ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ của TENOFOVIR ALAFENAMIDE TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN b mạn TÍNH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

LÊ THỊ HẰNG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
CỦA TENOFOVIR ALAFENAMIDE TRÊN
BỆNH NHÂN VIÊM GAN B MẠN TÍNH

Chuyên ngành : Nội khoa
Mã số

: 60720140

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
TS. Tạ Thị Diệu Ngân

HÀ NỘI - 2019
LỜI CẢM ƠN


Trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án Thạc sỹ.
Tôi đã nhận được nhiều sự quan tâm, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện của các
cấp lãnh đạo, các thầy, các cô, bạn bè đồng nghiệp và gia đình.
Để có kết quả ngày hôm nay, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn và kính trọng
sâu sắc đến TS. Tạ Thị Diệu Ngân, giảng viên bộ môn Truyền Nhiễm Trường
Đại Học Y Hà Nội, Người thầy đã tận tình hướng dẫn tôi, hết lòng tạo điều kiện
giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập đến khi hoàn thành luận văn.

Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến PGS.TS
Nguyễn Thị Vân Hồng- nguyên phó trưởng khoa tiêu hóa bệnh viện Bạch
Mai, giảng viên bộ môn Nội tổng hợp trường đại học Y Hà Nội
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học
và bộ môn Nội tổng hợp trường Đại học Y Hà Nội, ban lãnh đạo Bệnh viện
Bạch Mai, ban lãnh đạo bệnh viện đại học Y Hà nội, ban Chủ Nhiệm khoa
Tiêu hóa, các thầy cô ở khoa khám bệnh Đại Học Y Hà Nội đã hết sức tạo
điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình học tâp, thu thập số liệu và hoàn
thành luận văn
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong hội đồng khoa học đã
đóng góp những ý kiến vô cùng quý báu để tôi hoàn thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ tình yêu và sự biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè, đồng
nghiệp đã luôn động viên, quan tâm và giúp đỡ tôi trong cuộc sống và học tập.
Hà Nội, Ngày 01 tháng 09 năm 2019
Học viên

Lê Thị Hằng
LỜI CAM ĐOAN


Tôi tên là Lê Thị Hằng học viên Cao học chuyên ngành Nội khoa, khóa
26, Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:
1.

Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới hướng dẫn

2.

của TS Tạ Thị Diệu Ngân.
Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã

3.

được công bố tại Việt Nam.
Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở
nơi nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này.

Hà Nội, ngày 1 tháng 09 năm 2019
Học viên

Lê Thị Hằng

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT


AASLD

Association for the Study of Liver Diseases American

ADV

Adefovir

ALT

Alanin aminotransferase

APASL

Assian Pacific Association For the study of the liver.

AST

Aspartate aminotransferase

CES

Carboxylesterase 1

CS

Cộng sự

EASL

European Association for the study of Liver.

ETV

Entecavir

FDA

Food and Drug Administration

HBV

Hepatitis B virus

HINT1

Nucleotide histidine 1

HIV

Human immunodeficiency virus

IFN

Interferon

LAM

Lamivudin

MLCT

Mức lọc cầu thận

PCR

Polymerase chain reaction

Peg-IFN

Peginterferon

T

Tháng

TAF

Tenofovir alafenamide

TBV

Telbivudin

TDF

enofovir disoproxil fumarate

TFV-DP

Tenofovir diphosphate

WHO

world health organization (tổ chức y tế thế giới)
MỤC LỤC



DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC HÌNH


8

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm gan virus B là tình trạng viêm, hoại tử tế bào gan do virus B
(Hepatitis B virus) gây ra, là nguyên nhân chính dẫn đến xơ gan và ung thư
gan nguyên phát.Viêm gan B là 1 vấn đề sức khỏe toàn cầu . Mặc dù đã có
vaccine phòng nhiễm viêm gan virus B (HBV) đặc hiệu từ năm 1982 nhưng tỉ
lệ người nhiễm virus này cho đến nay vẫn còn rất cao. Theo báo cáo của tổ
chức y tế thế giới (WHO) 2017 trên toàn thế giới ước tính có khoảng 257 triệu
người nhiễm viêm gan virus B mạn tính, tỉ lệ khác nhau giữa các vùng, cao
nhất ở châu Phi và Tây Thái Bình Dương . Tính đến năm 2016, có khoảng 27
triệu người (10,5% số người nhiễm viêm gan virus B) biết về tình trạng nhiễm
trùng của họ, 4,5 triệu người (16,7%) được chẩn đoán và điều trị. Hàng năm
ước tính có hàng triệu người tử vong do các bệnh liên quan đến HBV, riêng
năm 2015 con số tử vong là khoảng 887.000 người [1].
Việt Nam nằm trong khu vực lưu hành cao, tỉ lệ người mang HBsAg
mạn tính từ 9,3- 21% tùy theo từng nghiên cứu đánh giá trên các nhóm đối
tượng và cộng đồng khác nhau [2],con đường lây truyền HBV chủ yếu là lây
truyền dọc
Ngày nay cùng với sự phát triển của các kỹ thuật hiện đại phát hiện các
dấu ấn virus, đo tải lượng HBV- DNA, việc điều trị viêm gan virus B đã đạt
được những tiến bộ nhất định. Cho đến nay có rất nhiều thuốc đã được sử
dụng điều trị viêm gan B đạt hiệu qủa bao gồm Interferon alpha -2b(IFN), Peg
interferon alpha -2b (PEG-IFN), các thuốc kháng virus nucleoside/nucleotit
như Lamivudin (LAM), adefovir (ADV), Telbivudinne (TBV), Entercavir

