Đánh giá kết quả điều trị ARV bậc 1 trên bệnh nhân HIVAIDS tại BV 09 từ tháng 6 2011 6 2014

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Năm 1981, ca nhiễm HIV đầu tiên đƣợc phát hiện trên thế giới. Hơn 30
năm nay, HIV/AIDS vẫn là đại dịch trên toàn cầu, gây thiệt hại không nhỏ về
con ngƣời, kinh tế và xã hội. Theo báo cáo mới nhất của UNAIDS, đến hết
năm 2011 ƣớc tính có khoảng 34 triệu ngƣời nhiễm HIV trên toàn thế giới và
1,7 triệu ngƣời tử vong do các nguyên nhân liên quan đến HIV/AIDS [1]. Đã
có rất nhiều nghiên cứu về HIV song việc tìm ra thuốc chữa khỏi HIV vẫn là
thách thức đối với con ngƣời.
Năm 1997, liệu pháp điều trị kháng vi rút hoạt tính cao (Highly Active
Anti Retroviral Therapy- HAART) ra đời, tuy không tiêu diệt hoàn toàn song
nó đã giúp kìm hãm sự phát triển và nhân lên của vi rút. Điều này đã giúp cho
bệnh nhân HIV/AIDS giảm nguy cơ bệnh tật, tử vong, kéo dài và nâng cao chất
lƣợng cuộc sống. Bên cạnh những lợi ích đó, việc điều trị thuốc kháng vi rút
gặp không ít trở ngại nhƣ tác dụng không mong muốn, xuất hiện kháng thuốc.
Vì vậy, việc đánh giá hiệu quả của các phác đồ điều trị cũng nhƣ các tác dụng
không mong muốn của thuốc ARV luôn là vấn đề đƣợc quan tâm.
Tại Việt Nam, việc điều trị bằng ARV cũng bắt đầu đƣợc mở rộng từ
tháng 3 năm 2006 với sự hỗ trợ của một số dự án nhƣ Quỹ toàn cầu,
Pepfar,…[2]. Số lƣợng bệnh nhân HIV/AIDS đƣợc tiếp cận với thuốc ARV
ngày một tăng lên [3]. Do đó, việc đánh giá hiệu quả điều trị thuốc ARV trên
ngƣời Việt Nam là rất cần thiết.
Bệnh viện 09 là một trong những cơ sở chăm sóc và điều trị cho bệnh
nhân nhiễm HIV/AIDS trên địa bàn Hà Nội. Tuy mới thành lập năm 2010,
song Bệnh viện 09 với tiền thân là Trung tâm điều trị 09 đã tiếp nhận chăm
sóc và điều trị Bệnh nhân HIV/AIDS từ năm 2005. Tính đến tháng 6 năm
2014, Bệnh viện đã quản lý lũy tích hơn 600 bệnh nhân HIV/AIDS, trong đó


2

hơn 350 bệnh nhân đã đƣợc điều trị ARV. Tháng 06/2011, đƣợc sự hỗ trợ của
dự án ESTHER, tất cả các Bệnh nhân HIV/AIDS tại Bệnh viện 09 đều đƣợc
làm xét nghiệm đo tải lƣợng vi rút mỗi 6 tháng một lần. Việc theo dõi và đánh
giá kết quả điều trị ARV bâc 1 tại Bệnh viện 09 cho đến nay vẫn chƣa có
nghiên cứu nào đƣợc thực hiện. Vì vậy, để tìm hiểu đƣợc kết quả điều trị
ARV bậc 1 và một số các yếu tố liên quan nhằm góp phần cải thiện chất
lƣợng điều trị, hạn chế thất bại điều trị, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
“Đánh giá kết quả điều trị ARV bậc 1 trên Bệnh nhân HIV/AIDS
tại Bệnh viện 09 từ tháng 06/2011 đến tháng 06/2014”.
Với hai mục tiêu sau:
1.

Mô tả diễn biến lâm sàng, miễn dịch, vi rút học ở bệnh nhân
HIV/AIDS điều trị ARV bậc 1 tại BV 09 từ 6/2011 đến 6/2014.

2.

Tìm hiểu một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị ARV.


3

Chƣơng 1
TỔNG QUAN

1.1. ĐẠI CƢƠNG VỀ HIV/AIDS
HIV (Human Immunodeficiency Virus - Vi rút gây suy giảm miễn
dịch ở ngƣời) là căn nguyên gây “Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc
phải”, viết tắt là AIDS (Acquired Immuno Deficieny Syndrom). Đó là một
tình trạng bệnh lý của hệ thống miễn dịch bị suy giảm nghiêm trọng dẫn tới

phát sinh các nhiễm trùng cơ hội, các khối u, ung thƣ, bội nhiễm, suy kiệt
[4], [5], [6].
Cho đến nay, bệnh vẫn chƣa có thuốc điều trị đặc hiệu khỏi bệnh và
cũng chƣa có vacxin phòng bệnh hữu hiệu [4].
1.1.1. Bệnh nguyên:
HIV đƣợc xếp vào tộc Lentivirus thuộc họ Retroviridae, họ này gồm
những vi rút ARN có enzyme sao chép ngƣợc (RT) cho phép vi rút tổng hợp
ADN từ ARN. HIV có 2 serotyp: HIV-1 là tác nhân gây bệnh chủ yếu thƣờng
gặp ở hầu hết các nƣớc trên thế giới trong đó có Việt Nam và HIV-2 đƣợc
phát hiện năm 1986 ở một số nƣớc Tây Phi.
1.1.1.1. Hình thể, cấu trúc HIV
`

