nhân lên của một tế bào ác tính
có nguồn gốc từ tủy xương. Những nghiên cứu con đường này đã từng bước
được làm sáng tỏ, giả thuyết được nhiều nghiên cứu ủng hộ nhất đó là ĐUTX
phát triển từ bệnh tăng đơn dòng gammaglobumin không điển hình (MGUS).
Bệnh MGUS gặp khoảng 3% ở người trên 50 tuổi, trong đó 1% những bệnh
nhân MGUS sẽ tiến triển thành ĐUTX mỗi năm[4],[5].
Khi bệnh tăng globumin đơn dòng tiến triển bằng các tổn thương cơ
quan đích như: suy thận, thiếu máu, tổn thương xương hay tăng calci, bệnh
được chẩn đoán là ĐUTX[1], một số trường hợp triệu trứng điển hình, một số
trường hợp triệu chứng tổn thương cơ quan đích không điển hình được gọi là
ĐUTX thể tiềm tàng (SMM)[6].
Nguồn gốc tế bào ĐUTX: là nhóm tế bào ung thư dòng tương bào xuất
phát từ tế bào B trong tủy xương, tương bào là dạng tế bào trưởng thành nhất
của lympho dòng B. Tế bào lympho B có nguồn gốc từ tế bào gốc vạn năng
tại tuỷ xương trải qua các giai đoạn biệt hoá từ tiền lympho B, lympho B chín,
lympho B trưởng thành và cuối cùng biệt hoá thành tương bào có khả năng
sản xuất ra các globulin miễn dịch (các Ig) những tế bào này bị tổn thương
vùng biến đổi gen sản xuất immunoglobumin (Ig), đóng vai trò trung tâm điều
chuyển gen sản xuất immunoglobumin[4].
Bình thường tế bào lympho B chịu trách nhiệm sinh kháng thể dịch thể
để bảo vệ cơ thể. Khi được hoạt hoá, các tế bào này tổng hợp kháng thể đặc
hiệu. Cấu trúc chung của kháng thể là gồm 4 chuỗi polypeptit. Trong đó có
hai chuỗi nặng và hai chuỗi nhẹ. Kháng thể là globulin miễn dịch, ký hiệu Ig.
Người ta thấy có 5 loại globulin miễn dịch là IgM, IgA, IgE, IgG, IgD. Mỗi


7

loại có chuỗi nặng khác nhau, có hai loại chuỗi nhẹ chung cho các loại
globulin là chuỗi nhẹ λ (lambda) và chuỗi nhẹ κ (kappa)[1],[2],[6].
Quá trình tăng sinh và biệt hoá thành tương bào của lympho B được
kích thích bởi các kháng nguyên. Sau vài tuần hoặc vài tháng các tế bào này
sẽ chết theo chương trình. Tế bào ung thư (dòng plasmo) trong bệnh ĐUTX là
tế bào kém biệt hoá, những tế bào này có chứa những thụ thể (receptors) với
IL-6, khi kết hợp với IL-6 tạo thành yếu tố thuận lợi cho sự phát triển và làm
kéo dài đời sống của tế bào ung thư [7],[8].
Tổng hợp các yếu tố khác như vi môi trường trong tủy xương, hệ thống
các Cytokines và các yếu tố tăng trưởng đã kích khích tế bào plasmo tăng sinh
và giảm chết theo chương trình, sự tăng sinh ác tính tương bào trong tuỷ
xương gây lấn át các dòng tế bào sinh máu bình thường, phá huỷ tổ chức tủy
xương và gây nên những biến chứng của bệnh[7],[9].
ĐUTX là bệnh lý do tế bào lympho B bất thường tạo ra một khối
lượng lớn tế bào tương bào. Các tương bào ác tính có thể tiết ra globulin miễn
dịch đầy đủ, cũng có thể chỉ tăng tiết một loại chuỗi nhẹ gọi là bệnh chuỗi
nhẹ. Do đó người ta chia ra là ĐUTX IgG, IgA, IgM hay ĐUTX chuỗi nhẹ
[1],[6].
1.1. Bệnh ĐUTX được tiến triển qua 2 quá trình tuần tự (Hình 1)
● Bệnh MGUS – Nguyên nhân khởi phát chưa được tìm rõ, Bệnh
MGUS có thể được phát triển dựa trên bất thường nhiễm sắc thể sinh ra dòng
tế bào Plasmo bất thường, kết quả là một dòng tế bào plasmo sản xuất
globulin miễn dịch đơn dòng bất thường[4],[10],[11],[12],[13],[14].
● Sự tiến triển từ MGUS sang ĐUTX – Từ tế bào plasmo bất thường,
hoặc thông qua bất thường di truyền mới phát sinh hoặc thay đổi trong vi môi
trường tủy xương, dẫn đến sự tiến triển của bệnh MGUS sang bệnh ĐUTX
[10],[11],[12],[13],[14].