(ETV), Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) và gần đây nhất là Tenofovir
alafenamide fumarate (TAF). Các thuốc này đã góp phần khống chế bệnh và
làm giảm tỉ lệ tử vong liên quan đến bệnh. Tuy nhiên chọn thuốc nào đạt hiệu


9

quả cao, tránh sự đề kháng virus và ít tác dụng không mong muốn vẫn là vấn
đề còn nhiều tranh cãi.
Trong các thuốc nucleoside/ nucleotide có tác dụng ức chế sự nhân lên
cua virus viêm gan B, TDF là một chất tượng tự nucleoside được Cục quản lý
thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt điều trị viêm gan virus B
mạn từ tháng 11/2008. Hướng dẫn của hiện hội gan Châu Âu (EASL 2009)
[3] và hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD 2009)[4] đã coi TDF là
thuốc đơn trị liệu được lựa chọn hàng đầu điều trị viêm gan virus B mạn tính.
Thuốc có tác dụng ức chế virus mạnh và có ít tác dụng phụ hơn so với các
nucleoside khác. Tuy nhiên thuốc vẫn còn một số tác dụng không mong muốn
khác như: phát ban, đau đầu chóng mặt, mệt mỏi, tiêu chảy và đặc biệt là tác
dụng trên thận gây suy giảm chức năng thận, suy thận cấp, hội chứng
Fanconi, tác dụng trên xương làm giảm mật độ khoáng của xương. Do vậy
vấn đề điều trị viêm gan B mạn trên những bệnh nhân có bệnh lý về xương
hoặc các bệnh nhân có bất thường chức năng thận, có nguy cơ mắc các bệnh
thận… còn gặp nhiều khó khăn. Tenofovir alafenamide (TAF)là một thuốc
mới được FDA công nhận vào tháng 11/2016 điều trị viêm gan virus B, hiệu
quả ức chế virus B tương tự như TDF, đồng thời an toàn cho thận và xương.
EASL 2017, AASLD 2018 khuyến cáo TAF như một lựa chọn đầu tay trong
việc điều trị viêm gan virus B mạn [5] [6]. Thuốc mới được đưa vào Việt Nam
điều trị viêm gan virus B mạn tính từ tháng 9/2017
Để có thêm các dữ liệu về hiệu quả điều trị của TAF trên người Việt Nam,
chúng tôi tiến hành làm đề tài” Đánh giá hiệu quả của Tenofovir Alafenamide

trên bệnh nhân viêm gan B mạn tính” với mục tiêu chính sau:
Đánh giá đáp ứng điều trị của bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính với
Tenofovir Alafenamide tại các thời điểm 3 tháng và 6 tháng .


10

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 BỆNH VIÊM GAN VIRUS B

1.1.1.Dịch tễ học nhiễm viêm gan virus B
Hiện nay theo thống kê của WHO 2017, trên toàn thế giới ước tính có
khoảng 257 triệu người nhiễm viêm gan virus B mạn, tỉ lệ khác nhau tùy từng
vùng địa lý [1]. Hơn một nửa số người nhiễm viêm gan B mạn cư trú ở vùng
dịch lưu hành trung bình và cao. Trên toàn cầu HBV được chia làm ba vùng dịch
lưu hành: vùng dịch lưu hành cao có ≥ 8% người nhiễm HBV mạn như: Tây Phi,
Nam Sudan, đa số các nước châu Á trong đó có Việt Nam; vùng dịch lưu hành
trung bình có 2-7% số người nhiễm như các nước Địa Trung Hải, Trung Đông,
Nhật Bản và một phần Nam Mỹ, vùng dịch lưu hành thấp có < 2% dân số nhiễm
như Hoa Kỳ, Canada, Các nước Tây Âu [7] [8]. Năm 2013 viêm gan siêu vi mà
chủ yếu là viêm gan virus B và C là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ 7 trên
toàn thế giới [9] . Hàng năm trên toàn thế giới có hàng triệu các ca tử vong do
các bệnh liên quan đến viêm gan B, hầu hết là do xơ gan và ung thư gan, riêng
năm 2015 con số tử vong là khoảng 887.000 người [1].
Việt Nam nằm trong vùng dịch viêm gan B lưu hành cao, là một trong
những nước có tỉ lệ nhiễm HBV cao nhất thế giới, tỉ lệ người mang HBsAg
mạn tính từ 9,3-21% tùy theo từng nghiên cứu đánh giá trên các nhóm đối
tượng và cộng đồng khác nhau [2]. Nghiên cứu của Đỗ Huy Sơn và cộng sự
tiến hành 2012 trên 509 người trên 20 tuổi được chọn ngẫu nhiên từ 10 thành

phố/thị trấn /huyện của tỉnh Bình Thuận, tỉ lệ HBsAg (+) là 15,3%, trong số
đó tỉ lệ mang genotype B là 75,3% và genotype C là 11,7% [10]. Nghiên cứu
của Viet L và cộng sự tiến hành ở 2 vùng nông thôn của tỉnh Quảng Trị, có


