ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ của PHÁC đồ SOFOSBUVIR DACLATASVIR + RIBAVIRINTRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN c mạn có xơ GAN tại BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT đới TRUNG ƯƠNG(62017 – 102018)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y
TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ LƯƠNG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ
SOFOSBUVIR/ DACLATASVIR + RIBAVIRIN
TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN C MẠN CÓ XƠ
GAN TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI
TRUNG ƯƠNG (6/2017 – 10/2018)
Chuyên ngành

: Truyền nhiễm

Mã số

: NT 62723861

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ
Người hướng dẫn khoa học:
TS. TRẦN VĂN GIANG


2

Hà Nội - 2018
CHỮ VIẾT TẮT

AFP
ALT
Anti - HCV
ARV
AST
DAAs

Alpha fetoprotein
Alanin aminotransferase
Kháng thế kháng viêm gan vi rút C
Antiretrovirus - Điều trị kháng retrovirus
Aspartate aminotransferase
Direct acting antivirals

DCV
EFV
IDC
HBV
HCV
HCV core-Ag
HCV RNA

Thuốc kháng vi rút trực tiếp
Daclatasvir
Efavirenz
Immature dendritic cells – Tế bào đuôi gai non
Hepatitis B Virus - Vi rút viêm gan B
Hepatitis C virus - Virut viêm gan C
Kháng nguyên lõi vi rút viêm gan C
Hepatitis C virus - Ribonucleic acid

HDV
HIV

RNA của vi rút viêm gan
Hepatitis D Virus - Vi rút viêm gan D
Human immunodeficiency virus

IFN
LDV
LPV
MLCT
PCR

Virút gây suy giảm miễn dịch ở người
Interferon
Ledipasvir
Lopinavir
Mức lọc cầu thận
Polymerase Chain Reaction

PEG-IFN
RBV
(r)
SOF
TS
SVR
VGVRC

Xét nghiệm khuếch đại chuỗi polymerase

Pegylated – Interferon
Ribavirin
Ritonavir
Sofosbuvir
Tiền sử
Sustained virological response – Đáp ứng bền vững
Viêm gan vi rút C
MỤC LỤC


3

PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ


4

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm gan siêu virus C là nguyên nhân chính gây bệnh gan
mạn tính , với khoảng 80 triệu người bị nhiễm mạn tính trên
toàn thế giới [1].
Bệnh viêm gan vi rút C ( VGC) là mội bệnh nhiễm trùng
thầm lặng khi đa số bệnh nhân mắc bệnh đều không biểu
hiện lâm sàng và 80 % bệnh nhân chuyển sang viêm gan C
mạn tính. Khoảng 15- 30% bệnh nhân viêm gan C mạn sẽ

xuất hiện xơ gan. Khi đó nguy cơ diễn biến sang ung thư gan
là 1- 5% mỗi năm [2].[3].
Chính vì thế đây là vấn đề sức khoẻ có tính toàn cầu.
Việt Nam là một trong những nước có tỉ lệ nhiễm virus viêm
gan C cao. Tỉ lệ nhiễm 0,2-4 % với 2 kiểu gen chính là genotype
1 và genotype 6
Mục tiêu chính của việc điều trị bệnh viêm gan vi rút C có
thể loại bỏ hoàn toàn vi rút ra khỏi cơ thể và ngăn ngừa tử vong
do gan do sự phát triển của xơ gan mất bù và HCC[4].. Do đó ở
những bệnh nhân viêm gan C có xơ gan thì vấn đề điều trị nên
ưu tiên, không nên trì hoãn để ngăn chặn tiến triển đến suy
gan, biến chứng mất bù, giảm sự xuất hiện HCC.Những bệnh
nhân HCV có xơ gan có nguy cơ cao bị HCC so với bệnh nhân


