CƠ CHẾ BỆNH SINH và CHẨN đoán LOÃNG XƯƠNG SAU mãn KINH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRẦN THỊ THU HUYỀN

CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ CHẨN ĐOÁN
LOÃNG XƯƠNG SAU MÃN KINH

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ


TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
=========

TRẦN THỊ THU HUYỀN

CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ CHẨN ĐOÁN
LOÃNG XƯƠNG SAU MÃN KINH
Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Thị Thanh Hương
Cho đề tài: “Nghiên cứu tính đa hình của một số gen ở phụ nữ
loãng xương sau mãn kinh”
Chuyên ngành : Nội xương khớp
Mã số

: 62720142

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2018


MỤC LỤC


DANH MỤC HÌNH


5

ĐẶT VẤN ĐỀ
Loãng xương ,một bệnh lý toàn thể của khung xương với biến chứng gãy
xương hiện là một vấn đề lớn với sức khỏe cộng đồng. Với tuổi thọ ngày càng
tăng, tỷ lệ mắc bệnh loãng xương cũng gia tăng ở mức báo động, đặc biệt là
loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh [1] [2]. Hậu quả gẫy xương ảnh hưởng
tới chất lượng cuộc sống của người bệnh, gia tăng gánh nặng kinh tế cho gia
đình và xã hội với các chi phí chăm sóc y tế vượt quá mức của nhiều bệnh
mạn tính nguy hiểm khác…
Loãng xương ước tính ảnh hưởng đến 200 triệu phụ nữ trên toàn thế
giới, hơn 75 triệu người ở châu Âu, Mỹ và Nhật Bản [4]; ở Việt Nam, con số
này là 2,8 triệu người; chiếm 30% phụ nữ trên tuổi 50 [3].
Trên thế giới, gãy xương liên quan đến loãng xương gần như gấp đôi vào
thập kỷ trước và một trong hai phụ nữ, một trong năm nam giới qua 50 tuổi có
nguy cơ gãy xương do loãng xương [4].

Phụ nữ mãn kinh là đối tượng nguy cơ cao bị loãng xương do buồng
trứng suy giảm chức năng sản xuất hormon estrogen - là một trong những
hormon đóng vai trò quan trọng trong quá trình tạo xương, hậu quả là dẫn đến
loãng xương và tăng nguy cơ gãy xương. Phụ nữ mãn kinh trong suốt cuộc
đời còn lại có nguy cơ gãy xương do loãng xương là 10%, cao tương đương
với nguy cơ mắc bệnh ung thư vú.
Các triệu chứng của loãng xương thường biểu hiện âm thầm, chỉ khi
trong lượng xương mất đi 30 - 40% mới có biểu hiện trên lâm sàng và các dấu
hiệu X quang thông thường. Để chẩn đoán loãng xương có nhiều phương
pháp được sử dụng bao gồm: chụp X quang qui ước, hình thái tổ chức học,
phương pháp hóa học, đồng vị phóng xạ, các phương pháp đo mật độ khoáng
của xương.


6

Hiện nay, tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán loãng xương sớm nhất trên lâm
sàng vẫn là đo mật độ xương bằng phương pháp DXA với chỉ số Tscore ≤2,5.
Để thực hiện tốt đề tài “Nghiên cứu tính đa hình của một số gen ở phụ nữ
loãng xương sau mãn kinh” thì việc tìm hiểu về cơ chế bệnh sinh và chẩn
đoán loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh là cần thiết. Vì vậy chúng tôi thực
hiện chuyên đề này với 2 mục tiêu:
1.
2.

Tìm hiểu cơ chế bệnh sinh loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh.
Tìm hiểu về chẩn đoán loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh.