8

Ở một số bệnh nhân, các giai đoạn này không rõ ràng và không có triệu
chứng lâm sàng, bệnh có thể tiến triển thành ĐUTX thể tiềm tàng (SMM) có
thể được chẩn đoán, những bệnh nhân này có thể đã được chẩn đoán ở giữa
tiến triển từ bệnh MGUS sang ĐUTX, hoặc có thể do bệnh MGUS sản xuất
immunoglobumin miễn dịch đơn dòng số lượng nhiều hơn.
Một khi số lượng tế bào plasmo được nhân và tiến triển thành ĐUTX,
bệnh nhân sẽ biểu hiện các triệu chứng lâm sàng của tổn thương cơ quan đích
(tăng calci huyết, tổn thương xương, suy thận và thiếu máu) quá trình này liên
quan đến sự nhân lên và xâm lấn của tế bào plasmo vào tủy xương hoặc các
cơ quan khác hoặc tổn thương thứ phát tại thân thận do ứ đọng chuỗi nhẹ tự
do[1],[6].


9

Hình 1: Giả thuyết bệnh học của ĐUTX được mô tả bởi hai quá trình tuần tự
Modified from: Rajkumar SV.Prevention of progression in monoclonal
gammopathy of undetermined significance. Clin Cancer Res 2009; 15:5606.
Copyright © 2009 American Academy for Cancer Research.
1.2. Các yếu tố nguy cơ
1.2.1 Bất thường nhiễm sắc thể
Khi sử dụng kỹ thuật FISH, một số nghiên cứu đã phát hiện ra là các
đột biến nhiễm sắc thể của các tế bào đa u tủy cũng được thấy ở các tế bào B
với CD19+. Nghiên cứu về hình thái, di truyền và chức năng của các tế bào B
này đã xác định đây là các tế bào B nhớ có các kháng nguyên bề mặt CD19,
CD27 và không có CD38 [4],[11],[12],[14].
Trong bệnh ĐUTX, các bất thường di truyền được chia thành hai nhóm:
nhóm đa bội chiếm tỷ lệ 55 - 60% và nhóm không đa bội chiếm tỷ lệ khoảng
40 - 45%. Gần một nửa các bệnh nhân MGUS và ĐUTX thuộc nhóm đa bội

10

có 48 - 75 nhiễm sắc thể do xuất hiện nhiều trisomie nhiễm sắc thể 3, 5, 7, 9,
11, 15, 19, và 21 [4],[11],[12],[14].
Các bất thường di truyền khác như mất 17p hoặc đột biến p53, đột biến
RAS, chuyển đoạn MYC… có tần xuất tương đương nhau ở cả hai nhóm đa
bội và không đa bội. Trong bệnh ĐUTX, nhóm bất thường không đa bội chủ
yếu là các đột biến của gene mã hóa Ig. Dạng đột biến hay gặp là chuyển đoạn
nhiễm sắc thể xảy ra ở vùng chuyển đổi Ig trên nhiễm sắc thể 14q32 [13],[15],
[16],[17].
Các bất thường di truyền khác như đột biến của K- hoặc N-RAS hoặc
FGFR3 trong những trường hợp có chuyển đoạn t(4;14), các chuyển đoạn
gene MYC, và hiện tượng bất hoạt p53 là những sự kiện xảy ra trong quá
trình tiến triển của bệnh và được gọi là các chuyển đoạn IgH thứ phát. Các đột
biến di truyền tham gia vào sự kiện hoạt hóa con đường NF-κB hoặc bất hoạt
con đường RB tạo điều kiện thuận lợi cho sự xuất hiện bệnh ĐUTX và góp
phần vào sự tiến triển của MGUS/SMM sang ĐUTX[13],[15],[16],[17].
Bất thường NST ở những bệnh nhân ĐUTX khá cao (30-57%), bằng
phương pháp lai miễn dịch huỳnh quang tại chỗ FISH (fluorescence in situ
hybridization) để phân tích đột biến gen và nhiễm sắc thể có thể cho thấy các
bất thường hay gặp ở bệnh nhân ĐUTX là chuyển đoạn NST 14; NST 13...
Chuyển đoạn (14;16) và chuyển đoạn (14;20) gặp trong khoảng 15 % 25% bệnh nhân ĐUTX, chuyển đoạn này cũng liên quan đến yếu tố tiên
lượng xấu về kém đáp ứng hóa trị cũng như tái phát sớm ở những bệnh nhân
có chuyển đoạn này, kể cả những bệnh nhân được ghép tế bào gốc tự
thân[13],[15],[16],[17].
Mất đoạn NST 17 (17q13) gặp khoảng 10% bệnh nhân ĐUTX, mất
đoạn này liên quan đến khả năng sống thêm ngắn, tái phát sớm và nhanh tiến
triển đến xâm lấn thần kinh trung ương hay lơ xê mi cấp dòng plasmo.

11

Các đột biến bao gồm chuyển đoạn (4;14), nhân đoạn 1q và mất đoạn
nhiễm sắc thể 13, trong đó mất đoạn NST 13 gặp ở 72% số bệnh nhân trên
lưỡng bội (> 46 NST) và chỉ gặp ở 33% bệnh nhân đa bội, các bất thường này
thuộc nhóm yếu tố tiên lượng trung bình về đáp ứng cũng như thời gian sống
thêm kể cả những bệnh nhân được ghép tế bào gốc tự thân.
Các đột biến chuyển đoạn 11;14 (t[11;14]), chuyển đoạn 6;14 (t[6;14])
hay những bệnh nhân có tăng nhiễm sắc thể thuộc nhóm tiên lượng tốt những
bệnh nhân này thường điều trị hóa chất tốt hay ghép tế bào gốc cho kết quả tốt
(trung bình là 50 tháng)[11],[17].

