CẬP NHẬT xếp LOẠI BỆNH TĂNG SINH tủy ác TÍNH THEO WHO 2016

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN VŨ BẢO ANH

CẬP NHẬT XẾP LOẠI BỆNH
TĂNG SINH TỦY ÁC TÍNH
THEO WHO - 2016

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN VŨ BẢO ANH

CẬP NHẬT XẾP LOẠI BỆNH
TĂNG SINH TỦY ÁC TÍNH
THEO WHO - 2016
Người hướng dẫn khoa học:

Cho đề tài:

Chuyên nghành

: Huyết học và truyền máu

Mã số

: 62720151

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2018


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
CALR
ET
JAK
MDS
MPL
MPN
PV
PMF
NST
WHO

calreticulin
essential thrombocythemia – Tăng tiểu cầu tiên phát
janus kinase
Myelo dysplastic syndrome – Hội chứng rối loạn sinh tủy

Myeloproliferative leukemia virus oncogene
myeloproliferative neoplasms – Bệnh tăng sinh tủy ác tính
polycythemia vera – Đa hồng cầu nguyên phát
primary myelofibrosis – Xơ tủy nguyên phát
nhiễm sắc thể
World health organization – Tổ chức y tế Thế giới


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
I. Các dưới nhóm của bệnh tăng sinh tủy ác tính và tiêu chuẩn chẩn đoán
theo WHO – 2016.......................................................................................2
1.1. Xếp loại các bệnh tăng sinh tủy ác tính theo WHO – 2016 và khái
quát về tiêu chuẩn chẩn đoán CML, CNL, CEL-NOS và MPN-U.....2
1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán PV, ET, và PMF theo WHO 2016 bao gồm cả
giai đoạn tiền xơ tủy............................................................................4
II. Những lý do căn bản dẫn đến thay đổi trong tiêu chuẩn chẩn đoán PV,
ET, PMF và pre – PMF của WHO - 2016.................................................10
2.1. Những tiến bộ quan trọng từ các nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và tổ
chức học tủy xương...........................................................................10
2.2. Vai trò của các đột biến gen và giá trị trong chẩn đoán.....................11
III. Những tranh luận hiện nay về tiêu chuẩn chẩn đoán mới......................13
3.1. Chẩn đoán phân biệt giữa PV và pre-PMF........................................13
3.2. Các tranh luận về hình thái học tủy xương trong chẩn đoán các dưới
nhóm MPN........................................................................................17
KẾT LUẬN....................................................................................................20
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1: các thể bệnh tăng sinh tủy ác tính theo WHO - 2016..........................2
Bảng 2: Tiêu chuẩn chẩn đoán PV và ET theo WHO - 2016............................5
Bảng 3: tiêu chuẩn chẩn đoán PMF a theo WHO – 2016..................................6


1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Phiên bản “Sách xanh” cập nhật năm 2016, tài liệu chính thức của Tổ
chức Y tế thế giới (WHO) về hệ thống xếp loại các khối u hệ tạo máu và tổ
chức lympho đã được xuất bản. Trong nhóm các bệnh tăng sinh tủy ác tính
(MPNs), tài liệu cập nhật gồm 7 thể bệnh: lơ xê mi kinh dòng hạt (CML)
BCR/ABL1 (+), lơ xê mi dòng bạch cầu trung tính (CNL), đa hồng cầu
nguyên phát (PV), tăng tiểu cầu tiên phát (ET), xơ tủy nguyên phát (PMF), lơ
xê mi dòng bạch cầu ưa acid (CEL) và bệnh tăng sinh tủy chưa xếp loại được
ở phần khác (MPN-U); lưu ý rằng bệnh tăng sinh tế bào mast đã không còn
thuộc nhóm MPNs nữa. Trong khuôn khổ bài trình bày này, chúng tôi muốn
đề cập đến tiêu chuẩn chẩn đoán các bệnh tăng sinh tủy liên quan tới các đột
biến JAK2/CALR/MPL gồm: PV, ET và PMF. Những thay đổi trong lần cập
nhật này cũng giúp phân biệt các thể bệnh có biểu hiện chồng lấp về lâm sàng
và xét nghiệm: đa hồng cầu giai đoạn sớm và tăng tiểu cầu có JAK2 (+), giữa
xơ tủy giai đoạn sớm và giai đoạn xơ thực sự. Bên cạnh tiêu chuẩn chẩn đoán
cập nhật, bài viết cũng lý giải nguyên nhân dẫn đến các thay đổi của lần xuất
bản này, vai trò của việc sàng lọc các đột biến gây bệnh, những thách thức
gặp phải khi ứng dụng tiêu chuẩn WHO 2016 trong thực hành lâm sàng.


2
I. Các dưới nhóm của bệnh tăng sinh tủy ác tính và tiêu chuẩn chẩn đoán
theo WHO – 2016

1.1. Xếp loại các bệnh tăng sinh tủy ác tính theo WHO – 2016 và khái
quát về tiêu chuẩn chẩn đoán CML, CNL, CEL-NOS và MPN-U
Cho đến nay, hình thái học vẫn là đặc điểm phân biệt chính trong hệ
thống xếp loại WHO 2016 cho các khối u thuộc hệ tạo máu và tổ chức
lympho, ngay cả khi sàng lọc đột biến gen đang được sử dụng ngày càng
nhiều hơn trong việc xác định chẩn đoán cũng như định hướng chẩn đoán.
Bảng 1: các thể bệnh tăng sinh tủy ác tính theo WHO - 2016
Lơ xê mi kinh dòng hạt có BCR/ABL1 (+) – CML
Đa hồng cầu nguyên phát – PV
Tăng tiểu cầu tiên phát – ET
Xơ tủy nguyên phát – PMF
Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu trung tính – CNL
Lơ xê mi dòng bạch cầu ưa acid – CEL
Bệnh tăng sinh tủy chưa xếp loại ở phần khác – MPN-U
Các bệnh lý ác tính dòng tủy hiện nay tiếp tục được xếp vào 2 nhóm: lơ
xê mi cấp dòng tủy (AML) và bệnh lý dòng tủy mạn ác tính dựa trên tỷ lệ tế
bào blast ở máu ngoại vi hoặc tủy xương. Bệnh lý dòng tủy mạn ác tính được
xếp vào 4 nhóm chính: hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS), các bệnh tăng sinh
tủy ác tính (MPNs), MDS/MPN và các bệnh ác tính dòng tủy/lympho có tăng
sinh bạch cầu ưa acid có tái cấu trúc gen PDGFRA, PDGFRB, và FGFR1
hoặc PMC1-JAK2; các đột biến tương ứng lần lượt với các bất thường di
truyền 5q33, 4q12, 8p11.2 hoặc t(8;9)(p22;p24.1). MPNs thông thường được
phân biệt với MDS và MDS/MPN bằng sự thiếu các rối loạn hình thái, bao
gồm rối loạn sinh hồng cầu, bạch cầu hạt và tăng sinh bạch cầu mono. Xếp
loại MPNs của WHO 2016 gồm có 3 bệnh chính liên quan đến đột biến gen
JAK2/CALR/MPL (ví dụ như PV, ET và PMF), và 4 thể bệnh khác: LXM
kinh dòng tủy (CML), LXM kinh dòng BC trung tính (CNL), LXM kinh dòng