7

1. Giải phẫu, cấu trúc và chức năng của xương[5][6][7]
1.1. Giải phẫu xương
Cơ thể người từ lúc sinh ra có khoảng 300 xương mềm. Trong suốt thời
thơ ấu và niên thiếu, sụn phát triển và dần được thay thế bằng xương cứng.
Một số trong các xương này sau đó nối lại với nhau. Do đó, bộ xương người
lớn có 206 xương – bao gồm xương đầu mặt, xương thân (cột sống, xương
sườn…), xương chi trên và xương chi dưới
1.2. Cấu trúc xương
Xương là một mô liên kết đặc biệt bao gồm các tế bào xương và chất căn
bản. Xương có mạch máu thần kinh riêng, tế bào xương giúp cho xương phát
triển và tự sửa chữa, chất căn bản của mô xương bao gồm các sợi collagen và
các mô liên kết khác giàu chất glucoaminoglycin, có thể trở thành calci hóa.
-

Lớp ngoài cùng được gọi là vỏ xương (xương đặc): với đặc tính dày, cứng
chắc, mật độ chất khoáng cao. Được calci hóa 80-90% khối lượng xương, có

-

chức năng bảo vệ, cung cấp lực và là nơi để các gân cơ bám vào
Lớp bên trong được gọi là xương xốp, với đặc tính xốp và nhẹ hơn xương
đặc, mật độ khoáng tương đối thấp, được calci hóa 15-25% khối lượng
xương, chiếm 65-70% tổng bề mặt xương, giữ chức năng chuyển hóa lớn nhất
của xương. Xương xốp thường tập trung ở hai đầu xương dài, xương ức,
xương chậu và đốt sống. Số lượng, kích thước sự phân phối của chúng liên
quan đến các lực này. Xương xốp là nguồn cung cấp canxi lớn cho cơ thể, dễ

-

bị gãy hơn xương đặc.
Trong ống xương có tủy xương, chứa hồng cầu và bạch cầu. Hai loại tế bào
này được sản xuất trong tủy xương và được chuyên chở ra mạch máu ngoài
xương.


8

-

Loãng xương ở xương đặc: xảy ra do sự hấp thu nội cốt mạc với quá trinh hủy
cốt mạc dẫn đến tăng đường kính của xương dài và giảm bề dày của xương
đặc. Hiện tượng này càng rõ rệt khi tuổi càng cao.

-

Loãng xương ở xương xốp: là sự giảm và mất liên tục ở các bè xương
1.3. Thành phần của xương
1.3.1. Các tế bào xương:

-

Tạo cốt bào (osteoblast): Tế bào tạo xương có các receptor trên bề mặt tế bào
với các hormone như PTH, vitamin D, androgen, vài cytokine cũng như yếu
tố tăng trưởng. Chúng đóng vai trò quan trọng trong quá trình calci hóa, có
nhiệm vụ sản sinh ra collagen loại I. Collagen loại I cùng với các protein khác
hình thành gian bào hữu cơ và khoáng hóa thành hydroxyapatite

-

Cốt bào (osteocyte): Chính là tế bào xương đã kết liền với xương trong quá
trình tạo xương và khoáng hóa.

-

Hủy cốt bào (osteoclast): Có nhiệm vụ tiêu xương. Hoạt động của chúng chịu
ảnh hưởng của các nội tiết tố, yếu tố tăng trưởng và các cytokine.

-

Tế bào lót (lining cells): Có thể là tiền tế bào hủy xương hay hoạt động “thu
dọn” (quét dọn) cho hai tế bào tạo xương và hủy xương (chức năng chưa được
rõ).


9

Hình 1. Nguồn gốc các tế bào cấu tạo mô xương
1.3.2. Chất khoáng và chất nền của xương
-

Chất khoáng của xương: Canxi, Phospho (như hydroxyapatite).
Chất nền của xương: Collagen, Protein không phải là collagen…

Hình 2. Hình ảnh mô xương

1.4. Chức năng của xương [8]


10

-

Nâng đỡ cơ thể
Bảo vệ các cơ quan quan trọng (các tạng và tủy sống)
Tủy sản sinh ra các tế bào máu
Là nơi tích tụ các chất khoáng: canxi, phosphor (hydroxyapatite)
Giữ vai trò chuyển hóa của cơ thể
Giúp di chuyển dễ dàng (cùng với hệ thống cơ).

