NGHIÊN cứu GIÁ TRỊ của NỒNG độ OXIDE NITRIC KHÍ THỞ RA TRONG CHẨN đoán và KIỂM SOÁT HEN ở TRẺ EM TRÊN 5 TUỔI tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hen phế quản (HPQ) là bệnh viêm mạn tính của đường hô hấp với các
biểu hiện khò khè, thở nhanh, khó thở thì thở ra tái đi tái lại. HPQ được xem
là một vấn đề sức khỏe nghiêm trọng vì bệnh có xu hướng gia tăng ở nhiều
quốc gia và ở mọi lứa tuổi, đặc biệt ở trẻ em. Ước tính sẽ có khoảng 400 triệu
người mắc hen trên toàn thế giới vào năm 2025[1]. Ở một số nước Châu Âu,
tỷ lệ mắc hen của trẻ em từ 7 đến 12 tuổi dao động từ 5,67% (ở Ba Lan) đến
8,02% (ở Balarus) [2]. Ở Mỹ tỷ lệ mắc hen ở trẻ em là 9,1% vào năm 2007.
Theo tổ chức Y tế thế giới (WHO), ước tính mỗi năm có khoảng 15 triệu
người không có khả năng lao động và 250 000 người tử vong vì bệnh hen. Có
khoảng 500 000 bệnh nhân hen phải nhập viện điều trị mỗi năm, trong đó
34,6% là bệnh nhân dưới 18 tuổi. Bệnh hen làm cho trẻ em trong độ tuổi đi
học phải nghỉ học là 10 triệu ngày/năm và tiêu phí khoảng 726,1 triệu
USD/năm do người chăm sóc trẻ phải nghỉ làm [3].
Tuy nhiên vấn đề chẩn đoán, điều trị và dự phòng hen ở trẻ em còn gặp
nhiều khó khăn do HPQ có kiểu hình lâm sàng rất đa dạng và mức độ đáp ứng
điều trị thay đổi tùy từng cá thể. Việc chẩn đoán và theo dõi điều trị chủ yếu
dựa vào triệu chứng lâm sàng và thăm dò chức năng hô hấp. Các thăm dò này
chưa thực sự đánh giá tình trạng viêm tại đường thở cũng như tiên lượng khả
năng đáp ứng với điều trị dự phòng.
Ngày nay, các nhà khoa học đã tìm ra nhiều chất chỉ điểm sinh học khác
nhau giúp đánh giá tình trạng viêm đường dẫn khí trong HPQ [4]. Một trong
những chất chỉ điểm sinh học của hiện tượng viêm có liên quan đến tăng bạch
cầu ái toan được khuyến cáo sử dụng là đo nồng độ oxide nitric trong khí thở
ra (FeNO) [5]. Các nghiên cứu chỉ ra nồng độ NO khí thở ra tăng cao ở bệnh
nhân hen phế quản so với người khỏe mạnh. Nồng độ NO khí thở ra cho phép
chẩn đoán hen với độ nhạy 80-90%, độ đặc hiệu trên 90% cao hơn so với

2

FEV1, PEF [6]. Nồng độ FeNO giảm rõ rệt sau khi bệnh nhân hen được điều
trị bằng corticoid đường toàn thân cũng như tại chỗ. Sự dao động quá mức nồng
độ FeNO khi theo dõi bệnh nhân hen có thể dự đoán cơn hen cấp [7]. Nồng độ
FeNO tăng phản ánh kiểu hình hen tăng bạch cầu ái toan, cũng như tiên lượng
bệnh nhân đáp ứng với điều trị bằng Corticoid. Như vậy đo nồng độ FeNO
đường thở giúp theo dõi điều trị và đánh giá tình trạng kiểm soát hen.
Các nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng HPQ là bệnh không những
chỉ tổn thương ở đường dẫn khí gần (khí phế quản lớn) mà cả các đường dẫn
khí xa. Đây thường là những trường hợp hen mức độ nặng, hiện tượng viêm
xảy ra tại cả các đường dẫn khí nhỏ kèm theo tình trạng hen chưa được kiểm
soát [8],[9]. Các thăm dò tổn thương đường dẫn khí xa thường rất khó khăn,
đặc biệt là ở trẻ em. Với các tiến bộ trong y học, việc xác định nồng độ NO tại
các đường dẫn khí xa, phản ánh quá trình viêm xảy ra tại phế quản nhỏ và tiểu
phế quản đã được tiến hành. Tăng nồng độ NO tại đường dẫn khí xa (CANO)
dự báo mức độ nặng của hen, dự báo cơn hen nặng tái diễn. Tuy nhiên, hiện
nay vai trò của CANO trong chẩn đoán và kiểm soát hen ở trẻ em cũng như
mối liên quan giữa CANO và kiểu hình HPQ ở trẻ em chưa được tiến hành
nghiên cứu nhiều. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với ba
mục tiêu như sau:
1.

Xác định kiểu hình hen ở trẻ em trên 5 tuổi tại bệnh viện Nhi Trung ương.

2.

Nhận xét mối tương quan giữa nồng độ NO khí thở ra (FeNO, CANO)
với một số đặc điểm cận lâm sàng (FEV1, số lượng bạch cầu ái toan
trong máu, nồng độ IgE máu).

3.

Đánh giá vai trò của NO khí thở ra trong theo dõi kiểm soát hen ở trẻ
trên 5 tuổi.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Khái niệm hen phế quản
Hen phế quản là một bệnh lý đa dạng. Hàng năm, chương trình phòng
chống hen toàn cầu (GINA) đều cập nhật về định nghĩa, các thăm dò trong
HPQ cũng như phác đồ điều trị.
GINA 2018 định nghĩa HPQ là bệnh lý không đồng nhất, đặc trưng bởi
tình trạng viêm mạn tính đường thở. Bệnh nhân có tiền sử có các triệu chứng
hô hấp như khò khè, thở nhanh, nặng ngực, ho thay đổi theo thời gian và
cường độ cùng với sự hạn chế thông khí thở ra dao động [10].
Sự biểu hiện các triệu chứng lâm sàng và mức độ nặng của bệnh thay
đổi ở từng bệnh nhân HPQ, thể hiện tính không đồng nhất của bệnh và gây
khó khăn trong việc thống nhất chẩn đoán, tiên lượng và điều trị HPQ, đặc
biệt ở trẻ em.
1.2. Dịch tễ học hen phế quản
Trên toàn thế giới có khoảng 315 triệu người mắc hen phế quản. Ở các
nước phát triển (Mỹ, Pháp, Australia, New Zealand) tỷ lệ mắc cao gấp 8-10
lần so với các nước đang phát triển [11].
Trước tuổi dậy thì, tỷ lệ mắc hen ở trẻ nam cao hơn trẻ nữ 3 lần.Giai
đoạn từ 20-40 tuổi thì tỷ lệ nam và nữ là ngang nhau. Khởi phát hen ở trẻ nhỏ
thường trước 5 tuổi, một nửa số trẻ đó khởi phát trước 3 tuổi.