Hình 1. Đột biến NST ở bệnh nhân Đa u tủy xương
1.2.2. Yếu tố nguy cơ khác
Một số yếu tố nguy cơ làm gia tăng bệnh ĐUTX bao gồm tuổi già,
chủng tộc, thuốc ức chế miễn dịch và môi trường. Các yếu tố nội tiết có thể
đóng một vai trò nhất định bởi vì phụ nữ có tỷ lệ mắc bệnh thấp hơn đáng kể
so với nam giới[18],[19].
Bệnh ĐUTX có thể xảy ra ở tất cả các chủng tộc người và tất cả các vị
trí địa lý. Tỉ lệ này thay đổi theo chủng tộc; tỷ lệ mắc ở người Mỹ gốc Phi và
người da đen ở Châu Phi gấp 2-3 lần so với người da trắng . Ngược lại, nguy
cơ thấp hơn ở người châu Á từ Nhật Bản và ở Mexico. ĐUTX cũng thường


12

gặp ở nam nhiều hơn ở phụ nữ (khoảng 1,4: 1). Nguy cơ phát triển ĐUTX
tăng lên cùng với chỉ số cơ thể[19],[20].

Tiếp xúc với tia xạ làm gia tăng đáng kể nguy cơ bị bệnh, liều xạ càng
cao và thời gian tiếp xúc càng lâu sẽ làm gia tăng tần số mắc bệnh. Trong
109.000 người sống sót sau vụ nổ bom nguyên tử tại Nagasaki trong chiến
tranh thế giới thứ 2, có 29 bệnh nhân bị tử vong do ĐUTX trong những năm
1950 - 1976[18]. Những người công nhân làm việc và người dân sống xung
quanh khu vực nhà máy nguyên tử tuy có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nhưng số
lượng chưa nhiều và cũng chưa có bằng chứng thuyết phục[18],[19].
Vai trò của virus herpes người số 8 (HHV, human herpesvirus 8) cũng
được xem là yếu tố gây bệnh nhưng những chứng minh cho giả thuyết này
còn chưa thuyết phục, không thấy bằng chứng của bệnh ĐUTX liên quan với
những thói quen xấu như thuốc lá hay nghiện rượu[20].
2. Khởi phát bệnh MGUS
Bước đầu trong quá trình phát triển của bệnh ĐUTX là sự hình thành
của rối loạn tăng sinh đơn dòng gammaglobumin không điển hình (MGUS).
Các yếu tố nguy cơ đối với bệnh nhân và môi trường tủy xương để khởi phát
bệnh MGUS đã được nghiên cứu nhưng nguyên nhân chính xác của sự phát
triển bệnh MGUS vẫn còn chưa được chứng minh.
Những tế bào bất thường di truyền cũng có thể được tìm thấy trong các
tế bào đơn dòng MGUS và ĐUTX. Những bất thường về di truyền kích thích
tạo ra nhóm tế bào tương bào ác tính.
2.1.Các bất thường về tế bào
Những bất thường về tế bào dường như đóng một vai trò quan trọng
trong sự phát triển của bệnh MGUS. Hầu hết, nhưng không phải là tất cả, các
trường hợp MGUS và ĐUTX có bất thường về nhiễm sắc thể có thể được
phát hiện bằng cách huỳnh quang tại chỗ lai (FISH), quang phổ màu đa sắc,


13

so sánh gen hoặc mô tả biểu hiện gen, các trường hợp bất thường được phát

hiện để chẩn đoán và phân loại giai đoạn bệnh. Hầu hết các trường hợp
MGUS dường như được bắt đầu bằng việc sản xuất đến chuỗi nặng
immunoglobulin (IgH) (khoảng 40%) hoặc sự bất ổn định di truyền biểu hiện
bởi trisomies (khoảng 40%) hoặc cả hai chuyển vị và trisomies (khoảng 10 %)
[11],[13],[14],[15],[16],[17].
Trong giai đoạn sớm của bệnh thường gặp bốn dạng bất thường di
truyền: các chuyển đoạn gene IgH chủ yếu do những sai sót xảy ra trong quá
trình tái tổ hợp chuyển đổi hoăc đột biến soma quá mức của các tế bào B tại
trung tâm mầm và được gọi là các chuyển đoạn IgH nguyên phát, đa bội với
các trisomie, mất đoạn nhiễm sắc thể 13, và rối loạn điều khiển gene CYCLIN
D. Các bất thường di truyền khác như đột biến của K- hoặc N-RAS hoặc
FGFR3 trong những trường hợp có chuyển đoạn t(4;14), các chuyển đoạn
gene MYC, và hiện tượng bất hoạt p53 là những sự kiện xảy ra trong quá
trình tiến triển của bệnh, và được gọi là các chuyển đoạn IgH thứ phát[13],
[14].
2.2.Bất thường sản xuất chuỗi immunoglobulin
Đáp ứng miễn dịch ban đầu dẫn đến sự hình thành các kháng thể IgM
nhắm mục tiêu kháng nguyên gây bệnh. Khi tiếp xúc với cùng một kháng
nguyên, có thể có một "chuyển đổi lớp" xảy ra trong đó các gen mã hóa cho
phần biến đổi của chuỗi immunoglobulin nặng (IgH) chuyển từ gen mã hóa
cho vùng liên tục của IgM để di chuyển bên cạnh gen mã hóa cho vùng liên
tục của IgG (hoặc IgA). Điều này được gọi là "chuyển đổi tái kết hợp" hoặc
"chuyển đổi lớp", do đó kháng thể do tế bào plasma tạo ra thay đổi từ loại
IgM sang IgG hoặc IgA (phản ứng miễn dịch thứ phát). Khoảng một nửa
trường hợp bệnh MGUS có thể là do các sự kiện chuyển vị (sai sót) xảy ra
vào thời điểm tái tổ hợp tổng hợp immunoglobulin. Những chuyển vị này ảnh