1.5. Sơ lược về chu chuyển xương [5] [6] [7].
- Xương là một mô biệt hóa cao từ mô liên kết, xương cứng nhắc, tạo
cấu trúc nhưng cũng có vai trò chuyển hóa quan trọng. Mới nhìn qua, xương
có vẻ là một cơ quan tồn tại bất biến, đặc biệt là người trưởng thành. Trên
thực tế, mô xương là mô sống, có hoạt động và các thay đổi tại mô xương liên
tục diễn ra. Cứ mỗi tuần, có khoảng 5%-7% khối lượng xương của cơ thể
được thay mới, có khoảng 0,5 gr Calcium ra vào khung xương mỗi ngày.
Xương xốp được thay đổi mỗi 3-4 năm, xương đặc được thay đổi mỗi 10
năm. Theo thời gian, xương cần phải được đổi mới do sự tích tụ tổn thương
hằng ngày (dưới dạng các vết nứt gãy nhỏ cần được sửa chữa). Việc sửa chữa
hoặc chính xác hơn là việc tân tạo, nhằm khung xương giữ lại được những
chất lượng và đặc tính cần thiết để bộ xương có thể thực hiện tốt vai trò của
mình.
- Khái niệm chu chuyển xương:
Như vậy, theo quan niệm mới, các nhà khoa học nhận thấy xương là một
mô sống, do mô xương có quá trình chuyển hóa (metabolism) và đổi mới
(remodeling) xảy ra liên tục. Quá trình chuyển hóa và đổi mới liên tục diễn ra
trong suốt cả đời người, tùy theo giai đoạn, lứa tuổi mà quá trình này có đặc điểm
khác nhau. Quá trình chuyển hóa và đổi mới xương gọi là chu chuyển xương.
Một chu trình của chu chuyển xương gồm 3 giai đoạn: giai đoạn hủy

xương (resorption), giai đoạn chuyển đổi (reversal) và giai đoạn tạo xương
mới (formation)


11

Hình 3: Sơ đồ chu chuyển xương
Nguồn: Lawrence G, Raisz, Uptodate 2010
Một khi xương có tổn thương, hư hỏng vi cấu trúc, dưới sự hoạt hóa của
nhiều yếu tố toàn thân và tại chỗ thúc đẩy hủy cốt bào hoạt động, di chuyển
đến sát bề mặt bè xương và phần trong xương vỏ, nơi xương bị hư hỏng vi
cấu trúc. Nhờ vào sự tương tác giữa yếu tố RANKL (Receptor Activator of
NF-Kappa B Ligand – yếu tố biệt hóa hủy cốt bào) và receptor của RANKL
trên bề mặt hủy cốt bào đã kích thích hủy cốt bào biến đổi hình thái, đồng thời
tiết ra các enzyme phân hủy (phosphatase acid, hydrolytic acid) để phân giải
các chất khoáng trong xương và các đoạn collagen dẫn tới hủy xương, phá
hủy cấu trúc xương đã bị hư hỏng. Khi nồng độ canxi và một số yếu tố khác
tại chỗ tăng lên sẽ ức chế hủy cốt bào ngừng hủy xương để chuyển sang giai
đoạn chuyển đổi. Trong giai đoạn chuyển đổi các hốc xương tạo ra do quá
trình hủy xương sẽ được lót bởi các tế bào đơn nhân, các yếu tố này sẽ biệt
hóa thành tạo cốt bào. Sau khi hoạt hóa bởi nhiều yếu tố, trong đó có vai trò
quan trọng của osteopontin, tạo cốt bào tổng hợp chất căn bản, là những
protein (collagen và noncollagen), lắng đọng trên bề mặt các hốc xương, chất