Theo nghiên cứu trên toàn cầu về Hen phế quản và các bệnh dị ứng ở
trẻ em (ISAAC) cho thấy tỷ lệ mắc HPQ và mức độ nặng của các triệu chứng
ở trẻ em rất thay đổi và có sự khác biệt giữa các quốc gia, khu vực. Nghiên
cứu tiến hành trên 798685 trẻ em từ 13-14 tuổi tại 233 trung tâm ở 97 quốc
gia, và 388811 trẻ em 6-7 tuổi từ 144 trung tâm ở 61 quốc gia, tỷ lệ khò khè
trong 12 tháng qua (khò khè hiện tại) dao động từ 0,8% ở Tây Tạng (Trung
Quốc) đến 32,6% ở Wellington (New Zealand) ở độ tuổi 13-14 tuổi, và từ


4

2,4% ở Jodhpur (Ấn Độ) đến 37,6% ở Costa Rica ở lứa tuổi 6-7 tuổi [12].
Bệnh hen thường gặp ở các quốc gia có mức thu nhập cao, tuy nhiên bệnh
ngày càng có xu hướng gia tăng ở cả các nước có mức thu nhập trung bình
hoặc thấp [13].
Tại Việt Nam, khảo sát tại 7 tỉnh là Nam Định, Tuyên Quang, Nghệ An,
Khánh Hòa, Bình Dương, Gia Lai và Tiền Giang thấy độ lưu hành HPQ là
3,9%; trẻ em là 3,2%; người lớn là 4,3%. Tỷ lệ nam/nữ ở trẻ em là 1,63/1 và ở
người lớn là 1,24/1. Độ lưu hành hen cao nhất ở Nghệ An (6,9%) và thấp nhất
ở Bình Dương (1,5%). Tỉ lệ mắc HPQ đã tăng gấp đôi trong hơn 20 năm qua, từ
2,5% năm 1981 lên 5% vào năm 2011 [14].
1.3. Các yếu tố nguy cơ của hen phế quản
Có rất nhiều yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến tiến triển bệnh hen ở trẻ em.
Sự tương tác giữa kiểu gen và môi trường tác động lên quá trình đáp ứng
miễn dịch trong những năm đầu đời đóng vai trò then chốt trong sự phát triển
của hen ở trẻ em.
+ Giới: Cagney và cộng sự nghiên cứu trên 2020 trẻ trong độ tuổi 5-14
tuổi ở miền Tây Sydney- Australia thấy rằng HPQ gặp nhiều ở nam hơn nữ,
với tỷ lệ nam/nữ là 1,5/1 [15]. Soto-Quiros và cộng sự nghiên cứu trẻ độ tuổi
6-7 tuổi, trẻ có tiền sử khò khè, trẻ đang khò khè và trẻ được chẩn đoán hen

phế quản đều có tỷ lệ nam nhiều hơn nữ nhưng trẻ nữ thường có các triệu
chứng của đường hô hấp nhiều hơn so với trẻ nam [16].
+ Chủng tộc: Một số chủng tộc có khả năng mắc hen nhiều hơn các
chủng tộc khác. Simon nghiên cứu tần suất mắc hen ở trẻ nhỏ tại Los Angeles
từ năm 1999-2000 cho thấy tỷ lệ mắc hen cao nhất ở trẻ da đen (15,8%), trẻ
em da trắng (7,3%), trẻ có nguồn gốc Châu Á (6%), trẻ có nguồn gốc Châu
Mỹ La Tinh (3,9%) với p<0,001 [17].
+ Cơ địa dị ứng: Cơ địa dị ứng là yếu tố tiên đoán cho sự tiến triển của
bệnh hen. Trẻ có nguy cơ mắc hen thường có tiền sử bản thân hoặc gia đình


5

mắc các bệnh dị ứng như chàm, viêm mũi dị ứng, tăng nồng độ IgE đặc hiệu
với các tác nhân gây dị ứng [18].
1.4. Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản
Hen là bệnh lý được đặc trưng bởi tình trạng viêm và thay đổi cấu trúc
đường thở, tăng phản ứng đường thở gây hậu quả hạn chế và tắc nghẽn sự lưu
thông khí.
1.4.1. Viêm đường thở
Viêm đường thở biểu hiện ở cả hen dị ứng và không dị ứng, cũng như ở
tất cả các mức độ của hen [19]. Câu hỏi được đặt ra là những cá thể hen ở các
mức độ nặng khác nhau có tình trạng viêm giống nhau không?
Ở người hen phế quản, viêm đường thở được mô tả bởi sự tập trung bất
thường của bạch cầu ái toan, bạch cầu đa nhân, lympho bào, tế bào mast, bạch
cầu ưa kiềm, đại thực bào, các tế bào đuôi gai, nguyên bào sợi cơ ở thành phế
quản. Các kiểu hình viêm khác nhau được đặc trưng bởi sự có mặt của một số
loại tế bào viêm khác nhau, đặc biệt là bạch cầu ái toan và bạch cầu đa nhân
trung tính.
Các nghiên cứu về mô bệnh học phân loại có ít nhất hai loại viêm đường

thở trong hen phế quản là viêm có tăng bạch cầu ái toan tại đường thở (hen
tăng bạch cầu ái toan) và viêm không tăng bạch cầu ái toan tại đường thở (hen
không tăng bạch cầu ái toan) [20].
1.4.2. Hen tăng bạch cầu ái toan (EA- Eosinophil asthma)
Bạch cầu ái toan là tế bào viêm đặc trưng trong viêm đường thở của
HPQ. Bạch cầu ái toan có khả năng tiết ra các cytokin tiền viêm khác nhau và
các chất trung gian có vai trò quan trọng trong tiến triển của quá trình viêm.
Đó là các protein hạt cơ bản hoạt động tính chất giống enzyme, các
chemokine, fibrogen, leucotrienes, yếu tố tăng trưởng, các chất trung gian
lipid [cystein, LTC(4)/D(4)/E(4)] đóng vai trò chính trong cơ chế bệnh học
của hen và các tình trạng viêm dị ứng [21].