5

không xơ gan. Bệnh nhân sau SVR cần theo dõi và giám sát lâu
dài biến chứng HCC
Trước đây điều trị nhiễm HCV mạn tính bằng phác đồ chứa
Peg-Interferon (Peg-IFN) phối hợp với ribavirin (RBV) . Ngày
nay các thuốc kháng virút trực tiếp (DAAs) với khả năng dung
nạp tốt đã cải thiện đáng kể đáp ứng điều trị và rút ngắn thời
gian điều trị[1].[6].
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra phác đồ phối hợp DCV và SOF
kết hợp RBV có thế đạt được đáp ứng vi rút bền vững đến
100% với khả năng dung nạp tốt . Do đó Tổ chức Y tế thế giới
(WHO), Hiệp hội gan mật châu Âu (EASL) và Hiệp hội nghiên
cứu bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD) đã khuyến cáo sử dụng phác
đồ phối hợp DCV và SOF kết hợp RBV

để điều trị viêm gan C

mạn có xơ gan. Tuy nhiên ở Việt Nam chúng tôi chưa ghi nhận
kết quả điều trị và các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị
ở bệnh nhân viêm gan C mạn có xơ gan ở các phác đồ này.
Chính vì các thế chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Đánh
giá kết quả điều trị của phác đồ sofosbuvir và
daclatasvir kết hợp ribavirin trên bệnh nhân viêm gan
C mạn có xơ gan tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới Trung
Ương năm 2017” với các mục tiêu nghiên cứu sau:
1. Bước đầu đánh giá kết quả điều trị của

phác đồ

sofosbuvir và daclatasvir kết hợp với ribavirin trên bệnh
nhân viêm gan C mạn có xơ gan đang được thực hiện
tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương năm 2017.


6

2. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị của
phác đồ này.


7

Chương 1
TỔNG QUAN

1.1. Một số đặc điểm của HCV
1.1.1. Đặc điểm cấu trúc của HCV
Vi rút viêm gan C (HCV) được phát hiện vào năm 1989
do nhóm nghiên cứu của M.Houghton, Q.L.Choo và G.Kou kết
hợp với phòng thí nghiệm viêm gan của CDC (Centrer for
Diseases Control - Trung tâm kiểm soát bệnh tật). Tuy nhiên
đến năm 1995 cấu trúc của HCV mới được quan sát và mô tả
đầy đủ dưới kính hiển vi điện tử.

Hình 1.1. Cấu trúc vi rút viêm gan C
HCV thuộc họ Flaviviridae, giống Hepacivirus, hình cầu
có đường kính khoảng 40 – 60 nm, trọng lượng phân tử 4106
daltonsPhía ngoài được bao bọc bởi envelope có cấu trúc lipid


8

kép. Vỏ capsid 20 mặt cấu tạo bởi protein, trong cùng là ARN
sợi đơn .Bộ gen là chuỗi ARNxoắn ốc mang 9600 nucleotide
có enzim sao chép, có khả năng thay đổi đặc tính di truyền
một cách nhanh chóng.Phần nucleocapsid bên ngoài được
bảo vệ bởi lớp vỏ lipid kiên cố có nguồn gốc từ tế bào gan,
chứa các protein E1 và E2 tạo thành phức hợp dimer[7].
Sau khi vào tế bào, nhờ bộ máy của vật chủ, ARN của vi
rút được dịch mã ra polyprotein. Nhờ các protease của vật chủ
và vi rút, polyprotein này được cắt thành 10 protein. Trong đó,
có một số protein không cấu trúc (nonstructural – NS) có vai
trò then chốt trong quá trình vi rút nhân lên và đồng thời cũng
là đích tác động chính của các thuốc DAAs. Các protein đó là:
- Phức hợp protein NS3 và NS4A (NS3/4A) tham gia vào

