Nghiên cứu giá trị của nồng độ oxit nitric khí thở ra trong chẩn đoán và kiểm soát hen ở trẻ trên 5 tuổi tại bệnh viện nhi trung ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐỖ THỊ HẠNH

VAI TRÒ CỦA OXIT NITRIC KHÍ THỞ RA
TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ HEN PHẾ QUẢN

TIỂU LUẬN TỔNG QUAN

HÀ NỘI -2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐỖ THỊ HẠNH

VAI TRÒ CỦA OXIT NITRIC KHÍ THỞ RA
TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ HEN PHẾ QUẢN
Người hướng dẫn: PGS.TS. Nguyễn Thị Diệu Thúy
Cho đề tài: Nghiên cứu giá trị của nồng độ oxit nitric khí thở ra
trong chẩn đoán và kiểm soát hen ở trẻ trên 5 tuổi
tại Bệnh Viện Nhi Trung ương

Chuyên ngành : Nhi khoa
Mã số

: 62720135

TIỂU LUẬN TỔNG QUAN

HÀ NỘI -2018


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ACQ
ACT
AHR
AIH
ATS
AUC
CANO
cGMP
CI
EA
ERS
FEF
FeNO
FEV1

: Câu hỏi kiểm soát hen (Asthma control questionnaire)
: Test kiểm soát hen (Asthma Control Test).
: Tăng phản ứng đường thở (Airway hyperresponsiveness).
: Tăng phản ứng đường thở(Airway hyperresponsiveness).

: Hiệp hội Lồng ngực Mỹ (American Thoracic Society).
: Diện tích dưới đường cong (Area under the curve).
: Nồng độ NO tại phế nang (Alveoar nitric oxide).
: (Guanosine3’,5’-cyclic monophosphate).
: Khoảng tin cậy (confidence interval)
: Hen tăng bạch cầu ái toan (Eosinophil asthma).
: Hội hô hấp Châu Âu (EuropeanRespiratory Society).
: Lưu lượng thở ra gắng sức (forced expiratory flow).
: Nồng độ NO khí thở ra (Fraction exhaled nitric oxide).
: Thể tích thở tối đa trong giây đầu tiên
(Forced expiratory volume in one second).
FVC
: Dung tích sống thở mạnh (Forced vital capacity)
GINA
: Hiệp hội hen toàn cầu (Global initiative asthma).
HPQ
: Hen phế quản
ICS
: Corticosteroid hít (Inhaled corticosteroids)
iNOS
: enzyme tổng hợp NO cảm ứng (Inducible NO synthase).
J’awNO : (bronchial nitric oxide flux).
NEA
: Hen không tăng bạch cầu ái toan (Non-eosinophil asthma)
NF-ĸB : (Nuclear factor- ĸB)
NO
: (Nitric oxide)
NOS
: enzyme tổng hợp NO (NO synthase).
PC20

: Nồng độ Methacholine làm FEV1 giảm 20%
(Concentration of methacholine that causes a 20% fall in FEV1)
PEF
: Lưu lượng đỉnh (Peak expiratory flow).
Ppb
: 1 phần tỷ thể tích (Parts per billion).
SABA : Thuốc kháng beta 2 tác dụng ngắn (Short acting beta 2 agonist).


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC HÌNH


7

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hen phế quản là bệnh lý viêm mạn tính đường thở, là bệnh không đồng
nhất với các đặc điểm tắc nghẽn đường thở từng đợt và có hồi phục dẫn đến
từng đợt tái diễn: khò khè, khó thở, nặng ngực và ho. Viêm đường thở với sự
tham gia của các tế bào viêm và các cytokine[1].
Năm 1846, John Hutchinson phát minh ra hô hấp ký để đo các thể tích,
dung tích phổi sử dụng trong chẩn đoán bệnh lý hô hấp cũng như bệnh hen[2].
Sau đó các nhà khoa học không ngừng ứng dụng và cải tiến loại máy này để
ứng dụng trong thực hành lâm sàng. Nhiều năm sau đó, các hiệp hội trên thế
giới như Cộng đồng than thép Châu Âu, ESR, ATS, GINA… sử dụng hô hấp

ký, các test kích thích phế quản, phế thân ký trong việc chẩn đoán hen và
trong quá trình kiểm soát hen ở trẻ em cũng như người lớn [3-5]. Tuy nhiên, ở
trẻ em gặp nhiều khó khăn trong việc đo hô hấp ký, đòi hỏi phải có sự hợp tác
của trẻ và kỹ năng hướng dẫn của kỹ thuật viên, giá trị của hô hấp ký bình
thường không có ý nghĩa trong việc loại trừ chẩn đoán hen, không hoàn toàn
dựa vào kết quả hô hấp ký để đánh giá mức độ nặng của hen [6].Ngày nay,
với sự phát triển của khoa học giúp chúng ta hiểu rõ hơn về cơ chế sinh lý
bệnh học hen phế quản. Một trong những đặc điểm quan trọng trong cơ chế
sinh lý bệnh học của hen là tình trạng viêm mạn tính liên quan đến số lượng
bạch cầu ái toan ở đường dẫn khí, đây là nền tảng cho việc điều trị và dự
phòng hen. Xác định được tình trạng viêm đường dẫn khí giúp thầy thuốc lâm
sàng có cơ sở cho việc chẩn đoán và điều trị hen.
Hiện nay có nhiều chất chỉ điểm viêm khác nhau giúp đánh giá viêm
đường dẫn khí trong HPQ như số lượng bạch cầu ái toan, nồng độ IgE,
periostin, các Interleukine… Một trong những chất chỉ điểm sinh học của hiện
tượng viêm có liên quan đến bạch cầu ái toan được nghiên cứu và khuyến cáo
sử dụng ở nhiều nước trên thế giới trong thời gian gần đây là đo nồng độ oxit
nitric trong khí thở ra.