3

BC ưa acid, không có nguyên nhân đặc hiệu khác (CEL-NOS) và MPN chưa
xếp loại ở phần khác (MPN-U).
Một tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán CML là sự xuất hiện có tính cố
định của đột biến BCR/ABL1. Tuy nhiên, một tỷ lệ nhỏ clone đột biến này
đôi khi cũng được phát hiện trong một số bệnh ác tính dòng tủy khác, bao
gồm các MPN có đột biến JAK2/CALR/MPL, và không thay đổi nhiều đến
chẩn đoán hình thái học. Tương tự như thế, các clone đột biến JAK2 đôi khi
cũng được tìm thấy ở các bệnh nhân CML, đặc biệt là sau điều trị thành công
với imatinib.
CNL là sự tăng sinh có tính dòng của quần thể bạch cầu trung tính
trưởng thành và thường liên quan đến các đột biến hoạt động (nhất là T618I)
của gen (CSF3R) mã hóa các thụ thể cho yếu tố kích thích tăng sinh bạch cầu
hạt (G-CSF), hay còn gọi là yếu tố kích thích tăng sinh dòng 3. Các đột biến
CSF3R được xem là đặc hiệu cho chẩn đoán CNL theo WHO. Chẩn đoán
CNL đòi hỏi phải loại trừ các nguyên nhân khác làm tăng sinh bạch cầu trung
tính, bao gồm cả các nhiễm khuẩn và đáp ứng viêm, ung thư di căn, bệnh ác
tính dòng tương bào với tăng sinh bạch cầu trung tính thứ phát. Tăng sinh
bạch cầu trung tính trưởng thành cũng xuất hiện trong các bệnh lý ác tính
dòng tủy khác, như CML không điển hình, BCR/ABL1 âm tính (aCML), và
LXM kinh dòng tủy-mono. Theo đó, tiêu chuẩn chẩn đoán WHO 2016 cho
CNL được thiết lập để loại trừ các khả năng tăng sinh bạch cầu trung tính có
tính dòng hoặc thứ phát liên quan đến các bệnh lý ác tính dòng tủy khác: tăng
sinh bạch cầu (≥ 25×109/L), ≥ 80% là bạch cầu đũa/đoạn trung tính, <10% tế
bào tủy không biệt hóa, <1% tế bào blast ở máu ngoại vi và không có rối loạn
sinh bạch cầu hạt hay tăng sinh mono (số lượng mono < 1 x 10 9/L). Trong
thực hành lâm sàng, sự có mặt của đột biến CSF3R ở một bệnh nhân có tăng
sinh bạch cầu hạt trung tính là đủ cho chẩn đoán CNL, bất kể mức độ tăng
sinh bạch cầu.

4
CEL-NOS được cân nhắc khi có nhiều hơn 1.5×10 9/L bạch cầu ưa acid
ở máu ngoại vi, kèm theo tăng tế bào non dòng tủy (> 2% ở máu ngoại vi
hoặc 5-19% trong tủy xương), hoặc sự có mặt của một bất thường di truyền tế
bào. Các bất thường di truyền tế bào trong CEL-NOS bao gồm trisomy NST
số 8 (thường gặp nhất), t(10;11)(p14;q21), và t(7;12)(q11;p11). Các nghiên
cứu giải trình tự gen thế hệ thứ 2 có gen đích (NGS) hiện nay đưa ra khả năng
của việc xếp loại lại một số trường hợp “hội chứng tăng bạch cầu ưa acid” là
CEL-NOS. Không giống như các trường hợp bệnh ác tính dòng tủy/lympho
có tái cấu trúc gen PDGFRA/B với tăng bạch cầu ưa acid, điều trị imatinib
trong CEL-NOS không mang lại kết quả.
Dưới nhóm MPN chưa xếp loại ở phần khác (MPN-U) theo xếp loại
của WHO gồm các bệnh ác tính giống MPN mà không được xếp loại rõ là
một trong số 6 dưới nhóm của MPNs. Các bệnh nhân MPN-U có thể gặp các
triệu chứng huyết khối không rõ nguyên nhân, đặc biệt là huyết khối tĩnh
mạch tạng, trong khi xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu bình thường.
1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán PV, ET, và PMF theo WHO 2016 bao gồm cả
giai đoạn tiền xơ tủy (pre-PMF)
Sự phối hợp giữa các đặc điểm lâm sàng, hình thái học, và di truyền
phân tử được WHO cho là thích hợp nhất để xác định các thể bệnh như
MPNs.


5
Bảng 2: Tiêu chuẩn chẩn đoán PV và ET theo WHO - 2016
Đa hồng cầu nguyên phát a

Tăng tiểu cầu tiên phát b

Tiêu chuẩn chính:

1. Hb > 16.5 g/dL (nam); Hb > 16.0 g/dL (nữ) hoặc
Hct > 49% (nam); Hct > 48% (nữ) hoặc tăng thể
tích khối hồng cầu toàn thể (red cell mass) c
2. Sinh thiết tủy xương cho thấy tăng mật độ tế bào
theo tuổi với sự phát triển cả ba dòng (tăng sinh toàn
bộ tủy) bao gồm dòng hồng cầu là nổi bật, bạch cầu
hạt và mẫu tiểu cầu tăng sinh với đa hình thái, mẫu
tiểu cầu trưởng thành (khác nhau về kích thước)
3. Có đột biến gen JAK2V617F hoặc đột biến JAK2
exon 12
Tiêu chuẩn phụ:
1. Giảm erythropoietin huyết thanh dưới ngưỡng
bình thường
Tiêu chuẩn chính:
1. Số lượng tiểu cầu ≥ 450 × 109/L
2. Sinh thiết tủy xương cho thấy sự tăng sinh chủ yếu
của dòng mẫu tiểu cầu với sự tăng số lượng mẫu
tiểu cầu trưởng thành, kích thước lớn, nhân nhiều
thùy. Không có biểu hiện “chuyển trái” đáng kể
của dòng bạch cầu hạt hoặc dòng hồng cầu và tăng
sinh xơ reticulin mức độ 1
3. Không đủ tiêu chuẩn WHO để xếp loại CML có
BCR/ABL1 (+), PV, PMF, MDS hay các bệnh lý
dòng tủy ác tính khác
4. Có đột biến JAK2, CALR hoặc MPL
Tiêu chuẩn phụ:
1. Sự có mặt của một dấu ấn mang tính dòng (ví dụ
bất thường NST) hoặc không có bằng chứng của
tăng sinh tiểu cầu phản ứng.