6

Các nghiên cứu thực nghiệm đã chứng minh bạch cầu ái toan kích thích sự
giải phóng các chất trung gian gây viêm làm co thắt cơ trơn đường thở, tăng
phản ứng phế quản, phá hủy biểu mô phế quản, tắc nghẽn sự lưu thông khí.
Người ta tìm thấy bằng chứng sự có mặt của bạch cầu ái toan trong
máu ngoại vi, đờm, dịch rửa phế quản, mô đường thở ở bệnh nhân HPQ.
Bạch cầu ái toan tăng trong đờm ở bệnh nhân hen dai dẳng và trong đợt
cấp của trẻ HPQ so với trẻ khỏe mạnh, quá trình tăng này duy trì trong suốt
thời gian của đợt hen cấp và giảm đi sau hai tuần khi trẻ đã ổn định. Số lượng
bạch cầu ái toan trong dịch rửa phế quản có ý nghĩa trong việc đánh giá tình
trạng hen dị ứng ở trẻ em [20].
Bạch cầu ái toan đường thở đóng vai trò quan trọng trong bệnh học của
hen. Xác định số lượng bạch cầu ái toan trong đờm có ý nghĩa trong chẩn
đoán hen, đánh giá mức độ nặng của hen và tình trạng kiểm soát hen.
1.4.3. Hen không tăng bạch cầu ái toan (NEA – Non-eosinophil asthma)
Hen không tăng bạch cầu ái toan đặc trưng bởi triệu chứng lâm sàng và

tăng phản ứng đường thở xảy ra khi không xuất hiện bạch cầu ái toan tại
đường thở. Theo Douwes và cộng sự, có khoảng 50% các trường hợp hen có
tình trạng viêm đường thở không tăng bạch cầu ái toan. NEA có thể gặp trong
tất cả các mức độ của hen [22].
Gibson và cộng sự nghiên cứu viêm đường thở trên 56 người lớn hen dai
dẳng nhận thấy có 59% các trường hợp viêm đường thở không tăng bạch cầu
ái toan. Hơn nữa quan sát cũng nhận thấy tăng số lượng bạch cầu trung tính
và IL-8 trong đờm ở bệnh nhân hen không tăng bạch cầu ái toan [23].
Turner và cộng sự thấy rằng trong suốt đợt hen nặng, khoảng hơn một
nửa bệnh nhân không tăng số lượng bạch cầu ái toan trong đờm. Ở người lớn,
NEA thường phối hợp với tăng bạch cầu trung tính và phản ứng viêm cấp liên
quan với số lượng các cytokine như IL-8, TNF-α đóng vai trò trong sự thâm
nhiễm và hoạt hóa bạch cầu trung tính tại đường thở. Bệnh nhân hen nặng


7

thấy có tăng cao bạch cầu trung tính trong đờm và trong mẫu sinh thiết phế
quản. Sự tập trung của bạch cầu trung tính trong dịch rửa phế quản ở bệnh
nhân hen nặng cao hơn so với bệnh nhân hen nhẹ hoặc trung bình [24].
Khoảng một phần ba trẻ em mắc hen và hơn một nửa trẻ em dưới 12
tháng khò khè có tỷ lệ bạch cầu trung tính cao trên 10% trong dịch rửa phế
quản, là dấu hiệu phản ánh tình trạng nặng. Những trẻ lớn hen mức độ nặng,
đáp ứng kém với điều trị bằng Corticoid có liên quan với tình trạng NEA,
không thấy xuất hiện bạch cầu ái toan trong đờm.
Ngày nay, cơ chế của hen không tăng bạch cầu ái toan vẫn chưa được
hiểu biết đầy đủ. Các nghiên cứu gợi ý rằng có sự thâm nhiễm của các tế bào
mast trong cơ trơn đường thở hay cơ chế thần kinh có thể giải thích phần nào
cơ chế của tăng phản ứng đường thở trong hen không tăng bạch cầu ái toan.
1.4.4. Tăng phản ứng đường thở (AHR-Airway hyperresponsiveness)

Tăng phản ứng đường thở được chấp nhận là một đặc tính của hen phế
quản, AHR là một tiêu chuẩn trong chẩn đoán hen nhưng không phải tất cả
bệnh nhân AHR đều mắc hen. Nghiên cứu trên 2363 trẻ em lứa tuổi học
đường từ 8-11 tuổi ở Australia làm test khí dung với Histamin, có 6,7% trẻ có
AHR mà không có triệu chứng hoặc được chẩn đoán hen trước đó. AHR có
thể biểu hiện ở các bệnh khác như viêm mũi dị ứng, béo phì. Có khoảng 5,6%
trẻ em được chẩn đoán hen không có biểu hiện tăng phản ứng đường thở [25].
Các nghiên cứu thấy rằng có nhiều yếu tố có thể góp phần làm tiến triển
AHR ở trẻ em. Cơ địa dị ứng là yếu tố chính gây AHR ở trẻ có hoặc không có
tiền sử khò khè hay hen phế quản. Sears đã chỉ ra mối liên quan giữa cơ địa dị
ứng và AHR, đặc biệt ở những trẻ nhậy cảm với mạt nhà [26].
Cơ chế của tăng phản ứng đường thở chưa rõ ràng, AHR thoáng qua có
thể khác biệt với AHR dai dẳng, AHR có thể làm giảm khẩu kính đường thở,
dầy thành các phế quản, phế nang, tăng tính thấm đường thở.


8

Viêm đường thở và AHR là đặc tính quan trọng của hen phế quản, các
nghiên cứu gợi ý rằng viêm đường thở có thể kích thích sự tiến triển của
AHR, điều trị giúp cải thiện viêm đường thở thì cũng làm cải thiện AHR,
viêm đường thở có thể tham gia vào cơ chế của AHR ở bệnh nhân hen.
1.4.5. Thay đổi cơ trơn phế quản (ASM- Airway smooth muscle).
Cơ trơn đường thở có vai trò quan trọng trong việc đáp ứng với các
kích thích thông qua những con đường khác nhau. Sự thay đổi cấu trúc hoặc
chức năng của cơ trơn đường thở gây tác động đến sự đáp ứng của đường thở.
Ở bệnh nhân hen khi có các kích thích nhậy cảm sẽ làm co thắt cơ trơn đường
thở quá mức, có thể do phì đại (tăng kích thước tế bào cơ) hoặc do tăng sản
(tăng số lượng tế bào) là nguyên nhân gây AHR. Một số yếu tố gợi ý khác có
thể làm thay đổi cơ trơn đường thở như các chất trung gian gây viêm, các yếu

tố tăng trưởng, cytokine, protein cơ bản bên ngoài tế bào, yếu tố gen [27].
1.4.6. Tắc nghẽn đường thở
Viêm đường thở, rối loạn thông khí tắc nghẽn và tăng tính phản ứng
phế quản là các yếu tố chính của hen phế quản. Trên lâm sàng, sự tắc nghẽn
lưu thông khí có thể hồi phục hoặc không hồi phục hoàn toàn. Ở trẻ nhỏ hen
thường hồi phục hoàn toàn, một số trẻ lớn hoặc người lớn mắc hen, sự tắc
nghẽn lưu thông khí có thể không hồi phục hoặc chỉ hồi phục một phần.
1.4.7. Tái tạo lại cấu trúc đường thở
Các thay đổi về tế bào học và mô học trong cấu trúc đường thở có thể
giải thích tình trạng giảm chức năng phổi theo thời gian ở bệnh nhân hen. Sự
tái tạo lại bao gồm tăng sản các tế bào goblet, xơ hóa lớp nội mô, tăng số
lượng và kích thước của các vi mạch dưới lớp chất nhầy, tăng sản và phì đại
lớp cơ trơn, phì đại các tuyến dưới lớp chất nhầy [28].
Sự tái tạo lại cấu trúc đường thở có thể xảy ra ở các mức độ hen. Tăng
sản các tế bào goblet và lắng đọng collagen nội mô cũng có thể xảy ra ở bệnh
nhân hen nhẹ. Sự tăng cơ trơn đường thở và thể tích tuyến thường xảy ra ở bệnh