8

NO khí thở ra (FeNO) được phát hiện và nghiên cứu từ những năm
1990[7]. Theo nhiều nghiên cứu đã được công bố trên thế giới, NO khí thở ra
đo với lưu lượng 50 ml/s cho phép chẩn đoán hen với độ nhậy 88%, cao hơn
so với FEV1, FEV1/FVC, PEF; với độ đặc hiệu là 79% [8]. Giá trị chẩn
đoán của NO trong chẩn đoán hen tương tự các test methacholin, test gắng
sức. FENO giảm rõ rệt sau khi bệnh nhân hen điều trị bằng ICS hoặc corticoid
toàn thân, đáp ứng này xảy ra nhanh và tỷ lệ nghịch với liều thuốc sử dụng
[9]. Do vậy đo FENO được sử dụng trong việc đánh giá đáp ứng điều trị và

tối ưu hóa điều trị bệnh nhân hen dự phòng bằng corticoid dạng hít. Sự dao
động quá mức của FENO trong quá trình theo dõi bệnh nhân hen trẻ em
không tuân thủ dùng thuốc hoặc cách dùng thuốc không đúng có thể dự báo
hen tái phát [10]. FENO được xem là một công cụ theo dõi điều trị bệnh nhân
HPQ có tăng bạch cầu ái toan bằng corticoid hít, tạo ra một bước tiến mới
trong chẩn đoán và điều trị bệnh HPQ. Vì vậy chúng tôi thực hiện tiểu luận
này với mục tiêu:
Đánh giá vai trò của NO khí thở ra trong chẩn đoán hen và theo dõi điều
trị hen phế quản.


9

NỘI DUNG
I.

Sinh tổng hợp oxit nitric
Phân tử NO nội sinh có nguồn gốc từ phản ứng giữa Oxy và Nitơ của

acid amin L-Arginin dưới tác dụng của enzym NO synthase (NOS). Sau khi
được sản xuất ra trong tế bào, NO hòa tan khuếch tán qua lớp mô, đi vào lòng
phế quản hoặc phế nang dưới dạng khí, lượng NO này sẽ hòa nhập vào luồng
khí thở ra và có thể đo được với những lưu lượng khác nhau [11].

Hình 1: Ba dạng đồng phân của NO [12]
Có ba loại enzym NOS trong phế quản phổi tham gia quá trình tổng
hợp NO là: NOS-1, NOS-2, NOS-3, các enzyme này khác nhau về chức năng,
vị trí tế bào và các đặc điểm sinh hóa[13]. Trong đó NOS-1 và NOS-3 luôn
tồn tại và sản xuất ra NO liên tục với số lượng ít được gọi là enzym NOS cơ
bản. Loại NOS-2 được gọi là NOS cảm ứng hay iNOS, có trong tế bào biểu

mô đường hô hấp và một số tế bào viêm, NOS-2 xuất hiện khi được kích thích
bởi các tín hiệu của phản ứng viêm như trong bệnh lý sốc nhiễm khuẩn hoặc
bệnh lý viêm mạn tính, trong đó có hen . NOS-2 sản xuất ra NO với tốc độ
chậm hơn nhưng có số lượng lớn. Sự hoạt động của NOS-2 làm tăng nồng độ
NO nội sinh tăng nhiều lần so mức cơ bản, vì vậy NO được xem là một chất


10

chỉ điểm hiện tượng viêm của đường hô hấp. Tuy nhiên, hoạt động của NOS2 bị ức chế bởi các chất chống viêm như Corticoid, thuốc kháng Leucotriene
và các kháng thể đơn dòng IgE. Sự tổng hợp NO được hình thành bởi các loại
tế bào đa dạng như đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính, các nguyên bào
sợi, tế bào nội mô mạch máu, cơ trơn phế quản và mạch máu, tế bào biểu mô
đường hô hấp và các tận cùng của thần kinh. Loại NOS cơ bản tập chung chủ
yếu ở nội mô mạch máu phổi và các đầu tận cùng thần kinh phân bố đến các
khí phế quản. Loại NOS cảm ứng chủ yếu được tạo ra từ các tế bào biểu mô
phế quản, do đó khả năng tổng hợp NO của NOS cảm ứng rất quan trọng khi
có tình trạng viêm của phế quản mặc dù tình trạng này là thoáng qua (như
nhiễm virus) hay mạn tính (như HPQ)[14], [15].
I.1.