11

1200 mẫu máu được thu thập từ những người hiến máu thì tỉ lệ mang HBsAg
(+) là 11,4% [11]. Ở Việt Nam ước tính có khoảng 8,4 triệu người nhiễm viêm
gan virus B mạn tính và hậu quả là có khoảng 23.300 ca tử vong do các bệnh
liên quan đến viêm gan B vào năm 2005 [12] [13] . Tỉ lệ lưu hành HBsAg ở
trẻ em ngày càng giảm dần do tiêm phòng vacxin viêm gan B đã được đưa
vào chương trình tiêm chủng mở rộng . Trong 1 nghiên cứu tiến hành trên
toàn quốc khảo sát tỉ lệ mang HBsAg của trẻ em được sinh ra trong giai đoạn
2000-2008. Tổng có 6949 trẻ được đưa vào khảo sát, kết quả là tỉ lệ mang
HBsAg nói chung là 2,7%, tuy nhiên tỉ lệ trẻ mang HBsAg(+) ở giai đoạn
2000-2003 là 3,64% cao hơn hẳn so với tỉ lệ trẻ sinh ra ở giai đoạn 2007-2008
là 1,64% [14] .
1.1.2.Virus viêm gan B
1.1.2.1 Hình thái cấu trúc [2] [15]
Virus viêm gan B là virus hướng tính gan, thuộc họ
hepadnaviridae, giống hepadnavirus, nhóm dsDNA-RT.
HBV có 3 kiểu hạt hiện diện trong máu người nhiễm virus. Virus hoàn
chỉnh(virion) còn gọi là tiểu thể Dane có hình cầu, đường kính 42 mm. Virus
được cấu tạo bởi 2 lớp:
+ Vỏ ngoài: bản chất là Lipoprotein. Lớp này có các kháng nguyên bề
mặt HBsAg .
+ Lõi: có hình hộp, đường kính 27nm, được cấu tạo bới 240
nuclecapside. Đây là các phân tử kháng nguyên lõi HBcAg. Bên trong lõi
chứa bộ gen HBV gồm 2 sợi DNA vòng, enzym DNA-polymerase,

proteinkinase, protein shock nhiệt 90.


12

Hình 1.1 Cấu trúc của virus viêm gan B dưới kính hiển vi điện tử [15]
1.1.2.2 Cấu trúc bộ gen của HBV [15] [16]
HBV là 1 loại virus có 2 vòng DNA, genome của HBV có hình tròn, có
kích thước khoảng 3.2kb và có cấu trúc nén chặt.
+ Một vòng AND minus hay (-) hay còn có kí hiệu là dài L, có kích
thước khoảng 3-3,3kb.
+ Một vòng AND plus (+) hay còn kí hiệu là ngắn S có kích thước
khoảng 1,7-2,8kb.
AND sợi (-) mã hóa tất cả các protein của HBV từ 4 khung đọc mở, 4
khung đọc mở là S,P,C,X chồng lên nhau và chạy theo 1 hướng.
+ Khung S: Bao gồm vùng S, pre-S1, preS2 mã hóa tổng hợp các protein
bề mặt hay các kháng nguyên bề mặt HBsAg. Vùng S và pre-S2 có chiều dài
cố định trong khi vùng PreS2 có chiều dài thay đổi tùy theo từng phân typ
khác nhau.


13

+ Khung X mã hóa protein chưa hiểu chức năng nhưng có nhiều chức
năng chuyển hoạt tác động đến gen biểu hiện và tăng sinh và có khả năng tác
động đến phát triển ung thư gan nguyên phát có liên quan đến HBV.
+Khung C: có 2 codon trong pha khởi động. Vùng “ tiền ” được bảo tồn
cao và có tín hiệu về sắp xếp chuỗi và chịu trách nhiệm tiết HBeAg. Ngoài ra
khung C cũng chịu trách nhiệm cho việc mã hóa HBcAg.
+ Khung P: là lớn nhất và bao trùm lên cả X và C và mã hóa polymerase

của virus

Hình 1.2: Cấu trúc bộ gen của HBV [17]
1.1.2.3 Các kiểu gen của HBV
Hiện nay, dựa vào trình tự bộ gen của HBV khác biệt nhau, WHO công
nhận 10 nhóm gen khác nhau của bộ gen HBV và được gọi là 10 kiểu gen
(genotype) được kí hiệu là A,B,C,D,E,F,G,H,I và J [18] [19, 20] . Tỷ lệ các
kiểu gen thay đổi tùy theo từng khu vực địa lý. Kiểu gen A được tìm thấy chủ