14

hưởng đến locus chuỗi nặng immunoglobulin (IgH) trên nhiễm sắc thể số
14q32, và kết quả là xếp chồng lên nhau của một gen ung thư bên cạnh locus
IgH. Điều này dẫn đến biểu hiện bất thường của gen ung thư và được cho là
một bước quan trọng trong sự phát triển của bệnh MGUS. Các trường hợp sắp
xếp lại này được gọi là MGUS chuyển vị. Những locus và gen của tương bào
ác tính bị rối loạn trong những chuyển vị này là[4],[11],[12],[13],[14]:
● gen 11q13 - cyclin D1
● gen 6p21 - cyclin D3
● 4p16.3 - MMSET
● 16q23 - u xơ cơ xương (c-maf)
● 20q11 - ung thư dây thần kinh cơ gia đình, protein B (mafB)
Việc xếp chồng lên nhau của các gen gây ung thư bên cạnh gen IgH
dẫn đến sự biểu hiện quá mức của gen ung thư gây ra bởi vùng khởi động
hoạt động của gen IgH. Các sản phẩm của sự chuyển vị này sau đó hoạt động
như các yếu tố phiên mã, các thụ thể nhân tố tăng trưởng, và các trung gian
chu kỳ tế bào để thúc đẩy tăng trưởng và nhân rộng. Quá trình này thiết lập
dòng tế bào của bệnh MGUS [12],[13].
Tỷ lệ phần trăm các trường hợp biểu hiện chuyển vị IgH tăng khi bệnh
tiến triển từ bệnh MGUS sang ĐUTX. Sự chuyển vị IgH được tìm thấy ở gần
50 % bệnh nhân MGUS hoặc những bệnh nhân ĐUTX tiềm tàng, 55-73%
những người bị ĐUTX, 85% bệnh lơ xê mi cấp dòng tương bào, và > 90% các
dòng tế bào plasmo ác tính trên nghiên cứu invitro[17],[21]. Điều này có thể
phản ánh thực tế là bệnh nhân MGUS và ĐUTX tiềm tàng, nhóm tế bào bất
thường có biến đổi đã chuyển dịch sản xuất chuỗi nặng immunoglobumin (ví
dụ, t(14, 16), t(14, 20)) những bệnh nhân có biến đổi di truyền này có tiên
lượng xấu, khó đáp ứng hóa chất và tỷ lệ tái phát sớm cao [11],[17].
2.3.Phản ứng bất thường đối với kích thích kháng nguyên


15

Các sự kiện kích hoạt các bất thường về di truyền học được mô tả ở
trên chưa được chứng minh, nhưng nó được cảm thấy rằng kích hoạt cho
những thay đổi như vậy có liên quan đến kích thích kháng nguyên. Bản chất
của kích thích kháng nguyên là không xác định và có thể khác nhau giữa các
trường hợp. Ví dụ, một nghiên cứu cho thấy một tỷ lệ cao bệnh nhân (17/20)
với bệnh nhân bị bệnh Gaucher có immunoglobulin đơn dòng với phản ứng
chống lại lysolipid LGL-1. Ngược lại, các globulin miễn dịch monoclonal có
phản ứng chống lại LGL-1 hoặc một lysolipid khác, lysophosphatidylcholine
(LPC) chỉ có ở một số ít bệnh nhân ĐUTX (22/66) [22].
Lý do tại sao một kích thích kháng nguyên tạo ra tín hiệu tăng sinh, bất
thường, kéo dài đối với tế bào plasma thì không rõ ràng. Tuy nhiên, sự gia
tăng tỷ lệ tăng nhanh của các tế bào plasma này sẽ làm tăng nguy cơ tổn
thương nhiễm sắc thể tránh khỏi các cơ chế sửa chữa của cơ thể. Sự thay đổi
nhiễm sắc thể được cho là dẫn đến việc tạo ra một tế bào plasma nhân bản
chịu trách nhiệm cho việc sản xuất quá nhiều một loại globulin miễn dịch.
Đây là globulin miễn dịch đơn dòng được phát hiện và xác định MGUS như
một thực thể. Các cơ chế tiềm ẩn cho phản ứng tăng cường này bao gồm biểu
hiện bất thường của thụ thể nhận dạng (Toll-like receptors - TLRs) và biểu
hiện quá mức receptor IL-6 trong tế bào plasmo [22],[23].
Các cơ quan thụ cảm như các thụ thể nhận dạng (Toll-like receptors TLRs) là các phân tử trên bề mặt tế bào phát hiện và phản ứng với sự nhiễm
khuẩn. Chúng là một thành phần của sự phòng vệ miễn dịch không đặc hiệu
hoặc "bẩm sinh" và hoạt động như những thụ thể nhận biết được mô phân tử
trên các kháng nguyên.
Các nghiên cứu in vitro cho thấy các dòng tế bào bệnh đa u tủy xương
biểu hiện một loạt các TLRs. Các phối tử đặc hiệu TLR làm tăng sự tăng sinh,