Nguồn gốc của NO tại phế quản

NO trong khí thở có nguồn gốc giải phẫu chủ yếu từ biểu mô khí, phế
quản. NOS-2 là enzyme chủ yếu tham gia tổng hợp NO tại đường hô hấp. Khi
có viêm đường thở, NOS-2 được kích hoạt bởi các tế bào biểu mô đường thở
và các tế bào viêm như bạch cầu ái toan, đại thực bào, bạch cầu đa nhân…,
làm tăng nồng độ NO nội sinh. Trong điều kiện sinh lý bình thường, biểu mô
phế quản sản xuất NO khoảng 0,05 pico lít/giây trên diện tích 1 cm2. Khi có
phản ứng viêm, biểu mô đường thở sản sinh khoảng 7,4 pico lít/giây trên

diện tích 1 cm2. Hiện tượng tăng sinh NO có thể kéo dài từ 7-10 ngày.


11

Hình 2: Nguồn gốc của NO tại phế quản[12]
I.2.

Nguồn gốc của NO tại phế nang

Phế nang là nơi chiếm diện tích lớn nhất toàn bộ cấu trúc của phổi. NO
phế nang là kết quả cuối cùng của sự cân bằng giữa ba yếu tố: NO sinh ra từ
biểu mô phế nang, NO hít vào từ đường dẫn khí và NO của hệ tuần hoàn
phổi. Tăng nồng độ NO phế nang có thể do tăng sinh tổng hợp NO tại biểu
mô phế nang, giảm khuếch tán NO vào mạch máu, khuếch tán ngược của NO
từ mao mạch phổi vào trong phế nang.

Hình 3: Nguồn gốc của NO tại phế nang


12

II.

Mô hình khí động học của NO trong khí thở
II.1. Sự đối lưu và khuếch tán
Tại một vị trí bất kỳ trong đường dẫn khí tại một thời điểm xác định,

lưu lượng khí NO tự do được xác định bởi hiệu ứng kết hợp giữa hai yếu tố:
khuếch tán và đối lưu.

VNO =
D: là hệ số khuếch tán của khí NO tự do trong luồng khí thở.
S: là tiết diện bên trong lòng đường dẫn khí ở ví trí tương ứng.
dCNO/Dz: là gradient nồng độ của khí NO tự do.
VNO: thể tích khí NO tự do tại một vị trí trong đường dẫn khí tại một
thời điểm.
Đi từ trong lòng phế nang ra ngoài đường dẫn khí lớn, cho tới khí quản
và miệng, NO tự do lưu thông theo luồng khí thở ra, NO ở vị trí bên trong về
phía phế nang (z -) luôn cao hơn NO ở vị trí bên ngoài đường dẫn khí lớn về
phía khoang miệng (z+), do ở cùng một thời điểm một phần NO ở vị trí z+ đã
bị lấy đi qua hơi thở trong khi một phần khác mới vừa được sinh tổng hợp
thêm tại vị trí z-.
II.2. Mô hình hai ngăn của Tsoukias và Georges.
Năm 1998, Georges và Tsoukias đưa ra mô hình khí động học NO tự do
trong đường thở, mô hình này giúp phân biệt được NO phế quản và phế nang.
Nồng độ NO đo được ở miệng (vị trí cuối) là tổng của hai thành phần: NO
đến từ phế nang (vị trí đầu tiên), gọi là CANO và sự gia nhập tích tụ NO từ
biểu mô phế quản vào luồng khí thở suốt chiều dài đường dẫn giữa hai vị trí
đầu - cuối[16].
Quá trình tích tụ NO trên đường đi được quy định bởi hai yếu tố: Nồng
độ NO sinh ra bên trong lớp biểu mô (NO nội bào, hòa tan: CawNO) và tốc
độ (khả năng) khuếch tán của lượng NO thành thể khí tự do (DawNO).


13

Phương trình của mô hình hai ngăn:
FENO = CawNO ( 1- e ‾ DawNO/VE)) + CANO. e (–)

(1)

CANO: nồng độ NO tự do tại vị trí khởi đầu.
Hệ số e lũy thừa – DawNO/VE mô tả hiện tượng tích lũy do hiện
tượng khuếch tán – đối lưu, sự khuếch tán đối lưu tỷ lệ nghịch với lưu lượng
VE (VE = dV/dt), VE càng thấp thì t càng kéo dài, NO tích tụ càng nhiều, VE
càng cao thì t càng ngắn, không đủ thời gian cho NO tích tụ.
Ở vị trí cuối cùng là miệng, lượng NO bằng tích số giữa nồng độ thể tích
NO (FENO- lượng khí NO chứa trong 1 thể tích khí thở ra) và lưu lượng khí
thở ra:
VNO total = FENO total *VE = FENO* dV/dt (2)
Kết hợp phương trình 1 và 2 ta có:
VNO = VE* (CawNO (1- e ‾ DawNO/VE) ) +CANO. e (–)) (3)
Khi biết được nồng độ NO trong phế nang (CANO), nồng độ NO nội
sinh biểu mô (CawNO), hệ số khuếch tán NO từ thể hòa tan sang thể khí tự do
(DawNO), ta có thể giải được phương trình số 3. Để có được các giá trị trên
chúng ta cần:
+ Đo FENO ở nhiều mức lưu lượng (VE) khác nhau, tối thiểu là 3 mức
VE
+ Ba mức VE phải từ 50 ml/s để hàm số mũ được ước tính gần bằng hàm
số tuyến tính
e (–) = 1 – ()
Khi đó phương trình 3 được biểu diễn như sau:
VNO = (CANO*VE) + (CawNO –CANO)*DawNO.
Vậy: VNO= FENO*VE = CANO*VE+ J’awNO
Đây là phương trình hàm số bậc 1 tuyến tính y=ax+b, với x là VE, b =
J’awNO, a = CANO.