14

yếu ở Bắc Âu, Bắc Mỹ, Ấn Độ và Châu phi. Kiểu gen B và C phổ biến ở
Châu Á. Ở Việt Nam gặp chủ yếu 2 kiểu gen B và C [21] [22] [23] [24] [25].
Kiểu gen của virus viêm gan B có vai trò quan trọng liên quan đến sự tiến
triển của bệnh gan cũng như việc đáp ứng tốt với điều trị bằng Interferon [18]
[19, 26] Kiểu gen A, B đáp ứng với điều trị bằng IFN-alpha và pegIFN- alpha
tốt hơn kiểu gen C và D [27] . Về tính gây bệnh, HBV typ C nguy hiểm hơn
HBV typ B mà trên lâm sàng biểu hiện là: type gen C có biến chứng xơ gan,
HCC cao hơn có ý nghĩa, chuyển đổi huyết thanh HBeAg chậm hơn và đáp
ứng điều trị với IFN/P.IFN kém hơn [19]. Trái lại khi điều trị bằng thuốc uống
nucleoside (tide) đáp ứng điều trị giữa các kiểu gen HBV không khác nhau có
ý nghĩa . Vì vậy trong lâm sàng người ta không khuyến cáo phải định kiểu
gen trước khi điều trị.
1.1.2.4 Vòng đời của virus viêm gan B
Virus viêm gan B thuộc họ Hepadnavirus. Ở trong cơ thể vật chủ, phần
vỏ của HBV bám vào màng tế bào gan nhờ sự nhận biết của thụ thể trên màng
tế bào gan sau đó siêu vị hòa nhập với màng của tế bào gan và xâm nhập vào
tế bào gan. Sau khi đi vào tế bào chất chỉ có phần lõi chứa AND và men DNA
polymerase đi vào nhân tế bào gan. Tại nhân tế bào gan DNA được sửa chữa

thành DNA vòng khép kín (cccDNA). cccDNA được xem là khuôn để sao
chép RNA của siêu vi . mRNA được giải mã để tạo thành các protein của siêu
vi trong tế bào chất. Protein lõi (core protein ) bao bọc RNA tiền genome
(RNA pregenome) và men polymerase tạo thành capsid. RNA tiền genome sẽ
sao chép ngược lại thành DNA. Capsid chứa DNA mới tổng hợp này có thể
phóng thích DNA vào nhân tế bào gan để tạo thành cccDNA hay sẽ được
ghép thêm phần vỏ bọc trong mạng lưới nội bào và thể Golgi sau đó phóng
thích ra khỏi tế bào gan dưới dạng virion hoàn chỉnh [28] [29].


15

Hình 1.3 Chu trình nhân đôi của HBV [28]
1.1.3 Các dấu ấn miễn dịch của HBV và ý nghĩa lâm sàng
1.1.3.1 HBsAg
Là kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B, có bản chất là
glycoprtein xuất hiện sớm nhất trong huyết thanh từ 1-10 tuần sau khi phơi
nhiễm cấp HBV, trước khi có triệu chứng lâm sàng hoặc là có tăng ALT. Đối
với bệnh nhân hồi phục sau giai đoạn nhiễm cấp, HBsAg sẽ mất đi sau 4-6
tháng.Nếu HBsAg(+) kéo dài trên 6 tháng thì khẳng định bệnh nhân bị nhiễm
HBV mạn tính. Người ta ước tính rằng ít hơn 5% bệnh nhân trưởng thành
nhiễm virus viêm gan B cấp tính tiến triển thành nhiễm trùng mạn tính [15]
[2] . Ỏ những người nhiễm HBV mạn tỉ lệ mất HBsAg khoảng 1% mỗi năm
[30] [31]. Người ta cũng thấy rằng khi định lượng HBsAg thì ở nhóm bệnh
nhân viêm gan B mạn HBeAg(+) sẽ cao hơn nhóm HBeAg (- ) [32] [33], mức
cao của qHBsAg có liên quan đến sự tiến triển bệnh như xơ gan hoặc ung thư
biểu mô tế bào gan, và qHBsAg <1000IU/ml tiên lượng sự mất HBsAg tự


16

nhiên ở bệnh nhân viêm gan B mạn HBeAg(-) với tải lượng virus thấp [6]
[34] . HBV ngoài có mặt trong huyết thanh còn có ở trong các dịch tiết như
dịch âm đạo, tinh dịch, sữa mẹ…
1.1.3.2 anti-HBs
Là kháng thể trung hòa HBsAg. Anti- HBs là kháng thể trong huyết
thanh thời kì hồi phục hay ở người được tiêm chủng. Ở bệnh nhân viêm gan B
cấp đã hồi phục, chuyển huyết thanh anti- HBs có thể xảy ta một thời gian
ngắn sau khi mất HBsAg. Anti- HBs biểu thị tính miễn dịch lâu dài với tái
nhiễm viêm gan virus B. Tình trạng mang HBV mạn tính được xác định bằng
HBsAg và anti-HBc bất biến cùng với sự vắng mặt của anti HBs . Anti HBs
còn được tạo ra ở người đã được tiêm chủng, nhưng đáp ứng này là thay đổi
theo từng cá nhân .Ở một số người có đáp ứng miễn dịch sẽ mất kháng thể sau
ít năm và tốc độ của sự mất này có thể dược dự đoán bằng nồng độ anti- HBs
có được sau lần tiêm nhắc cuối cùng [2].
1.1.3.3 HBeAg
HBeAg (+) là dấu ấn cho phép xác nhận virus đang sao chép trong cơ thể
và bệnh có nguy cơ lây nhiễm cao [35] .Ở thai phụ nhiễm HBV có HBeAg(+)
khả năng lây cho con là 90-95%, ngược lại thai phụ nhiễm HBV có HBeAg(-)
khả năng lây cho con 15-20% [2] [36]
Chuyển đảo huyết thanh HBeAg từ (+) sang (-), kèm theo sự xuất hiện
antiHBe và antiHBs(-) chuyển đảo sang(+) chứng tỏ HBV ngưng nhân đôi
kèm với sự thuyên giảm nồng độ HBV- DNA và sự thuyên giảm bệnh gan.
Một số bệnh nhân HBV vẫn nhân đôi mặc dù có sự chuyển đảo huyết thanh
nguyên nhân là do có đột biến tiền lõi (precore- mutation) gọi là HBV thể đột
biến.HBV loại này không sản xuất được HBeAg mặc dù vẫn nhân đôi [37].