12

căn bản này dần đầy lên và được khoáng hóa để trở thành xương mới. Khi các
hốc đầy, tạo cốt bào trở thành những tế bào g phẳng, nằm trên bề mặt vùng
xương mới. Để hoàn thành quá trình tái tạo xương cần mất 3-4 tháng, sau đó

là giai đoạn nghỉ dài trước khi bắt đầu một chu kỳ đổi mới xương tiếp theo.
Mỗi đơn vị chu chuyển xương diễn ra đều có sự cân bằng hai quá trình hủy
xương và tạo xương để duy trì xương luôn chắc khỏe [9] [10] [11].
Tốc độ CCX phản ánh tốc độ mất xương, sự cân bằng trong CCX giữa
hủy xương và tạo xương tạo sự vững chắc của xương. Ở phụ nữ mãn kinh và
người cao tuổi, CCX tăng lên, số lượng đơn vị CCX cũng tăng lên nhưng hủy
xương cao hơn tạo xương. Mỗi CCX diễn ra làm tăng số lượng hốc trong
xương, làm mỏng các bè xương, tăng khoảng trống giữa các bè xương, tăng
mất chất khoáng trong xương và giảm độ cứng chắc của xương, dẫn đến loãng
xương và gãy xương .
Với mỗi giai đoạn sẽ có những dấu ấn sinh học được tạo ra bởi những tế
bào trong chu chuyển xương. Định lượng các dấu ấn chu chuyển xương trong
máu hoặc nước tiểu cho phép đánh giá được tốc độ chuyển xương, tính cân
bằng trong chu chuyển xương, từ đó cho phép đánh giá được chất lượng
xương [12]. Hiện nay, một số xét nghiệm dấu ấn chu chuyển xương được ứng
dụng phổ biến trong nghiên cứu và thực hành lâm sàng với độ nhạy và độ đặc
hiệu cao. Thường phối hợp hai dấu ấn của quá trình hủy xương và tạo xương
để đánh giá chu chuyển xương.
+ Đánh giá quá trình hủy xương: định lượng nồng độ CTX (Beta
CrossLab) trong máu hoặc nước tiểu, NTX, DPD trong nước tiểu.
+ Đánh giá quá trình tạo xương: nồng độ Osteocalcin (N-MID osteocalcin),
Phosphatase kiềm đặc hiệu xương (BSAP), và Procollagen type 1 (P1NP)
2. Định nghĩa, chẩn đoán, các giai đoạn của mãn kinh
và phân loại mãn kinh
2.1. Định nghĩa mãn kinh


13

Mãn kinh là hiện tượng sinh lý bình thường của người phụ nữ xảy ra khi

nồng độ estrogen giảm, là tình trạng hết hẳn kinh nguyệt vĩnh viễn do sự suy
giảm sinh lý, tự nhiên và không hồi phục của hoạt động buồng trứng [34],
[35]. Hiện tượng mãn kinh là tình trạng vô kinh của người phụ nữ trong ít
nhất 12 tháng [36].
2.2. Chẩn đoán mãn kinh
Mãn kinh được chẩn đoán chủ yếu dựa trên lâm sang, khi một phụ nữ từ
trước vẫn có kinh đều mỗi tháng lại tự nhiên ngừng, không có kinh trong 12
chu kỳ liên tiếp [34].
Khi một phụ nữ còn trẻ (dưới 40 tuổi mà vô kinh liên tiếp 12 tháng) hoặc
một phụ nữ đã bị cắt tử cung mà có một số các triệu chứng cơ năng của mãn
kinh, muốn chẩn đoán là mãn kinh cần làm xét nghiệm định lượng nội tiết
buồng trứng và tuyến yên, nếu: FSH ≥ 40 mIU/ml, Estradiol thấp; khoảng
dưới 50 pg/ml thì có thể xem người phụ nữ đã mãn kinh [34]. Phụ nữ từ 40-45
tuổi có các triệu chứng của mãn kinh, bao gồm cả sự thay đổi chu kỳ kinh
nguyệt hoặc phụ nữ dưới 40 tuổi nghi ngờ mãn kinh thì cần làm xét nghiệm
FSH để chẩn đoán mãn kinh.
2.3. Các giai đoạn của mãn kinh
2.3.1. Tiền mãn kinh
Bắt đầu khá sớm, khi xuất hiện các triệu chứng đầu tiên của rối loạn
quanh mãn kinh, thường và khoảng 40 tuổi và kết thúc bởi chu kỳ kinh sinh lý
cuối cùng [36].
2.3.2. Quanh mãn kinh
Quanh mãn kinh là khoảng thời gian từ lúc xuất hiện các triệu chứng đầu
tiên của rối loạn mãn kinh cho đến 12 tháng sau của chu kỳ kinh sinh lý cuối
cùng [37], [38].
2.3.3. Hậu mãn kinh
Hậu mãn kinh được định nghĩa là thời điểm diễn ra sau mãn kinh [38].