14

Như vậy có thể tính được nồng độ NO tại phế nang là CANO và đo
J’awNO bằng cách đo NO đa lưu lượng. Các loại máy đo NO đều ứng dụng
nguyên lý này trong kỹ thuật đo NO tại phế quản và phế nang

Hình 4: Sự tạo thành NO theo mô hình hai ngăn.

Hình 5: Đo nồng độ NO khí thở ra với lưu lượng 50ml/s
II.3. Mô hình kèn trumpet


15

Mô hình được thiết lập trên thông số giải phẫu thực, mô tả trung thực
cấu trúc của đường dẫn khí với tổng tiết diện tăng dần từ phế quản cho đến
phế nang, có hình dáng như một loa kèn. Mô hình không sử dụng bất kỳ ranh
giới xác định nào phân cách phế quản với phế nang, toàn bộ đường dẫn khí
như một loa kèn đồng tâm có khả năng co dãn đàn hồi của phế quản.
Theo mô hình kèn Trumpet, các hiện tượng khí động của NO được mô tả
chi tiết hơn: sự di chuyển do đối lưu của NO theo hướng đi của luồng khí thở,
NO khởi hành từ phế nang với giá trị CANO, sau đó tích tụ dần dần trên
đường đi tới khoang miệng và thở ra ngoài.
Năm 2017, Condorelli và cộng sự đưa ra phương trình tuyến tính đơn
giản cho mô hình kèn trumpet[17]:
VNO = (CANO + J’awNO * 0.00078)VE +
VNO: thể tích khí NO tự do tại một vị trí trong đường dẫn khí tại một
thời điểm.
CANO: nồng độ NO trong phế nang
J’awNO = (CawNO – CANO) DawNO (biểu thị cho sự khuếch tán và
tích tụ NO).
Với VE > 100 ml/s, phương trình này giúp ta tính được CawNO và

J’awNO giống với mô hình củaTsoukias và Georges.
II.4. Tác dụng sinh lý của oxit nitric
- Một lượng nhỏ nồng độ NO được tạo ra trong cơ thể góp phần duy trì
sự hằng định của nội môi. Tăng sản suất NO là hậu quả của tăng phản ứng
viêm và tổn thương mô, đẩy mạnh quá trình tổn thương và chết tế bào. Rối
loạn chức năng các vi tuần hoàn là kết quả của sự mất cân bằng giữa nồng độ
NO và các gốc oxy phản ứng, đóng vai trò quan trọng trong cơ chế sinh lý
bệnh học của bệnh [18].


16

- NO được xem là chất hoạt hóa trung gian của chu trình guanyl và của
phân tử guanosine3’,5’-cyclic monophosphate (cGMP). cGMP ức chế sự phát
triển của các tế bào cơ trơn mạch máu, giảm ngưng tập tiểu cầu, giảm bám
dính các bạch cầu trung tính. NO do tế bào nội mạc sản xuất[19]. NO cũng
có vai trò thông qua con đường không phụ thuộc cGMP. NO gắn với các
protein chứa haem như oxyhaemoglobin và protein chứa sắt sunfur của
enzyme vòng acid tricarboxylic, NO cũng có thể gắn với gốc thiol nhóm (SH) của phân tử glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GADPH),
làm giảm hoạt động của glycotytic, tác động lên cơ tim, gây độc tế bào thần
kinh, tổn thương hồi phục sau thiếu máu cục bộ và ức chế chuỗi hô hấp tế
bào.
- Gây giãn mạch: NO gây giãn cơ trơn thành mạch, ứng dụng trong gây
giãn động mạch vành bằng Trinitrine[15].
- Dẫn truyền thần kinh: NO có thể lan truyền dễ dàng giữa các tế bào
thần kinh, có vai trò trong lưu giữ trí nhớ dài hạn.
- Diệt khuẩn: Các đại thực bào sản xuất NO có tác dụng diệt khuẩn.
Trong một số trường hợp như nhiễm khuẩn huyết, sự sản xuất quá mức NO
góp phần tăng nặng tình trạng giãn mạch, gây tụt huyết áp trong sốc.
- Gây giãn cơ trơn phế quản trực tiếp qua cGMP hoặc gián tiếp qua ức

chế giải phóng achetylcholin ở đầu tận cùng thần kinh hệ cholinergic.
- Gây giãn cơ trơn đường tiêu hóa, tăng khả năng chứa đựng thức ăn
dạng lỏng ở dạ dày.
- Tác dụng apoptosis (chết tế bào theo chương trình): NO điều hòa quá
trình apoptosis thông qua vai trò của peroxynitrite. Trong điều trị, NO được
sử dụng gây giãn mạch đường hít (gây giãn mạch chọn lọc trên các mao mạch
ở vùng phổi có thông khí tốt, làm giảm sự tăng áp lực động mạch phổi liên
quan đến co mạch do thiếu máu và làm tăng oxy máu).
- Trong hệ hô hấp, NO được sản xuất đều đặn, thường xuyên, có tác
dụng điều hòa tuần hoàn khí phế quản, giảm tiết dịch đường thở và kích thích


17

hoạt động của lông mao phế quản, làm giảm các trung gian gây độc từ các
gốc oxy hóa như H2O2, alkylhydroperoxide, superoxide. Khi NOS cảm ứng
(iNOS) tăng sẽ làm tăng sản xuất NO lên nhiều lần, tạo thành môi trường độc
đối với virus, vi khuẩn, nấm, ký sinh trùng. Vai trò này của iNOS trong biểu
mô đường thở rất quan trọng đối với cơ thể. Bản thân NO không có tác dụng
gây độc nhưng sự tạo thành peroxynitrite là một chất oxy hóa mạnh có tác
dụng ức chế hoạt động của enzym, gây biến đổi ADN, tăng tính nhạy cảm của
tế bào với phóng xạ và là tác nhân alkyl hóa. Vì vậy NO được sử dụng để ức
chế sự phát triển của các tế bào ung thư [18].