quá trình xử lý sau dịch mã. NS3 xử lý hoạt tính phân giải
protein (proteolytic). NS4 là một protein màng, hoạt động như
một đồng yếu tố (cofactor).
- NS5A được cho là có vai trò trong sắp xếp tổ chức phức
hợp nhân lên và điều hòa sự nhân lên, đồng thời tham gia vào
việc lắp ráp tiểu thể vi rút để giải phóng ra khỏi tế bào vật
chủ.
- NS5B là một ARN polymerase phụ thuộc ARN có vai trò
quan trọng trong sự nhân lên của vi rút.
Cấu trúc bộ gen HCV đa dạng. Hiện nay, các nhà khoa
học đã xác định được 12 kiểu gen và dưới kiểu gen khác nhau
của HCV. Các kiểu gen khác nhau về dịch tễ học, độc lực, khả
năng gây bệnh và đáp ứng với Peg-IFN. Do đó xác định kiểu


9

gen có ý nghĩa quan trọng trong điều trị bệnh viêm gan vi rút
C mạn[8].

Hình 1.2. Cấu trúc bộ gen virus viêm gan C
Bộ gen ARN sợi đơn dương 9,6 kb được biểu diễn ở trên cùng, với các cấu trúc ARN bậc
hai giản hóa ở các vùng không mã hóa (NCR) 5' và 3' và gen lõi cũng như yếu tố nhân lên
hoạt động vòng 3 cis gốc NS5B (5B-SL3). Sự dịch mã qua trung gian vị trí tiếp nhập
ribosome nội tại (IRES) cho ra sản phẩm tiền thân polyprotein, sản phẩm tiền thân này
được xử lý thành các protein cấu trúc và không cấu trúc trưởng thành. Số các acid amin
được biểu diễn trên từng protein. Hình thoi đen chỉ điểm những vị trí phân cắt HCV
polyprotein bằng peptidase tín hiệu lưới nội sinh chất. Hình thoi trắng chỉ điểm tiếp tục xử
lý đầu tận C của protein lõi bằng peptidase peptid tín hiệu. Các mũi tên chỉ điểm phân cắt
bằng các protease NS2–3 và NS3–4A của HCV. Các chấm ở E1 và E2 chỉ điểm sự glycosyl

hóa các protein vỏ bao (envelope).

1.1.2. Các con đường lây nhiễm của vi rút viêm gan C
- Lây nhiễm qua tiêm chích ma túy: Tỷ lệ anti HCV
dương tính trong số những người tiêm chích ma túy dao động
từ 60 – 80%[9].
- Lây nhiễm qua truyền các chế phẩm máu hoặc
các can thiệp y tế xâm lấn: Các thủ thuật can thiệp được


10

thực hiện với tần suất cao cùng với sự kiểm soát nhiễm trùng
thấp có thể dẫn đến tỷ lệ cao lây nhiễm HCV trong dân số
[10]. Tại Việt Nam hay gặp là chạy thận nhân tạo chu kỳ
(26,6%) và truyền máu (6%) [11].
- Lây nhiễm từ mẹ sang con: Nguy cơ lây nhiễm HCV
trong số các bà mẹ không bị nhiễm HIV khoảng 4 – 8%. Trong
những bà mẹ có nhiễm HIV nguy cơ nàycao hơn, dao động từ
10,8 – 25%[12],13,[14].
- Lây nhiễm qua quan hệ tình dục: Lây nhiễm HCV có
thể xảy ra trong quan hệ tình dục không an toàn, phổ biến ở
những người nhiễm HIV, đặc biệt là quan hệ đồng tính nam
[15],[16],[17].
- Các con đường khác: các dịch vụ thẩm mỹ như xăm
hình, bấm khuyên cũng có nguy cơ lây nhiễm HCV, tuy nhiên
tỷ lệ không cao [18].
1.1.3. Tình hình nhiễm HCV theo phân bố địa lý
1.1.3.1. Theo khu vực
Trên thế giới

Theo ước tính gần đây, có khoảng 80 triệu người trên
khắp thế giới đã nhiễm HCV. Tỷ lệ nhiễm HCV thay đổi theo
các vùng lãnh thổ và các khu vực trên thế giới.