Vi rút HIV hoàn chỉnh có hình cầu, đƣờng kính 80- 120 nm, cấu tạo 3 lớp:
Lớp ngoài cùng là lớp vỏ có nhiều chồi nhú, tiếp theo là lớp bao trong

và trong cùng là lớp bộ gen của vi rút [7], [8].
- Lớp vỏ ngoài cùng là lớp màng lipid kép, gắn trên màng này là các
gai nhú. Bản chất các gai nhú là các phân tử glycoprotein có trọng lƣợng phân
tử 160 kilodaton (gp 160) cấu tạo bởi 2 thành phần: glycoprotein màng ngoài


4
có trọng lƣợng phân tử 120 kilodaton (gp 120) là một kháng nguyên dễ biến
đổi và glycoprotein xuyên màng có trọng lƣợng phân tử là 41 kilodaton (gp
41). Với HIV 2 là gp 125 và gp 36.
- Lớp vỏ gồm 2 lớp protein: lớp ngoài hình cầu đƣợc cấu tạo bởi các
phân tử protein có trọng lƣợng phân tử là 17 kilodaton (p17). Lớp trong có
hình trụ đƣợc cấu tạo bởi các phân tử protein có trọng lƣợng phân tử là 24
kilodaton (p24).

- Lớp lõi gồm 2 phân tử ARN đơn và 3 enzym quan trọng: enzym sao
chép ngƣợc RT (p66), Protease (p12) và Intergrase (p31).
Mỗi sợi ARN có khoảng 9200 cặp bazơ với 3 bộ gen cấu trúc: gen Gag
(Groupe specific antigen) mã hóa cho các kháng nguyên đặc hiệu nhóm của lớp
vỏ capsid, gen Pol (polymerase) mã hóa cho các enzym và gen Env (envelop)
mã hóa cho các glycoprotein lớp vỏ bao ngoài. Ngoài ra HIV còn có các gen
điều hòa quá trình nhân lên của vi rút: tat, nef, rev, vif, vpr, vpu, vpx.
Gen của HIV có khả năng đột biến cao nhất (nhất là gen Env) qua các
lần nhân lên của vi rút, điều này khó khăn cho việc tìm kiếm vacxin dự phòng
và làm tăng tính kháng thuốc của vi rút.

Hình 1.1. Cấu trúc phân tử HIV1/2 [9]


5
1.1.1.2. Sức đề kháng
HIV rất dễ bị tiêu diệt bởi tác nhân lý hóa thông thƣờng. ở dạng lỏng
với nhiệt độ 56oC chết trong 20 phút. Ở dạng đông khô, nhiệt độ 68 oC, HIV
bị tiêu diệt trong 2 giờ [9].
Cồn 70o diệt HIV 3-5 phút. pH kiềm hoặc toan đều diệt HIV nhanh.
Các hóa chất nhƣ nƣớc Javel hoặc có clor bất hoạt vi rút trong 20 phút.
Tia cực tím, tia gamma không tiêu diệt đƣợc HIV.
1.1.1.3. Phân loại HIV
Dựa theo typ huyết thanh, HIV đƣợc chia làm 2 typ: HIV-1 và HIV-2.
Hai loại vi rút này đều có đƣờng lây và gây ra hội chứng AIDS với bệnh cảnh
lâm sàng hoàn toàn giống nhau. Chúng khác nhau về kháng nguyên, trọng
lƣợng phân tử của các thành phần của các thành phần cấu trúc, thời gian nung
bệnh, hiệu quả gây nhiễm và sự phân bố theo vùng địa lý của bệnh. Tong đó,
HIV-1 nguy hiểm hơn, dễ lây nhiễm hơn và là nguyên nhân của phần lớn các
trƣờng hợp nhiễm HIV trên toàn cầu. HIV-2 khó lây nhiễm hơn và chủ yếu

gặp ở Tây Phi [9], [10], [11].
HIV-1 lại đƣợc chia làm 2 nhóm lớn:
- Nhóm M là nhóm chính có 10 phân nhóm (subtype) ký hiệu từ A đến K
gây dịch chủ yếu trên toàn cầu.
- Nhóm O lƣu hành ở một số ít các nƣớc chủ yếu là Châu Phi.
- Nhóm N mới đƣợc biết đến ở Ca mơ run, gần với vi rút SIV ở tinh tinh.
Tại các nƣớc ASEAN có 2 subtype chính là A (E) và B, không có
HIV2. Ở Việt Nam đã có một vài nghiên cứu cho thấy subtype E (CRF01AE) là chủng HIV phổ biến ở các quần thể ngƣời nhiễm, nhất là khu vực miền
Bắc (81-100%), syptype B và các tái tổ hợp A/B và A/G bắt đầu xuất hiện với
tỷ lệ thấp.


6

Hình 1.2. Phân bố subtype HIV trên thế giới [12]
1.1.2. Sinh bệnh học

Hình 1.3. Sơ đồ chu kỳ nhân lên của HIV [3]


7
HIV đƣợc phát hiện trong mọi mô và dịch cơ thể của ngƣời bị nhiễm,
song nó tập trung nhiều nhất trong máu, dịch tiết của cơ quan sinh dục (tinh
dịch, dịch âm đạo), sữa mẹ nên có 3 đƣờng lây chính là đƣờng máu, qua
đƣờng tình dục và lây truyền từ mẹ sang con [4], [7], [9].
Sau khi xâm nhập vào cơ thể bị nhiễm khoảng 72 giờ, HIV sẽ xâm
nhập và nhân lên trong các tế bào đích [3]. HIV gây nhiễm tế bào vật chủ qua
các bƣớc:
- Gắn lên bề mặt tế bào cảm thụ, sau đó là quá trình cắm neo và hòa
màng (nhờ các phân tử glycoprotein gp 120 trên bề mặt HIV và các thụ

thể CD4, đồng thụ thể CCR5/CXCR4 trên bề mặt tế bào cảm thụ).
- Xâm nhập vào tế bào: ARN và các enzyme của vi rút sẽ vào tế bào vật
chủ, rồi sau đó ARN này đƣợc sao mã ngƣợc thành ADN nhờ enzym
sao chép ngƣợc. ADN mới hình thành sẽ tích hợp vào bộ gen của tế bào
vật chủ (dƣới tác dụng của enzyme intergrase) tạo thành dạng tiền vi
rút. Đoạn ADN tích hợp này có thể nằm im ở dạng tiềm tàng hoặc hoạt
động nhân lên tạo thành các vi rút mới [13], [14].
- Sự nhân lên trong tế bào:


Sao mã từ tiền vi rút thành các ARN của HIV và ARN thông tin
để dịch mã.