16

tăng trưởng tế bào tủy bào, và sự đề kháng với dexamethasone gây ra quá
trình chết theo chương trình của tế bào [7],[9],[24],[25].
Interleukin 6 (IL-6) là cytokine được tạo ra bởi vi môi trường tủy
xương có tác dụng kích thích sự phát triển và sự sống còn của cả tế bào bình
thường và bất thường của tương bào. IL-6 dường như là cần thiết cho sự sống
còn của tương bào [36-38]. Khi so sánh với các tế bào plasma bình thường,
các tế bào plasma trong bệnh MGUS biểu hiện quá trình tăng sinh receptor
chuỗi IL-6 (CD126) [39,40]. Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh rằng sự
ức chế IL-6 làm ngừng phát triển của dòng tế bào plasmo. Sự bám dính của
các tế bào plasma với tủy xương cũng xuất hiện để kích hoạt bài tiết IL-6.Sự
kích thích tế bào plasma của IL-6 dẫn đến sự tăng lên của Bcl-xL và Mcl-1,
các yếu tố làm tăng sự sống sót của tế bào plasma. Các đường dẫn khác có thể
liên quan đến sự kích thích tế bào plasma của IL-6 bao gồm: JAK / STAT,
ras / MAP kinase, và JNK / SAPK[7],[9],[24],[25].
2.4.Các yếu tố nguy cơ khác:
Một khuynh hướng di truyền được hỗ trợ bởi những phát hiện cho thấy tỷ
lệ bệnh MGUS thay đổi theo dân tộc. Các trường hợp như vậy có thể là do di
truyền hoặc các yếu tố môi trường.
Tiếp xúc với bức xạ, benzen, và các dung môi hữu cơ, thuốc diệt cỏ và
thuốc trừ sâu khác cũng có thể đóng một vai trò. Tuy nhiên, số trường hợp
được báo cáo cho mỗi yếu tố nguy cơ này là rất nhỏ. Ví dụ:
● Kết quả nghiên cứu bệnh đa u tủy xương trong số những nạn nhân
sống sót sau bom nguyên tử có tỷ lệ bệnh cao hơn nhóm thông thường và
những người gần khu vực bom nguyên tử, một số nghiên cứu khác kết luận
rằng có ít bằng chứng về nguy cơ gia tăng ĐUTX sau khi tiếp xúc với bom
nguyên tử[18],[19].


17

● Tiếp xúc với liều phóng xạ dài hạn có nguy cơ gia tăng bệnh đa u tủy
xương[19].
● Người lao động trong các nhà máy sản xuất dầu mỏ, nông dân sử
dụng chất diệt cỏ và thuốc trừ sâu và những người sử dụng benzen và các sản
phẩm dầu mỏ có thể tăng tỷ lệ mắc ĐUTX, nhưng bằng chứng chưa thực sự
thuyết phục, tuy nhiên việc các yếu tố nguy cơ này cần thận trọng và hạn chế
tiếp xúc với các chất này[3],[18],[19].
3. Sự tiến triển từ bệnh MGUS thành ĐUTX
Không phải tất cả các bệnh nhân bị tăng gammaglobumin đơn dòng
không xác định (MGUS) đều tiến triển thành ĐUTX, những thay đổi di truyền
ban đầu dẫn đến MGUS là cần thiết, nhưng không đủ để tiến triển thành
ĐUTX. MGUS tiến triển đến ĐUTX có triệu chứng với tốc độ hàng năm ổn
định cho thấy rằng tiến trình này có thể được giải thích bằng mô hình "ngẫu
nhiên lần thứ hai".
Nguy cơ tiến triển thành ĐUTX từ MGUS cho thấy một biến đổi thêm
vào, một số sự kiện tiến triển có thể hoạt động như "ngẫu nhiên lần thứ hai"
này dẫn đến gánh nặng khối u tăng lên[26],[27],[28]:
● Các thay đổi di truyền khác phát sinh (ví dụ, đột biến Ras, p16
methylation, đột biến p53)
● Tăng sinh tế bào do rối loạn chu kỳ tế bào
● Thoát khỏi chết tế bào theo chương trình (apoptosis)
● Thay đổi về vi môi trường tủy xương
Tuy nhiên, chuỗi các sự kiện không rõ ràng. Những thay đổi chính liên
quan đến sự tiến triển được liệt kê dưới đây[26],[27],[28].
3.1.Biến đổi tế bào
Sự chuyển đổi từ bệnh MGUS sang ĐUTX có thể là kết quả của đột
biến tế bào thứ phát. Các biến đổi tế bào học thứ phát đã được báo cáo bao