11

Hình 1.3: Phân bố HCV trên thế giới
Bảng 1.1. Tỷ lệ nhiễm HCV tại các khu vực trên thế giới .
Vùng lãnh thổ

Tỷ lệ

Vùng lãnh thổ

(%)
Châu Á Thái Bình

Tỷ lệ
(%)

0,8

Trung Âu

1,0

Trung Á

2,3

Đông Âu

2,3

Đông Á

0,7

Tây Âu

0,6

Nam Á

0,9

Tây Phi

4,1

Đông Nam Á

0,7

Nam Phi

0,9

Australia

1,0

Trung Phi

2,6

Nam Mĩ Latin

0,9

Bắc Phi

2,1

Trung Mĩ Latin
Tại Việt Nam

0,8

Bắc Mĩ

0,8

Dương

Trong những năm gần đây đã có nhiều nghiên cứu về
tình hình nhiễm HCV trong các quần thể khác nhau. Theo

12

nghiên cứu của Tokita và cộng sự, tỷ lệ nhiễm HCV dao động từ 4
– 9% trong cộng đồng những người hiến máu, trong đó, thành phố Hồ Chí
Minh là 3,2% - 4,2% dân số. Tại Hà Nội tỷ lệ này là 4% trong cộng đồng
nhân viên y tế và phụ nữ mang thai [19]. Ở các tỉnh thành khác như Hải
Phòng vào năm 2003, tỷ lệ nhiễm HCV của dân cư nội thành là 1,7%, ở nông
thôn 0,88% và ở ven biển 0,87% [20]. Ở Thanh Hóa là 0,38% [21]. Theo tác
giả Hoàng Quỳnh Hương tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan C trong
tổng số các bệnh nhân đến khám và điều trị tại bệnh viện
Bệnh Nhiệt đới Trung ương là 4,04%, tỷ lệ nhiễm viêm gan vi
rút C ở nam cao hơn ở nữ (68,8% so với 31,2%) [22].


13

1.1.3.2.Phân bố theo các kiểu gen

Hình 1.4. Lược đồ phân bố HCV trên toàn thế giới
Tính trên toàn cầu, kiểu gen 1 chiếm nhiều nhất (46%),
tiếp theo đó là kiểu gen 3 (22%), kiểu gen 2 (13%), kiểu gen 4
(13%), kiểu gen 6 (2%) và kiểu gen 5 (1%). Không xác định
kiểu gen hoặc kết hợp nhiều kiểu gen chiếm 3% trong tổng số
các trường hợp có anti-HCV dương tính [1]. Tuy nhiên, tuỳ
theo từng khu vực, quốc gia thì tỷ lệ phân bố kiểu gen sẽ khác
nhau. Kiểu gen 1 hay gặp ở Châu Úc,Bắc Mỹ, Mỹ Latinh và
châu Âu (62 – 71%), trong đó riêng kiểu gen 1b chiếm chủ
yếu với 26%, 39%, 50% tương ứng với các châu lục kể trên. Ở
Bắc Phi và Trung Đông hay gặp kiểu gen 4 (chiếm 71%), đặc
biệt là ở Ai Cập. Châu Á gặp chủ yếu kiểu gen 3 (39%) và kiểu

gen 1 (36%). Khu vực Đông Nam Á hay gặp kiểu gen 6 và kiểu
gen 1[1].
Tại Việt Nam, genotype chính là genotype 1 và genotype
6. Theo nghiên cứu của Dunford và cs (2012) tiến hành nghiên
cứu trên 8 654 đối tượng có yếu tố nguy cơ ở 5 thành phố lớn là
Hà Nội, Hải Phòng, Đà Nẵng, Khánh Hòa và Cần Thơ. Nghiên
cứu đã chỉ ra tỷ lệ các kiểu gen như sau:miền Bắc chủ yếu là