Dịch mã: từ các ARN thông tin, tế bào vật chủ sẽ tổng hợp ra
các polyproteins, sau đó nhờ enzyme protease cắt tạo thành các
protein cần thiết cho vi rút.



Các thành phần cấu trúc của vi rút mới đƣợc tạo ra sẽ lắp ráp và
nảy chồi qua màng tế bào vật chủ tạo ra hạt vi rút trƣởng thành
mới.


8


Các vi rút trƣởng thành mới này lại lây nhiễm sang các tế bào

khác.

Vòng đời của HIV ngắn, chỉ khoảng 1,5 ngày từ khi vi rút xâm nhập
vào tế bào vật chủ đến khi nảy chồi tạo ra vi rút mới, có khoảng 108 đến 109
hạt vi rút đƣợc tạo ra và phá hủy mỗi ngày. HIV thiếu các enzyme sửa lỗi
trong quá trình sao mã ngƣợc nên rất dễ xẩy ra lỗi. Khả năng nhân bản nhanh
và tần số cao dẫn đến xuất hiện các lỗi do sao chép ngƣợc của HIV tạo ra
nhiều đột biến, dẫn đến tăng cơ hội xuất hiện chủng kháng thuốc và trốn tránh
miễn dịch [7], [8].
1.1.3. Các giai đoạn lâm sàng và miễn dịch
Nhiễm HIV ở ngƣời lớn đƣợc phân thành 4 giai đoạn lâm sàng, tùy
thuộc vào các triệu chứng bệnh liên quan đến HIV [6], [15].
Bảng 1.1: Phân giai đoạn Lâm sàng HIV/AIDS ở ngƣời lớn
Giai đoạn lâm sàng 1: - Không có triệu chứng
Không triệu chứng

- Hạch to toàn thân dai dẳng

Giai đoạn lâm sàng 2: - Sút cân mức độ vừa không rõ nguyên nhân (<
Triệu chứng nhẹ

10% trọng lƣợng cơ thể)
- Nhiễm trùng hô hấp tái diễn (viêm xoang, viêm
amidan, viên tai giữa, viêm hầu họng)
- Zona (Herpes zoster)
- Viêm khoé miệng
- Loét miệng tái diễn
- Phát ban dát sẩn, ngứa.
- Viêm da bã nhờn
- Nhiễm nấm móng

9
Giai đoạn lâm sàng 3: - Sút cân nặng không rõ nguyên nhân (> 10%
Triệu chứng tiến triển

trọng lƣợng cơ thể)
- Tiêu chảy không rõ nguyên nhân kéo dài hơn 1
tháng.
- Sốt không rõ nguyên nhân từng đợt hoặc liên tục
kéo dài hơn 1 tháng.
- Nhiễm nấm Candida miệng tái diễn.
- Bạch sản dạng lông ở miệng.
- Lao phổi.
- Nhiễm trùng nặng do vi khuẩn (viêm phổi, viêm
mủ màng phổi, viêm đa cơ mủ, nhiễm trùng xƣơng
khớp, viêm màng não, nhiễm khuẩn huyết).
- Viêm loét miệng hoại tử cấp, viêm lợi hoặc viêm
quanh răng.
- Thiếu máu (Hb < 80 g/L), giảm bạch cầu trung
tính (< 0,5 x 109/L), và/hoặc giảm tiểu cầu mạn tính
(< 50 x 109/L) không rõ nguyên nhân.

Giai đoạn lâm sàng 4: - Hội chứng suy mòn do HIV (sút cân >10% trọng
Triệu chứng nặng

lƣợng cơ thể, kèm theo sốt kéo dài trên 1 tháng
hoặc tiêu chảy kéo dài trên 1 tháng không rõ
nguyên nhân).
- Viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (PCP).

- Nhiễm Herpes simplex mạn tính (ở môi miệng,
cơ quan sinh dục, quanh hậu môn, kéo dài hơn 1
tháng, hoặc bất cứ đâu trong nội tạng).
- Nhiễm Candida thực quản (hoặc nhiễm candida


10
ở khí quản, phế quản hoặc phổi).
- Lao ngoài phổi.
- Sarcoma Kaposi.
- Bệnh do Cytomegalovirus (CMV) ở võng mạc
hoặc ở các cơ quan khác.
- Bệnh do Toxoplasma ở hệ thần kinh trung ƣơng.
- Bệnh não do HIV.
- Bệnh do Cryptococcus ngoài phổi bao gồm viêm
màng não.
- Bệnh do Mycobacteria avium complex (MAC)
lan toả.
- Bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (Progessive
multifocal leukoencephalopathy -PML).
- Tiêu chảy mạn tính do Cryptosporidia.
- Tiêu chảy mạn tính do Isospora
- Bệnh do nấm lan toả (bệnh nấm Penicillium,
bệnh nấm Histoplasma ngoài phổi,).
- Nhiễm trùng huyết tái diễn (bao gồm nhiễm
Sallmonella không phải thƣơng hàn).
- U lympho ở não hoặc u lympho non-Hodgkin tế
bào B.
- Ung thƣ cổ tử cung xâm nhập (ung thƣ biểu mô).
- Bệnh do Leishmania lan toả không điển hình.