Chú thích:
a

Chẩn đoán PV đòi hỏi phải đạt được cả 3 tiêu chuẩn chính hoặc 2 tiêu chuẩn

chính đầu tiên và 1 tiêu chuẩn phụ;
b

Chẩn đoán ET đòi hỏi phải đạt được cả 4 tiêu chuẩn chính hoặc 3 tiêu chuẩn

chính đầu tiên và một tiêu chuẩn phụ;
c

Tăng > 25% giá trị bình thường.
Bảng 3: tiêu chuẩn chẩn đoán PMF a theo WHO – 2016


6
xơ 1. Tăng sinh mẫu tiểu cầu và không điển hình b, không
có xơ hóa reticulin > mức 1c, kèm theo tăng mật độ
tế bào tủy xương (điều chỉnh) theo tuổi, tăng sinh
bạch cầu hạt và thường giảm sinh hồng cầu.
2. Không thỏa mãn các tiêu chuẩn chẩn đoán của
WHO về CML, PV, ET, MDS hay các bệnh ác
tính dòng tủy khác
3. Có đột biến JAK2, CALR, hoặc MPL; trong
trường hợp không có các đột biến này, phải có
một dấu ấn dòng khácd hoặc không có bằng chứng
xơ hóa tủy xương phản ứnge
Tiêu chuẩn phụ:

1. Có một hoặc hơn các tiêu chuẩn sau, được xác
định trong 2 lần xét nghiệm liên tiếp:
 Thiếu máu không do bệnh kèm theo
 Tăng bạch cầu ≥11 × 109/L
 Lách to sờ thấy được
 LDH tăng cao hơn giới hạn trên theo khoảng tham
chiếu đang được áp dụng tại cơ sở
Giai đoạn xơ thực sự Tiêu chuẩn chính:
(overt)
1. Tăng sinh mẫu tiểu cầu và không điển hìnhb kèm theo
xơ hóa collagen và/hoặc reticulin (mức 2 hoặc 3)
2. Không thỏa mãn các tiêu chuẩn chẩn đoán của
WHO về CML, PV, ET, MDS hay các bệnh ác
tính dòng tủy khác
3. Có đột biến JAK2, CALR, hoặc MPL hoặc trong
trường hợp không có các đột biến này, sự có mặt
của một dấu ấn dòng khác d hoặc không có bằng
chứng của xơ hóa tủy xương phản ứngf
Tiêu chuẩn phụ:
1. Có một hoặc hơn các tiêu chuẩn sau, được xác
định trong 2 lần xét nghiệm liên tiếp:
 Thiếu máu không do bệnh kèm theo
 Tăng bạch cầu ≥11 × 109/L
 Lách to sờ thấy được
 LDH tăng cao hơn giới hạn trên theo khoảng tham
chiếu đang được áp dụng tại cơ sở
 Tăng bạch cầu và/ hoặc hồng cầu non
Giai
đoạn
tiền

(prefibrotic/ early)

Chú thích:


7
a

Chẩn đoán tiền xơ tủy/xơ tủy giai đoạn sớm đòi hỏi phải đạt được cả 3 tiêu

chuẩn chính và ít nhất 1 tiêu chuẩn phụ. Chẩn đoán PMF thực sự đòi hỏi phải
đạt được cả 3 tiêu chuẩn chính và ít nhất 1 tiêu chuẩn phụ.
b

Mẫu tiểu cầu nhỏ đến lớn với tỷ lệ nhân/NSC bất thường và tăng chất nhiễm

sắc và nhân cuộn bất thường và co cụm thành đám dày đặc.
c

Trong trường hợp xơ reticulin mức độ 1, mẫu tiểu cầu thay đổi nhưng phải

kèm theo tăng mật độ tế bào tủy xương, tăng sinh dòng bạch cầu hạt, và
thường giảm sinh hồng cầu (tiền xơ tủy).
d

Trong trường hợp thiếu bất kỳ một trong 3 đột biến chính (JAK2, CALR,

MPL), việc tìm kiếm một trong các đột biến đi kèm (ASXL1, EZH2, TET2,
IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1) là có ích trong việc xác định bản chất dòng tế
bào của bệnh.

e

Xơ hóa reticulin tối thiểu (mức độ 1) thứ phát sau nhiễm khuẩn, bệnh lý tự miễn

hay các tình trạng viêm mạn tính khác, LXM tế bào tóc hoặc các tăng sinh
lympho khác, ung thư di căn, hoặc bệnh tủy xương (mạn tính) nhiễm độc.
f

Xơ hóa tủy xương thứ phát do nhiễm khuẩn, bệnh lý tự miễn hay các tình

trạng viêm mạn tính khác, LXM tế bào tóc hoặc các tăng sinh lympho khác,
ung thư di căn, hoặc bệnh tủy xương (mạn tính) nhiễm độc.
Tiếp theo sau bảng xếp loại WHO cập nhật năm 2008, một số các
nghiên cứu bệnh học lâm sàng được thực hiện bởi các nhóm nghiên cứu khác
nhau đã công nhận giá trị của những hướng dẫn chẩn đoán này, bao gồm cả
tầm quan trọng của các đặc điểm hình thái học. Tuy nhiên, tranh luận dựa trên
bằng chứng và sự cân nhắc về những tiêu chuẩn chẩn đoán này vẫn tồn tại. Cụ
thể, có một điều như mặc định rằng ET, PV và PMF không thể phân biệt được
rõ ràng bằng hình thái học như xếp loại rõ ràng theo WHO, bởi sự tương đồng
và chuyển dạng lẫn nhau giữa chúng. Có tranh cãi cho rằng ET có đột biến
JAK2 giống với PV về những điểm tương tự trong đặc điểm huyết học và dấu
hiệu lâm sàng. Quan trọng là quan điểm này nên được nhìn lại vì các kết quả