14

genotyp 1 với dưới nhóm 1a, 1b còn ở miền Nam genotyp 6 là
chủ yếu tỉ lệ lên tới 74%.Cụ thể kiểu gen 1 chiếm đa số đến
60% với kiểu gen 1a 33%; 1b 27 % và tỷ lệ kiểu gen 6 đứng thứ
2 với 6a 18,8%; 6e 6%; 6h 4,6%; 6l 6,4%. Các kiểu gen hiếm
gặp tại Việt Nam là 2a (0,4%); 3a (0,7%); 3b (1,1%) [11].
1.1.3.3. Theo đối tượng nguy cơ
Ở nước ta, tỷ lệ nhiễm HCV thường tập trung ở các đối tượng có nguy
cơ cao như người tiêm chích ma túy, quan hệ tình dục không an toàn, bệnh
nhân chạy thận nhân tạo, người mắc bệnh lý máu. Theo nghiên cứu của Trần
Thanh Dương, tỷ lệ anti HCV dương tính ở nhóm tiêm chích ma túy là
70,17%, nhóm gái mại dâm 20,59%, bệnh nhân chạy thận nhân tạo chu kỳ và
truyền máu nhiều lần 63,59%, cán bộ y tế 3,57% [23]. Tại thành phố Hồ Chí
Minh, trong nghiên cứu của Trương Xuân Liên, tỷ lệ nhiễm HCV ở nhóm
tiêm chích ma túy là 96,2%, ở các bệnh nhân HIV 73,6%, gái mại dâm 9,9%
và ở nhân viên y tế 3,28% [24]
1.2. Lâm sàng và diễn biến tự nhiên của bệnh viêm gan vi rút C
*Triệu chứng lâm sàng viêm gan C mạn thường không
đặc hiệu:
-Phần lớn bệnh nhân không có biểu hiện triệu chứng lâm

sàng cho đến khi có biểu hiện của xơ gan.
-Có thể chỉ gặp mệt mỏi, chán ăn , đầy bụng , đau nhẹ
hạ sườn phả , rối loạn tiêu hoá , đau cơ
-Có thể vàng da nhẹ, kín đáo
-Có thể có biểu hiện ngoài gan như:vêm khớp,đái tháo
đường, kháng thể kháng giáp trạng, viêm thận cầu thận, hội
chứng thận hư, mixed cryoglobulinemia (globulin lạnh trong
máu), viêm mao mạch, rối loạn phân chia lympho bào, viêm


15

đa khớp dạng thấp, hội chứng Gougerot – Sjogren, trầm cảm
… Các biểu hiện này mất đi sau khi điều trị khỏi nhiễm HCV


16

*Diễn biến tự nhiên của viêm gan C mạn:
Nhiễm

Nhiễm

HCV

mạn

cấp tính

tính 5585%

Xơ hóa

Xơ hóa

Xơ gan

nhẹ

vừa đến

15-30%

Xơ gan mất bù
Ung thư gan

nặng

(2-4% mỗinăm)

Biểu hiện bệnh lý ngoài gan

Hình 1.5. Diễn biến tự nhiên của nhiễm HCV[25]
Ở các bệnh nhân mắc VGC cấp thì khả năng chuyển sang mạn tính chiếm
khoảng 55-85 %. Nếu không được điều trị, bệnh nhân viêm gan C mạn tính có
thể diễn biến thành xơ gan, suy gan, ung thư tê bào gan nguyên phát. Ở bệnh
nhân viêm gan C mạn, nguy cơ tiến triển thành xơ gan vào khoảng 15-30 %
trong 20 năm. Nguy cơ diễn biến sang ung thư gan là 2 -4 % mỗi năm.