- Bệnh lý thận do HIV.
- Viêm cơ tim do HIV.


11
1.1.4. Phân giai đoạn miễn dịch
Tình trạng miễn dịch của ngƣời lớn nhiễm HIV đƣợc đánh giá thông
qua chỉ số tế bào CD4. Số lƣợng CD4 phản ánh trung thực nhất tình trạng suy
giảm miễn dịch của bệnh nhân và hỗ trợ cho phân loại lâm sàng. Theo
“Hƣớng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” ban hành kèm theo Quyết định
số 3003/QĐ-BYT, thì giai đoạn miễn dịch ở ngƣời lớn chia ra làm 4 mức độ ở
ngƣời lớn theo bảng sau:
Bảng 1.2: Phân giai đoạn miễn dịch nhiễm HIV/AIDS ở ngƣời lớn
Mức đ
Bình thƣờng hoặc suy giảm không đáng kể

Số tế bào CD4/mm3
> 500

Suy giảm nhẹ

350 – 499

Suy giảm tiến triển

200 – 349

Suy giảm nặng

< 200

1.1.5. Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm HIV tiến triển (bao gồm AIDS):
Theo Quyết định số 4139/QĐ-BYT về việc sửa đổi bổ xung một số nội
dung trong “Hƣớng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS”, tiêu chuẩn chẩn
đoán nhiễm HIV tiến triển là:
- Có dấu hiệu bệnh lý thuộc giai đoạn lâm sàng 3 hoặc 4 (chẩn đoán
lâm sàng hoặc xác định) và/hoặc.
- Số lƣợng CD4 < 350 tế bào/mm3.
AIDS đƣợc xác định khi ngƣời nhiễm HIV có bất k bệnh lý nào thuộc
giai đoạn 4 (chẩn đoán lâm sàng hoặc xác định), hoặc số lƣợng CD4 giảm
xuống < 200 tế bào /mm3.


12

1.2. ĐIỀU TRỊ HIV
1.2.1. Các nhóm thuốc và cơ chế tác dụng

1. Giai đoạn gắn và hòa
màng
vi rút mới đƣợc
hình thành

2. Giai đoạn lây
nhiễm

6. Giai đoạn
thoát màng nẩy
chồi

3. Giai đoạn sao
mã ngƣợc

ADN vật
chủ

4. Giai đoạn
tích hợp

5. Giai đoạn tổng
hợp protein và các
thành phần khác
của vi rút

Hình 1.4. Vị trí tác động của các nhóm thuốc ARV [16]
Các thuốc kháng HIV đƣợc gọi chung là thuốc ARV (Antiretroviral) và
liệu pháp điều trị là ART (Antiretroviral therapy). Cho đến nay, FDA đã phê
duyệt cho hơn 30 thuốc và phối hợp thuốc ARV để điều trị HIV/AIDS. Dựa
vào các vị trí tác động trong quá trình gắn kết, xâm nhập, nhân lên của HIV ở
tế bào đích, ngƣời ta chia ra các nhóm thuốc ARV sau [17]:


13
Sản phẩm đa kết hợp
Tên thƣơng mại
Atripla
Complera

Stribild

Tên gốc
Efavirenz, Emtricitabine và
Tenofovir disoproxil fumarate
Emtricitabine, Rilpivirine, và
Tenofovir disoproxil fumarate
Elvitegravir, Cobicistat,
Emtricitabine, Tenofovir
disoproxil fumarate

Hãng sản xuất
Bristol-Myers Squibb
và Gilead Sciences
Gilead Sciences
Gilead Sciences

Thuốc ức chế enzyme sao chép ngƣợc nucleoside (NRTI)
Tên thƣơng mại
Combivir
Emtriva
Epivir
Epzicom

Tên gốc
Lamivudine và Zidovudine
Emtricitabine, FTC

Hãng sản xuất
GlaxoSmithKline
Gilead Sciences

Lamivudine, 3TC

GlaxoSmithKline

Abacavir và Lamivudine

GlaxoSmithKline

HIVID

Zalcitabine, Dideoxycytidine, ddC
(không còn bán trên thị trƣờng)

Hoffmann-La
Roche

Retrovir

Zidovudine, Azidothymidine

GlaxoSmithKline

Trizivir

Abacavir, Zidovudine và Lamivudine

GlaxoSmithKline

Truvada

Tenofovir disoproxil fumarate và
Emtricitabine

Gilead Sciences,
Inc

ddI EC

Bristol Myers
Squibb-

Videx

Didanosine, Dideoxyinosine, ddI

Bristol Myers
Squibb-

Viread

Tenofovir disoproxil fumarate, TDF

Videx EC

Zerit
Ziagen

Stavudine, D4T
ABC sulfate, ABC

Gilead
Bristol Myers
SquibbGlaxoSmithKline


14
Thuốc ức chế enzyme sao chép ngƣợc Nonnucleoside (NNRTI)
Tên thƣơng mại

Tên gốc

Hãng sản xuất

Edurant

Rilpivirine

Tibotec Therapeutics

Intelence

Etravirine

Tibotec Therapeutics

Rescriptor

Delavirdine, DLV

Pfizer

Sustiva

Efavirenz, EFV

Bristol Myers Squibb-

Viramune

Nevirapine, NVP

Boehringer Ingelheim

XR Viramune

Nevirapine, NVP

Boehringer Ingelheim

Thuốc ức chế enzyme protease (PI)
Tên thƣơng mại
Agenerase

Tên gốc
Amprenavir, APV (không còn
bán trên thị trƣờng)