14

2.4. Phân loại mãn kinh
2.4.1. Mãn kinh tự nhiên
Mãn kinh tự nhiên được định nghĩa là tình trạng chấm dứt kinh nguyệt
vĩnh viễn do sự ngưng hoạt động của buồng trứng, là tình trạng vô kinh liên
tục sau 12 tháng mà không có bất kỳ một nguyên nhân sinh lý hay bệnh lý
nào [37] [39].
2.4.2. Mãn kinh nhân tạo
Mãn kinh nhân tạo đưọc định nghĩa là tình trạng chấm dứt vĩnh viễn do
sự ngưng hoạt động của buồng trứng , là (có hoặc không vó cắt bỏ tử cung)
hoặc cắt bỏ các chức năng buồng trứng (do hóa chất điều trị, xạ trị) [37] [39].
2.5. Tuổi mãn kinh
Tuổi mãn kinh tự nhiên trung bình khoảng 45 – 55, trước 40 tuổi được
xem là mãn kinh sớm, sau 55 tuổi được xem là mãn kinh muộn. Mãn kinh
sớm chiếm tỉ lệ khoảng 5 % đến 10% số phụ nữ có triệu chứng vô sinh thứ
phát. Ước tính có khoảng 0.3% đến 0.9% phụ nữ mãn kinh sớm [40].
Nghiên cứu của Gong D, Sun J và cộng sự đã kết luận rằng những phụ
nữ mãn kinh sớm có liên quan đến sự gia tăng tỷ lệ tử vong do mọi nguyên
nhân, đặc biệt là bệnh mạch vành [41].
Tuổi mãn kinh tự nhiên trung bình khác nhau đáng kể giữa các vùng khác
nhau, các quốc gia, các dân tộc. Ở những nước có nền công nghiệp phát triển,
tuổi mãn kinh trung bình tự nhiên khoảng 51 (trung bình 49,3 – 51,5), trong khi
đó ở những nước đang phát triển, khoảng 48 tuổi (trung bình 43,5 – 49,4) [42].
Tại Việt Nam, theo các tài liệu cổ điển, tuổi mãn kinh trung bình của phụ
nữ là 45 – 50 tuổi. Theo tài liệu điều tra dân số ở Việt Nam, tuổi mãn kinh
trung bình là 48,7 tuổi, xê dịch từ 47-52 tuổi. Có một điều người ta nhận thấy
rất rõ là trong khi tuổi dậy thì sớm hơn so với trước ở tất cả các nước kể cả ở
Việt Nam thì tuổi mãn kinh vẫn không thay đổi [43].