Hình 1.6. Nhiễm vi rút viêm gan C cấp tính

Viêm gan vi rút C cấp được xác định khi có vi rút trong
vòng 6 tháng kể từ khi phơi nhiễm và nhiễm HCV. Tuy nhiên,


17

quá trình này thường diễn ra khá thầm lặng và hiếm khi xuất
hiện tình trạng đe dọa tính mạng. Thời kỳ ủ bệnh trung bình là
7 – 8 tuần. Nhiễm HCV cấp tính hầu như không có biểu hiện
lâm sàng. Hầu hết các trường hợp chỉ tăng nhẹ các enzyme
gan.
Nhiễm HCV tiềm tàng trong máu nhưng chưa có đáp ứng
miễn dịch ở giai đoạn cửa sổ nên chưa có sự xuất hiện của
anti-HCV trong huyết thanh. Nhiễm HCV máu chỉ có thể phát
hiện được 1 tuần sau phơi nhiễm bằng phương pháp PCR
(polymerase chain reaction).
Sự biến mất hoàn toàn của vi rút trong vòng 6 tháng có
thể đạt 15 – 45% theo từng cá thể dù không điều trị, 55 – 85%
các trường hợp sẽ chuyển thành mạn tính[25],[26].
Nhiễm vi rút viêm gan C mạn tính.
Nhiễm HCV mạn tính được xác định khi thời gian nhiễm
HCV trên 6 tháng, có hoặc không có triệu chứng lâm sàng.
Nhiễm HCV đặc biệt nguy hại do tần xuất chuyển sang mạn
tính rất cao có thể lên tới 85%. Nhiễm HCV có thể kéo dài
hàng chục năm, không biểu hiện triệu chứng lâm sàng. Do
vậy bệnh nhân nhiễm HCV thường được chẩn đoán tại các giai
đoạn muộn, khi đã có xơ gan hoặc ung thư gan.Trong số
những người nhiễm HCV mạn tính, nguy cơ xơ gan là 15 – 30%
trong vòng 20 năm. Nguy cơ HCC ở bệnh nhân xơ gan là
khoảng 2 – 4 %[27],[28],[29].

Nhiễm HCV và ung thư gan: trên thế giới 52,3% số bệnh
nhân ung thư gan có liên quan với nhiễm HBV, 25% với HCV.
Ở Việt Nam, khoảng 81% có liên quan với HBV và khoảng


18

13,7 – 15,8% liên quan với HCV [30].
1.3. Cận lâm sàng của nhiễm HCV
1.1.3.1 Các xét nghiệm chẩn đoán nhiễm HCV
- Anti-HCV: là xét nghiệm dùng để sàng lọc nhiễm HCV,
nhất là ở những người có nguy cơ cao (tiêm chích ma tuý, tiền
sử truyền máu, quan hệ tìn dục không an toàn, quan hệ đồng
tính nam, lọc máu chu kì, xăm trổ, ghép tạng, trẻ sinh ra từ mẹ
nhiễm HCV…). Kỹ thuật được sử dụng là kỹ thuật miễn dịch gắn
enzyme ELISA (enzyme linked Immunosorbent Assays). AntiHCV dương tính chỉ có ý nghĩa xác định bệnh nhân đã phơi
nhiễm HCV nhưng không phân biệt được tình trạng đang nhiễm
hay đã khỏi. Hơn nữa trên đối tượng suy giảm miễn dịch, khi
nhiễm HCV, cơ thể có thể không tạo được anti-HCV[31].
- HCV Core Antigen: là kháng nguyên lõi của HCV, có ý
nghĩa phát hiện nhiễm HCV tại giai đoạn cửa sổ. HCV core
antigen được phát hiện trong máu ngoại vi vài ngày sau khi
có HCV RNA trong giai đoạn nhiễm cấp. Xét nghiệm phát hiện
HCV core antigen có thể dùng thay xét nghiệm tìm HCV- RNA
trong chẩn đoán nhiễm HCV cấp hoặc mạn [32].
- HCV RNA: là xét nghiệm để xác định người bệnh đang
nhiễm HCV. Tất cả trường hợp có anti-HCV dương tính cần
được làm xét nghiệm HCV RNA.Hiện nay, trên thế giới và Việt
Nam kỹ thuật RT-PCR được lựa chọn hàng đầu vì có độ nhạy,
độ đặc hiệu cao . Với kỹ thuật khuếch đại qua trung gian