Hãng sản xuất
GlaxoSmithKline

Aptivus

Tipranavir, TPV

Boehringer Ingelheim

Crixivan

Indinavir, IDV,

Merck

Fortovase
Invirase
Kaletra

Lexiva

Saquinavir (không còn bán
trên thị trƣờng)
Saquinavir mesylate, SQV
Lopinavir và Ritonavir, LPV /
RTV
Fosamprenavir Canxi, FOSAPV

Hoffmann-La Roche
Hoffmann-La Roche
Abbott Laboratories

GlaxoSmithKline

Norvir

Ritonavir, RTV

Abbott Laboratories

Prezista

Darunavir

Tibotec, Inc

Reyataz

Atazanavir sulfate, ATV

Bristol-Myers Squibb

Viracept

Nelfinavir mesylate, NFV

Agouron Dƣợc phẩm


15
Thuốc ức chế hòa màng(FIs)
Tên thƣơng mại
Fuzeon

Tên gốc
Enfuvirtide, T-20

Hãng sản xuất
Hoffmann-La Roche & Trimeris

Thuốc ức chế đồng thụ thể:
Tên thƣơng mại

Tên gốc

Hãng sản xuất

Selzentry

Maraviroc

Pfizer

Tên gốc

Hãng sản xuất

Thuốc ức chế tích hợp (IIs):
Tên thƣơng mại
Isentress

Raltegravir

Merck & Co, Inc

Tivicay

Dolutegravir

GlaxoSmithKline

1.2.1.1. Cơ chế tác dụng của các nhóm thuốc ARV
- Nhóm NRTIs (gồm NsRTIs và NtRTIs):
Đây là nhóm thuốc đầu tiên điều trị HIV/AIDS đƣợc nghiên cứu và sử
dụng. Tuy hiệu lực chống lại HIV kém hơn nhóm NNRTIs và PIs nhƣng các
thuốc NRTIs vẫn giữ vai trò chính trong điều trị HIV và là một phần trong các
phác đồ điều trị. Các thuốc nhóm này tác động trên cả HIV-1 và HIV-2 [18],
[19], [20].
Các thuốc NRTIs làm gián đoạn chu k nhân lên của HIV bằng cách ức
chế cạnh tranh với enzyme sao chép ngƣợc của vi rút và chấm dứt chuỗi ADN
[21]. NRTIs có cấu trúc tƣơng tự nhƣ các nucleoside (hoặc nucleotid) cơ bản
của ADN, nên chúng thay thế các phân tử này trong chuỗi ADN tiền vi rút,
kết quả là chấm dứt sự hình thành của chuỗi ADN tiền vi rút [22].


16
Tenofovir, Lamivudin và Emtricitabine cũng có tác dụng chống lại
HBV, do đó hay đƣợc chọn để điều trị cho bệnh nhân đồng nhiễm HIV và
HBV [18].
- Nhóm NNRTIs:
NNRTIs đƣợc giới thiệu vào năm 1996, với thuốc đầu tiên là Nevirapine.
Các thuốc NNRTIs có hoạt tính mạnh chống lại HIV-1 và là một phần của
phác đồ ƣu tiên ban đầu. Các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm đã cho thấy

Etravirine cũng có hoạt tính chống lại HIV-2 [23].
Vị trí tác động là enzyme sao chép ngƣợc của HIV. Enzyme sao chép
ngƣợc của HIV bao gồm 2 tiểu đơn vị là p66 và p51. Thuốc liên kết với tiểu đơn
vị p66 của enzyme, liên kết không cạnh tranh này làm thay đổi cấu trúc của
enzyme dẫn đến thay đổi vị trí hoạt động và hạn chế hoạt động của enzyme [24].
- Nhóm PIs:
Nhóm thuốc PIs lần đầu tiên đƣợc giới thiệu năm 1995 và là một phần
quan trọng trong điều trị HIV. Thuốc ức chế enzyme protease của HIV.
Enzyme protease của HIV bản chất là 99-amino-acid, aspartic acid protein.
Enzyme này chịu trách nhiệm cho sự trƣởng thành của các hạt vi rút mới bằng
cách cắt các gag và gag-pol polypeptid (là các tiền protein cấu trúc và chức
năng của vi rút) thành các tiểu đơn vị cấu trúc capsid và các protein chức
năng của HIV trong hoặc ngay sau khi vi rút bắt đầu nẩy chồi từ tế bào bị
nhiễm để hình thành hạt vi rút mới.
Chức năng của các PIs nhƣ là chất ức chế cạnh tranh, trực tiếp gắn
kết với HIV-protease làm cho các enzyme protease không thể phân cắt tiếp
các polypeptide. Nhóm PIs có hoạt tính lâm sàng với cả 2 type HIV-1 và
HIV-2 [25].


17
- Nhóm ức chế tích hợp (IIs):
Enzyme Intergrase của HIV chịu trách nhiệm cho việc vận chuyển và
gắn kết ADN tiền vi rút vào các nhiễm sắc thể của tế bào vật chủ [26]. Quá
trình tích hợp này của tiền vi rút gồm 2 phản ứng:
(1)

Tạo ra các sợi tiền vi rút (sợi ADN tiền vi rút) trong bào
tƣơng của tế bào vật chủ,

(2)

Gắn kết ADN tiền vi rút và ADN tế bào vật chủ.

