KIỂU HÌNH HEN PHẾ QUẢN ở TRẺ EM

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐỖ THỊ HẠNH

KIỂU HÌNH HEN PHẾ QUẢN
Ở TRẺ EM

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI -2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐỖ THỊ HẠNH

KIỂU HÌNH HEN PHẾ QUẢN
Ở TRẺ EM
Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Thúy
Cho đề tài: Nghiên cứu giá trị của nồng độ oxit nitric khí thở ra
trong chẩn đoán và kiểm soát hen ở trẻ trên 5 tuổi
tại Bệnh Viện Nhi Trung ương

Chuyên ngành : Nhi khoa
Mã số

: 62720135

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI -2018


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AERD : Bệnh lý hô hấp nặng lên liên quan đến Aspirin
(Aspirin exacerbated respiratory disease)
AHI

: Tăng phản ứng đường thở ( Airway hyperresponsiveness)

AI

: Viêm đường thở. (Airway inflammation)

AIA

: Hen liên quan đến sử dụng aspirin. (Aspirin-intolerant asthma)

COX-1 : (Cyclooxygenase-1)
COX-2 : (Cyclooxygenase-2)
Cys-LTs : (cysteinyl leukotrienes)
EA

: Hen tăng bạch cầu ái toan. (Eosinophil asthma)

EIB

: Hen do gắng sức.

EVW

: Khò khè do virus từng đợt. (Episodic viral wheeze)

FEV1

: Thể tích thở tối đa trong giây đầu tiên.
(forced expiratory volume in one second):

FRC

: Dung tích cặn chức năng(function residual capacity)

GINA

: Hội hen toàn cầu. (Global initiative for asthma)

HPQ

: hen phế quản.

IgE

: (immunoglobulin E)

IL

: (interleukin)

MTW

: Khò khè do nhiều yếu tố khởi phát. (Multiple trigger wheeze)

NEA

: Hen không tăng bạch cầu ái toan. (Non-Eosinophil asthma):

SARP

: Chương trình nghiên cứu hen phế quản nặng.
(Servere asthma reseach program)

TAP

: The French Trousseau Asthma Program.

Th2

: (T helper 2)

SABA : (Short acting beta 2 agonist)


MỤC LỤC

A. ĐẶT VẤN ĐỀ..............................................................................................1
B. NỘI DUNG..................................................................................................2
I. Một số định nghĩa....................................................................................2
II. Cơ chế sinh bệnh học của bệnh hen phế quản.........................................2
2.1. Viêm đường thở.................................................................................2
2.2. Hen tăng bạch cầu ái toan .................................................................3
2.3. Hen không tăng bạch cầu ái toan.......................................................4
2.4. Tăng phản ứng đường thở..................................................................5
2.5. Sự thay đổi cơ trơn phế quản.............................................................6
2.6. Sự tắc nghẽn đường thở.....................................................................6
2.7. Sự tái tạo lại cấu trúc đường thở........................................................6
III. Phân loại kiểu hình bệnh hen phế quản................................................7
3.1. Phân loại kiểu hình hen.....................................................................9
3.1.1. Dựa vào yếu tố gây khởi phát cơn hen cấp.................................9
3.1.2. Dựa vào triệu chứng lâm sàng...................................................11
3.1.3. Dựa vào các marker viêm tại đường thở...................................13
3.2. Phân loại kiểu hình hen theo GINA 2017........................................14
3.3. Một số nghiên cứu về kiểu hình hen................................................15
3.3.1. Kiểu hình hen ở trẻ nhỏ.............................................................15
3.3.2. Kiểu hình hen ở trẻ em trên 5 tuổi.............................................18
IV. Vai trò của phân loại kiểu hình hen trong điều trị hen phế quản.........29
4.1. Đáp ứng điều trị và kiểu hình hen....................................................29
4.2. Đáp ứng với corticoid hít................................................................30
4.3. Đáp ứng với antibiotics/antioxidants................................................30
4.4. Đáp ứng với điều trị đích..................................................................30
KẾT LUẬN....................................................................................................31
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC BẢNG

Hình 1: Biểu đồ phân loại kiểu hình hen dựa vào chức năng hô hấp, triệu
chứng lâm sàng, số đợt nặng kịch phát.................................................15
Hình 2: Sáu kiểu hình khò khè ở 6265 trẻ nhỏ tại các thời điểm nghiên cứu từ
sau khi sinh đến 81 tháng tuổi trong nghiên cứu ALSPAC...................17
Hình 3: Kiểu hình hen theo The European Task Force...................................18
Hình 4: Kiểu hình hen ở trẻ em trên 5 tuổi tại Bệnh viện Nhi trung ương.....20
Hình 5: Phân loại kiểu hình hen theo cơ chế sinh lý bệnh học.......................21
Hình 6: Đáp ứng miễn dịch type 2..................................................................22
Hình 7: Đáp ứng miễn dịch không type 2.......................................................23


1

A. ĐẶT VẤN ĐỀ
Hen phế quản (HPQ) là bệnh lý không đồng nhất với biểu hiện lâm
sàng đa dạng, bệnh có các triệu chứng từ mức độ nhẹ đến rất nặng. Tỷ lệ
mắc bệnh hen thay đổi từ 1-18% tùy theo từng quốc gia khác nhau [1]. Ở
các nước phát triển tỷ lệ mắc bệnh chiếm 5-10%, đây được xem là gánh
nặng kinh tế đối với xã hội [2] . Hen là bệnh lý viêm đường hô hấp phổ
biến ở trẻ em, sự tương tác giữa vật chủ và môi trường góp phần tạo nên sự
tiến triển của bệnh hen.
Khái niệm kiểu hình hen bắt đầu được quan tâm từ đầu những năm
1990, từ số lượng xuất bản dưới 10 bài báo mỗi năm đã tăng lên khoảng hơn
300 bài báo vào năm 2013 [3]. Ngày nay, với sự phát triển của sinh học phân
tử, các nhà khoa học đã tìm ra cơ chế sinh bệnh sinh của HPQ với vai trò ưu
thế của tế bào Th2, từ đó có những bước tiến mới trong việc chẩn đoán và
điều trị bệnh hen, giúp cho bệnh nhân hen cải thiện được triệu chứng, nâng
cao chất lượng cuộc sống. Từ khái niệm hen phế quản chỉ được chia thành hai
thể đơn thuần là hen nội sinh (intrinsic) hay còn gọi là hen không dị ứng và
hen ngoại sinh (extrinsic) hay còn gọi là hen dị ứng, các nhà khoa học đã