phiên mã TMA (transcription mediate amplification), xét
nghiệm có thể phát hiện được vi rút ở mức 15IU/mL[33],[34].
- Xác định kiểu gen của HCV: giúp lựa chọn phác đồ
phù hợp và tiên lượng đáp ứng điều trị. [35],[36].


19

1.1.3.2. Các xét nghiệm khác
- Đánh giá xơ hóa gan đối với bệnh viêm gan vi rút C mạn
giúp xác định giai đoạn xơ hóa gan. Các phương pháp đánh
giá xơ hóa gan bao gồm sinh thiết gan và các phương pháp
đánh giá không xâm nhập như: chỉ số APRI, FIB-4, Fibroscan,
Fibro test,...
- Đánh giá xơ gan còn bù, mất bù dựa vào lâm sàng và
xét nghiệm (Phân loại xơ gan theo Child – Pugh).
- Các xét nghiệm huyết học, sinh hóa và chức năng gan,
sàng lọc ung thư gan bao gồm: công thức máu, số lượng tiểu
cầu, thời gian prothrombin, INR, AST, ALT, albumin, bilirubin,
AFP, siêu âm gan,... [23]


20

1.4. Chẩn đoán bệnh viêm gan vi rút C
Theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị Viêm gan vi rút
C” năm 2016 của Bộ Y tế, bệnh viêm gan vi rút C được chẩn
đoán như sau[40]:
1.4.1. Viêm gan vi rút C cấp
- Thời gian nhiễm HCV dưới 6 tháng.

- Có tiền sử phơi nhiễm với nguồn bệnh
- Biểu hiện lâm sàng kín đáo hoặc có thể có biểu hiện của
viêm gan cấp: mệt mỏi, vàng mắt, vàng da, tiểu ít, đau tức hạ
sườn phải,...
- AST, ALT thường tăng.
- HCV RNA: dương tính sau 2 tuần phơi nhiễm.
- Anti-HCV có thể âm tính trong vài tuần đầu hoặc dương
tính sau 8 - 12 tuần phơi nhiễm.
Chẩn đoán nhiễm HCV cấp khi có chuyển đảo anti-HCV từ
âm tính sang dương tính hoặc anti-HCV âm tính nhưng HCV
RNA dương tính.
1.4.2. Viêm gan vi rút C mạn
- Thời gian nhiễm HCV > 6 tháng.
- Có hoặc không có biểu hiện lâm sàng. Không có/hoặc có
xơ hóa gan, xơ gan.
- Anti-HCV dương tính và HCV RNA dương tính hoặc HCV
core-Ag dương tính.


21


22

1.5. Điều trị viêm gan C mạn bằng thuốc kháng vi rút trực tiếp
1.5.1 Cơ chế tác dụng.
- Đích tác động chính của các thuốc DAAs là các protein
có vai trò then chốt trong quá trình vi rút nhân lên.
- Sau khi vào tế bào, nhờ bộ máy của vật chủ, ARN vi rút dịch mã ra
polyprotein

- Nhờ các protease của vật chủ và virus mà polyprotein này được cắt
thành 10 protein vi rút, trong đó có một số protein không cấu trúc
(nonstructural - NS).
- Phức hợp protein NS3 và NS4A (NS3/4A) tham gia vào quá trình xử lý
sau dịch mã. NS3 xử lý hoạt tính phân giải protein (proteolytic). NS4 là một
protein màng hoạt động như một đồng yếu tố (cofactor).
- Tổng hợp ARN virus mới diễn ra ở phức hợp nhân lên có cấu trúc chặt
chẽ bao gồm NS3, NS4A, NS4B, NS5A và NS5B.
- NS5B là một ARN polymerase phụ thuộc ARN có vai trò quan trọng
trong sự nhân lên của virus.
- NS5A được cho là có vai trò trong sắp xếp tổ chức phức hợp nhân lên
và điều hòa sự nhân lên, đồng thời tham gia vào việc lắp ráp tiểu thể virus để
giải phóng ra khỏi tế bào vật chủ.