18

gồm sự dịch chuyển IgH, xóa ở 17p13 (vị trí của gen ức chế khối u p53), đột
biến gen Ras, và các gen khác[26],[28].
Chuyển vị IgH thứ phát - Một "chuyển vị thứ phát IgH" liên quan đến
gen ung thư MYC (8q24) được thấy trong một nhóm bệnh nhân ĐUTX, và
tần suất này tăng cùng với giai đoạn của bệnh. Những đột biến thứ phát xảy ra
ít gặp hơn bao gồm 6p25, 20q11, và 1q21[15],[17],[21],[28].
Mất đoạn 17p13: Sự mất đoạn 17p13, locus p53, được tìm thấy ở 10%
bệnh nhân ĐUTX, mất đoạn này liên quan đến khả năng sống thêm ngắn, tái
phát sớm và nhanh tiến triển đến xâm lấn thần kinh trung ương hay lơ xê mi
cấp dòng plasmo.
Các đột biến Ras - Các gen N- và K-ras mã hóa tín hiệu nội bào liên
quan đến tín hiệu mô bình thường và điều chỉnh sự tăng sinh, phân biệt và lão
hoá. Khi biến đổi, chúng hoạt động như các gen gây ung thư. N-và K-ras đột
biến xảy ra trong 10 đến 40% bệnh nhân ĐUTX ở thời điểm chẩn đoán và
được tìm thấy ở tần số cao hơn ở giai đoạn tiên tiến và giai đoạn cuối của
bệnh. Các đột biến trong N-ras hoặc K-ras có liên quan đến tiên lượng xấu về
đáp ứng hóa chất và thời gian tái phát. Đột biến ở N-ras, có liên quan đến sự
giảm nhạy cảm với bortezomib. Sự đột biến của K-ras phổ biến hơn ở những
bệnh nhân ĐUTX có chuyển đoạn t (11, 14) (q13, q32) thuộc nhóm tiên lượng
tốt [9],[15],[17],[22],[25],[27].
3.2. Sự rối loạn chu kỳ tế bào
Sự gia tăng của tế bào plasmo ác tính khi tiến triển từ MGUS sang
ĐUTX có thể là do rối loạn của chu kỳ tế bào. Sự biểu hiện không chính xác
của các protein cyclin làm tăng sự tiến triển của chu kỳ tế bào bằng cách
phosphoryl hóa và khử hoạt động của đường dẫn retinoblastoma làm giảm sự
tiến triển của chu kỳ tế bào.


19

Có nhiều cơ chế có thể dẫn đến sự biểu hiện của các protein cyclin
trong ĐUTX[29],[30],[31],[32]:
● Biểu hiện cyclin D1, cyclin D2, hoặc cyclin D3 thông qua việc
chuyển vị với locus chuỗi nặng immunoglobulin (IgH).
● Mất các chất ức chế cyclin D kinase (CdkI, còn gọi là p15, p16, p18,
và p19).
● Kích hoạt gen CdkI bằng cách tăng methyl hóa. Các chất ức chế
cyclin D kinase được methyl hóa trong gần 75 % trường hợp mắc bệnh.
Methylation của CdkI có liên quan đến tăng tỷ lệ tăng tế bào plasma và
tiên lượng xấu ở bệnh nhân ĐUTX.
3.3. Sự mất kiểm soát tế bào chết theo chương trình
Tăng gánh nặng khối u khi tiến triển MGUS sang ĐUTX ít nhất là một
phần do sự rối loạn quá trình chết theo chương trình. Sự thoát khỏi chết theo
chương trình này có thể liên quan đến một số yếu tố[7],[24],[31],[33],[34]:
● Interleukin 6 (IL-6) là một cytokine khuyến khích sự phát triển của tế
bào plasma và cho phép tránh được quá trình chết theo chương trình. Biểu
hiện bất thường IL-6 được tìm thấy trong phần lớn các tương bào ác tính và
kết quả là mất sự chết theo chương trình của tế bào tự nhiên và do thuốc gây
ra. Tín hiệu sống sót bền vững này được trung gian thông qua Mcl-1, một
protein chống chết theo chương trình thuộc nhóm Bcl-2[33],[34].
● Sự biểu hiện quá mức của protein chống chết theo chương trình thuộc
nhóm Bcl-2 được thấy ở đa số bệnh nhân ĐUTX và trong các dòng tế bào
Plasmo ác tính. Mức cao của protein Bcl-2 có thể góp phần làm cho sự đề
kháng của các tế bào ĐUTX chết theo chương trình gây ra bởi
dexamethasone[33],[34].