phân loại hen theo kiểu hình lâm sàng (phenotype) và theo kiểu hình sinh lý
bệnh (endotype) [4],[5]. Phân loại hen theo kiểu hình lâm sàng dựa vào các
biểu hiện lâm sàng như tuổi khởi phát bệnh, giới, mức độ nặng của bệnh,
đáp ứng điều trị… Phân loại hen theo sinh lý bệnh học là phân loại dựa trên
cơ chế sinh lý bệnh của hen [6]. Cách phân kiểu hình hen giúp cá thể hóa
từng cá thể hen, từ đó có chiến lược điều trị cụ thể và tiên đoán tiến triển
của bệnh hen.


2

B. NỘI DUNG
I. Một số định nghĩa
 Hen phế quản theo GINA 2017 [1]: Hen phế quản là bệnh lý không
đồng nhất, đặc trưng bởi tình trạng viêm mạn tính đường thở. Bệnh
nhân có tiền sử khò khè, khó thở, nặng ngực, ho thay đổi theo thời
gian và cường độ cùng với sự giới hạn dòng khí thở ra.
 Kiểu hình hen (Phenotype): là kết quả của sự tương tác giữa kiểu gen
và môi trường. Khái niệm kiểu hình hen mô tả các đặc điểm lâm sàng
của bệnh mà không liên quan đến cơ chế sinh bệnh học của hen.
 Kiểu hình sinh bệnh học HPQ (Endotype): là sự kết hợp giữa cơ chế
sinh bệnh học với các nhóm kiểu hình khác nhau. Mô tả các dưới
nhóm của bệnh thông qua việc xác định cơ chế sinh bệnh học khác
nhau, với vai trò của các tế bào tham gia vào đáp ứng viêm. Xác định
endotype dựa vào đặc điểm lâm sàng, chất chỉ điểm sinh học, chức
năng hô hấp, gen, đặc điểm mô bệnh học và đáp ứng điều trị. Mỗi
endotype có thể dựa trên từ năm đến bẩy đặc tính khác nhau [7].
II. Cơ chế sinh bệnh học của bệnh hen phế quản
Hen là bệnh lý viêm phức hợp của phổi đặc trưng bởi tình trạng viêm và
thay đổi cấu trúc, tăng phản ứng đường thở, tắc nghẽn sự lưu thông khí.

II.1.

Viêm đường thở
Viêm đường thở được biểu hiện ở cả hen dị ứng và không dị ứng, cũng

như ở tất cả các mức độ hen [10]. Câu hỏi được đặt ra là những cá thể hen ở
các mức độ nặng khác nhau có tình trạng viêm giống nhau hay không.
Ở người lớn hen phế quản, viêm đường thở được mô tả bởi sự tập trung
bất thường của bạch cầu ái toan, bạch cầu đa nhân, lympho bào, tế bào mast,
bạch cầu ưa bazơ, đại thực bào, các tế bào đuôi gai, nguyên bào sợi cơ ở


3
thành phế quản. Các kiểu hình khác nhau có thể được xác định bởi sự có mặt
hay vắng mặt của bạch cầu ái toan và bạch cầu đa nhân trung tính.
Đặc điểm viêm đường thở khác nhau giữa cơn hen kịch phát và hen dai
dẳng. Các yếu tố khởi phát hen khác nhau có thể gây đáp ứng viêm đường thở
khác nhau, tác nhân dị ứng gây ra đáp ứng viêm tăng bạch cầu ái toan, nhiễm
virus gây ra đáp ứng viêm kết hợp tăng bạch cầu ái toan và bạch cầu đa nhân
trung tính.
Các nghiên cứu về mô bệnh học phân loại có ít nhất hai loại viêm
đường thở trong bệnh hen phế quản là tăng bạch cầu ái toan trong đờm (hen
tăng bạch cầu ái toan) và không tăng bạch cầu ái toan trong đờm (hen không
tăng bạch cầu ái toan).
II.2.

Hen tăng bạch cầu ái toan (EA)
Bạch cầu ái toan là những bạch cầu hạt có nhân, các hạt bào tương

chuyển sang màu đỏ cam khi nhuộm eosin, chúng được sinh ra từ tủy xương.

Sự hoạt động của bạch cầu ái toan bị ảnh hưởng bởi các cytokin, mà các
cytokine này được giải phóng ra từ các lympho bào T hoạt động như IL-5,
làm hoạt hóa và kéo dài sự sống của các bạch cầu ái toan
Bạch cầu ái toan là những tế bào viêm đặc trưng trong viêm đường thở
của bệnh HPQ, nó tiết ra các cytokin tiền viêm khác nhau và các chất trung
gian đóng vai trò quan trọng trong tiến triển của quá trình viêm. Đó là các
protein hạt cơ bản, một số protein có tính chất hoạt động giống enzym. Bạch
cầu ái toan cũng tạo ra các chemokine, cytokin, fibrogen, leucotrienes, yếu tố
tăng trưởng, các chất trung gian lipid [cystein, LTC(4)/D(4)/E(4)] đóng vai
trò chính trong cơ chế bệnh học của hen và các tình trạng viêm dị ứng khác .
Các nghiên cứu thực nghiệm đã chứng minh bạch cầu ái toan kích thích
sự giải phóng các chất trung gian gây viêm làm co thắt cơ trơn đường thở,
tăng phản ứng phế quản, phá hủy biểu mô phế quản, tắc nghẽn sự lưu thông
khí.