23

Hình 1.7 Chu trình nhân lên virus viêm gan C và đích tác
động của các DAA.
Hình A trình bày các bước virus viêm gan C nhân lên trong tế bào gan. Virus hình thành
phức hợp với các lipoprotein và lưu hành trong máu. Các yếu tố để HCV xâm nhập của
HCV bao gồm thụ thể khử dư B1 (SCARB1), CD81, claudin 1 (CLDN1), occludin, thụ thể
yếu tố sinh trưởng thượng bì (EGFR) và protein 1 dạng Niemann-Pick 1 (NPC1L1). Hình
B trình bày các sản phẩm gen virus mã hóa biểu diễn tương đối trên màng lưới nội sinh
chất cùng với các đích chính của virus và vật chủ mà lĩnh vực phát triển thuốc lâm sàng
đang tập trung vào. Các ký hiệu (+) và (−) đề cập tới các chuỗi dương và âm của bộ gen
virus. CypA là cyclophilin A, E là glycoprotein vỏ bao (envelope glycoprotein), GAG là
glycosaminoglycan, LDLR là thụ thẻ lipoprotein tỷ trọng thấp (low-density lipoprotein
receptor), NI là thuốc ức chế tương tự nucleoside (nucleoside analogue inhibitor), NNI là

24

thuốc ức chế không tương tự nucleoside (non-nucleoside analogue inhibitor) còn NS là
protein không cấu trúc (nonstructural protein).

1.5.2 Các nhóm thuốc kháng vi rút trực tiếp
Bảng 1.2. Các thuốc tác động trực tiếp điều trị viêm gan virus C [4]
Ức
Ức
chế
chế protease polymerase
Boceprevir
nucleos(t)ide
Telaprevir
Sofosbuvir
Simeprevir

Hiệ
u lực

Độc
tính

Cao

Cao (1a =
1b)

Rất

thấp (1a <1b)

Thấp

Dao
động

Phát
Độc tính
Dao
ban,
thiếu ty thể, tương tác động
máu,
↑ với các thuốc
bilirubin
kháng
HIV
(thuốc ức chế
enzyme sao mã
ngược
nucleoside)
và
ribavirin*
1-2
lần/ngày

1-3
lần/ngày

Ức

chế NS5A
Daclatasvir
Ledipasvir

Cao
(có tác dụng
trên nhiều
kiểu
gen
HCV)
Thấp
(1a <1b)
Từ
thấp
đến
trung bình
Dao
động

Liều

1-3
lần/ngày

Nhậ

Dự
Có 1 đích
Nhiều
Nhiề

kiến
các để gắn tại vị trí đích để gắn u cơ chế tác
thuốc ức chế tác dụng
tại những vị dụng kháng
protease thế
trí tác động
virus
hệ sau có
hàng rào đề
kháng
cao
hơn và dùng

dùng
n xét

chế
polymerase
không
nucleoside
Dasabuvir

Cao
Trung
Thay
(thay đổi tùy bình đến cao đổi theo kiểu
kiểu
gen (nhất quán với gen HCV
HCV)
các kiểu gen, thứ

typ HCV)

Hàn
Thấp
g rào đề (1a <1b)
kháng
Ngu
y cơ tương
tác thuốc

Ức

1
lần/ngày


25

được cho tất
cả các kiểu
gen