9

nhân hen nặng. Mặc dù độ dầy của thành đường thở là thay đổi ở từng cá thể,
nhưng ở bệnh nhân hen thường tăng hơn so với nhóm chứng khỏe mạnh.
Trong hen phế quản, người ta tìm thấy bằng chứng của sự thay đổi cấu
trúc đường thở trong các mảnh sinh thiết (sự lắng đọng collagen trên lớp
màng cơ bản), hậu quả của nó bao gồm sự hẹp đường thở hồi phục không
hoàn toàn, AHR, phù nề đường thở, tăng bài tiết chất nhầy gây ra các triệu
chứng lâm sàng như khó thở, khò khè, khạc đờm. Sự thay đổi này có thể góp
phần làm tăng nguy cơ gây tử vong do tắc nghẽn đường thở, hậu quả của co
thắt cơ trơn phế quản, phù nề, tăng tiết đờm. Sự tái tạo lại cấu trúc đường thở
được xem là nguyên nhân dẫn đến tắc nghẽn lưu thông khí không hồi phục,

tăng AHR và cơn hen nặng [29]. Khí dung Corticoid liều cao có thể làm giảm
số lượng các tế bào viêm và một số thành phần tham gia vào sự thay đổi cấu
trúc đường thở như sự dày lên của lớp màng cơ bản, các mạch máu ở thành
đường thở, khí dung Corticoid liều thấp chỉ tác động lên sự thâm nhiễm tế bào
đường thở.

Hình 1.1: Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản [30]


10

1.5. Sinh tổng hợp oxit nitric
NO là một phân tử khí có ở tất cả các mô của cơ thể. Phân tử NO nội
sinh có nguồn gốc từ phản ứng giữa Oxy và Nitơ của acid amin L-Arginin
dưới tác dụng của enzym NO synthase (NOS). Sau khi được sản xuất ra trong
tế bào, NO hòa tan khuếch tán qua lớp mô, đi vào lòng phế quản hoặc phế
nang dưới dạng khí, lượng NO này sẽ hòa nhập vào luồng khí thở ra và có thể
đo được với những lưu lượng khác nhau [31].

Hình 1.2: Ba dạng đồng phân của NO [32]
Có ba loại enzym NOS trong phế quản phổi tham gia quá trình tổng hợp
NO là: NOS-1, NOS-2, NOS-3, các enzyme này khác nhau về chức năng, vị
trí tế bào và các đặc điểm sinh hóa [33]. Trong đó NOS-1 và NOS-3 luôn tồn
tại và sản xuất ra NO liên tục với số lượng ít được gọi là enzym NOS cơ bản.
Loại NOS-2 được gọi là NOS cảm ứng hay iNOS, có trong tế bào biểu mô
đường hô hấp và một số tế bào viêm, NOS-2 xuất hiện khi được kích thích
bởi các tín hiệu của phản ứng viêm như trong bệnh lý sốc nhiễm khuẩn hoặc
bệnh lý viêm mạn tính, trong đó có hen. NOS-2 sản xuất ra NO với tốc độ

11

chậm hơn nhưng có số lượng lớn. Sự hoạt động của NOS-2 làm nồng độ NO
nội sinh tăng nhiều lần so với mức cơ bản. Vì vậy NO được xem là một chất
chỉ điểm hiện tượng viêm của đường hô hấp. Tuy nhiên, hoạt động của NOS2 bị ức chế bởi các chất chống viêm như Corticoid, thuốc kháng Leucotriene
và các kháng thể đơn dòng IgE. Sự tổng hợp NO được hình thành bởi các loại
tế bào đa dạng như đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính, các nguyên bào
sợi, tế bào nội mô mạch máu, cơ trơn phế quản và mạch máu, tế bào biểu mô
đường hô hấp và các tận cùng của thần kinh. Loại NOS cơ bản tập trung chủ
yếu ở nội mô mạch máu phổi và các đầu tận cùng thần kinh phân bố đến các
khí phế quản. Loại NOS cảm ứng chủ yếu được tạo ra từ các tế bào biểu mô
phế quản, do đó khả năng tổng hợp NO của NOS cảm ứng rất quan trọng khi
có tình trạng viêm của phế quản mặc dù tình trạng này là thoáng qua (như
nhiễm virus) hay mạn tính (như HPQ) [34], [35].
1.5.1. Nguồn gốc của NO tại phế quản
NO trong khí thở có nguồn gốc giải phẫu chủ yếu từ biểu mô khí, phế
quản. NOS-2 là enzyme chủ yếu tham gia tổng hợp NO tại đường hô hấp. Khi
có viêm đường thở, NOS-2 được kích hoạt bởi các tế bào biểu mô đường thở
và các tế bào viêm như bạch cầu ái toan, đại thực bào, bạch cầu đa nhân…
làm tăng nồng độ NO nội sinh. Trong điều kiện sinh lý bình thường, biểu mô
phế quản sản xuất khoảng 0,05 pico lít/giây NO trên diện tích 1 cm 2. Khi có
phản ứng viêm, biểu mô đường thở sản sinh khoảng 7,4 pico lít/giây trên diện
tích 1 cm2. Hiện tượng tăng sinh NO có thể kéo dài từ 7-10 ngày.


12

Hình 1.3: Nguồn gốc của NO tại phế quản [32]
1.5.2. Nguồn gốc của NO tại phế nang
Phế nang là nơi chiếm diện tích lớn nhất toàn bộ cấu trúc của phổi. NO

phế nang là kết quả cuối cùng của sự cân bằng giữa ba yếu tố: NO sinh ra từ
biểu mô phế nang, NO hít vào từ đường dẫn khí và NO của hệ tuần hoàn phổi.
Tăng nồng độ NO phế nang có thể do tăng sinh tổng hợp NO tại biểu mô phế
nang, giảm khuếch tán NO vào mạch máu, khuếch tán ngược của NO từ mao
mạch phổi vào trong phế nang.