15

3. Ảnh hưởng của mãn kinh đến loãng xương
Trong quá trình phát triển của xương trải qua hai quá trình mô hình
(modelling) và tái mô hình (remodelling) [13]. Hai quá trình này xảy ra với
những cơ chế chuyên biệt để biệt hóa nhóm tế bào xương giúp đạt được sự tạo
thành xương và/hoặc làm mới xương. Mô hình là quá trình chu chuyển xương
lúc còn nhỏ (tuổi vị thành niên). Chức năng của quá trình mô hình là tạo dáng
và chiều dài cho xương. Trong giai đoạn mô hình, MĐX gia tăng đến mức tối
đa. Mô hình xương diễn ra trên bề mặt xương, khi hai quá trình tạo xương và
phân hủy xương xảy ra một cách độc lập. Một khi xương đạt tới mức trưởng
thành, quá trình mô hình sẽ giảm đi rất nhiều, hoàn toàn không đáng kể so với
trong giai đoạn phát triển. Không giống như mô hình chỉ có hủy xương hoặc
tạo xương tại một vị trí, qui trình tái mô hình luôn xảy ra theo trình tự kích
hoạt, hủy xương, và tạo xương. Tái mô hình có chức năng phân hủy những
mảng xương cũ hay xương bị tổn hại, và thay thế bằng những mảng xương
mới. Quá trình tái mô hình diễn ra liên tục (suốt đời), và 25% lượng xương
xốp và 5% lượng xương đặc có thể thay đổi trong vòng một năm [14].
Trong suốt quá trình phát triển, các hoạt động sinh lý của các steroid góp
phần vào sự phát triển của bộ xương ở hai giới, kích thích gắn đầu xương vào
thân xương, và xác định khối lượng xương đỉnh. Ở người lớn, estrogen đóng
vai trò quan trọng trong việc duy trì khối lượng xương [15]. Tác động của
estrogen đến xương là qua thụ thể estrogen (estrogen receptor, ER) [17,18].
Ảnh hưởng của estrogen đến quá trình tái tạo mô hình là làm giảm số lượng
về hoạt động của tế bào hủy xương [16]. Sự thiếu estrogen dẫn đến sự mất
cân bằng của quá trình tái tạo mô hình do việc kéo dài giai đoạn hủy xương
do sự gia tăng tuổi thọ của các hủy cốt bào và rút ngắn giai đoạn tạo xương
bằng cách thúc đẩy quá trình chết theo chương trình của tế bào tạo xương
[19]. Những thay đổi này dẫn đến các tế bào tạo xương không còn đủ khả

16

năng để lấp đầy các chỗ rống do tế bào hủy xương tạo ra. Hơn nữa, kéo dài
tuổi thọ tế bào hủy xương làm tăng chiều sâu sự hủy xương và dẫn đến việc
loại bỏ hoàn toàn cấu trúc mạng lưới bên trong xương xốp [20]. Đồng thời, sự
thâm nhập sâu hơn của hủy cốt bào ở bề mặt nội cốt dẫn đến sự hao hụt và
làm mỏng vỏ xương [21]. Cơ chế tế bào và phân tử của việc mất xương do
thiếu hụt estrogen đang ngày càng được sáng tỏ. Sự thiếu hụt estrogen ở
người và động vật gặm nhấm dẫn sự kích thích đáng kể sự hủy xương. Thực
tế điều này là do estrogen ảnh hưởng đến hầu như tất cả các khía cạnh của sự
phát triển tế bào hủy xương, hoạt động và tuổi thọ thông qua các qui định về
sản xuất các cytokine hủy xương bởi các tế bào nhân tủy xương và tế bào tạo
xương [22]. Một cơ chế gây mất xương do thiếu hụt estrogen được giải thích
là thiếu hụt estrogen làm tăng hoạt hóa thụ thể của yếu tố nhân kappa B ligand
(RANKL), dẫn đến tăng số lượng và tăng kích hoạt tế bào hủy xương, giảm
quá trình chết theo chương trình của tế bào này. RANKL là các phân tử quan
trọng cuối cùng cần thiết cho sự phát triển của tế bào hủy xương. Protein
RANKL liên kết với thụ thể RANK của nó trên tế bào hủy xương và bị bất
hoạt bởi OPG (Oteoprotegerin) được tiết ra bởi các tế bào tạo xương
(osteoblast).
Các nghiên cứu trên invitro và invivo đã chỉ ra estrogen ức chế RANKL
và tăng sản xuất OPG từ tế bào tạo xương. Vì vậy, thiếu estrogen sẽ dẫn tới
mất cân đối của RANKL/OPG và tăng quá trình hủy xương [23]. Estrogen
ngoài trực tiếp kích thích quá trình chết theo chương trình của tế bào tiền thân
dòng hủy xương nó còn kích thích gián tiếp quá trình này qua việc tăng sản
xuất yếu tố TGF-β (transforming growth factor)- đây là yếu tố gây ra quá
trình chết theo chương trình cho tế bào hủy xương. Estrogen cũng có khả
năng ức chế trực tiếp hoạt động của hủy cốt bào trưởng thành [24].