4
Người ta tìm thấy bằng chứng sự có mặt của bạch cầu ái toan trong
máu ngoại vi, đờm, dịch rửa phế quản, mô đường thở ở bệnh nhân hen.
Bạch cầu ái toan tăng trong đờm ở bệnh nhân hen dai dẳng và trong đợt
cấp của hen trẻ em so với trẻ khỏe mạnh, quá trình tăng này duy trì trong suốt
thời gian của đợt hen cấp và giảm đi sau hai tuần khi trẻ đã ổn định. Số lượng
bạch cầu ái toan trong dịch rửa phế quản có ý nghĩa trong việc đánh giá tình
trạng hen dị ứng ở trẻ em [11].
Bạch cầu ái toan đường thở đóng vai trò quan trọng trong bệnh học của
hen. Xác định số lượng bạch cầu ái toan trong đờm có ý nghĩa trong chẩn
đoán hen, đánh giá mức độ nặng của hen và kiểm soát hen.
II.3.

Hen không tăng bạch cầu ái toan (NEA)

Hen không tăng bạch cầu ái toan đặc trưng bởi triệu chứng lâm sàng và

tăng phản ứng đường thở xảy ra khi không xuất hiện bạch cầu ái toan trong
đờm. Theo Douwes và cộng sự, chỉ có 50% các trường hợp hen có tình trạng
viêm đường thở tăng bạch cầu ái toan [12]. NEA có thể gặp trong tất cả các
mức độ hen.
Gibson và cộng sự nghiên cứu viêm đường thở trên 56 người lớn hen dai
dẳng, có 59% các trường hợp viêm đường thở không tăng bạch cầu ái toan, có
mặt của bạch cầu trung tính đờm, tăng số lượng bạch cầu trung tính và IL-8 ở
bệnh nhân hen không tăng bạch cầu ái toan [11].
Turner và cộng sự thấy rằng trong suốt đợt hen nặng, khoảng hơn một
nửa bệnh nhân không tăng bạch cầu ái toan trong đờm . Ở người lớn, NEA
thường phối hợp với tăng bạch cầu trung tính và phản ứng viêm cấp liên quan
với số lượng các cytokine như IL-8, TNF-α đóng vai trò trong sự thâm nhiễm
và hoạt hóa bạch cầu trung tính tại đường thở. Bệnh nhân hen nặng thấy tăng
cao bạch cầu trung tính trong đờm và trong mẫu sinh thiết phế quản. Sự tập
trung của bạch cầu trung tính trong dịch rửa phế quản ở bệnh nhân hen nặng
cao hơn so với bệnh nhân hen nhẹ hoặc trung bình [13].


5
Khoảng một phần ba trẻ em hen và hơn một nửa trẻ em dưới 12 tháng
khò khè có tỷ lệ bạch cầu trung tính cao trên 10% trong dịch rửa phế quản, là
dấu hiệu phản ánh triệu chứng nặng. Những trẻ lớn hen mức độ nặng, đáp ứng
kém với điều trị bằng Corticoid có liên quan với tình trạng viêm không tăng
bạch cầu ái toan, không thấy xuất hiện bạch cầu ái toan trong đờm.
Ngày nay, cơ chế của hen không tăng bạch cầu ái toan vẫn chưa được
hiểu biết đầy đủ. Các nghiên cứu gợi ý rằng có sự thâm nhiễm của các tế bào
mast trong cơ trơn đường thở hay cơ chế thần kinh có thể giải thích phần nào
cơ chế của tăng phản ứng đường thở trong hen phế quản không tăng bạch cầu

ái toan.
Các tế bào được xem là có mặt trong NEA bao gồm bạch cầu trung tính
và đại thực bào. Xét nghiệm đờm dựa trên sự có mặt hay vắng mặt của các
bạch cầu ái toan, bạch cầu trung tính, đại thực bào là cần thiết để xác định các
kiểu hình viêm đường thở khác nhau ở trẻ em hen phế quản.
II.4.

Tăng phản ứng đường thở (AHR)
Tăng phản ứng đường thở được chấp nhận là một đặc tính của hen phế

quản, AHR là một tiêu chuẩn trong chẩn đoán hen nhưng không phải tất cả
bệnh nhân AHR đều bị hen. Nghiên cứu trên 2363 trẻ em lứa tuổi học đường
từ 8-11 tuổi ở Australia làm test khí dung với Histamin, có 6,7% trẻ AHR mà
không có triệu chứng hoặc có chẩn đoán hen trước đó . AHR có thể biểu hiện
ở các bệnh khác như viêm mũi dị ứng, béo phì. Có khoảng 5,6% trẻ em được
chẩn đoán hen không có biểu hiện tăng phản ứng đường thở [14].
Các nghiên cứu thấy rằng có nhiều yếu tố có thể góp phần làm tiến
triển AHR ở trẻ em, cơ địa dị ứng là yếu tố chính của AHR ở trẻ có hoặc
không có tiền sử khò khè hay hen phế quản. Sears đã chỉ ra mối quan hệ
giữa cơ địa dị ứng và AHR, đặc biệt ở những trẻ nhậy cảm với mạt nhà
(p<0.0001) [15].
Cơ chế của tăng phản ứng đường thở chưa rõ ràng, AHR thoáng qua có
thể khác biệt với AHR dai dẳng, AHR có thể làm giảm khẩu kính đường thở,
dầy thành các phế quản, phế nang, tăng tính thấm đường thở.


6
Viêm đường thở (AI) và AHR là đặc tính quan trọng của hen phế quản,
các nghiên cứu gợi ý rằng AI có thể kích thích sự tiến triển của AHR, điều trị
giúp cải thiện AI thì cũng làm cải thiện AHR, AI có thể tham gia vào cơ chế

của AHR ở những bệnh nhân hen.
II.5.