8
liên quan đến các bệnh nhân được chẩn đoán không theo bộ tiêu chuẩn của
WHO. Ví dụ, trong một nghiên cứu trên 466 bệnh nhân ET có đột biến JAK2,
nguy cơ tích lũy về sự chuyển dạng thành PV từ ET là 29% ở thời điểm 15
năm. Tuy nhiên, khi áp dụng chặt chẽ/trực tiếp vào bộ tiêu chuẩn chẩn đoán
của WHO, tỷ lệ chuyển dạng từ ET thành PV sau 2 thập niên và tiếp sau đó,

chỉ có một số ít/hiếm các trường hợp được ghi nhận và tính vào khoảng 1%
tất cả các trường hợp ET và chỉ 5% các trường hợp ET có đột biến JAK2. Sự
khác biệt chẩn đoán giữa ET và pre-PMF không chỉ được chứng minh bằng
các đặc điểm hình thái học tủy xương của hai thể bệnh mà còn được nêu bật
bởi những khác biệt lâm sàng được trình bày trong hình số 1 a-d. ET là thể
bệnh lành tính hơn về mặt thời gian sống thêm, tiến triển thành xơ tủy (MF)
và chuyển dạng thành LXM cấp. Tỷ lệ tích lũy của các huyết khối lớn trong
ET là tương đương với pre-PMF và thấp hơn so với PV. Ngược lại, pre-PMF
có một biểu hiện lâm sàng khác biệt rõ ràng về tiến triển so với ET: tiến triển
thành PMF thực sự, pha chuyển cấp và tỷ lệ tử vong (hình 1a, c, d) cũng như
gia tăng xu hướng chảy máu.


9

Hình 1: a: tỷ lệ tử vong; b: các biến chứng huyết khối động mạch và tĩnh
mạch lớn; c: xơ tủy; d: Chuyển dạng LXM cấp ở các nhóm bệnh nhân ET,
pre-PMF, PMF thực sự và PV (biểu hiện bằng các màu khác nhau). Tần suất
các biến cố trước đó và tỷ lệ tích lũy (CI) trong quá trình theo dõi tính tại thời
điểm 5, 10 và 15 năm từ lúc chẩn đoán.
Trong PV, hệ thống xếp loại hiện nay cũng bao gồm các trường hợp PV
pha sớm/ kín đáo (masked PV) có xu hướng biến cố huyết khối - tắc mạch
nhiều hơn và tỷ lệ tiến triển thành MF cao hơn so với các thể bệnh khác. Ở
PMF thực sự, tỷ lệ tử vong và chuyển dạng sang LXM cấp là cao nhất trong
tất cả các dưới nhóm MPN, ngay cả khi tỷ lệ tích lũy các biến cố huyết khối tắc mạch là thấp hơn (Hình 1a, b, d).


10
II. Những lý do căn bản dẫn đến thay đổi trong tiêu chuẩn chẩn đoán PV,
ET, PMF và pre – PMF của WHO - 2016

2.1. Những tiến bộ quan trọng từ các nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và tổ
chức học tủy xương
1. Sự khám phá ra các tổn thương mới ở mức độ phân tử cung cấp sự hiểu
biết sâu hơn về kiến thức sinh bệnh học của MPNs và ảnh hưởng của
chúng trong chẩn đoán và đánh giá đáp ứng.
2. Việc hạ thấp giá trị ngưỡng chẩn đoán Hb/Hct với các trường hợp PV
sớm/ kín đáo (mPV) đã thay đổi rõ ràng bức tranh chẩn đoán của thể
bệnh này và theo đó, thay đổi lựa chọn và kết quả điều trị ở một số
bệnh nhân PV chưa được chẩn đoán theo tiêu chuẩn trước đây. Trong
ngữ cảnh này, hình ảnh tổ chức học tủy xương được nâng cao vai trò từ
thứ yếu thành tiêu chuẩn chẩn đoán chính, với việc nhận diện các đặc
điểm hình thái học của nó.
3. Nhấn mạnh nhu cầu cần phải phân biệt ET “thực sự” với pre-PMF bằng
một đánh giá chính xác về đặc điểm sinh thiết tủy xương, bao gồm
không có xơ hóa ở thời điểm chẩn đoán ở < 5 % các trường hợp, điều
mà trước đây thường bị bỏ qua. Nó chỉ có thể được nhấn mạnh khi sự
khác biệt này là một yếu tố tiên lượng và là yếu tố để chọn lựa điều trị
thích hợp.
4. Những tiến bộ về mô tả và chuẩn hóa các đặc điểm hình thái học tủy
xương đã mang lại những tiến bộ trong việc phân biệt các dưới nhóm
MPN, đặc biệt là giữa ET, pre-PMF và PV. Thứ hai, đây là một trong
những chìa khóa then chốt cho các nhà bệnh học huyết học để tăng tỷ lệ
đồng thuận (lên đến 80% tùy theo thiết kế nghiên cứu) và giảm số các
trường hợp không xếp loại được (hiện nay giảm xuống tối đa còn 5%).
Tiếp theo phiên bản 2016, bản sửa đổi so với hướng dẫn chẩn đoán
2008 được WHO đưa ra, vẫn tồn tại những câu hỏi then chốt và điều