20

● Khoảng 65 phần trăm bệnh nhân ĐUTX có sự methyl hóa cao của
enzym promoter kinase (DAP). DAP-kinase điều chỉnh sự chết theo chương
trình gây ra bởi interferon alpha, và có thể ảnh hưởng đến tiên lượng chung.
● Trong các tế bào B bình thường, sự ràng buộc của Fas với Fas ligand
(fasL) gây ra sự chết theo chương trình. Các đột biến điểm trong gen Fas
(CD95) có thể dẫn đến sự thiếu vắng protein Fas trong một số dòng tương bào
ác tính dẫn đến sự sống còn của tế bào kéo dài[31],[33],[34].
3.4. Thay đổi trong vi môi trường tủy xương
Vi môi trường tủy xương gồm có các thành phần ngoài tế bào và dịch
lỏng tế bào của hệ thống tạo máu, các tế bào không thuộc hệ thống tạo máu.
Trong bệnh ĐUTX, sự cân bằng giữa các thành phần tế bào, thành phần ngoài
tế bào và thành phần dịch lỏng trong tủy xương bị phá vỡ. Các bất thường di
truyền dẫn đến sự thể hiện quá mức các phân tử kết dính trên bề mặt các tế
bào Plasmo đồng thời làm cho các tế bào này nhạy cảm hơn đối với các chất
kích thích tăng trưởng. Hiện tượng kết dính và tương tác giữa tế bào Plasmo
với các tế bào trong vi môi trường tủy xương sẽ hoạt hóa các tế bào này, khởi
động và tăng quá trình sao chép gene dẫn đến sinh tổng hợp nhiều loại
cytokine và các yếu tố tăng trưởng như: IL-6, IGF-1, VEGF, TNF-a, SDF-1a,
TGF-b, bFGF, MIP-1a, SCF, HGF, IL-1b, IL-3, IL-10, IL-15, và IL-21, Ang-1
và matrix metalloproteinases (MMP-2 và MMP-9). Các cytokine và các yếu
tố tăng trưởng có khả năng thúc đẩy quá trình tăng sinh mạch máu, quá trình
tồn tại, phân chia và tăng sinh cũng như phát triển khả năng kháng thuốc của
các tế bào ĐUTX[35],[36],[37],[38],[39].
Nhiều thay đổi về vi môi trường tủy xương có liên quan đến sự tiến
triển của MGUS sang ĐUTX. Bao gồm:
● Kích thích sự hình thành mạch[36],[38] : Sự tăng sinh mạch có thể
là một yếu tố quan trọng trong sự tiến triển của MGUS tới ĐUTX


21

bằng cách cung cấp nguồn cung cấp dinh dưỡng cho khối u và
kích thích tăng trưởng khối u. Vai trò của sự hình thành mạch
trong quá trình tiến triển của bệnh được gợi ý bằng cách quan sát
thấy rằng sự biểu hiện mạch tại thời điểm chẩn đoán. Hơn nữa, có
sự gia tăng dần dần mức độ phát triển mạch máu của tủy xương
dọc theo phổ bệnh từ MGUS tới ĐUTX tiềm tàng và ĐUTX điển
hình. Trong một nghiên cứu, khoảng 60% mẫu huyết thanh tủy
xương kích thích sự hình thành mạch trong một thử nghiệm tạo
mạch máu in vitro, so với 0% của đa u tủy xương tiềm tàng và 7%
MGUS[36]. Tăng sinh mạch trong ĐUTX liên quan với hoạt động
của bệnh, sự tham gia của tế bào tủy xương và khả năng tăng sinh
tương bào ác tính. Tăng sinh mạch trong ĐUTX có thể liên quan
đến sự biểu hiện các cytokine pro-angiogenic và / hoặc sự mất
hoạt động của chất ức chế sự hình thành mạch máu [35],[36],[39].
● Ngăn chặn miễn dịch qua trung gian qua tế bào [37].
● Các vòng Paracrine liên quan đến cytokine như interleukin-6 và
yếu tố tăng trưởng nội mô mạch (VEGF) [35],[39].
4. Sinh bệnh học của tổn thương cơ quan cuối cùng
Một khi tế bào ung thư đã được tạo ra và tiến triển thành bệnh ĐUTX,
bệnh nhân sẽ có các triệu chứng lâm sàng (ví dụ, tăng calci máu, tổn thương
xương, suy thận và thiếu máu), các triệu chứng này liên quan đến sự xâm
nhập của các tế bào plasma vào xương hoặc các cơ quan khác hoặc tổn
thương thận do sự lắng đọng quá mức của các chuỗi nhẹ.


22

Hình 2: Sinh bệnh học của tổn thương cơ quan cuối cùng
4.1. Tổn thương xương

Trên phim chụp X.Q thường quy các xương, đặc biệt là các xương dẹt,
trường hợp điển hình có thể thấy các ổ khuyết xương, tiêu xương đặc biệt là
xương sọ. Hiện tượng loãng xương lan tỏa toàn thân thể hiện ở hình ảnh các
bè xương và màng xương mỏng, mất tính liên tục của tổ chức xương. Ngoài
ra có thể gặp hình ảnh đột xương, loãng xương ở xương chậu, xẹp cột sống
thắt lưng, loãng xương sườn và các xương khác.
Tỷ lệ khá cao bệnh nhân gãy xương tự nhiên ở bệnh nhân ĐUTX, gãy
xương là do hiện tượng các xương loãng quá nặng, dẫn đến mất khả năng
chống đỡ và nâng cơ thể. Gãy xương hay gặp ở các xương đòn, sườn …[40]
Xạ hình xương phát hiện các tổn thương kiểu tiêu xương khoảng 7595% bệnh nhân ĐUTX, đây là một kỹ thuật có giá trị lớn trong chẩn đoán, tuy
nhiên phương pháp này chỉ phát hiện được tổn thương khi có khoảng 50% bè


23

xương bị tổn thương. Để phát hiện những tổn thương xương giai đoạn sớm
cần sử dụng kỹ thuật 18F-FDG-PET[40].