II.5. Các phương pháp đo nồng độ oxit nitric khí thở ra
Nguyên lý đo NO khí thở ra
•

Khi thở ra trực tiếp thường tạo ra áp lực chống lại kháng lực vùng
miệng (5 – 15 cmH2O). Khí NO được sản xuất từ vùng mũi họng sẽ

không lẫn vào NO có nguồn gốc từ đường thở dưới nhờ sự đóng của

•

khẩu cái mềm trong thì thở ra.
Đảm bảo lưu lượng khí thở ra hằng định: các khuyến cáo của các
hội đồng học thuật ban đầu có vẻ trái ngược nhau (200 mL/giây của
ESR so với 50 mL/giây của ATS)[20], [21]. Hội nghị đồng thuận
mới nhất đã khuyến cáo lưu lượng thở ra là khoảng 50 ± 5 mL/giây
[22], tuy nhiên với khả năng vẫn áp dụng các vận tốc lưu lượng
khác tùy thuộc vào loại thông tin cần tìm kiếm (viêm ở phần xa nên

•

được đánh giá với các vận tốc lưu lượng thở ra cao).
Thời gian thở ra: phải ít nhất là 6 giây đối với người lớn và 4 giây
đối với trẻ < 12 tuổi. Phân suất NO đo được là giá trị trung bình
trong giai đoạn bình nguyên kéo dài ít nhất 3 giây, và sự chênh lệch


18

giữa giá trị cao nhất với giá trị thấp nhất của giai đoạn bình nguyên
này là không quá 10%.
Phương pháp đo NO khí thở ra:
•

Đo FeNO trực tuyến: Luồng khí thở của bệnh nhân được đo ở thời

•

gian thực qua một hệ thống kín.
Đo FeNO ngoại tuyến: Hơi thở của bệnh nhân được bảo quản trong
túi kín để sau đó được phân tích. FeNO thu được là nồng độ riêng
phần của NO trong khí thở ra.
Nồng độ FeNO được tính bằng đơn vị ppb (parts per billion) = 1
phần tỷ thể tích.

Kỹ thuật đo NO khí thở ra
Chuẩn bị bệnh nhân:
Trước khi đo ít nhất 1 giờ, bệnh nhân cần:
Không vận động gắng sức
Không đo chức năng hô hấp, test kích thích phế quản, test hồi phục
phế quản
Không dùng SABA dạng hít, ICS hay kháng leucotriene ít nhất 24 giờ
trước khi đo FENO.
Cách tiến hành:
Bệnh nhân ngồi thẳng lưng hoặc đứng ở tư thế thoải mái.
 Bước 1: Gắn ống lọc vào máy đo
 Bước 2: Bệnh nhân thở ra hết (thở ra bên ngoài ống lọc)
 Bước 3: Hướng dẫn bệnh nhân hít vào hết sức qua ống lọc
 Bước 4: Hướng dẫn bệnh nhân thở ra đều, liên tục, duy trì ổn định lưu
lượng thở đến khi máy đo báo đã hoàn thành giai đoạn thở ra.
Chú ý: Đảm bảo bệnh nhân luôn hít thở qua ống lọc và giai đoạn thở ra phải
đạt lưu lượng thở ổn định ít nhất 3 giây, thời gian thở ra tối thiểu là 6 giây.
 Bước 5: Chờ máy hiển thị kết quả trên màn hình.
Đo ít nhất 3 lần và lấy kết quả trung bình của 2 hoặc 3 lần đo có chênh
lệch nồng độ FENO không quá 10%.