Sự thay đổi cơ trơn phế quản (ASM).
Cơ trơn đường thở có vai trò trong việc đáp ứng với các kích thích

thông qua những con đường khác nhau. Sự thay đổi cấu trúc hoặc chức năng
của cơ trơn đường thở gây tác động đến sự đáp ứng của đường thở. Ở bệnh
nhân hen khi có các kích thích nhậy cảm sẽ làm co thắt cơ trơn đường thở quá
mức, có thể do phì đại (tăng kích thước tế bào cơ) hoặc do tăng sản (tăng số
lượng tế bào) là nguyên nhân gây AHR. Một số yếu tố gợi ý khác có thể làm
thay đổi cơ trơn đường thở như các chất trung gian gây viêm, các yếu tố tăng
trưởng, cytokine, protein cơ bản bên ngoài tế bào, yếu tố gen.
II.6.

Sự tắc nghẽn đường thở
Viêm đường thở, rối loạn thông khí tắc nghẽn và tăng tính phản ứng

phế quản là các yếu tố chính của hen phế quản. Trên lâm sàng, sự tắc nghẽn
lưu thông khí có thể hồi phục hoặc không hồi phục, hen ở trẻ nhỏ thường hồi
phục hoàn toàn, một số trẻ em hoặc người lớn mắc hen, sự tắc nghẽn lưu
thông khí có thể không hồi phục hoặc chỉ hồi phục một phần.
II.7.

Sự tái tạo lại cấu trúc đường thở
Các thay đổi về tế bào học và mô học trong cấu trúc đường thở có thể

giải thích tình trạng giảm chức năng phổi theo thời gian ở bệnh nhân hen. Sự
tái tạo lại bao gồm tăng sản các tế bào goblet, xơ hóa lớp nội mô, tăng số
lượng và kích thước của các vi mạch dưới lớp chất nhầy, tăng sản và phì đại

lớp cơ trơn, phì đại các tuyến dưới lớp chất nhầy.
Sự tái tạo lại cấu trúc đường thở có thể xảy ra ở các mức độ hen. Tăng
sản các tế bào goblet và lắng đọng collagen nội mô cũng có thể xảy ra ở bệnh
nhân hen nhẹ. Sự tăng cơ trơn đường thở và thể tích tuyến thường xảy ra ở bệnh
nhân hen nặng. Mặc dù độ dầy của thành đường thở là thay đổi ở từng cá thể,
nhưng ở bệnh nhân hen thường tăng hơn so với nhóm chứng khỏe mạnh.


7
Trong hen phế quản, người ta tìm thấy bằng chứng của sự thay đổi cấu
trúc đường thở trong các mảnh sinh thiết (sự lắng đọng collagen trên lớp
màng cơ bản), hậu quả của nó bao gồm sự hẹp đường thở hồi phục không
hoàn toàn, AHR, phù nề đường thở, tăng bài tiết chất nhầy gây ra các triệu
chứng lâm sàng như khó thở, khò khè, khạc đờm. Sự thay đổi này có thể góp
phần là nguyên nhân gây tử vong do tắc nghẽn đường thở, hậu quả của co thắt
cơ trơn, phù nề, tăng tiết đờm. Sự tái tạo lại cấu trúc đường thở được xem là
nguyên nhân dẫn đến tắc nghẽn lưu thông khí không hồi phục, tăng AHR và
cơn hen nặng. Khí dung Corticoid liều cao có thể làm giảm số lượng các tế
bào viêm và một số thành phần tham gia vào sự thay đổi cấu trúc đường thở
như sự dày lên của lớp màng cơ bản, các mạch máu ở thành đường thở, khí
dung Corticoid liều thấp chỉ tác động lên sự thâm nhiễm tế bào đường thở.
III. Phân loại kiểu hình bệnh hen phế quản
Các đặc điểm lâm sàng được sử dụng trong việc mô tả kiểu hình hen,
do vậy có thể có nhiều kiểu hình hen khác nhau tùy theo triệu chứng lâm sàng
và mức độ nặng của hen mà không liên quan đến cơ chế bệnh sinh của bệnh.
Khái niệm kiểu hình (phenotype) được sử dụng rộng rãi trong bệnh
hen, sự sắp xếp các đặc điểm lâm sàng dựa trên số liệu dịch tễ học, triệu
chứng, tình trạng dị ứng, sự tắc nghẽn phế quản… Các kiểu hình lâm sàng
này thường có sự chồng lấp và có thể thay đổi theo thời gian .
Hen phế quản có thể biểu hiện triệu chứng từ nhẹ đến rất nặng, bệnh có

thể ngắt quãng từng đợt hoặc tắc nghẽn đường thở dai dẳng hoặc khó kiểm
soát. Do vậy việc xác định được kiểu hình cụ thể của bệnh hen cũng là một
thách thức trong thực hành lâm sàng do thiếu các chất chỉ điểm đặc hiệu, có
giá trị. Hầu hết các nghiên cứu về kiểu hình hen đều dựa trên các nghiên cứu
cắt ngang hoặc nghiên cứu hồi cứu [5].
Gần đây, các phương pháp toán học và phân tích thống kê như phân
tích cluster, factor… bắt đầu sử dụng để xác định kiểu hình hen ở người lớn
cũng như trẻ em


8

Lâm sàng








Tuổi, giới, chủng tộc
Khởi phát sớm/muộn
Hút thuốc lá
Hen trước kỳ kinh nguyệt
Hen vận động
Hen nghề nghiêp



Phối hợp bệnh khác: dị ứng, trào ngược,
viêm mũi dị ứng, dị ứng thức ăn, nhậy
cảm với aspirin

Viêm nổi trội

Đặc
điểm
lâm
sàng

Bệnh học





Tăng bc ái toan
Tăng bc trung tính
Hỗn hợp



Pauci-gralunocitic

Tái cấu trúc

Sinh lý

Đáp ứng điều trị

Yếu tố tiên lượng

Virus

Tăng sinh TB Goblet và sản
xuất chất nhầy



Tăng sản SMC





FEV1 thấp
Tắc nghẽn đường thở
Xẹp đường thở



Giảm mạnh chức năng phổi








Theo dõi
lâu dài



Nhậy cảm ICS
Nhậy cảm corticoid đường uống
Nhậy cảm với LTRA
cơn
hen
nặng và LABA
Tác 
dụngSố
phụ
của
SABA