Hình 1.4: Nguồn gốc của NO tại phế nang[36]


13

1.5.3. Mô hình khí động học của NO trong khí thở
1.5.3.1. Sự đối lưu và khuếch tán
Tại một vị trí bất kỳ trong đường dẫn khí tại một thời điểm xác định,
lưu lượng khí NO tự do được xác định bởi hiệu ứng kết hợp giữa hai yếu tố:
khuếch tán và đối lưu.
VNO =
D: là hệ số khuếch tán của khí NO tự do trong luồng khí thở.
S: là tiết diện bên trong lòng đường dẫn khí ở ví trí tương ứng.
dCNO/Dz: là gradient nồng độ của khí NO tự do.
VNO: thể tích khí NO tự do tại một vị trí trong đường dẫn khí tại một
thời điểm.
Đi từ trong lòng phế nang ra ngoài đường dẫn khí lớn, cho tới khí quản
và miệng, NO tự do lưu thông theo luồng khí thở ra, NO ở vị trí bên trong về
phía phế nang (z -) luôn cao hơn NO ở vị trí bên ngoài đường dẫn khí lớn về
phía khoang miệng (z+), do ở cùng một thời điểm một phần NO ở vị trí z+ đã
bị lấy đi qua hơi thở trong khi một phần khác mới vừa được sinh tổng hợp
thêm tại vị trí z-.
1.5.3.2. Mô hình hai ngăn của Tsoukias và Georges.
Năm 1998, Georges và Tsoukias đưa ra mô hình khí động học NO tự do

trong đường thở, mô hình này giúp phân biệt được NO phế quản và NO phế
nang. Nồng độ NO đo được ở miệng (vị trí cuối) là tổng của hai thành phần:
NO đến từ phế nang (vị trí đầu tiên), gọi là CANO và sự gia nhập tích tụ NO
từ biểu mô phế quản vào luồng khí thở suốt chiều dài đường dẫn giữa hai vị
trí đầu - cuối [37], [38].
Quá trình tích tụ NO trên đường đi được quy định bởi hai yếu tố: Nồng
độ NO sinh ra bên trong lớp biểu mô (NO nội bào, hòa tan: CawNO) và tốc
độ (khả năng) khuếch tán của lượng NO thành thể tích khí tự do (DawNO).
Phương trình của mô hình hai ngăn:


14

FeNO = CawNO (1- e ‾ DawNO/VE)) + CANO. e(–) (1)
CANO: nồng độ NO tự do tại vị trí khởi đầu.
Hệ số e lũy thừa – DawNO/VE mô tả hiện tượng tích lũy do hiện tượng
khuếch tán – đối lưu, sự khuếch tán đối lưu tỷ lệ nghịch với lưu lượng VE
(VE = dV/dt), VE càng thấp thì thời gian càng kéo dài, NO tích tụ càng nhiều,
VE càng cao thì thời gian càng ngắn, không đủ thời gian cho NO tích tụ.
Ở vị trí cuối cùng là miệng, lượng NO bằng tích số giữa nồng độ thể tích
NO (FeNO- lượng khí NO chứa trong 1 thể tích khí thở ra) và lưu lượng khí
thở ra:
VNO total = FeNO total *VE = FeNO* dV/dt (2)
Kết hợp phương trình 1 và 2 ta có:
VNO = VE* (CawNO (1- e ‾ DawNO/VE)) + CANO. e(–)) (3)
Khi biết được nồng độ NO trong phế nang (CANO), nồng độ NO nội
sinh biểu mô (CawNO), hệ số khuếch tán NO từ thể hòa tan sang thể khí tự do
(DawNO), ta có thể giải được phương trình số 3. Để có được các giá trị trên
chúng ta cần:
 Đo FeNO ở nhiều mức lưu lượng (VE) khác nhau, tối thiểu là 3 mức VE

 Ba mức VE phải từ 50 ml/s để hàm số mũ được ước tính gần bằng hàm
số tuyến tính
e(–)

= 1 – ()

Khi đó phương trình 3 được biểu diễn như sau:
VNO = (CANO*VE) + (CawNO –CANO)*DawNO.
Vậy: VNO= FeNO*VE = CANO*VE+ J’awNO
Đây là phương trình hàm số bậc 1 tuyến tính y=ax+b, với x là VE,
b = J’awNO, a = CANO.
Như vậy có thể tính được nồng độ NO tại phế nang là CANO và đo
J’awNO bằng cách đo nồng độ NO đa lưu lượng. Các loại máy đo nồng độ NO
đều ứng dụng nguyên lý này trong kỹ thuật đo NO tại phế quản và phế nang


15

Hình 1.5: Sự tạo thành NO theo mô hình hai ngăn [36].

Hình 1.6: Đo nồng độ NO khí thở ra với lưu lượng 50ml/s[37]
1.5.3.3. Mô hình kèn trumpet
Mô hình được thiết lập trên thông số giải phẫu thực, mô tả trung thực
cấu trúc của đường dẫn khí với tổng tiết diện tăng dần từ phế quản cho đến
phế nang, có hình dáng như một loa kèn. Mô hình không sử dụng bất kỳ ranh
giới xác định nào phân cách phế quản với phế nang, toàn bộ đường dẫn khí
như một loa kèn đồng tâm có khả năng co dãn đàn hồi của phế quản.
Theo mô hình kèn Trumpet, các hiện tượng khí động của NO được mô tả
chi tiết hơn: sự di chuyển do đối lưu của NO theo hướng đi của luồng khí thở,
NO xuất phát từ phế nang với giá trị CANO, sau đó tích tụ dần dần trên

đường đi tới khoang miệng và thở ra ngoài.


16

Năm 2017, Condorelli và cộng sự đưa ra phương trình tuyến tính đơn
giản cho mô hình kèn trumpet [39]:
VNO = (CANO + J’awNO * 0.00078)VE +
VNO: thể tích khí NO tự do tại một vị trí trong đường dẫn khí tại một
thời điểm.
CANO: nồng độ NO trong phế nang
J’awNO = (CawNO – CANO) DawNO (biểu thị cho sự khuếch tán và
tích tụ NO).
Với VE > 100 ml/s, phương trình này giúp ta tính được CawNO và
J’awNO giống với mô hình của Tsoukias và Georges.
1.5.4. Tác dụng sinh lý của oxit nitric
Một lượng nhỏ nồng độ NO được tạo ra trong cơ thể góp phần duy trì sự
hằng định của nội môi. Tăng sản suất NO là hậu quả của tăng phản ứng viêm
và tổn thương mô, đẩy mạnh quá trình tổn thương và chết tế bào. Rối loạn
chức năng các vi tuần hoàn là kết quả của sự mất cân bằng giữa nồng độ NO
và các gốc oxy phản ứng, đóng vai trò quan trọng trong cơ chế sinh lý bệnh
học của bệnh [40].
NO được xem là chất hoạt hóa trung gian của chu trình guanyl và của
phân tử guanosine 3’,5’-cyclic monophosphate (cGMP). cGMP ức chế sự
phát triển của các tế bào cơ trơn mạch máu, giảm ngưng tập tiểu cầu, giảm
bám dính các bạch cầu trung tính. NO do tế bào nội mạc sản xuất [41]. NO
cũng có vai trò thông qua con đường không phụ thuộc cGMP. NO gắn với các
protein chứa haem như oxyhaemoglobin và protein chứa sắt sunfur của
enzyme vòng acid tricarboxylic, NO cũng có thể gắn với gốc thiol nhóm (SH) của phân tử glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GADPH),
làm giảm hoạt động của glycotytic, tác động lên cơ tim, gây độc tế bào thần

kinh, tổn thương hồi phục sau thiếu máu cục bộ và ức chế chuỗi hô hấp tế
bào.