19

Lần lượt đo NO ở 4 lưu lượng 50-100-150-350 ml/s để máy đo hiển thị
kết quả NO phế quản (FeNO) và NO phế nang (CANO).
Các lần đo được lập lại sau một khoảng nghỉ ngắn cho đến khi 2 giá trị
được chấp nhận dựa vào tiêu chuẩn là sự khác biệt : ± 2,5 ppb. Trung bình có
3 lần đo được thực hiện cho mỗi đối tượng tham gia nghiên cứu. Giá trị trung
bình của hai lần đo đúng cách được ghi nhận để phân tích.
II.6. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ oxit nitric khí thở ra
II.6.1.Các yếu tố về nhân trắc học
- Giới tính: Nhiều nghiên cứu khác nhau trên số lượng cá thể lớn của
cùng một chủng tộc cho thấy không có mối liên quan giữa FENO và giới [3]
Một số nghiên cứu khác cho rằng nữ có nồng độ FENO thấp hơn nam giới có
thể do chiều cao nữ thấp hơn nam nên diện tích cơ thể thấp hơn .
- Chiều cao: FENO có mối liên quan chặt chẽ với chiều cao, ở trẻ nhỏ
chiều cao là biến số độc lập có mối liên quan chặt chẽ với FENO, sự thay đổi
chiều cao từ 120 cm đến 180 cm có thể làm tăng gấp đôi nồng độ FENO từ 7
ppb đến 14 ppb. Mối liên quan này có thể do sự tăng khẩu kích và tiết diện
của niêm mạc đường dẫn khí làm tăng mức độ hình thành và khuếch tán NO ở
người có chiều cao lớn [23].
- Tuổi: ở trẻ em FENO có mối tỷ lệ thuận với tuổi, do sự thay đổi kích
thước đường dẫn khí theo tuổi thông qua sự tăng chiều cao và diện tích bề
mặt cơ thể [24]. Các nghiên cứu ở người trưởng thành thì không thấy mối liên
quan giữa tuổi và FENO [25].
- Cân nặng: Mối liên quan giữa cân nặng hoặc chỉ số khối cơ thể và
FENO vẫn chưa thống nhất. Một số nghiên cứu trên quần thể cho thấy mối
liên quan tuyến tính thuận, trong một số trường hợp khi giảm cân ở người béo
phì cũng ghi nhận được sự giảm nồng độ FENO [26].
2.6.2. Ảnh hưởng của các yếu tố nội tại và ngoại lai

20

- Thuốc lá: Người đang hút thuốc lá có thể làm giảm nồng độ FENO từ
40-60%. Có mối liên quan giữa mức độ giảm FENO và thời gian hút thuốc lá.
FENO tăng khoảng 10 phút ngay sau khi hút thuốc lá và trở về bình thường
sau 30 phút. Cần tuyệt đối ngưng hút thuốc lá 1 giờ trước khi đo, cần biết rõ
tiền sử hút thuốc lá chủ động hoặc thụ động của bệnh nhân [27].
- Cơ địa dị ứng: Cơ địa dị ứng thông qua IgE có liên quan đến nguyên
nhân làm tăng FENO từ 15-60%. Có sự khác biệt lớn về mức độ gia tăng
FENO ở người có cơ địa dị ứng, người dị ứng với nhiều loại dị nguyên có
nồng độ FENO cao hơn người dị ứng ít loại dị nguyên [28].
- Khẩu kính đường dẫn khí: Những nghiên cứu cắt ngang không thấy
có mối liên quan hoặc liên quan rất yếu giữa FENO với FEV1. Nghiệm pháp
gây co thắt phế quản trong chẩn đoán xác định tình trạng tăng phản ứng phế
quản cũng có thể làm giảm FENO ở người bình thường và người bị hen. Điều
này gợi ý có mối liên quan giữa FENO và khẩu kính phế quản, có thể do giảm
diện tích bề mặt niêm mạc đường dẫn khí và làm giảm mức độ khuếch tán
NO. Việc dùng các thuốc giãn phế quản tác dụng chậm kéo dài có thể làm
tăng FENO đồng thời với cải thiện FEV1, cần ghi nhận thời điểm dùng thuốc
giãn phế quản trước đó của người bệnh khi đo FENO và có thể đo đồng thời
FEV1 để có giá trị tham khảo [29].
- Các thủ thuật đo chức năng hô hấp: Đo chức năng hô hấp trước khi đo
FENO có thể làm giảm FENO. Tuy nhiên một số nghiên cứu gần đây cho thấy
không có sự ảnh hưởng của đo chức năng hô hấp trước khi đo FENO ở người
khỏe mạnh, một số nghiên cứu khác thấy có sự giảm FENO khoảng 10% từ 510 phút sau khi đo chức năng hô hấp ở trẻ hen phế quản [10].
- Gắng sức: Ảnh hưởng của gắng sức đến kết quả đo FENO chưa đạt
được sự đồng thuận tuyệt đối. Một số nghiên cứu nhận thấy có sự giảm 10%
nồng độ FENO đo được ngay sau khi gắng sức ở người khỏe mạnh và ở bệnh
nhân hen. Nồng độ FENO trở về mức bình thường trong vòng vài phút sau