11
này được thể hiện bằng những ý kiến trong các bài báo tổng quan về

MPN được phát hành gần đây. Một trong những bài tạp chí này đề cập
đến ranh giới được gọi là tiêu chuẩn lâm sàng tối thiểu trong pre-PMF
hoặc giá trị ngưỡng Hb cần thiết cho chẩn đoán PV. Các tranh cãi phổ
biến hơn liên quan đến độ đặc hiệu chẩn đoán của phương pháp hình
thái học tủy xương trong chẩn đoán phân biệt các MPN, trừ trường hợp
rối loạn sinh tủy được chẩn đoán bằng phương pháp loại trừ dựa trên
các đặc điểm tổ chức học. Một cách nhầm lẫn, người ta cho rằng sự
chuyển dạng giữa các thể bệnh tăng sinh tủy là một minh chứng cho
việc chẩn đoán khó khăn. Theo xếp loại của WHO, PV giai đoạn
sớm/kín đáo (masked PV) có thể khởi đầu là một kiểu hình giống ET và
thường chuyển dạng thành PV thực sự, hoặc pre-PMF cũng có thể khởi
đầu như một bệnh có kiểu hình giống ET và có thể tiến triển thành PMF
thực sự. Nhìn chung, những sự không ổn định của các dưới nhóm
MPNs này phụ thuộc khá rõ vào tính chính xác của chẩn đoán ban đầu.
2.2. Vai trò của các đột biến gen và giá trị trong chẩn đoán
Xếp loại MPN theo WHO 2008 đã được áp dụng rộng rãi nhờ sự phát
hiện ra đột biến JAK2V617F trên exon 14 (trên NST 9p24), chèn hoặc mất
đoạn trên exon 12, và MPL (trên NST 1p34), chủ yếu ở codon W515, đã được
tích hợp vào một tiêu chuẩn chẩn đoán chính. Gen JAK2V617F là đột biến
thường gặp nhất trong MPN, chiếm khoảng 95% các trường hợp PV và
khoảng 60% các trường hợp ET và PMF. Các mất đoạn hoặc thêm đoạn
không đồng nhất vào cụm codon từ 537-543 ở exon 12 của gen JAK2 được
xác định ở 3-5% các bệnh nhân PV không có đột biến JAK2V617F bằng các
phương pháp có độ nhạy cao, do lượng allele đột biến trong máu toàn phần và
bạch cầu hạt tinh sạch là rất thấp. Các đột biến ở cụm gen MPL ở exon 10 của
codon 515, hay gặp nhất là thay thế W thành K, L, A, R, và hiếm gặp hơn ở
codon 505 (S>N), được báo cáo đầu tiên ở các trường hợp tăng tiểu cầu có


12

tính gia đình. Chúng được tìm thấy ở các trường hợp ET và PMF với tỷ lệ
tương ứng khoảng 4 và 8%. Sau cùng, vào năm 2013, đột biến gen CALR
(trên NST 19p13.2), gen mã hóa calreticulin chaperone liên quan lưới nội
chất, đã được xác định ở các bệnh nhân ET và PMF không có đột biến
JAK2/MPL. Đây là các đột biến chèn hoặc mất đoạn không đồng nhất, hầu
hết nằm tập trung ở exon 9 mã hóa cho đầu tận cùng C của protein. Có 2 kiểu
đột biến thường gặp (> 80% tất cả các biến thể gen CALR), kiểu 1 (mất đoạn
52-bp; p.L367fs*46) và kiểu 2 (chèn đoạn 5-bp; p.K385fs*47), trong khi các
đột biến còn lại được xác định là giống kiểu 1 và giống kiểu 2 dựa trên các
điểm tương đồng về hướng xoắn ốc dự đoán so với hai kiểu này. Đột biến
CALR kiểu 2 thường gặp hơn ở ET, trong khi đột biến kiểu 1 lại ưu thế hơn ở
PMF. Ba đột biến gây bệnh được liệt kê trên đây là tiêu chuẩn chẩn đoán cho
PV (JAK2V617F và exon 12), ET, và PMF (JAK2V617F, CALR và MPL)
trong bản xếp loại sửa đổi 2016. Vì thế, cách tiếp cận chẩn đoán MPN hiện
đại đòi hỏi hiểu biết về các gen đột biến. Mặc dù vậy, trong một ví dụ khi mà
việc xác định kiểu gen cho các đột biến này không sẵn có, hoặc các đột biến
này được xác định là âm tính (không có) trong mẫu cần chẩn đoán, tiêu chuẩn
tối thiểu trong xếp loại của WHO được nhắc đến để hỗ trợ chẩn đoán. Một số
bệnh nhân PV không có đột biến JAK2 cũng có thể mang các đột biến khác
của nhóm JAK2, hoặc các gen khác như SH2B3/LNK. Bên cạnh đó, có đến
20% các bệnh nhân ET và 10-15% bệnh nhân PMF không có các đột biến
gen, và như hiện nay gọi là “âm tính cả 3 gen” (triple negative-TN), một số
các trường hợp này có các đột biến gen MPL và JAK2 không giống kinh điển,
nhưng tất cả chúng cũng chiếm không > 10% nhóm TN này. Với các bệnh
nhân PMF “âm tính cả 3 gen”, xếp loại 2016 của WHO khuyến khích tìm
thêm các đột biến không thường xuyên khác, như ASXL1, EZH2, TET2,
IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1, và nếu chúng xuất hiện thì đó là một dấu ấn có
tính chất dòng (clonality). Các đột biến này không có tính đặc hiệu cho bệnh,

13
cũng như tính riêng biệt, nhưng chúng được tìm thấy trong khoảng 50% các
trường hợp PMF, và khi sử dụng một panel rộng hơn thì có đến 81% các
trường hợp có ít nhất 1 dấu ấn có tính đơn dòng. Mặc dù không được nêu một
cách rõ ràng trong xếp loại WHO, các bất thường NST cũng được xem là một
dấu ấn có tính chất dòng. Sự có mặt của các đột biến bổ sung trên đây hiện
nay không được bao gồm trong tiêu chuẩn về tính đơn dòng trong các trường
hợp PV hay ET không mang đột biến thường gặp, dù rằng một nghiên cứu
gần đây đã chỉ ra rằng khoảng 50% các trường hợp có ít nhất 1 trong các đột
biến đó. Sự thể hiện của các biến thể di truyền này là phức tạp bởi sự phát
hiện ra CHIP (clonal hematopoiesis of indeterminate potential – sinh máu đơn
dòng chưa xác định tiềm năng), phản ánh “xu hướng tất yếu” sự tích lũy các
đột biến theo tuổi; tuy nhiên, trong phạm vi các bệnh lý huyết học đại diện
cho MPN, việc tìm thấy một trong số các đột biến này chắc chắn có xu hướng
khẳng định sự tồn tại của việc sinh máu đơn dòng gây bệnh.
III. Những tranh luận hiện nay về tiêu chuẩn chẩn đoán mới
3.1. Chẩn đoán phân biệt giữa PV và pre-PMF
Nhiều tác giả đã bày tỏ mối lo ngại thực sự về việc giảm giá trị ngưỡng
Hb chẩn đoán cho chẩn đoán PV (> 16.5 g/dL cho nam và > 16.0 g/dL cho
nữ) được đưa ra trong bản sửa đổi của WHO 2016. Điểm cơ bản trong những
chỉ trích này là tiêu chuẩn mới sẽ dẫn đến những thăm khám, xét nghiệm đắt
tiền và không cần thiết, bao gồm một bộ phận lớn những người khỏe mạnh.
Để đánh giá tỷ lệ dự đoán PV bằng việc áp dụng đúng những tiêu chuẩn của
WHO 2016 về giá trị ngưỡng Hb thấp, một phân tích hồi cứu về tổng phân
tích tế bào máu ngoại vi (CBC) đã được thực hiện với một cỡ mẫu lớn những
người ngẫu nhiên. Kết quả phân tích đơn biến thực hiện trên quần thể người
Canada cho thấy 4.1% nam và 0.35% nữ vượt quá ngưỡng Hb này, so với
quần thể người Brazil tương ứng là 5.6 và 0.22%. Những số liệu này nếu
đúng thì tỷ lệ mắc mới hàng năm của các bệnh nhân PV có thể tăng gấp 12