17

-

Gây giãn mạch: NO gây giãn cơ trơn thành mạch, ứng dụng trong gây

giãn động mạch vành bằng Trinitrine [35].
- Dẫn truyền thần kinh: NO có thể lan truyền dễ dàng giữa các tế bào
thần kinh, có vai trò trong lưu giữ trí nhớ dài hạn.
- Diệt khuẩn: Các đại thực bào sản xuất NO có tác dụng diệt khuẩn.
Trong một số trường hợp như nhiễm khuẩn huyết, sự sản xuất quá mức NO
góp phần tăng nặng tình trạng giãn mạch, gây tụt huyết áp trong sốc.
- Gây giãn cơ trơn phế quản trực tiếp qua cGMP hoặc gián tiếp qua ức
chế giải phóng achetylcholin ở đầu tận cùng thần kinh hệ cholinergic.
- Gây giãn cơ trơn đường tiêu hóa, tăng khả năng chứa đựng thức ăn
dạng lỏng ở dạ dày.
- Tác dụng apoptosis (chết tế bào theo chương trình): NO điều hòa quá
trình apoptosis thông qua vai trò của peroxynitrite. Trong điều trị, NO được
sử dụng gây giãn mạch đường hít (gây giãn mạch chọn lọc trên các mao mạch
ở vùng phổi có thông khí tốt, làm giảm sự tăng áp lực động mạch phổi liên
quan đến co mạch do thiếu máu và làm tăng oxy máu).
- Trong hệ hô hấp, NO được sản xuất đều đặn, thường xuyên, có tác
dụng điều hòa tuần hoàn khí phế quản, giảm tiết dịch đường thở và kích thích
hoạt động của lông mao phế quản, làm giảm các trung gian gây độc từ các
gốc oxy hóa như H2O2, alkylhydroperoxide, superoxide. Khi NOS cảm ứng
(iNOS) tăng sẽ làm tăng sản xuất NO lên nhiều lần, tạo thành môi trường độc

đối với virus, vi khuẩn, nấm, ký sinh trùng. Vai trò này của iNOS trong biểu
mô đường thở rất quan trọng đối với cơ thể. Bản thân NO không có tác dụng
gây độc nhưng sự tạo thành peroxynitrite là một chất oxy hóa mạnh có tác
dụng ức chế hoạt động của enzym, gây biến đổi ADN, tăng tính nhạy cảm của
tế bào với phóng xạ và là tác nhân alkyl hóa. Vì vậy NO được sử dụng để ức
chế sự phát triển của các tế bào ung thư[40].


18

1.5.5. Các phương pháp đo nồng độ oxit nitric khí thở ra
Nguyên lý đo NO khí thở ra


Khi thở ra trực tiếp thường tạo ra áp lực chống lại kháng lực vùng
miệng (5 – 15 cmH2O). Khí NO được sản xuất từ vùng mũi họng sẽ
không lẫn vào NO có nguồn gốc từ đường thở dưới nhờ sự đóng của
khẩu cái mềm trong thì thở ra.



Đảm bảo lưu lượng khí thở ra hằng định: Theo khuyến cáo của hội
lồng ngực Hoa kỳ, đo nồng độ NO ở lưu lượng 50 mL/giây [42],
[43]. Hội nghị đồng thuận mới nhất đã khuyến cáo lưu lượng thở ra
là khoảng 50 ± 5 mL/giây [44], tuy nhiên có thể áp dụng đo nồng độ
NO ở các vận tốc lưu lượng khác nhau tùy thuộc vào loại thông tin
cần tìm kiếm (ví dụ: khi đánh giá viêm ở phần đường thở xa nên
được đánh giá với các vận tốc lưu lượng thở ra cao hơn).



Thời gian thở ra: phải ít nhất là 6 giây đối với người lớn và 4 giây
đối với trẻ < 12 tuổi. Phân suất NO đo được là giá trị trung bình
trong giai đoạn bình nguyên kéo dài ít nhất 3 giây, và sự chênh lệch
giữa giá trị cao nhất với giá trị thấp nhất của giai đoạn bình nguyên
này là không quá 10%.


19

Hình 1.7. Sơ đồ biểu diễn kỹ thuật đo hóa huỳnh quang
1.5.6. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ oxit nitric
1.5.6.1. Các yếu tố về nhân trắc học
-

Giới tính: Nhiều nghiên cứu khác nhau trên số lượng lớn bệnh nhân

của cùng một chủng tộc cho thấy không có mối liên quan giữa nồng độ FeNO
và giới [45].Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác cho rằng nữ có nồng độ
FeNO thấp hơn nam có thể do chiều cao nữ thấp hơn nam nên thể tích phổi
nhỏ hơn.
- Chiều cao: FeNO có mối liên quan chặt chẽ với chiều cao, ở trẻ nhỏ
chiều cao là biến số độc lập có mối liên quan chặt chẽ với FeNO. Sự thay đổi
chiều cao từ 120 cm đến 180 cm có thể làm tăng gấp đôi nồng độ FeNO từ 7
ppb đến 14 ppb. Mối liên quan này có thể do sự tăng khẩu kích và tiết diện
của niêm mạc đường dẫn khí làm tăng mức độ hình thành và khuếch tán NO ở
người có chiều cao lớn [46].
- Cân nặng: Mối liên quan giữa cân nặng hoặc chỉ số khối cơ thể và
FeNO vẫn chưa thống nhất. Một số nghiên cứu trên quần thể nhỏ cho thấy