21

gắng sức ở bệnh nhân hen, còn ở người bình thường FENO đạt mức cao hơn
khoảng 5 ppb (20%) so với ban đầu vào 5 phút sau khi gắng sức và trở về
bình thường sau 30 phút. Theo khuyến cáo, chỉ nên đo FENO sau khi ngưng
gắng sức 1 giờ [10].
- Chế độ ăn: Đồ ăn thức uống giàu nitrat sẽ làm tăng FENO một cách
có ý nghĩa. FENO có thể tăng gấp 1,5 lần sau khi ăn 200 gram cải bó xôi và
kéo dài khoảng 15 giờ, rau xà lách làm tăng FENO cao nhất 2 giờ sau khi ăn
và kéo dài nhiều giờ sau đó. Người bệnh không sử dụng thức ăn, đồ uống giàu
nitrat một ngày trước khi đo NO. Nếu đã sử dụng thức ăn giàu nitrat nên xúc
miệng bằng chlohexidine để hạn chế ảnh hưởng của nitrat. Nên đo FENO sau
ăn một giờ [30].
Nhịp sinh học: Một số nghiên cứu không thấy có sự thay đổi FENO
trong ngày ở người khỏe mạnh và ở bệnh nhân hen. Một số nghiên cứu khác
trên người bình thường thấy tăng FENO khoảng 15 % vào buổi chiều so với
buổi sáng. Vì vậy khi thực hiện nghiên cứu hoặc theo dõi bệnh nhân nên đo
FENO vào một thời điểm nhất định trong ngày [31].
- Nhiễm trùng: Nhiễm virus đường hô hấp trên hoặc dưới đều làm tăng
FENO ở bệnh nhân hen, chỉ nên đo FENO khi tình trạng nhiễm virus hồi phục
hoàn toàn [32].
2.7. Khuyến cáo của ATS về giá trị của nồng độ NO khí thở ra
Đo FeNO là phương pháp không xâm nhập, dễ thực hiện, có thể lặp
lại nhiều lần. Năm 2011, ATS đã đưa ra khuyến cáo về việc sử dụng NO trong
việc chẩn đoán và kiểm soát hen [33]:
+ Khuyến cáo sử dụng FeNO trong chẩn đoán viêm đường thở tăng bạch cầu ái
toan (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức trung bình).
+ Khuyến cáo sử dụng FeNO xác định đáp ứng với steroid ở những cá thể có

triệu chứng viêm đường thở mạn tính (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng
mức thấp).


22
+ Có thể sử dụng FeNO hỗ trợ chẩn đoán hen ở những bệnh nhân chưa rõ chẩn
đoán (khuyến cáo mức độ yếu, bằng chứng mức trung bình).
+ Có thể sử dụng giá trị điểm cắt làm giá trị tham khảo đối với nồng độ FeNO
để chẩn đoán xác định HPQ (khuyến cáo mức độ yếu, bằng chứng mức thấp).
+ Xem xét tuổi như một yếu tố ảnh hưởng đến FeNO ở trẻ dưới 12 tuổi (khuyến
cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức cao).
+ Khuyến cáo nồng độ FeNO <25 ppb (<20 ppb ở trẻ em) được sử dụng trong
viêm không tăng bạch cầu ái toan và ít đáp ứng với corticosteroids (khuyến
cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức trung bình).
+ Khuyến cáo nồng độ FeNO >25 ppb (>35 ppb ở trẻ em) được sử dụng trong
viêm tăng bạch cầu ái toan và đáp ứng với corticosteroids (khuyến cáo mức
độ mạnh, bằng chứng mức trung bình).
+ Khuyến cáo nồng độ FeNO từ 25-50 ppb (20-35 ppb ở trẻ em) nên xác định
nguyên nhân và đánh giá các biểu hiện lâm sàng (khuyến cáo mức độ mạnh,
bằng chứng mức thấp)
+ Khuyến cáo các trường hợp có phơi nhiễm tác nhân dị ứng kéo dài/cao có
tăng nồng độ FeNO (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức trung bình).
+ Khuyến cáo sử dụng FeNO trong kiểm soát viêm đường thở ở bệnh nhân hen
(khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức thấp).
+ Khuyến cáo các trường hợp đo FeNO có tăng trên giới hạn bình thường: tăng
trên 20% giá trị tiên đoán hoặc trên 50 ppb hoặc tăng trên 10 ppb với những
trường hợp đo dưới 50 ppb cần được khám và đo lại (khuyến cáo mức độ yếu,
bằng chứng mức thấp).
+ Khuyến cáo khi nồng độ FeNO giảm ít nhất 20% so với giá trị ban đầu hoặc
giảm trên 10 ppb (chỉ số ba đầu dưới 50 ppb) so với điểm cắt xác định được

cho là có đáp ứng với liệu pháp điều trị chống viêm (khuyến cáo mức độ yếu,
bằng chứng mức thấp).
Trong trường hợp nghi ngờ HPQ, chưa có chẩn đoán xác định:


23

Các triệu chứng không điển hình hoặc mô tả bệnh không rõ ràng (có
hoặc không có cơ địa dị ứng, có hoặc không có tăng đáp ứng phế quản), thì:
+ FeNO cao (*) giúp làm mạnh hơn chẩn đoán hen.
+ FeNO thấp (*) không cho phép loại trừ hen.
Các triệu chứng điển hình, thì :
+ FeNO cao làm tăng khả năng hen dị ứng
+ FeNO bình thường hoặc thấp giảm khả năng hen có mẫn cảm với dị ứng
nguyên đang tồn tại trong môi trường sống xung quanh bệnh nhân.
Trên bệnh nhân đã được chẩn đoán chính xác hen chưa kiểm soát hen
do chưa được điều trị corticosteroid hít hoặc điều trị corticoid liều thấp.
+ FeNO cao làm tăng khả năng có đáp ứng với corticosteroid (liều khởi đầu
hoặc tăng liều) hoặc do nhiều khả năng quản lý tuân thủ điều trị kém.
+ FeNO bình thường hoặc thấp không thể loại bỏ việc thử điều trị corticoid
dạng hít.
Trên bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định hen đang điều trị bằng
corticoid hít:
+ FeNO cao ủng hộ việc duy trì tiếp tục liều ICS hiện tại nếu đang ở liều cao
hoặc trung bình, nhưng không phải nhất thiết tăng liều trên những bệnh nhân
đang điều trị ICS liều thấp.
+ FeNO trung bình hoặc thấp ủng hộ việc giảm liều ICS trên bệnh nhân đang
điều trị ICS liều cao hoặc không ủng hộ việc tăng liều corticosteroid ở bệnh
nhân đang điềutrị ICS liều thấp
Trên bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định hen nhưng vẫn không kiểm

soát được hen với liều ICS tối đa
+ FeNO cao làm tăng khả năng có đáp ứng với điều trị anti-IgE.
2.8. Khuyến cáo của GINA 2018 về FENO
• Chẩn đoán hen:


24

FENO được đo phổ biến ở một số nước để chẩn đoán HPQ. FENO
có mối tương quan với số lượng bạch cầu ái toan trong đờm và trong máu.
FENO cao thể hiện kiểu hình viêm đường thở theo hướng tế bào Th2
(Type 2) và một số bệnh lý khác như cơ địa dị ứng, viêm da cơ địa, viêm
mũi dị ứng).
FENO không có ý nghĩa trong xác định kiểu hình hen tăng bạch
cầu trung tính.
FENO thấp hơn ở người hút thuốc và giảm khi co thắt phế quản;
tăng khi có nhiễm virus ở đường hô hấp.
• Điều trị hen
Bệnh nhân hen phế quản người lớn không sử dụng steroid, không
hút thuốc, không có triệu chứng của đường hô hấp, nếu FENO>50 ppb
dự báo đáp ứng tốt với điều trị bằng ICS.
Những bệnh nhân đã được chẩn đoán hen hoặc nghi ngờ chẩn
đoán hen thì không dựa vào FENO để quyết định cho việc không sử
dụng ICS.
So sánh giữa nhóm bệnh nhân điều trị hen dựa trên số lượng bạch
cầu ái toan trong đờm và nhóm bệnh nhân điều trị theo phác đồ GINA thì
thấy nhóm dựa vào bạch cầu ái toan trong đờm giảm nguy cơ có cơn
hen nặng kịch phát, cải thiện triệu chứng hen và chức năng hô hấp.
Ở trẻ em và người trưởng thành trẻ tuổi điều trị hen dựa trên
FENO thấy có giảm ≥1 cơn hen nặng kịch phát (OR 0,67 [95%Cl 0,510,9] và giảm tần suất xuất hiện cơn hen nặng (khác biệt trung bình -0.27

[-0,49- -0,06] trong một năm so với nhóm điều trị hen theo phác đồ
GINA (bằng chứng A). Tuy nhiên, không thấy sự khác biệt ở bệnh nhân
hen người lớn hút thuốc.
So sánh liều ICS ở nhóm bệnh nhân hen điều trị dựa trên FENO
với nhóm điều trị theo GINA hoặc các hướng dẫn điều trị khác không
thấy sự khác biệt về liều ICS.


25

Hiện nay không khuyến cáo điều trị hen dựa đơn thuần vào FENO
hoặc số lượng bạch cầu ái toan trong đờm cho tất cả bệnh nhân hen trên
toàn thế giới. Chỉ áp dụng điều trị hen dựa vào số lượng bạch cầu ái toan
trong đờm đối với những bệnh nhân hen người lớn có hen ở mức độ vừa
và nặng, được theo dõi ở những trung tâm điều trị hiện đại có kỹ thuật
cao.
Ở bệnh nhân hen trẻ em, nhóm điều trị hen dựa vào FENO có
giảm tần số xuất hiện cơn hen nặng kịch phát so với nhóm điều trị hen
theo hướng dẫn của GINA , tuy nhiên cần kiểm soát số lần đo FENO tối
thiểu.
Hiện nay đã có thể đo FENO cho trẻ nhỏ, có giá trị tham khảo cho
trẻ từ 1-5 tuổi. Với trẻ em tiền học đường có biểu hiện khò khè nên được
đo FENO mỗi 4 tuần để theo dõi, dự phòng chẩn đoán hen[34].
2.9. Vai trò của oxit nitric khí thở ra trong chẩn đoán hen phế quản ở trẻ em
Viêm đường thở dẫn đến sự tăng tổng hợp NO bởi các tế bào viêm
bằng cách hoạt hóa NO synthases cảm ứng (iNOS hay NOS-2) qua cơ chế
phụ thuộc NF-ĸB. Sự gia tăng tổng hợp NO ở phổi dẫn đến tăng NO trong khí
thở ra , thể tích này có thể định lượng được bằng các phương pháp khác nhau
(điện hóa học, quang hóa học, sắc ký hấp thụ bằng laser). Nồng độ NO cao
trong khí thở ra thường gặp trong viêm đường thở cấp hoặc mạn (hen, viêm

phế quản cấp do virus hoặc vi trùng, viêm phổi, các bệnh hệ thống, tự miễn có
tổn thương phổi).
Hen là bệnh viêm mạn tính đường thở, mức độ nặng của hen thay đổi
theo thời gian, liên quan với tăng phản ứng đường thở và mức độ tắc nghẽn
phế quản. Theo cơ chế sinh lý bệnh học của hen, kiểu hình viêm trong bệnh lý
hen bao gồm hen tăng bạch cầu ái toan, hen tăng bạch cầu trung tính hoặc
dạng hỗn hợp hai loại trên [35]. Kiểu hình gặp chủ yếu trong hen là tăng bạch
cầu ái toan có đáp ứng với corticoid.