Cả hai thuốc Raltegravir và Elvitegravir ức chế cạnh tranh quá trình
gắn kết bằng liên kết ion kim loại tại vị trí hoạt động của enzyme [27].
- Nhóm ức chế hòa màng (FIs):
Nhóm FIs là nhóm thuốc kháng vi rút đầu tiên tác động vào chu k
nhân lên của vi rút bên ngoài tế bào vật chủ. Enfuvirtide (Fuzeon) là sản phẩm
duy nhất trên thị trƣờng của nhóm FIs và đã đƣợc FDA chấp thuận cho sử
dụng vào năm 2003 [28].
Thuốc FIs hoạt động bên ngoài tế bào để ngăn chặn sự hợp nhất của
HIV với các tế bào CD4 hoặc các tế bào cảm thụ khác. Enfuvirtide ngăn chặn
bƣớc thứ 2 trong quá trình hòa màng bằng cách liên kết với vùng HR1 của
gp41, làm cho HR1 và HR2 gấp không đúng cách, do đó ngăn cản sự thay đổi
hình dạng của gp41, cần thiết để hoàn thành bƣớc cuối cùng trong quá trình
hòa màng [29], [30].
- Nhóm thuốc ức chế đồng thụ thể (CRAs):
Tháng 8 năm 2007, Maraviroc (Selzentry) đƣợc chấp thuận lƣu hành
bởi FDA. Trong quá trình HIV gắn vào tế bào CD4, bắt đầu bằng sự gắn kết
phân tử protein gp120 của HIV với thụ thể CD4. Sự gắn kết này gây ra sự
thay đổi cấu trúc để bộc lộ ra vòng V3 của gp120. Vòng V3 này sau đó sẽ gắn
kết với đồng thụ thể (CCR5 hoặc CXCR4), cho phép gp41 chèn chính nó vào
tế bào vật chủ và dẫn đến sự hợp nhất của lớp vỏ vi rút và màng tế bào.


18
Maraviroc là một phân tử nhỏ, liên kết có chọn lọc và thuận nghịch với
đồng thụ thể CCR5, ngăn chặn sự tƣơng tác với V3 và ức chế sự hợp nhất của
lớp vỏ vi rút và màng tế bào. Maraviroc chỉ có hoạt tính chống lại CCR5 của

HIV-1, nó không có hoạt tính chống lại CXCR4.
1.2.1.2. Các thuốc hiện có tại Việt Nam
Các thuốc ARV ở nƣớc ta chủ yếu đƣợc tài trợ bởi các chƣơng trình
nên hiện nay chỉ có một số thuốc thuộc nhóm NRTIs, NNRTIs và PIs, còn các
thuốc thuộc nhóm khác là thuốc mới rất đắt tiền hiện nay chƣa có mặt tại Việt
Nam. Một số công ty dƣợc phẩm trong nƣớc hiện đã có thể sản xuất đƣợc một
số thuốc nhóm NRTIs và NNRTIs. Các thuốc ARV hiện có ở Việt Nam gồm:
- Thuốc nhóm NRTIs: Abacavir (ABC), Didanosine (ddI), Lamivudine
(3TC), Zidovudine (AZT), Stavudine (D4T), Tenofovir (TDF).
- Thuốc nhóm NNRTIs: Efavirenz (EFV) và Nevirapine (NVP).
- Thuốc nhóm PIs: hiện ở Việt Nam chỉ có duy nhất Lopinavir/ritonavir
với biệt dƣợc là Aluvia của hãng Abbott.
1.2.2. Các phác đồ điều trị ARV bậc 1
Theo hƣớng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam, năm 2011, các phác đồ điều trị
ARV bậc 1 [31]:
- Phác đồ chính: TDF + 3TC + EFV hoặc TDF + 3TC + NVP
- Phác đồ thay thế: AZT + 3TC + EFV hoặc AZT + 3TC + NVP
1.2.3. Chỉ định điều trị ARV bậc 1
Theo quyết định 3003 (năm 2009) mới nhất của Bộ Y tế về chẩn đoán
và điều trị HIV/AIDS [31], Bệnh nhân HIV đƣợc chỉ định điều trị ARV khi:


19
- Ngƣời nhiễm HIV có số lƣợng tế bào CD4 ≤ 350 tế bào/mm3 không
phụ thuộc giai đoạn lâm sàng hoặc.
- Ngƣời nhiễm HIV ở giai đoạn lâm sàng 3, 4, không phụ thuộc số
lƣợng tế bào CD4.
1.2.4. Tình hình điều trị HIV/AIDS trên thế giới và tại Việt Nam
1.2.4.1. Tình hình điều trị HIV/AIDS trên thế giới
Theo báo cáo mới nhất của UNAIDS [1], tính đến hết năm 2011 ƣớc

tính có khoảng 34 triệu ngƣời nhiễm HIV trên toàn thế giới. Số ngƣời nhiễm
HIV trên toàn thế giới tiếp tục gia tăng do số ngƣời sống sót nhờ tác dụng của
điều trị và số ngƣời nhiễm mới vẫn tiếp tục gia tăng.
Theo báo cáo của UNAIDS, trong năm 2011, trên toàn thế giới có 1,7
triệu ngƣời chết do các bệnh có liên quan đến AIDS (1,5 triệu – 1,9 triệu), giảm
24% so với cùng k năm 2005 (có 2,3 triệu ngƣời chết do AIDS năm 2005). Khu
vực có số ngƣời chết do AIDS nhiều nhất vẫn là châu Phi khi số ngƣời chết do
AIDS thuộc khu vực này chiếm tới 70% số ngƣời chết trên toàn thế giới.
Liệu pháp điều trị kháng HIV bằng các thuốc kháng retrovirus hoạt lực
cao (HAART) đã đạt đƣợc nhiều thành quả to lớn. Kể từ năm 2005, HAART
đã cứu sống khoảng 14 triệu ngƣời ở các nƣớc có nguồn lực trung bình và
kém, trong đó có 9 triệu ngƣời ở khu vực cận Sahara châu Phi.
1.2.4.2. Tình hình dịch HIV/AIDS tại Việt Nam
Theo báo cáo 4 tháng đầu năm của Bộ Y tế gửi Chính phủ [32], tính từ
ca nhiễm HIV đầu tiên đƣợc phát hiện năm 1990 tại TP Hồ Chí Minh cho đến
hết 31/3/2014, toàn quốc hiện có 218.204 trƣờng hợp đƣợc báo cáo hiện
nhiễm HIV (trong đó số bệnh nhân chuyển sang giai đoạn AIDS là
67.259) và đã có 69.287 trƣờng hợp tử vong do HIV/AIDS. Tuy nhiên
theo ƣớc tính và dự báo dịch HIV/AIDS năm 2014 có khoảng 256.500