Tiến
triển
COPD
Đáp ứng với kháng IgE



Hen thuyên giảm/tái phát




Hen
Hen nhẹ



Hen liên quan thai kỳ

Sơ đồ 1: Các đặc điểm lâm sàng được sử dụng trong mô tả kiểu hình hen [5]


9
III.1. Phân loại kiểu hình hen theo Hiệp hội bệnh máu, phổi, tim quốc gia
(National Heart, Lung, and Blood Institute National Institute of Allergy and
Infectious Diseases American Academy of Allergy, Asthma & Immunology
American Thoracic Society European Respiratory Society 2010) [16]
Kiểu hình hen được phân loại dựa vào:
 Yếu tố gây khởi phát cơn hen cấp
 Triệu chứng lâm sàng
 Các marker viêm tại đường thở
III.1.1. Dựa vào yếu tố gây khởi phát cơn hen cấp
 Hen dị ứng:
Đây là kiểu hình hen phổ biến nhất, chiếm tỷ lệ 45-88% trong các
nghiên cứu. Xác định tình trạng dị ứng dựa vào test lẩy da dương tính với dị
nguyên hoặc IgE đặc hiệu dương tính với ít nhất một loại dị nguyên hô hấp,
có các biểu hiện lâm sàng dị ứng khi thay đổi thời tiết hoặc tiếp xúc dị nguyên
(lông chó, mèo, mạt nhà, bào tử nấm...). Tuổi khởi phát hen sớm hơn so với
kiểu hình hen không dị ứng. Giới nam gặp nhiều hơn so với giới nữ. Tiền sử
gia đình thường có cơ địa dị ứng. Triệu chứng hen có thể thay đổi theo mùa.
Bệnh hen thường nặng hơn sau vận động gắng sức.
 Hen không dị ứng:

Tuổi khởi phát bệnh thường muộn, thường ở tuổi trưởng thành, tỷ lệ
mắc 10-33%, giới nữ chiếm ưu thế, không có tiền sử bản thân hoặc gia đình
mắc các bệnh dị ứng. Test lẩy da âm tính, nồng độ IgE máu bình thường hoặc
thấp. Không liên quan đến yếu tố gây khởi phát và không biểu hiện bệnh theo
mùa. Bệnh có thể khởi phát sau các nhiễm khuẩn đường hô hấp trên nặng.
Thường nặng hơn các trường hợp hen dị ứng và ít đáp ứng với corticoid. Một
số trường hợp khởi phát hen sau sử dụng aspirin.


10


Hen liên quan đến aspirin (AERD-Aspirin exacerbated respiratory

disease)
Triệu chứng hen xuất hiện sau sử dụng thuốc aspirin và các thuốc
chống viêm không steroid khác từ 1-3 giờ. Tần suất mắc bệnh khoảng 21% ở
người lớn và 5% ở trẻ em ở những quần thể hen được xác định sau khi dùng
test kích thích đường uống. Thường gặp ở giới nữ, tuổi khởi phát là 30-40
tuổi. Thường kèm theo tình trạng viêm mũi xoang mạn và có cơ địa dị ứng.
Bệnh thường nặng và dai dẳng. Có nguy cơ cơn hen nặng. Bệnh nhân thường
có tăng số lượng bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi. Không liên quan đến
yếu tố chủng tộc hoặc tình trạng kinh tế xã hội. Người ta thấy có sự liên quan
đến HLA-DQw2 và DPB1. Có gen đa hình thái ở Leucotrien C4 synthase
(LTC4S).

5-Lipoxygenase

(5-LO),

Cyclooxygenase-1

(COX-1),

Cyclooxygenase-2 (COX-2), Prostaglandin E2 receptor genes.


Nhiễm khuẩn
Triệu chứng hen xuất hiện sau các nhiễm khuẩn đường hô hấp, gặp cả ở

trẻ em và người lớn, thường gây ra các đợt hen nặng và dai dẳng. Nhiễm
khuẩn gây ảnh hưởng đến quá trình kiểm soát hen.
Một số virus gây khởi phát cơn hen cấp như: RSV, Rhinovirus,
Parainfluenza, Metapneumovirus.
Virus gây cơn hen nặng: Rhinovirus, RSV, Influenza/parainfluenza,
Coronaviruses
Virus và vi khuẩn gây hen dai dẳng: Adenovirus, Chlamydia,
Mycoplasma.
Có thâm nhiễm bạch cầu trung tính trong đợt cấp, tăng số lượng bạch
cầu ái toan đường thở mạn tính. Tổn thương tế bào biểu mô đường thở tạo
điều kiện cho virus nhân lên, làm chậm lại quá trình chết tự nhiên của bạch
cầu ái toan.


11


Hen do gắng sức (EIB)
Co thắt phế quản sau gắng sức gặp ở 80-85% bệnh nhân hen, và 7-20%

người bình thường. Hen do gắng sức có thể là triệu chứng duy nhất của bệnh
và đây là thể bệnh nhẹ. EIB có thể gặp ở mọi lứa tuổi, mọi độ nặng của cơn
hen cấp và có liên quan đến tình trạng mẫn cảm đường thở. Bệnh biểu hiện ở
hai giới như nhau, không thấy yếu tố cơ địa, gia đình cũng như không có sự
liên quan đến điều kiện kinh tế, xã hội, khói thuốc lá. Bệnh đáp ứng tốt với
điều trị bằng SABA.
III.1.2. Dựa vào triệu chứng lâm sàng
 Khò khè tiền hen ở trẻ dưới 12 tháng và trẻ nhỏ:


Khò khè từng đợt do virus: xảy ra thành từng đợt với các triệu
chứng của cảm lạnh, giữa các đợt trẻ không có biểu hiện khò khè.



Khò khè do nhiều yếu tố khởi phát: trẻ biểu hiện khò khè có thể
trong hoặc ngoài các đợt nhiễm virus [17].