14
lần ở nam và 3 lần ở nữ. Cần chú ý rằng những số liệu này có được từ kết quả
thực hiện CBC thường quy, không có bất cứ thông tin nào về đột biến gen
JAK2 cũng như triệu chứng lâm sàng.
Ngược lại, với các bệnh nhân có biểu hiện PV giai đoạn sớm/kín đáo
(masked PV), xuất hiện nhiều trường hợp mà theo chẩn đoán của tiêu chuẩn
WHO 2016 thì thực tế lại bị bỏ sót. Một nghiên cứu trên 118 bệnh nhân
masked PV trong đó 72% các trường hợp trong tiền sử có biến cố huyết khối
động mạch và/hoặc tĩnh mạch, và theo thông số tổng phân tích tế bào máu
được áp dụng cho thấy tăng tiểu cầu là dấu hiệu thường gặp nhất với tỷ lệ là
64% (có thể là đơn độc hoặc phối hợp với tăng bạch cầu). Tăng tiểu cầu đưa
ra một vấn đề quan trọng trong việc phân biệt giữa mPV và ET, điều này đã
được thừa nhận trước khi phát hành bản sửa đổi WHO 2016, và được nhấn
mạnh hơn nữa với các hệ quả của điều trị (khi đã phân biệt được). Việc chẩn
đoán sai giữa mPV và ET sẽ đưa đến sai lầm là chỉ định rút máu sẽ không
được cân nhắc đúng đắn. Cần lưu ý rằng các bệnh nhân PV đòi hỏi phải được
rút máu để đạt được đích Hct <45%. Tóm lại, việc nhận biết giai đoạn sớm
của PV là thích hợp với những tiến bộ lớn trong lĩnh vực MPNs và chắc chắn
giúp tránh bỏ sót chẩn đoán, phòng ngừa các biến cố tắc mạch đe dọa tính
mạng và có khởi đầu điều trị phù hợp.
Những tồn tại hiện nay liên quan đến pre-PMF và ET bắt đầu với thực
tế là sự tồn tại của pre-PMF không phải lúc nào cũng được nhận ra, mặc dù
trường hợp đầu tiên được mô tả vào cuối những năm 90, nó được mô tả với
những điểm khác biệt rõ ràng với ET. Tiếp theo đó là những cuộc thảo luận
trực tiếp trong những năm qua, pre-PMF đã được công nhận một cách rõ ràng
bởi nhiều nhóm khác nhau, nhưng đến nay vẫn chưa được nhìn nhận trong
hướng dẫn chẩn đoán cập nhật của Anh. Theo tiêu chuẩn xếp loại WHO
2008/2016, pre-PMF có thể xuất hiện mà không có tăng sinh xơ/sợi (xơ mức
độ 0) hoặc mức tăng xơ reticulin tối thiểu (xơ mức độ 1), trong khi PMF thực

15
sự (cổ điển) được đặc trưng bởi tăng sinh xơ ở mức 2 và 3, bao gồm cả
collagen. Điều khó khăn trong việc chấp nhận pre-PMF là một thể lâm sàng
thích hợp có thể do thực tế là việc chẩn đoán pre-PMF được ưu tiên dựa trên
đặc điểm hình thái học, và các đặc điểm lâm sàng khởi phát có thể khác nhau
phụ thuộc việc các bệnh nhân pre-PMF có được đưa vào các nghiên cứu dưới
dạng kiểu hình giống ET, hay với các đặc điểm tương tự với kiểu hình như
PMF mà không có tăng tiểu cầu. Các dấu ấn phân tử của pre-PMF là khác với
ET, nhưng sự khác biệt của chúng là tương đối thấp.
Các nghiên cứu hiện nay xác định rằng các triệu chứng lâm sàng của
pre-PMF là khác với ET và nó có thể ảnh hưởng đến quyết định điều trị và
tiên lượng. Nhiều bằng chứng được đưa ra bởi các nhóm nghiên cứu khác
nhau cho rằng sự khác biệt rõ ràng giữa pre-PMF và ET là không đáng kể
nhưng có ảnh hưởng không chỉ đến các kết quả xét nghiệm mà còn ở các biến
chứng như xu hướng chảy máu, huyết khối, và kết quả với tiến triển đến xơ
tủy thực sự, chuyển dạng thành LXM cấp, và thời gian sống thêm toàn bộ.
Các xét nghiệm ở thời điểm chẩn đoán ban đầu là yếu tố phân biệt prePMF và ET vì ít nhất một tiêu chuẩn tối thiểu chẩn đoán pre-PMF theo WHO
(thiếu máu, tăng bạch cầu, tăng LDH, và lách to) thường gặp với tỷ lệ cao
91% ở bệnh nhân pre-PMF so với 48% ở bệnh nhân ET. Số lượng CD34 máu
ngoại vi cao hơn ở bệnh nhân pre-PMF so với bệnh nhân ET, và hoạt tính tăng
trưởng tế bào gốc của tế bào đơn nhân máu ngoại vi của bệnh nhân pre-PMF
cao hơn có ý nghĩa thống kê là những thông số có giá trị trong việc xác định
sự khác biệt về đặc tính sinh học giữa chúng. Điều này phù hợp với một số
nghiên cứu về giá trị tiên lượng xấu của đột biến JAK2V617F ở bệnh nhân
pre-PMF so với diễn biến lành tính hơn ở các bệnh nhân có đột biến CALR,
trong khi các đặc điểm này không gặp ở các bệnh nhân ET được chẩn đoán
theo bộ tiêu chuẩn WHO. Để nghiên cứu xem các xét nghiệm máu có thể là
một tiêu chí dự đoán ở các bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng khởi phát