20

mối liên quan tuyến tính thuận. Trong một số trường hợp khi giảm cân ở
người béo phì cũng ghi nhận sự giảm nồng độ FeNO [47].
- Tuổi: ở trẻ em nồng độ FeNO có mối tương quan tỷ lệ thuận với tuổi,
do sự thay đổi kích thước đường dẫn khí theo tuổi thông qua sự tăng chiều
cao và diện tích bề mặt cơ thể [48]. Các nghiên cứu ở người trưởng thành thì
không thấy mối liên quan giữa tuổi và nồng độ FeNO [49].
1.5.6.2. Ảnh hưởng của các yếu tố nội tại và ngoại lai
- Thuốc lá: Người đang hút thuốc lá có thể làm giảm nồng độ FeNO từ
40-60%. Có mối liên quan giữa mức độ giảm FeNO và thời gian hút thuốc lá.
FeNO tăng khoảng 10 phút ngay sau khi hút thuốc lá và trở về bình thường
sau khoảng 30 phút [50].
- Cơ

địa dị ứng: Cơ địa dị ứng thông qua IgE có liên quan đến nguyên

nhân làm tăng FeNO từ 15-60%. Có sự khác biệt lớn về mức độ gia tăng
FeNO ở người có cơ địa dị ứng. Người dị ứng với nhiều loại dị nguyên có
nồng độ FeNO cao hơn người dị ứng với ít loại dị nguyên [51].
- Khẩu kính đường dẫn khí: Những nghiên cứu cắt ngang không thấy
có mối liên quan hoặc liên quan rất yếu giữa nồng độ FeNO với FEV1.
Nghiệm pháp gây co thắt phế quản trong chẩn đoán xác định tình trạng tăng
phản ứng phế quản cũng có thể làm giảm FeNO ở người bình thường và
người bị hen. Điều này gợi ý có mối liên quan giữa FeNO và khẩu kính phế
quản, có thể do giảm diện tích bề mặt niêm mạc đường dẫn khí và giảm mức
độ khuếch tán NO. Việc dùng các thuốc giãn phế quản tác dụng chậm kéo dài
có thể làm tăng nồng độ FeNO đồng thời với cải thiện FEV1, vì vậy cần ghi
nhận thời điểm dùng thuốc giãn phế quản trước đó ở người đo FeNO và có

thể đo đồng thời với chức năng hô hấp để có giá trị tham khảo [52].
- Các thủ thuật đo chức năng hô hấp: Đo chức năng hô hấp trước khi đo
FeNO có thể làm giảm FeNO. Tuy nhiên một số nghiên cứu gần đây cho thấy


21

không có sự ảnh hưởng của đo chức năng hô hấp trước khi đo FeNO ở người
khỏe mạnh, một số nghiên cứu khác thấy có sự giảm FeNO khoảng 10% trong
5-10 phút sau khi đo chức năng hô hấp ở trẻ hen phế quản [53].
- Gắng sức: Ảnh hưởng của gắng sức đến kết quả đo FeNO chưa đạt
được sự đồng thuận tuyệt đối. Một số nghiên cứu nhận thấy giảm 10% nồng
độ FeNO đo được ngay sau khi gắng sức ở người khỏe mạnh và ở bệnh nhân
hen. Nồng độ FeNO trở về mức bình thường trong vòng vài phút sau gắng sức
ở bệnh nhân hen, còn ở người bình thường FeNO đạt mức cao hơn khoảng 5
ppb (20%) so với ban đầu ở thời điểm 5 phút sau khi gắng sức và trở về bình
thường sau 30 phút. Theo khuyến cáo, chỉ nên đo FeNO sau khi ngưng gắng
sức 1 giờ [53].
- Chế độ ăn: Đồ ăn thức uống giàu nitrat sẽ làm tăng FeNO một cách có
ý nghĩa. FeNO có thể tăng gấp 1,5 lần sau khi ăn 200 gram cải bó xôi và kéo
dài khoảng 15 giờ, rau xà lách làm tăng FeNO cao nhất 2 giờ sau khi ăn và
kéo dài nhiều giờ sau đó. Người bệnh không sử dụng thức ăn, đồ uống giàu
nitrat một ngày trước khi đo NO. Nếu đã sử dụng thức ăn giàu nitrat nên xúc
miệng bằng chlohexidine để hạn chế ảnh hưởng của nitrat. Nên đo FeNO sau
ăn một giờ [54].
-Nhịp sinh học: Một số nghiên cứu không thấy có sự thay đổi FeNO
trong ngày ở người khỏe mạnh và ở bệnh nhân hen. Một số nghiên cứu khác
trên người bình thường thấy tăng FeNO khoảng 15% vào buổi chiều so với
buổi sáng. Vì vậy khi thực hiện nghiên cứu hoặc theo dõi bệnh nhân nên đo
FeNO vào một thời điểm nhất định trong ngày [55].

- Nhiễm trùng: Nhiễm virus đường hô hấp trên hoặc dưới đều làm tăng
nồng độ FeNO ở bệnh nhân hen, chỉ nên đo FeNO khi tình trạng nhiễm virus
hồi phục hoàn toàn [56].


22

1.6. Chẩn đoán hen ở trẻ em trên 5 tuổi và người lớn.
1.6.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán hen theo GINA 2015[57]:
Tiền sử có các triệu chứng của đường hô hấp.
Triệu chứng điển hình là khò khè, thở nhanh, nặng ngực và ho.
- Bệnh nhân hen thường có nhiều hơn một trong số các triệu chứng trên
- Các triệu chứng thường thay đổi theo thời gian và khác nhau về cường độ.
- Các triệu chứng thường xảy ra và nặng lên vào ban đêm hoặc khi tỉnh giấc.
- Các yếu tố gây khởi phát cơn hen cấp là gắng sức, cười to, tiếp xúc với
dị ứng, không khí lạnh.
- Triệu chứng của bệnh thường xảy ra và nặng hơn khi bị nhiễm virus
Bằng chứng của sự giới hạn luồng khí thở ra
- Có ít nhất một lần trong suốt quá trình chẩn đoán bệnh có FEV1 thấp,
chỉ số FEV1/FVC giảm.
- Có bằng chứng của thay đổi chức năng phổi so với người khỏe mạnh:
+ FEV1 tăng trên 12% so với giá trị ban đầu sau dùng thuốc giãn phế quản.
+ Thay đổi PEF ban ngày trung bình > 13%.
+ FEV1 tăng > 12% so với giá trị ban đầu sau 4 tuần điều trị thuốc
kháng viêm (không có nhiễm khuẩn đường hô hấp).
- Test kiểm tra có thể nhắc lại khi có triệu chứng vào buổi sáng hoặc sau khi
dùng thuốc giãn phế quản.
Tiền sử bản thân và gia đình
Tiền sử trẻ có các triệu chứng của đường hô hấp tái đi tái lại trước đó, trẻ
có thể bị viêm mũi dị ứng hoặc eczema.

Tiền sử gia đình trẻ có người bị hen, cơ địa dị ứng làm tăng khả năng trẻ
mắc hen phế quản. Tuy nhiên các dấu hiệu này không đặc hiệu cho hen và
không phải gặp ở tất cả các kiểu hình hen. Những bệnh nhân mắc viêm mũi dị
ứng hoặc viêm da cơ địa nên được hỏi chi tiết về các triệu chứng của đường
hô hấp.