20
ngƣời hiện nhiễm HIV trong cộng đồng. Do đó ƣớc tính còn 38.300 ngƣời
nhiễm HIV trong cộng đồng chƣa biết tình trạng nhiễm HIV.
Trong 3 tháng đầu năm 2014, có 2012 trƣờng hợp mới phát hiện
nhiễm HIV đƣợc báo cáo, 928 ngƣời nhiễm HIV chuyển sang giai đoạn
AIDS; 300 ngƣời nhiễm HIV/AIDS tử vong. 10 tỉnh có số trƣờng hợp xét
nghiệm mới phát hiện dƣơng tính lớn nhất trong 3 tháng đầu năm 2014, bao
gồm TP. Hồ Chí Minh 374 trƣờng hợp, Sơn La 94 trƣờng hợp, Điện Biên 79
trƣờng hợp; Yên Bái 74 trƣờng hợp; Lai Châu 70 trƣờng hợp; Đồng Tháp

70 trƣờng hợp; Kiên Giang 70 trƣờng hợp; Thái Nguyên 56 trƣờng
hợp; Đồng Nai 56 trƣờng hợp; Nghệ An 56 trƣờng hợp.
So sánh cùng k 3 tháng đầu năm 2014 với năm 2013: số trƣờng
hợp mới phát hiện nhiễm HIV giảm 35% (1105 trƣờng hợp), số bệnh
nhân AIDS giảm 47% (815 trƣờng hợp), tử vong do AIDS giảm 53% (337
trƣờng hợp).
1.3. CÁC NGHIÊN CỨU VỀ ĐIỀU TRỊ ARV PHÁC ĐỒ BẬC 1
1.3.1. Các nghiên cứu trên thế giới
Tính đến nay, đã hơn 30 năm kể từ khi phát hiện ca nhiễm HIV/AIDS
lần đầu tiên tại LosAngerles. Rất nhiều công trình, dự án nghiên cứu về điều
trị ARV trên thế giới ra đời, góp phần không nhỏ cho công cuộc phòng chống
HIV/AIDS.
Năm 2005, Patrice Severe và cộng sự đã nghiên cứu hiệu quả điều trị
kháng vi rút trong 1004 bệnh nhân HIV/AIDS chƣa điều trị thuốc kháng vi rút
trƣớc đây tại Port-au-Prince, Haiti. Ở ngƣời lớn và thanh thiếu niên, mức tăng
trung bình của tế bào CD4 sau một năm là 163 tế bào/mm3 [33].
Năm 2007, Weerawat Manosuthi và cộng sự đã nghiên cứu “tính an
toàn và hiệu quả của sự kết hợp phác đồ Stavudine, Lamivudine và
Nevirapine để điều trị bệnh nhân HIV/AIDS với CD4 < 50 tế bào/mm3 so


21
với CD4 > 50 tế bào/mm3” ở 204 bệnh nhân tại Bệnh viện Truyền nhiễm
Bamrasnaradura Thái Lan. Kết quả cho thấy nhóm CD4 < 50 tế bào/mm3
có số tế bào trung bình là 6 tế bào/mm 3 (16-29 tế bào/mm3) và nhóm còn
lại là 139 tế bào/mm3 (92-198 tế bào/mm3). Sau 48 tuần điều trị bằng ARV,
nồng độ HIV RNA trong huyết tƣơng của nhóm có CD4 < 50 tế bào/mm3
đạt 90,5% và nhóm còn lại đạt 96,9% với số bản sao dƣới 50 bản sao/ml
(p= 0,206). Tại thời điểm 12, 24, 36 và 48 tuần điều trị ARV thì số tế bào
CD4 đạt đƣợc ở nhóm có số tế bào CD4 < 50 trƣớc điều trị là 98, 142, 176

và 201 tế bào/mm3 và nhóm còn lại cũng tƣơng ứng là 248, 301, 336 và
367 tế bào/mm3. Tác giả kết luận không có sự khác biệt giữa 2 nhóm điều
trị [34].
Năm 2008, Tsertsvadze T và cộng sự trong nghiên cứu về điều trị ARV
tại Georgia trên 594 bệnh nhân đƣợc điều trị ARV cho kết quả: 22/594 trƣờng
hợp ngừng điều trị, 111 bệnh nhân tử vong, 461 đang tiếp tục điều trị ARV,
406 bệnh nhân ngƣời lớn và 21 trẻ em sử dụng phác đồ bậc 1, 31 ngƣời lớn và
2 trẻ em sử dụng phác đồ bậc 2, trong đó 7 trƣờng hợp thất bại về mặt miễn
dịch, 1 thất bại về lâm sàng và 47 trƣờng hợp thất bại về vi rút học [35].
1.3.2. Các nghiên cứu tại Việt Nam
Năm 2005, Nguyễn Đức Hiền và cộng sự nghiên cứu đề tài “Đánh giá
kết quả điều trị bằng thuốc ức chế vi rút (ARV) trên bệnh nhân HIV/AIDS tại
Viện y học lâm sàng các bệnh nhiệt đới”, tác giả cho thấy kết quả đạt đƣợc là
đáp ứng tốt về lâm sàng và miễn dịch đối với bệnh nhân điều trị 3 thuốc [36].
Năm 2008, Nguyễn Trần Chính và cộng sự đã nghiên cứu “Hiệu quả
điều trị phác đồ ARV bậc 1 tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới thành phố Hồ Chí
Minh” trên 889 bệnh nhân. Kết quả cho thấy số bệnh nhân chủ yếu là nam
giới 77%, lây nhiễm do tiêm chích ma túy 80,4% và trong giai đoạn lâm sàng
3 hoặc 4 là 51%. Điều tra cơ bản CD4 trung bình trƣớc điều trị là 143 tế