16
giống như ET hay không, các thông số: giá trị Hb, số lượng bạch cầu máu, chỉ
số LDH đã được sử dụng trong một nghiên cứu phân nhánh, ghi nhận kết quả
từng bước của quá trình nghiên cứu. Điều này cung cấp độ nhạy và độ đặc
hiệu chỉ khoảng ~ 50%. Để xác nhận và cải thiện nghiên cứu, bằng việc mở
rộng thuật toán Bergamo bao gồm khả năng phân biệt của nó, một thiết kế
nghiên cứu mới được đưa ra đã tăng độ nhạy và độ đặc hiệu lên ~ 75%. Tóm
lại, các tác giả tham gia các nghiên cứu đều đồng ý rằng mặc dù sinh thiết tủy
xương vẫn còn giữ phần không thể thiếu trong chẩn đoán cuối cùng, các chỉ
số xét nghiệm ở thời điểm chẩn đoán có thể cung cấp cho các nhà lâm sàng
các thông tin bổ sung để có thể nghi ngờ pre-PMF ở bệnh nhân đã được dự
đoán lâm sàng nghiêng nhiều về ET.
Về tỷ lệ sống thêm, chuyển dạng thành LXM cấp, và tiến triển thành xơ
tủy thực sự, số liệu nghiên cứu cho thấy bệnh nhân pre-PMF có tiên lượng
xấu hơn so với ET được chẩn đoán theo tiêu chuẩn WHO. Thêm vào đó, sự
khác biệt dễ nhận biết về biểu hiện lâm sàng giữa pre-PMF và PMF thực sự
không cho phép sử dụng bảng đánh giá nguy cơ đã được định cho PMF thực
sự để đưa ra quyết định trong chẩn đoán pre-PMF. Cuối cùng, bức tranh lâm
sàng và kết quả điều trị khác nhau giữa pre-PMF và ET đưa đến những yêu
cầu điều trị khác nhau. Điều này được chứng minh rất rõ bằng các kết quả
điều trị khác nhau, khi nghiên cứu tiến cứu điều trị bằng hydroxyurea so với
anagrelide ở các bệnh nhân ET được chẩn đoán theo tiêu chuẩn hội nghiên
cứu đa hồng cầu (PVSG) trong nghiên cứu UK-PT1 (lựa chon nhiều bệnh
nhân pre-PMF cũng như ET) thì nhóm điều trị bằng hydroxyurea cho kết quả
tốt hơn, trong khi so sánh tương tự ở nghiên cứu ANAHYDRET áp dụng tiêu
chuẩn chẩn đoán ET theo WHO thì hiệu quả là như nhau.

17
3.2. Các tranh luận về hình thái học tủy xương trong chẩn đoán các dưới
nhóm MPN
Một số tác giả cho rằng việc sinh thiết tủy xương ở các bệnh nhân có
đột biến JAK2 với tăng sinh hồng cầu dai dẳng với nồng độ Hb > 18.5 g/dL ở
nam hoặc > 16.5 g/dL ở nữ, hoặc HCT > 55.5% ở nam và > 49.5% ở nữ, có
thể gây ra một số nguy hại cho bệnh nhân và không cần thiết. Thêm vào đó,
cũng có tranh cãi cho rằng hình thái học nói chung không cung cấp đủ những
đặc điểm đặc hiệu để chẩn đoán phân biệt PV với các dưới nhóm MPN khác,
cũng như không cung cấp được các thông tin tiên lượng hữu ích. Mối lo ngại
liên quan đến các biến chứng của sinh thiết tủy xương dường như là không có
căn cứ. Một nghiên cứu mù gần đây đã chỉ ra rằng các đặc điểm điển hình của
tủy xương bệnh nhân PV là tính tái sinh cao, với sự đồng thuận chung lên đến
93%. Thú vị là, những nghiên cứu này bao gồm cả các trường hợp PV giai
đoạn sớm, PV thực sự, và ET có đột biến JAK2, cũng như các bệnh nhân có
đột biến JAK2 không đạt tiêu chuẩn chẩn đoán WHO về mức tăng Hb nhưng
được xác định là PV dựa trên tăng thể tích khối hồng cầu. Sinh thiết tủy
xương cũng có khả năng cung cấp các thông tin về tiên lượng. Điều này là cần
thiết với trường hợp nhận biết xơ hóa tủy xương. Mặc dù các bằng chứng và
mức độ khác nhau của xơ hóa tủy xương đã được báo cáo trước đây, cần nhấn
mạnh rằng hầu hết các nghiên cứu cũ này bao gồm các giai đoạn cao phù hợp
hơn với chẩn đoán xơ tủy sau PV với xơ hóa collagen/reticulin mức 2 và 3.
Ảnh hưởng lâm sàng và liên quan đến tiên lượng ở thời điểm chẩn đoán của
sự xơ hóa reticulin đã được mô tả ở hơn 500 bệnh nhân PV được chẩn đoán
theo WHO, đánh giá ngay tại thời điểm bắt đầu chẩn đoán. Trong nghiên cứu
này, xơ hóa reticulin mức độ 1 được phát hiện ở 14% các bệnh nhân và chỉ có
2 trường hợp có mức xơ cao hơn. Thông thường, các đặc điểm lâm sàng và
xét nghiệm không khác nhau giữa các bệnh nhân có hay không có xơ hóa tủy
xương, tuy nhiên, các trường hợp có xơ hóa tủy xương thì lách to có thể sờ