17

1.1.3.4 Anti-HBe
Anti -HBe xuất hiện vào giai đoạn cuối của pha nhiễm trùng cấp tính
trước khi có chuyển đảo HBsAg . Anti-HBe xuất hiện đồng thời với sự
chuyển đổi HBeAg (+) thành HBeAg (-), người ta gọi là hiện tượng chuyển
đảo huyết thanh, đây là dấu hiệu tiên lượng tốt chứng tỏ có sự đáp ứng miễn
dịch [38] [39].Tuy nhiên nếu nồng độ Anti-HBe chưa đủ mạnh thì có thể tồn
tại song hành HBeAg và Anti-HBe(+)[40]
1.1.3.5 HBcAg và anti-HBc
HBcAg không có mặt trong huyết thanh, chỉ có mặt trong tế bào gan
nhiễm HBV.
Anti HBc (+) trong huyết thanh chứng tỏ có tiếp xúc HBV tức đã từng
nhiễm trong quá khứ hoặc hiện tại đang nhiễm HBV. Anti HBc chỉ được tạo
ra khi nhiễm HBV, không tạo ra được khi chủng ngừa. Có 2 loại Anti HBc là:
antiHBc IgM và antiHbcIgG. AntiHBc-IgM(+) cho phép chẩn đoán viêm gan
B cấp hoặc đợt cấp của Viêm gan B mạn . Còn khi xét nghiệm AntiHBcIgM(-), Anti-HBcIgG(+) cho phép chẩn đoán nhiễm viêm gan virus B
mạn [2]
1.1.3.6 HBV DNA
Mức độ HBV-DNA trong huyết thanh phản ánh trực tiếp tình trang sao
chép virus trong tế bào gan và liên quan chặt chẽ đến quyết định điều trị HBV.
Các phương pháp đo lường HBV-DNA gồm 3 kiểu: xét nghiệm lai trực tiếp,
phương pháp chuỗi nhánh HBV-DNA(b-DNA) và phương pháp PCR.Kỹ
thuật Real time PCR (được phát minh bởi Muliss.K.B vào năm 1983) có độ
nhạy và độ đặc hiệu cao cho phép phát hiện tải lượng virút với ngưỡng tối
thiểu thấp hơn 102 bản sao/ml huyết thanh [2] và là kỹ thuật được sử dụng phổ
biến hiện nay. Số lượng virut viêm gan B trong máu được biểu thị bằng đơn vị


18

copies/ml hoặc bằng đơn vị IU/ml. Có thể quy đổi giữa hai loại đơn vị này: 1

IU/ml tương đương 5,82 copies/ml.
Giá trị HBV-DNA có vai trò quan trong trong vấn đề quyết định điều trị
và tiên lượng bệnh. Còn ở người nhiễm HBV nói chung người có tải lượng
HBV cao kéo dài thường dự báo nguy cơ tổn thương gan, gia tăng tiến triển
xơ gan, ung thư gan nguyên phát . Nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan bắt
đầu tăng lên khi lượng HBV-DNA > 2000IU/ml [41] . Lượng HBV- DNA
cũng được coi như là một tiên đoán cho vấn đề tái phát sau ngưng điều trị,
tiên đoán về sự kháng thuốc và cũng là tiên đoán vấn đề điều trị đáp ứng hay
không đáp ứng . Nghiên cứu của Jiawei Cao và cộng sự trên 82 bệnh nhân
viêm gan B mạn, sau khi ngừng NA thì có 28 bệnh nhân tái phát,nguy cơ tái
phát cao đã được quan sát thấy ở nhóm bệnh nhân có tải lượng HBV-DNA
ban đầu >20.000IU/ml [42].
Ở phụ nữ có thai nồng độ HBV DNA cao tiên lượng sự lây nhiễm. Thuốc
kháng virus được khuyến cáo dùng cho phụ nữ mang thai với tải lượng HBVDNA > 200.000 IU/ml từ quý 3 của thai kì [43] [44]
1.1.3.7 cccDNA
cccDNA nằm ở nhân tế bào gan bị nhiễm dưới dạng nhiễm sắc thể nhỏ
hoặc episome không tích hợp, ở đó nó hoặt động như một khuôn mẫu để
phiên mã các gen của virus. cccDNA được sản xuất trong quá trình sao chép
của virus. Các chất tương tự nucleoside(tide) ức chế polymerase của virus
nhưng không ức chế con đường tái sinh nội bào bổ sung cccDNA. Kết quả là
sự sao chép virus thường quay trở lại nồng độ trước khi điều trị sau khi ngừng
sử dụng các chất này. Nồng độ cccDNA có mối tương quan thuận với hàm
lượng HBsAg huyết thanh. Do vậy, HBsAg được xem như một dấu ấn có giá
trị trong theo dõi và tiên lượng đáp ứng điều trị [45] [46]