23

Khám lâm sàng
Khám lâm sàng bệnh nhân hen thường không phát hiện triệu chứng gì
trừ khi bệnh nhân đang trong cơn hen cấp. Khò khè có thể không nghe thấy ở
cơn hen nặng do lưu thông khí bị giảm nặng (phổi câm) nhưng sẽ thấy các
dấu hiệu thực thể của suy hô hấp. Nếu trẻ bị hen kéo dài, lồng ngực có thể bị
biến dạng.
Phân loại mức độ hen theo GINA 2015 [57]
Mức độ hen

Tần suất xuất hiện

Chức năng phổi

triệu chứng
<2 ngày/tuần

(% giá trị dự đoán)

<2 đêm/tháng

FEV1≥ 80%

Nhẹ ngắt quãng

<3 đợt/năm
≥2 ngày/tuần
Nhẹ dai dẳng

Trung bình dai dẳng
Nặng

≥2 đêm/tháng
≥3 đợt/năm
Hàng ngày
1 đêm/tuần
Hàng ngày, hàng đêm

FEV1>80%

FEV1 80-60%
FEV1 < 60%

1.6.2. Khuyến cáo chẩn đoán hen theo nồng độ FeNO
1.6.2.1. Khuyến cáo của Hiệp hội hô hấp Hoa kỳ (ATS) về giá trị của nồng
độ NO khí thở ra trong chẩn đoán hen
Đo FeNO là phương pháp không xâm nhập, dễ thực hiện, có thể lặp lại
nhiều lần. Năm 2011, ATS đã đưa ra khuyến cáo về việc sử dụng NO trong
việc chẩn đoán và kiểm soát hen [5]:
 Khuyến cáo sử dụng FeNO trong chẩn đoán viêm đường thở tăng
bạch cầu ái toan (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức trung bình).
 Khuyến cáo sử dụng FeNO xác định đáp ứng với corticosteroid ở

những cá thể có triệu chứng viêm đường thở mạn tính (khuyến cáo mức độ
mạnh, bằng chứng mức thấp).


24

 Có thể sử dụng FeNO hỗ trợ chẩn đoán hen ở những bệnh nhân chưa
rõ chẩn đoán (khuyến cáo mức độ yếu, bằng chứng mức trung bình).
 Có thể sử dụng giá trị điểm cắt làm giá trị tham khảo đối với nồng độ
FeNO để chẩn đoán xác định HPQ (khuyến cáo mức độ yếu, bằng chứng
mức thấp).
 Khuyến cáo nồng độ FeNO <25 ppb (<20 ppb ở trẻ em) được sử dụng
trong chẩn đoán viêm không tăng bạch cầu ái toan và ít đáp ứng với
corticosteroids (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức trung bình).
 Khuyến cáo nồng độ FeNO >25 ppb (>35 ppb ở trẻ em) được sử dụng
trong viêm tăng bạch cầu ái toan và đáp ứng với corticosteroids (khuyến cáo
mức độ mạnh, bằng chứng mức trung bình).
 Khuyến cáo nồng độ FeNO từ 25-50 ppb (20-35 ppb ở trẻ em) nên xác
định nguyên nhân và đánh giá các biểu hiện lâm sàng (khuyến cáo mức độ
mạnh, bằng chứng mức thấp).
 Khuyến cáo các trường hợp có phơi nhiễm tác nhân dị ứng kéo
dài/cao có tăng nồng độ FeNO (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức
trung bình).
 Khuyến cáo sử dụng FeNO trong kiểm soát viêm đường thở ở bệnh
nhân hen (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức thấp).
 Khuyến cáo các trường hợp đo FeNO có tăng trên giới hạn bình
thường: tăng trên 20% giá trị tiên đoán hoặc trên 50 ppb hoặc tăng trên 10
ppb với những trường hợp đo dưới 50 ppb cần được khám và đo lại (khuyến
cáo mức độ yếu, bằng chứng mức thấp).
 Khuyến cáo khi nồng độ FeNO giảm ít nhất 20% so với giá trị ban đầu

hoặc giảm trên 10 ppb (chỉ số ban đầu dưới 50 ppb) so với điểm cắt xác định
được cho là có đáp ứng với liệu pháp điều trị chống viêm (khuyến cáo mức độ
yếu, bằng chứng mức thấp).


25

Trong trường hợp nghi ngờ HPQ, chưa có chẩn đoán xác định:
Các triệu chứng không điển hình hoặc mô tả bệnh không rõ ràng (có
hoặc không có cơ địa dị ứng, có hoặc không có tăng đáp ứng phế quản), thì:
 FeNO cao (*) giúp làm mạnh hơn chẩn đoán hen.
 FeNO thấp (*) không cho phép loại trừ hen.
Các triệu chứng điển hình, thì:
 FeNO cao làm tăng khả năng hen dị ứng
 FeNO bình thường hoặc thấp giảm khả năng hen có mẫn cảm với dị
ứng nguyên đang tồn tại trong môi trường sống xung quanh bệnh nhân.
1.6.2.2. Khuyến cáo của GINA 2018 về FeNO trong chẩn đoán hen
FeNO được sử dụng phổ biến ở một số nước để chẩn đoán HPQ. FeNO có
mối tương quan với số lượng bạch cầu ái toan trong đờm và trong máu. FeNO cao
thể hiện kiểu hình viêm đường thở theo hướng tế bào Th2 (Type 2) và một số
bệnh lý khác như cơ địa dị ứng, viêm da cơ địa, viêm mũi dị ứng.
FeNO không có ý nghĩa trong xác định kiểu hình hen tăng bạch cầu
trung tính.
FeNO thấp hơn ở người hút thuốc và giảm khi co thắt phế quản; tăng
khi có nhiễm virus ở đường hô hấp.
Vai trò của oxit nitric khí thở ra trong chẩn đoán hen phế quản ở trẻ em
Phương pháp đo FeNO giúp đánh giá trực tiếp tình trạng viêm đường
dẫn khí liên quan đến bạch cầu ái toan. Đo NO trong khí thở ra có thể giúp
chẩn đoán hen khi các triệu chứng lâm sàng không điển hình và đo chức năng
hô hấp bình thường.

Các giá trị của hô hấp ký chỉ đánh giá được khả năng thông khí của
phổi, các chỉ số này thay đổi muộn khi đã có sự thay đổi cấu trúc đường thở .
Sự thay đổi nồng độ FeNO biểu hiện sớm trong 1-2 tuần so với sự thay đổi
FEV1 sau nhiều tháng [6].Giá trị dự đoán của FeNO trong chẩn đoán hen là
tương đương với các test kích thích phế quản [58].