Trẻ thường có biểu hiện khò khè từ rất sớm



Tăng số lượng tế bào viêm trong các đợt khò khè lúc dưới 1 tuổi.



Tình trạng viêm tăng bạch cầu ái toan, dầy màng đáy , giảm chức
năng phổi không biểu hiện ngay trong năm đầu đời mà biểu hiện lúc

trẻ 3 tuổi.



Chức năng phổi có sự khác biệt giữa trẻ 15 tháng tuổi và trẻ 3 tuổi.


12
Khởi phát muộn
Tần suấta

Tổng

Không dị

ứng

Tiền sử gia đình dị ứng
Bạch cầu ái toan
Viêm da cơ địa, VMDU
Dị ứng thức ăn
Chức năng phổi thấp
Mẹ hút thuốc lá

Dai dẳng

Tuổi (năm)

Biểu đồ 1: Kiểu hình khò khè ở trẻ nhỏ [18]
Chỉ số lâm sàng xác định yếu tố nguy cơ HPQ ở trẻ em và khò khè

tái diễn:
Trẻ có biểu hiện khò khè lần đầu tiên khi trẻ dưới 3 tuổi kết hợp với 1
tiêu chuẩn chính hoặc 2 tiêu chuẩn phụ:
 Tiêu chuẩn chính: trẻ có biểu hiện viêm da cơ địa, bố hoặc mẹ
HPQ, test lẩy da với dị nguyên hô hấp dương tính.
 Tiêu chuẩn phụ: Test lẩy da với dị nguyên thức ăn dương tính,
khò khè không liên quan đến nhiễm khuẩn đường hô hấp trên,
tăng số lượng bạch cầy ái toan (≥4%)
Chỉ số dương tính tiên đoán trẻ có khả năng HPQ là 65% lúc trẻ 6 tuổi
Chỉ số âm tính khi trẻ không có khả năng HPQ là 95% lúc trẻ 6 tuổi
 Hen nặng:
HPQ nặng là hen có triệu chứng lâm sàng nặng, khó kiểm soát, chỉ số
PEF <69%. Cần thiết sử dụng corticoid đường toàn thân hoặc ICS liều gấp 2
lần bình thường.


13
Bệnh nhân có nguy cơ trên 2 cơn hen nặng trong một năm khi: bạch
cầu ái toan trong đờm ≥2%, bệnh nhân có tiền sử hút thuốc lá, chất lượng
cuộc sống giảm, FEV1≤70%.
Bệnh nhân có nguy cơ trên 3 cơn hen nặng trong một năm khi:
BMI>25, bệnh nhân có tiền sử hút thuốc lá, chất lượng cuộc sống giảm.
Bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh hen nặng khi: FEV1 thấp, có tiền sử viêm
phổi, khò khè khởi phát sớm, có cơn khó thở liên quan đến NSAID, triệu
chứng của cơn hen cấp nặng hơn ở giới nữ trong thời kỳ kinh nguyệt.
 Hen phối hợp với hạn chế thông khí không hồi phục:
Đây là một kiểu hình quan trọng trong HPQ. Cho đến nay có rất ít
nghiên cứu về kiểu hình này
Đặc điểm của HPQ với hạn chế thông khí không hồi phục là : Sử dụng
ICS liều trung bình hoặc liều cao kéo dài trên 4 tuần, sử dụng corticoid đường

toàn thân (>0,5 mg/kg prednisolon hoặc tương đương) trên 2 tuần.
Chỉ số FEV1/FVC thấp hơn giới hạn bình thường so với tuổi và
FEV1<90% giá trị dự đoán khi bệnh nhân đang sử dụng Corticoid hoặc sau
đợt cấp có sử dụng thuốc giãn phế quản tác dụng nhanh.
III.1.3. Dựa vào các marker viêm tại đường thở
 Hen tăng bạch cầu ái toan.
Thường kiểm soát hen kém, đáp ứng với thuốc giãn phế quản, chức
năng phổi kém, đáp ứng với ICS trong cơn hen nặng. Hay gặp bệnh nhân hen
liên quan đến aspirin. Phối hợp polyp mũi ở bệnh nhân khởi phát hen muộn.
Chỉ số BMI thấp. Số lượng bạch cầu ái toan trong đờm ≥2%. Có mối tương
quan với nồng độ FeNO khí thở ra.
 Hen tăng bạch cầu trung tính


14
Ít gặp hơn so với nhóm hen tăng bạch cầu ái toan. Thường gặp ở người
lớn tuổi, bệnh thường nặng, chức năng hô hấp kém, đáp ứng kém với
corticoid, có thể đáp ứng tốt hơn với kháng sinh nhóm macrolid.
III.2. Phân loại kiểu hình hen theo GINA 2017
Dựa vào các đặc điểm nhân trắc học, đặc điểm lâm sàng và/hoặc sinh lý
bệnh học được gọi là kiểu hình hen (asthma phenotypes) [1]. Người ta thấy
rằng có 5 nhóm kiểu hình hen phổ biến như sau:
 Hen dị ứng: đây là kiểu hình hen dễ nhận biết nhất, thường gặp ở lứa
tuổi ấu thơ, có tiền sử bản thân hoặc tiền sử gia đình mắc các bệnh dị ứng
như: viêm da cơ địa, viêm mũi dị ứng, dị ứng thuốc, dị ứng thức ăn. Bệnh
nhân được xét nghiệm đờm với tình trạng viêm đường thở có tăng bạch
cầu ái toan. Kiểu hình hen dị ứng có đáp ứng tốt với điều trị ICS
 Hen không dị ứng: thường gặp ở người lớn và không đi kèm tình trạng
dị ứng. Xét nghiệm tế bào trong đờm có thể thấy bạch cầu trung tính,
bạch cầu ái toan hoặc một số tế bào viêm. Những bệnh nhân này

thường đáp ứng kém với điều trị ICS.
 Hen khởi phát muộn: thường gặp ở người lớn và giới nữ, có biểu hiện
hen ngay ở những năm đầu của tuổi trưởng thành. Những bệnh nhân
này thường không có biểu hiện dị ứng, cần sử dụng ICS liều cao hoặc
không đáp ứng với điều trị ICS
 Hen với hạn chế thông khí cố định: Một số bệnh nhân có biểu hiện
hen dai dẳng với giới hạn thông khí cố định, người ta cho rằng do hiện
tượng tái cấu trúc tại đường thở.
 Hen ở người béo phì: Một số bệnh nhân béo phì có bệnh hen với các triệu
chứng hô hấp nổi trội, ít có tình trạng viêm tăng bạch cầu ái toan [1].