19

1.1.4 Đường lây truyền của HBV
Nhiễm HBV chủ yếu được thực hiện qua 3 con đường chính là: đường

máu, đường tình dục, và đường từ mẹ sang con. Ngoài các con đường chính,
nhiều tác giả đã xác định được 1 số con đường khác ít quan trọng hơn. Thế
nhưng phương thức lây truyền rất khác nhau theo vùng địa lý,dân cư, chủng
tộc…[2]. Lây truyền từ mẹ sang con là phương thức chủ yếu ở các khu vực có
tỉ lệ mắc bệnh cao, trong khi đó lây truyền ngang, đặc biệt ở trẻ nhỏ chiếm
hầu hết các trường hợp nhiễm viêm gan B mạn tính ở các khu vực có tỉ lệ mắc
bệnh trung bình. Lây truyền qua đường quan hệ tình dục không an toàn và
tiêm chích là phổ biến ở các nước có tỉ lệ mắc bệnh thấp như Mỹ, Canada,
Tây Âu . Hàng năm trên toàn cầu ước tính có khoảng 2 triệu ca nhiễm mới ở
trẻ em dưới 5 tuổi, chủ yếu là lây truyền từ mẹ sang con và lây truyền theo
chiều ngang trong những năm đầu đời [47].
1.2. DIỄN BIẾN TỰ NHIÊN CỦA NHIỄM HBV MẠN TÍNH [18]

Nhiễm HBV mạn tính được chia làm 4 giai đoạn, phản ánh mối quan hệ
giữa sự sao chép của virus , sự tiến triển của bệnh cũng như đáp ứng miễn
dịch của cá thể nhiễm viêm gan B.Khoảng thời gian của các giai đoạn này là
khác nhau và không phải cá thể nào nhiễm virus viêm gan B cũng trải qua tất
cả 4 giai đoạn này
1.2.1 Giai đoạn dung nạp miễn dịch (Immune-tolerant phase)
Giai đoạn này vi rus nhân lên rất mạnh trong tế bào gan nhưng cơ thể
không có phản ứng nào với HBV. Bệnh nhân không có biểu hiện lâm sàng,
mức HBV-DNA thường rất cao, nhưng men gan bình thường, không có hoặc
chỉ có tổn thương mô bệnh học ở mức tối thiểu. Khoảng thời gian của giai
đoạn này là khác nhau nhưng thường kéo dài nhất ở những người nhiễm từ
giai đoạn chu sinh .


20

1.2.2 Giai đoạn hoạt động miễn dịch HBeAg(+) (HBeAg-positive immuneactive phase )

Giá trị của ALT và HBV-DNA tăng cao kết hợp với tổn thương gan là
đặc trưng của giai đoạn này.Tuổi trung bình của giai đoạn này là 30 tuổi ở
những người nhiễm từ bé. Dấu hiệu của sự chuyển tiếp từ giai đoạn hoạt động
miễn dịch HBeAg (+) sang giai đoạn không hoạt động là sự chuyển đảo
HBeAg. Tỉ lệ chuyển đảo huyết thanh tự nhiên là ít hơn 2% mỗi năm ở trẻ
nhỏ hơn 3 tuổi và tăng ở tuổi dậy thì và người trưởng thành tương ứng là 8%
và 12% mỗi năm.
1.2.3. Giai đoạn viêm gan B mạn tính không hoạt động (Inactive CHB
phase)
Ở giai đoạn này HBV-DNA thường ở mức thấp hoặc không phát hiện ra
được, mức ALT là bình thường và có sự hiện diện của anti-HBe . Sinh thiết
gan hoặc các test không lấn có thể thấy tổn thương xơ hóa ở các mức độ khác
nhau.
1.2.4 Pha tái hoạt động miễn dịch HBeAg âm tính (HBeAg-negative
immune reactivation phase)
Trong số những người có chuyển đổi huyết thanh từ HBeAg (+) sang
HBeAg (-) và xuất hiện anti-HBe, có khoảng 10-30 % trường hợp tiếp tục
tăng cao ALT và HBV-DNA . Và khoảng 10-20 % những trường hợp nhiễm
virus viêm gan B giai đoạn không hoạt động có thể tái hoạt động trở lại sau
nhiều năm im lặng và làm nặng thêm tình trạng viêm gan. Hầu hết những
người này chứa các biến thể HBV ở vùng precore hoặc core promoter . Mô
học của gan chỉ ra có tổn thương viêm hoại tử và xơ hóa. Những người nhiễm
viêm gan B mạn tính HBeAg(-) có xu hướng nồng độ HBV-DNA thấp hơn
những người viêm gan B mạn tính HBeAg(+).