Hình 3. Hình ảnh tổn thương hệ thống xương trong bệnh ĐUTX
Copyright © The McGraw-Hill Companies. All rights reserved.
Tổn thương xương dạng tiêu hủy xương, đột xương là dấu hiệu của
bệnh ĐUTX. Mặc dù có một số dữ liệu cho thấy những bất thường trong quá
trình chuyển hóa xương ở bệnh nhân MGUS, nhưng sự hiện diện của các tổn
thương xương dạng đột xương, tiêu xương là dấu hiệu khởi phát của khối u ác
tính. Sinh bệnh học của tổn thương xương đặc trưng của ĐUTX hiện đang
được cho là trung gian bởi sự mất cân bằng giữa hoạt động của tạo cốt bào và


24

hủy cốt bào. Kích hoạt NF kappa B - NF kappa B hoạt động như một yếu tố
phiên mã điều chỉnh hoạt động hủy cốt bào trong điều kiện bình thường. Sự
mất cân bằng của hoạt động của tạo cốt bào và hủy cốt bào trong xương dẫn
đến tổn thương xương, sự mất cân bằng gây ra bởi cả hoạt động tăng cường
của tế bào hủy cốt bào cũng như (trái ngược với các khối u ác tính khác) sự ức
chế đáng kể hoạt tính tế bào tạo cốt bào[41],[42].
Tăng hoạt tính hủy cốt bào là trung gian bởi sự gia tăng RANKL (thụ
thể receptor của nucleotide yếu tố kappa-B) bằng các tế bào hủy cốt bào (và
có thể cả tế bào plasma) kèm theo giảm mức độ thụ thể decoy, osteoprotegerin
(OPG) [41],[42],[43]. Điều này dẫn đến sự gia tăng tỷ lệ RANKL / OPG,
nguyên nhân kích hoạt tạo cốt bào và sự hồi phục xương. Nồng độ Protein
viêm đại thực bào tăng lên-1 alpha (MIP-1alpha, CCL3), IL-3 và IL-6 do tế
bào đáy tủy tạo ra cũng góp phần làm tăng quá trình hủy cốt bào.Cuối cùng,
có sự biểu hiện tăng lên của yếu tố gốc 1α (SDF-1alpha) do tế bào đáy và tế
bào tủy bào. SDF-1 alpha gây kích thích bằng cách liên kết với CXCR4 trên
các tiền chất hủy cốt bào [42],[43].
Một số cytokine như IL-1, IL-5, TNFα, TNFβ có khả năng làm tăng
hoạt động huỷ cốt bào đồng thời ức chế tạo cốt bào gây nên tình trạng tiêu
xương, huỷ xương và gãy xương bệnh lý.
Ngoài việc kích hoạt hủy cốt bào, còn có sự ức chế hoạt tính của tạo cốt
bào ở bệnh nhân ĐUTX.Điều này rất có thể liên quan đến mức tăng IL-3, IL7, và dickkopf 1 (DKK1), ức chế hoạt động tế bào tạo cốt bào trong ĐUTX.
Các tế bào ĐUTX biểu hiện DKK1, một chất ức chế sự báo hiệu Wnt, và tăng
biểu hiện của DKK1 do các tế bào này đã liên quan đến sự có mặt của các tổn
thương xương điển hình trong ĐUTX [43].


25

4.2.Đau xương
Đau xương là triệu chứng phổ biến trong bệnh ĐUTX, tỷ lệ gặp lên tới

93%, có thể gặp một hay nhiều vị trí xương khác nhau, hay gặp ở những
trường hợp gãy xương, xương dài (sườn...) hay u xương (10%).
Đau xương ngoài bản chất tiêu hủy xương còn thứ phát tăng sản xuất
các interleukin (IL-Iβ; TNF β; IL-6) [40].
4.3.Tăng calci huyết
Tăng canxi là hậu quả của sự phá hủy cấu trúc tủy xương, sự hoạt động
quá mạnh mẽ của tế bào hủy cốt bào dẫn đến dự ly giải một lượng lớn canxi
từ tổ chức tủy xương, dẫn đến tăng canxi máu ngoại vi.
Tăng calci huyết là hậu quả của việc mất cân bằng giữa hủy cốt bào và
tạo cốt bào, đặc biệt có sự xuất hiện của một số tác nhân như lymphotoxin,
IL-6, yếu tố tăng trưởng của gan và hoạt hóa thụ thể tế bào B ligand.
Trong những bệnh lý ung thư tạng đặc, tăng canxi máu là dấu hiệu rất
xấu (thường liên quan đến di căn xương), nhưng trong bệnh ĐUTX, tăng
canxi không phải yếu tố dự đoán khả năng sống thêm [44].
4.4. Suy thận
Suy thận gặp khoảng một nửa bệnh nhân ĐUTX, trong đó những bệnh
nhân có creatinin >2 mg/dl (177 micromol/L) là khoảng 20%. Hai nguyên
nhân chính dẫn đến suy thận trong ĐUTX là sự gia tăng các protein đơn dòng
và tăng canxi máu [1],[45],[46],[47],[48],[49].
Sự lắng đọng các protein đơn dòng (đặc biệt là lắng đọng các chuỗi nhẹ
ở tổ chức cầu thận, trong một số trường hợp chuỗi nặng đơn hoặc toàn bộ
globulin miễn dịch có thể tham gia) tại các tổ chức cầu thận dẫn đến kém đàn
hồi và tổn thương tổ chức lọc cầu thận, cuối cùng làm mất chức năng và gây
xơ hóa cầu thận, dẫn đến suy thận .