15

Hình 1: Biểu đồ phân loại kiểu hình hen dựa vào chức năng hô hấp, triệu
chứng lâm sàng, số đợt nặng kịch phát [2]
III.3. Một số nghiên cứu về kiểu hình hen
III.3.1. Kiểu hình hen ở trẻ nhỏ
Trong một thời gian dài người ta nhận thấy sự khác biệt về triệu chứng
hen ở giai đoạn trẻ nhỏ với tiến triển bệnh hen sau này. Henry Blair, một bác
sỹ thực hành ở London theo dõi các trẻ em hen trong 20 năm, ông nhận ra có
mối liên quan giữa mức độ nặng của triệu chứng hen giai đoạn ấu thơ với tình
trạng hen ở tuổi trưởng thành, tuy nhiên không có mối liên quan với tuổi khởi
phát hen và tình trạng hen dai dẳng [3].
Nghiên cứu dịch tễ học về hen trẻ em ở Melbourne, người ta quan sát
tình trạng khò khè và mức độ nặng của hen lúc trẻ 7-10 tuổi và theo dõi bệnh
nhân đến tuổi trung niên (42 tuổi). Những bệnh nhân ít khò khè lúc 7 tuổi thì
ít mắc hen dai dẳng hơn so với những trẻ hen nặng ở giai đoạn ấu thơ. Có trên
75% số trẻ hen khò khè lúc 7 tuổi có biểu hiện hen thường xuyên và dai dẳng
ở tuổi trưởng thành [19].

Martinez và cộng sự tiến hành nghiên cứu Tucson, theo dõi 1246 trẻ sơ
sinh đến 6 tuổi, đo nồng độ IgE máu cuống rốn, đo IgE máu và chức năng hô
hấp lúc trẻ 9 tháng tuổi, đo nồng độ IgE máu,chức năng hô hấp, test lẩy da với


16
dị nguyên hô hấp lúc trẻ 6 tuổi. Tác giả chia khò khè ở trẻ dưới 6 tuổi thành 3
nhóm: khò khè ngắt quãng, khò khè dai dẳng, khò khè khởi phát muộn. Tiến
hành đo chức năng phổi ở những trẻ nhỏ khò khè so với nhóm chứng là những
trẻ khỏe mạnh không khò khè. Trẻ khò khè sớm từng đợt thường khởi phát
sớm có chức năng phổi (V’max, FRC) thấp hơn so với nhóm chứng. Trẻ khò
khè dai dẳng có chức năng phổi ngang bằng nhóm chứng lúc trước 12 tháng
tuổi nhưng FEV1 thấp hơn nhóm chứng lúc 6 tuổi, trẻ khò khè dai dẳng
thường có tiền sử gia đình mắc bệnh hen và có nồng độ IgE máu cao hơn so
với nhóm chứng và nhóm trẻ khò khè ngắt quãng. Cách phân loại này sẽ khác
biệt những trẻ khò khè khởi phát sớm với trẻ có triệu chứng khò khè ngắt
quãng, khởi phát sau những đợt nhiễm virus [20] .
Trong nghiên cứu ALSPAC (the Avon Longitudinal Study of Parents
and Children) trên 6265 trẻ được theo dõi từ thời điểm sau khi sinh đến 7 tuổi,
đánh giá trẻ vào 7 thời điểm khác nhau, phân tích phân tầng chia kiểu hình
hen thành 6 nhóm khác nhau dựa trên biểu hiện khò khè, cơ địa dịa ứng, đo
FEV1, FEF 25-75 và đáp ứng phế quản [21] .
 Kiểu hình khò khè sớm thoáng qua: chiếm 59,3%; trong nhóm này
có khoảng 10% khò khè lúc 6 tháng tuổi và triệu chứng giảm dần
theo tuổi
 Kiểu hình khò khè sớm từng đợt: chiếm 16,3%; trong đó 50-60%
trường hợp khò khè trước 18 tháng tuổi và giảm dần từ 42 tháng.
 Kiểu hình khò khè sớm kéo dài: chiếm 8,9%, với tần suất khò khè
cao nhất lúc trẻ 30 tháng, giảm dần từ lúc 69 tháng tuổi.
 Kiểu hình khò khè khởi phát ở lứa tuổi trung gian: chiếm 2,7%; khò

khè xuất hiện khoảng 18 tháng tuổi, tăng nhanh từ lúc 42 tháng.
 Kiểu hình khò khè khởi phát muộn: khởi phát từ sau 42 tháng tuổi,
chiếm 6%.


17
 Kiểu hình khò khè dai dẳng: chiếm 6,9%, khởi phát sớm lúc 6
tháng tuổi và kéo dài sau đó.

Hình 2: Sáu kiểu hình khò khè ở 6265 trẻ nhỏ tại các thời điểm nghiên cứu từ
sau khi sinh đến 81 tháng tuổi trong nghiên cứu ALSPAC [21].
Trong một nghiên cứu của The French Trousseau Asthma Program
(TAP) thực hiện trên 551 trẻ hen ở độ tuổi tiền học đường, có mô tả kiểu hình
khò khè từng đợt do virus (episodic viral wheeze –EVW) ở những trẻ khò khè
từng đợt và không có triệu chứng bệnh giữa mỗi đợt, EVW thường liên quan
đến cảm lạnh và bệnh thường nhẹ. Kiểu hình thứ hai là khò khè do nhiều yếu
tố gây khởi phát ở những trẻ khò khè liên tục và khò khè giữa các đợt khác
nhau (multiple trigger wheeze – MTW). Các yếu tố gây khởi phát có thể là
mạt nhà, lông chó mèo, khói thuốc lá, gắng sức, không khí lạnh… Kiểu hình
thứ ba là hen vừa và nặng theo GINA [22] .