21

1.3 CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN TÍNH

1.3.1 Chẩn đoán viêm gan B mạn tính
Viêm gan vi rus B mạn tính là tình trạng viêm và hoại tử gan kéo dài liên
tục trên 6 tháng. Sau khi nhiễm HBV cấp tính khoảng 3-5 % người lớn và
90% trẻ em sơ sinh nhiễm chu sinh từ mẹ và dưới 5 tuổi do miễn dịch chống
lại HBV thất bại nên viêm gan B mạn tính xuất hiện [15]. Biểu hiện lâm sàng
của viêm gan virus B mạn tính hầu hết là nghèo nàn, tuy nhiên có 1 số trường
hợp tiến triển như viêm gan virus B cấp. Các triệu chứng lâm sàng thường
gặp là sốt nhẹ, mệt mỏi, ăn kém, gầy sút cân, nôn, buồn nôn, tiểu vàng, da
vàng, đau tức hạ sườn phải, gan to, có thể lách to, sao mạch, bàn tay son và
những biểu hiện ngoài gan như đau mỏi khớp, xuất huyết dưới da như viêm
quanh mạch, viêm nút quanh động mạch.
Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan B mạn tính theo hướng dẫn của Bộ Y tế
Việt Nam 2014 gồm [48]:
- HBsAg(+) > 6 tháng hoặc HBsAg(+) và Anti- HBcIgG(+).
- AST, ALT tăng từng đợt hoặc liên tục trên 6 tháng.
- Có bằng chứng tổn thương mô bệnh học tiến triển,xơ gan (được xác
định bằng sinh thiết gan hoặc đo đàn hồi của gan hoặc Fibrotest hoặc chỉ số
APRI) mà không do căn nguyên khác.
Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan B mạn theo hướng dẫn của AASLD
2018 [6] gồm:
- HBsAg (+) ≥ 6 tháng
- Nồng độ HBV-DNA thay đổi từ không phát hiện đến vài tỉ IU/ml. Với
người có HBeAg(+): HBV-DNA> 20.000IU/ml. Với người có HBeAg (-),
mức HBV-DNA thường thấp hơn từ 2000-20000 IU/ml
- AST,ALT bình thường hoặc tăng cao


22

- Sinh thiết gan thấy tổn thương viêm gan mạn tính với các mức độ viêm

hoại tử và xơ hóa khác nhau
Người ta cũng thấy rằng mức ALT, HBV-DNA cũng như mức xơ hóa gan
có vai trò quan trọng trong vấn đề quyết định điều trị ban đầu cũng như tiên
lượng đáp ứng điều trị
1.3.2 Điều trị viêm gan B mạn tính
1.3.2.1 Mục tiêu điều trị
Mục đích của điều trị viêm gan virus B mạn tính là ngăn chặn được sự
nhân lên của virus và làm giảm tổn thương viêm ở gan. Mục tiêu cơ bản là cải
thiện chất lượng cuộc sống, ngăn chặn sự tiến triển đến xơ gan, ung thư gan
và hạn chế tử vong. Các thông số được sử dụng để đánh giá đáp ứng điều trị
bao gồm đạt được nồng độ ALT ở mức bình thường, giảm HBV-DNA huyết
thanh, làm mất HBeAg hoặc không xác định được anti-HBe, và cải thiện mô
gan [5]
1.3.2.2. Chỉ định điều trị:
Có nhiều hướng dẫn điều trị hiện nay, tùy quan điểm của từng hiệp hội
những điểm khác nhau nhưng đều dựa trên các tiêu chí chung:
+ Lượng HBV-DNA
+ Mức độ enzyme gan trong huyết thanh,
+ Giai đoạn và mức độ mô bệnh học
Các yếu tố cân nhắc thêm: tuổi, tình trạng sức khỏe, nguy cơ lây nhiễm,
tiền sử gia đình HCC hoặc xơ gan và các biểu hiện ngoài gan


Chỉ định điều trị của Bộ Y tế Việt Nam 2014 [48]
Bệnh nhân được chẩn đoán xác định viêm gan B man tính
+ ALT tăng trên 2 lần giá trị bình thường hoặc có bằng chứng xác nhận
có xơ hóa gan tiến triển/xơ gan bất kể ALT ở mức nào.


23

Và:
+ HBV-DNA ≥ 10 5 copies/ml (20.000 IU/ml) nếu HBeAg (+)
+ hoặc HBV DNA ≥ 10 5copies/ml (2.000 IU/ml) nếu HBeAg (-)


Chỉ định điều trị viêm gan B mạn theo hướng dẫn của EASL 2017
+Tất cả bệnh nhân viêm gan B mạn HBeAg (+)/(-) xác định:
HBV-DNA >2.000 IU/ml
ALT > giá trị bình thường (ULN)
Và/hoặc có tổn thương viêm mức độ vừa hoặc xơ hóa
+ Bệnh nhân xơ gan còn bù hay mất bù được chỉ định điều trị ngay bất
kỳ mức HBV-DNA phát hiện và bất kể mức ALT
+ Bệnh nhân với HBV-DNA >20.000 IU/ml và ALT >2xULN nên bắt
đầu điều trị bất kể mức độ xơ hóa
+ Bệnh nhân nhiễm HBV mạn HBeAg (+) được xác định ALT bình
thường kéo dài và HBV-DNA cao có thể điều trị nếu >30 tuổi bất kể mức độ
nghiêm trọng của tổn thương mô bệnh học gan
+ Bệnh nhân nhiễm trùng HBV mạn HBeAg (+) hoặc HBeAg(-) và tiền
sử gia đình có HCC hoặc xơ gan và biểu hiện ngoài gan có thể chỉ định điều
trị kể cả chỉ định điều trị điển hình không đầy đủ