18
thấy gặp với tỷ lệ cao hơn có ý nghĩa thống kê, và quan trọng nhất là các bệnh
nhân có xơ hóa từ lúc khởi phát thì chuyển dạng thành xơ tủy sau PV nhiều
hơn. Các số liệu này gần đây đã được công nhận bằng việc nhấn mạnh mối
liên quan giữa xơ hóa reticulin tủy xương ở thời điểm bắt đầu PV và quá trình
tiến triển xơ hóa tiếp sau. Thêm vào đó, lách to có thể sờ thấy được và tăng
bạch cầu cũng được xem là các yếu tố tiên lượng quan trọng. Về lý do này,
việc đánh giá tiêu bản sinh thiết tủy xương trong PV không chỉ xác định chẩn
đoán, đặc biệt là các trường hợp còn nghi ngờ, mà còn cung cấp các thông tin
quan trọng về tiến triển thành xơ tủy sau PV (giai đoạn kiệt quệ). Nhìn chung,
việc nhận biết PV được dựa trên các đặc điểm mô bệnh học tủy xương đặc
hiệu, cho phép “nâng tầm” tổ chức học tủy xương lên thành một trong những
tiêu chuẩn chẩn đoán chính trong phiên bản WHO-2016. Theo đó, xét nghiệm
sinh thiết tủy xương được khuyến cáo thực hiện trong các hướng dẫn chẩn
đoán lâm sàng gần đây cho PV và đa hồng cầu thứ phát.
Đã có nhiều tranh luận cho rằng tiêu chuẩn tổ chức học mô tả rõ đặc
điểm các dưới nhóm MPN cụ thể là pre-PMF và ET, theo xếp loại của WHO,
là khó áp dụng, và vì thế là không tin cậy trong thực hành thường quy. Người
ta đòi hỏi một cách tiếp cận khách quan hơn, dựa trên lược đồ bao gồm đánh
giá định lượng cho từng đặc trưng hình thái học, nó nên được áp dụng để đạt
được sự phân tách rõ ràng trong chẩn đoán ET thực sự và pre-PMF. Tuy
nhiên, cần chú ý là việc chẩn đoán các dưới nhóm cụ thể, đặc biệt trong
những giai đoạn sớm của bệnh, không đạt được bằng việc đánh giá các đặc
điểm hình thái học đơn lẻ, mà phải chú ý đến cấu trúc phức hợp toàn vẹn của
tủy xương trong MPN. Trong mối liên quan với PMF, quan trọng là nhận ra
được mức xơ hóa tủy xương có ý nghĩa đối với các triệu chứng lâm sàng và
kết quả điều trị chung. Hơn nữa, đối với ET thì một bước tiến lớn trong bản
sửa đổi WHO 2016 là làm sáng tỏ tỷ lệ mắc và mức độ tối đa của xơ hóa
reticulin được tìm thấy ở thời điểm chẩn đoán để củng cố sự phân biệt với

19
PMF. Tính khả thi của các đặc điểm hình thái theo tiêu chuẩn WHO trong
chẩn đoán phân biệt ET với pre-PMF đã được công nhận bằng nghiên cứu
trên số lượng lớn bệnh nhân, chia nhỏ thành các nhóm với số lượng khác
nhau, biết trước hoặc không biết trước thông tin lâm sàng. Tổng hợp lại, >
80% (76–88%) nhất trí chẩn đoán với đánh giá chính thức của các nhà nghiên
cứu, với số lượng 2033 bệnh nhân từ nhiều nhóm nghiên cứu độc lập khác
nhau. Cần phải nhấn mạnh là lần đầu tiên trong một nghiên cứu, các mẫu
nghiên cứu đại diện cho một phổ lớn các trường hợp, bao gồm tổn thương do
phản ứng cũng như tủy xương bình thường và các dưới nhóm chính của
MPNs, để gần giống nhất một “thế giới thực”, kiểu như xét nghiệm thường
quy. Những trường hợp có kết quả bệnh học được cho là “không rõ ràng”
được xếp vào nhóm MPN-U. Tỷ lệ MPN-U được báo cáo dao động đáng kể ở
các nghiên cứu khác nhau với tỷ lệ lên đến > 20%, tuy nhiên, hầu hết các
nghiên cứu chỉ ra một tỷ lệ khoảng 10-15% hoặc thậm chí ít hơn. Khi tiêu
chuẩn WHO 2016 được áp dụng, tỷ lệ này được giảm xuống < 5%. Sự khác
biệt rõ ràng này có thể liên quan đế sự khác nhau về kinh nghiệm của người
chẩn đoán, một tỷ lệ lớn các trường hợp MPN đến ở giai đoạn rất sớm, có
điều trị thuốc giảm tế bào trước đó làm ảnh hưởng đến các dấu hiệu hình thái
học và/hoặc biểu hiện lâm sàng và hiểu biết về tình trạng gen đột biến không
hoàn chỉnh.


20
KẾT LUẬN
Bản cập nhật xếp loại các bệnh tăng sinh tủy ác tính của WHO – 2016
được các nhà mô bệnh học - huyết học, các nhà lâm sàng, cũng như các nhà
khoa học có mối quan tâm về MPN cập nhật một cách toàn diện và hữu dụng

nhất về tiêu chuẩn chẩn đoán cho ET, PV, và PMF. Các tác giả khuyến cáo
mạnh mẽ việc thu thập đầy đủ thông tin xét nghiệm tủy xương ở thời điểm
chẩn đoán và lặp lại xét nghiệm này trong quá trình theo dõi, tiến triển của
bệnh. Trong tất cả các trường hợp, dịch hút tủy xương nên được đảm bảo đủ
số lượng để thực hiện sàng lọc các đột biến, cũng như phân tích tổn thương di
truyền tế bào. Đặc điểm tế bào tổ chức học rất quan trọng giúp phân biệt ET
với pre-PMF và ET mang đột biến JAK2 với PV cũng như tiên lượng thời
gian sống thêm toàn bộ. Bệnh nhân ET được chẩn đoán chặt chẽ theo tiêu
chuẩn WHO sẽ có thời gian sống thêm lâu nhất, trong khi nhóm pre-PMF và
PV thấp hơn đáng kể. Phân tích công thức NST tủy xương cũng là phương
pháp lý tưởng nhất để có được thông tin di truyền tế bào có ảnh hưởng đến
thời gian sống thêm ở cả hai thể bệnh PMF và PV.
Việc xác định tình trạng đột biến ở các bệnh nhân PMN không chỉ quan
trọng trong việc bổ sung cho chẩn đoán hình thái học mà còn cung cấp thông
tin tiên lượng quan trọng. Giữa các thể bệnh ET, pre-PMF hoặc PV giai đoạn
sớm (mPV), lượng allele đột biến JAKV617F cao hơn có tiên lượng lâu dài
tốt hơn so với các trường hợp không có đột biến. Về mặt tiên lượng, nguy cơ
huyết khối ở bệnh nhân ET liên quan chặt chẽ với sự có mặt của đột biến
JAK2, trong khi sự xuất hiện của đột biến CALR type 1/hoặc đột biến giống
CALR ở bệnh nhân PMF dự đoán thời gian sống thêm dài hơn. Trong tương
lai, việc phát hiện thêm vai trò các đột biến khác được kỳ vọng cung cấp
thông tin bổ sung cho chẩn đoán hình thái học cũng như tiên lượng bệnh.