18

Hình 3 : Kiểu hình hen theo The European Task Force [22]
(Diện tích vòng tròn thể hiện % cơ địa dị ứng của trẻ)
III.3.2. Kiểu hình hen ở trẻ em trên 5 tuổi
Trẻ em trên 5 tuổi và người lớn có nhiều cách phân loại kiểu hình hen
khác nhau tùy từng nghiên cứu, tuy nhiên hầu hết đều dựa vào tuổi khởi phát
hen, số cơn hen nặng kịch phát, cơ địa dị ứng, số lượng bạch cầu ái toan và

nồng độ IgE máu…[23]
Jocelyne Just tiến hành nghiên cứu trên 125 trẻ hen với độ tuổi trung
bình là 8,9 tuổi [24]. Có 4 kiểu hình hen được xác định:
 Cluster 1 (Hen dị ứng và hen mức độ nặng): Có 20 trẻ hen mức độ
vừa và nặng, nhóm trẻ này này có cơn hen nặng phải nhập viện
chiếm tỷ lệ cao là 35%, có nhiều yếu tố có thể gây khởi phát cơn
hen cấp ( dương tính HDM 95%, phấn hoa 60%, lông chó mèo
70%), trẻ có kèm theo viêm da cơ địa 90%, giảm FEF25-75, nồng
độ IgE toàn phần trong máu là 1123 kU/L, nồng độ FeNO khí thở ra
là 67,3 ppb.
 Cluster 2 (hen dị ứng phấn hoa và có cơn hen kịch phát): Gồm 12
trẻ, số trẻ có cơn hen nặng kịch phát phải nhập viện chiếm 92%, đa
số trẻ hen mức độ trung bình và nặng, hơn một nửa trẻ có dị ứng với


19
nhiều dị nguyên đặc biệt là phấn hoa, dị ứng thức ăn chiếm 33%,
FeNO là 56,5 ppb và nồng độ IgE máu toàn phần là 601 kU/L.
 Cluster 3 (hen dị ứng và hen mức độ hen nhẹ): số trẻ hen dị ứng
chiếm tỷ lệ cao, tuy nhiên nồng độ IgE máu là 581 kU/L, nồng độ
FeNO là 55,5 ppb; FEF 25-75 trong giới hạn bình thường (92% giá
trị dự đoán).
 Cluster 4 (Hen dị ứng với mạt nhà và hen mức độ nhẹ): Có 57 trẻ,
dị ứng với mạt nhà chiếm 98% trường hợp. Hen mức độ nhẹ theo tiêu
chuẩn của GINA. Số trẻ có cơn hen kịch phát phải nhập viện chiếm tỷ
lệ thấp là 14%. Trẻ có viêm da cơ địa là 35%, dị ứng thức ăn là 4%.
Nồng độ IgE máu là 622 kU/L, nồng độ FeNO là 46,6 ppb. Giá trị
trung bình của FEF 25-75 là 82,7% so với giá trị dự đoán
Tại Việt Nam, chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên 104 trẻ hen trên 5
tuổi, không điều trị dự phòng, có 93 trẻ có cơ địa dị ứng chiếm tỷ lệ 89,4%.

Số trẻ có nồng độ FeNO tăng trên 20 ppb ở nhóm trẻ hen cơ địa dị ứng là
56/93 (60,2%) so với 6/11 (54,5%) ở nhóm trẻ hen không có cơ địa dị ứng.
FEV1 thấp trong nhóm trẻ hen cơ địa dị ứng là 19/92 (20,6%) so với 4/11
(36,4%) ở nhóm trẻ hen không có cơ địa dị ứng. Số trẻ hen khởi phát sớm
trong nhóm có cơ địa dị ứng là 28/93 (30,1%) so với 3/11 (27,3%) ở nhóm
trẻ hen không có cơ địa dị ứng. Đa số trẻ hen trong nhóm nghiên cứu có cơ
địa dị ứng, khởi phát hen muộn và có tăng nồng độ FeNO, dự báo trẻ sẽ có
đáp ứng tốt với ICS.


20

Hình 4: Kiểu hình hen ở trẻ em trên 5 tuổi tại Bệnh viện Nhi trung ương.
IV. Phân loại kiểu hình hen phế quản theo cơ chế sinh bệnh học
(Endotype)
Với tiến bộ trong nghiên cứu về khoa học cơ bản trong vài thập kỷ gần
đây đã chứng minh được cơ chế sinh bệnh học của các bệnh dị ứng cũng như
bệnh hen phế quản. Từ đó giúp chúng ta hiểu rõ hơn về lịch sử tự nhiên, dự
đoán được yếu tố nguy cơ của bệnh, lựa chọn đúng thuốc điều trị cũng như có
chiến lược phòng bệnh theo cơ chế sinh bệnh học.
Sự phân chia các dưới nhóm của quá trình viêm và của mạng lưới điều
hòa miễn dịch phức hợp mở ra hướng mới cho sự phát triển các công cụ chẩn
đoán bệnh cũng như hướng điều trị đích [26].
Endotype là thuật ngữ chỉ các dưới nhóm của một tình trạng bệnh, được
xác định bởi cơ chế sinh lý bệnh học rõ ràng. Các endotype được phân loại
dựa trên sự đo lường các chất chỉ điểm sinh học, sự đáp ứng với các liệu pháp
can thiệp điều trị. Hiểu được các endotype dựa trên nguyên lý sinh bệnh học
sẽ giúp bác sỹ có những quyết định thành công trong quá trình điều trị cũng
như có cách tiếp cận mới trong việc quản lý bệnh nhân .