Chỉ định điều trị viêm gan B mạn theo hướng dẫn của AASLD 2018
- ALT tăng trên 2 lần giá trị bình thường
Và:
+ HBV-DNA ≥ 105 copies/ml (20.000 IU/ml) nếu HBeAg (+)
+ hoặc HBV DNA ≥ 104 copies/ml (2.000 IU/ml) nếu HBeAg (-)
- Trường hợp ALT> giá trị bình thường nhưng < 2 lần giá trị bình

thường: loại trừ những nguyên nhân gây tăng ALT khác, và đánh giá mức độ
tổn thương gan bằng các test không xâm lấn và/hoặc sinh thiết gan . Nếu tổn


24

thương gan ở giai đoạn ≥ F2 hoặc ≥ A3  điều trị. Và nếu giá trị ALT> giá trị
bình thường dai dẳng > 6 tháng điều trị đặc biệt là những trường hợp trên 40
tuổi.
Bảng 1.1: Các chỉ định điều trị và các phác đồ hướng dẫn điều trị viêm gan
B mạn tính trên thế giới và ở Việt Nam

Phác đồ

Bộ Y Tế
2014

HBeAg (+)
HBeAg(-)
Yếu tố cân
HBV
HBV
ALT(U/L
ALT(U/L
nhắc
DNA
DNA
)
)
(IU/ml)

(IU/ml)
Hướng dẫn của Bộ Y Tế Việt Nam

>20.000

≥ 2 lần
giá trị
bình
thường
Nam:40
Nữ: 37

>2.000

≥ 2 lần
giá trị
bình
thường
Nam:40
Nữ: 37

Xơ gan

HBeAg (+):
HBV-DNA>
20.000 IU/
ml
Yếu tố gia
đình HCC HBeAg (-):
HBV-DNA >

2000 IU/ml

Các hướng dẫn quốc tế tham khảo
APASL
2015

>20.000

WHO
2015

>20.000

EASL2017

>2.000

AASLD
2018

>20.000

-Còn bù>
≥ 2x
2.000UI
ULN >35tuổi, tiền
>2.000
sử gia đình
- Mất bù
Nam:30

HCC
HBVDNA(+
Nữ: 19
)
≥ 2x
≥ 2x
>30 tuổi,
ULN
ULN
HBV> 20.000
tiền sử gia
Nam:30
Nam:40
DNA(+)
đình HCC
Nữ: 19
Nữ: 37
>30 tuổi,
≥ ULN
≥ ULN
HBV>2.000
tiền sử gia
DNA(+)
đình HCC
≥ 2x
≥ 2x
ULN
ULN Nam>40tuổi
HBV>2.000
, tiền sử gia

Nam:35
Nam:35
DNA(+)
đình HCC
Nữ: 25
Nữ: 25
≥ 2x
ULN
Nam:30
Nữ: 19

1.3.2.3 Khi nào ngừng điều trị


25

Điểm ngừng lý tưởng nhất là biến mất bền vững HBsAg, có hay không
có chuyển đảo huyết thanh anti-HBs.Tuy nhiên để đạt được điều này rất khó.
Theo khuyến cáo của EASL 2017 chỉ định ngừng điều trị với:
- BN có HBeAg(+): Khi có chuyển đảo huyết thanh và không phát hiện
được HBV- DNA kéo dài > 12 tháng.
- Với BN có HBeAg(-):
Ngưng sau ≥ 3 năm với 3 lần HBV-DNA dưới ngưỡng phát hiện 3 lần
riêng biệt cách nhau 6 tháng
Với bệnh nhân xơ gan: điều trị lâu dài, không ngừng thuốc
1.3.3 Đánh giá đáp ứng điều trị
Đối với việc điều trị viêm gan B bằng các thuốc nucleos(t)ide, theo tiêu
chuẩn hướng dẫn của hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD 2009) [4]
+ Đáp ứng sinh hóa: Giảm ALT trong huyết thanh tới giới hạn bình
thường.

+ Đáp ứng virus học:Tải lượng HBV-DNA giảm đến nồng độ không
phát hiện được bằng phương pháp PCR .
+ Đáp ứng huyết thanh: Mất HBeAg ở những bệnh nhân ban đầu
HBeAg (+) và xuất hiện Anti-HBe (chuyển đảo huyết thanh).
+ Không đáp ứng nguyên phát: khi HBV-DNA giảm ít hơn 1log10
IU/ml ở tháng điều trị thứ ba so với khởi điểm điều trị.
+ Đáp ứng mô học: điểm viêm giảm 2 điểm và không làm nặng thêm
mức độ xơ hóa so với trước khi điều trị sinh thiết gan.
+ Bùng phát virus: Khi tải lượng HBV - DNA tăng lên trên 1log10 UI/ml
so với lượng HBV - DNA khi có đáp ứng điều trị ban đầu.
1.3.4 Thất bại điều trị