22
bào/mm3, sau một năm CD4 trung bình là 241 tb/mm3. Tác giả cho thấy đáp
ứng điều trị ARV là tốt bằng phác đồ bậc 1, một tỷ lệ nhỏ phải chuyển đổi
phác đồ do tác dụng không mong muốn của ARV hay tƣơng tác thuốc với ma
túy hoặc bệnh nhân tham gia điều trị ở giai đoạn muộn, khi CD4 < 100 hoặc
trong giai đoạn lâm sàng WHO 3 hoặc 4 [37].
Năm 2010, Nguyễn Văn Kính và cộng sự đã tiến hành “Đánh giá thực
trạng sử dụng thuốc kháng vi rút (ARV) tại Việt Nam” trên 1072 Bệnh nhân
đƣợc điều trị ARV. Kết quả cho thấy: tỷ lệ bệnh nhân duy trì ARV phác đồ

bậc 1 sau 12 tháng điều trị là 89,9%, sau 24 tháng là 87,1%. Cân nặng của
bệnh nhân tăng so với trƣớc điều trị 2,1kg, số lƣợng tế bào CD4 trung bình
trƣớc điều trị là 131,7 tb/mm3, sau khi điều trị ARV đƣợc 6, 12 và 24 tháng
lần lƣợt là 245, 274 và 395 tế bào/mm3. Tác giả kết luận việc duy trì ARV
làm tăng khả năng miễn dịch cho bệnh nhân [38].


23

Chƣơng 2
ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHÊN CỨU
2.1.1. Địa điểm nghiên cứu
Nghiên cứu đƣợc tiến hành tại Phòng khám ngoại trú HIV/AIDS- Bệnh
viện 09- Hà Nội.
2.1.2. Thời gian nghiên cứu
Nghiên cứu đƣợc tiến hành trong thời gian từ tháng 06/2011 đến tháng
06/2014.
2.2. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU
Đối tƣợng nghiên cứu là các bệnh nhân HIV/AIDS đã và đang đƣợc
điều trị phác đồ ARV bậc 1.
2.2.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
- Tuổi từ 18 trở lên
- BN khẳng định HIV (+) theo hƣớng dẫn của Bộ Y tế tại "Hƣớng dẫn
chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS" ban hành kèm theo Quyết định số
3003/QĐ-BYT ngày 19/8/2009.
- Bắt đầu điều trị ARV bậc 1 từ tháng 06/2011 đến 06/2014 tại Bệnh
viện 09.
- Bệnh nhân tuân thủ điều trị tốt.

- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu


24
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân
- Bệnh nhân bỏ trị hoặc mất dấu khi điều trị không đủ 6 tháng ARV.
- Bệnh nhân không có đủ các xét nghiệm.
- Bệnh nhân không tuân thủ điều trị
2.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả cắt ngang
2.3.2. Cỡ mẫu
- Phƣơng pháp chọn mẫu thuận tiện.
- Cỡ mẫu: tất cả bệnh nhân đạt tiêu chuẩn đều đƣợc chọn vào nghiên cứu.
Phƣơng pháp thu thập số liệu nghiên cứu:
Lựa chọn hồ sơ bệnh án của tất cả các bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn
nghiên cứu tại Phòng khám ngoại trú HIV/AIDS- Bệnh viện 09, sau đó thu
thập các dữ liệu nghiên cứu dựa trên những bệnh án đó theo mẫu bệnh án
nghiên cứu (phụ lục 1).
Thu thập thông tin trực tiếp từ bệnh nhân tham gia nghiên cứu.
2.3.2.1. Các chỉ số nghiên cứu
M t số đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu:
 Tuổi
 Giới
 Nghề nghiệp
 Trình độ học vấn
 Đƣờng lây nhiễm HIV
 Tình trạng đồng nhiễm viêm gan B, C

25
 Số bệnh nhân điều trị theo từng phác đồ ARV bậc 1
 Tình trạng hiện tại của bệnh nhân (đang điều trị, chuyển/bỏ
trị/mất dấu, tử vong).
Mô tả diễn biến lâm sàng, miễn dịch, vi rút học ở bệnh nhân
HIV/AIDS điều trị ARV bậc 1 tại BV 09 từ 6/2011 đến 6/2014.
- Mô tả sự thay đổi về mặt lâm sàng theo thời gian điều trị:
 Thay đổi về trung bình cân nặng
 Thay đổi về giai đoạn lâm sàng: đánh giá theo 4 giai đoạn lâm
sàng (GĐLS I, II, III, IV) theo “Hƣớng dẫn chẩn đoán và điều trị
HIV/AIDS của Bộ Y tế Việt Nam, năm 2009 [15].
- Mô tả thay đổi về miễn dịch: thông qua sự thay đổi số lƣợng tế bào
CD4 trong 1 mm3 máu theo thời gian điều trị.
- Mô tả thay đổi về tải lƣợng vi rút HIV theo thời gian điều trị. Kết quả
đƣợc chia thành các mức độ:
Dƣới ngƣỡng phát hiện
< 1000 bản sao/ml
≥ 1000 bản sao/ml
- Mô tả thay đổi về mặt huyết học
- Mô tả thay đổi về chức năng gan, thận
- Mô tả thay đổi về Glucose máu, Lipid máu.
- Thất bại phác đồ ARV bậc 1
Đánh giá m t số yếu tố ảnh hƣởng đến kết quả điều trị ARV.
- Tuổi
- Giới
- Đƣờng lây nhiễm HIV