17

Vào thời kỳ mãn kinh, do chức năng buồng trứng suy giảm nên nồng độ
các hormone do nang trứng và hoàng thể bài tiết như estrogen, progesterone,
inhibin cũng giảm kéo theo đó là những thay đổi về vóc dáng và xương của
người phụ nữ. Ở phụ nữ giảm nồng độ estrogen sau cắt buồng trứng hoặc sau
mãn kinh tự nhiên làm tăng mất xương, tăng nguy cơ loãng xương và gãy
xương [23]. Quá trình hủy xương tăng 90% sau mãn kinh trong khi đó quá
trình tạo xương chỉ khoảng 45%, đánh giá dựa trên các marker của quá trình
tạo xương [25]. Sự mất cân đối dẫn đến tình trạng lực của xương suy giảm, và
làm tăng nguy cơ gãy xương. Sự khác biệt lớn giữa 2 quá trình này dẫn đến
mất xương tăng trong 8-10 năm sau mãn kinh. Phụ nữ có MĐX cao nhất ở lứa
tuổi 30, lượng xương của người phụ nữ dần giảm đi (mỗi năm giảm 0,25%1%) và sau khi mãn kinh (trong vòng 15 năm đầu) do lượng estrogen giảm
nên tốc độ mất xương khá nhanh, mỗi năm giảm 1%-5%. Trong khoảng thời
gian 3-5 năm đầu sau mãn kinh, sự thoái hóa xương xảy ra nhanh nhất với
biểu hiện chủ yếu là hiện tượng xốp xương. Có ước tính cho rằng khoảng
25% xương xốp và 15% xương đặc bị mất là do suy giảm/ thiếu estrogen [14].
Thêm vào đó là quá trình già hóa nên chức năng của tế bào xương giảm, sự
hấp thu canxi và tổng hợp vitamin D kém đi làm ảnh hưởng đến cấu trúc của
xương [26].
Bước sang tuổi 60-70, xương của người phụ nữ yếu hẳn, sụn và các đĩa
đệm xẹp xuống. Theo thống kê, có tới 40% phụ nữ ở độ tuổi trên 50 mắc các
chứng bệnh về xương như đau lưng, đau vai, mỏi gối, gãy xương…Sau mãn
kinh, loãng xương tiến triển theo thời gian, mất xương nhiều lên kéo theo đó
là gây loãng xương. Tuy nhiên không phải người phụ nữ nào ở tuổi mãn kinh
cũng bị loãng xương và chỉ có khoảng 30% số người bị loãng xương và ở độ
tuổi ngoài 75 thì tỉ lệ này chiếm tới 40-60% [26].

18

Hình 4. Sự thay đổi nồng độ testosteron (A) và estradiol (B)
ở nam và nữ người Việt [51]
4. Định nghĩa loãng xương
Định nghĩa của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 1994: loãng xương
là một bệnh lý của xương, được đặc trưng bởi sự giảm khối lượng xương kèm
theo hư tổn cấu trúc của xương, dẫn đến tăng tính dễ gãy của xương, tức là có
nguy cơ gãy xương. Do vậy, cần đo mật độ xương để đánh giá nguy cơ gaỹ
xương [27]. Định nghĩa này đã được WHO sửa đổi năm 2001, loãng xương
được đặc trưng bởi sự thay đổi sức mạnh của xương. Sức mạnh này được đặc
trưng bởi mật độ xương và chất lượng xương. Chất lượng xương được đánh
giá bởi các thông số: cấu trúc của xương, chu chuyển xương, độ khoáng hóa,
tổn thương tích lũy, tính chất của các chất cơ bản của xương. Trong các thông
số này, chu chuyển xương đóng một vai trò quan trọng.
Nghiên cứu hai định nghĩa loãng xương trên đây cho chúng ta thấygãy
xương là hệ quả của loãng xương, loãng xương là hệ quả của giảm sức mạnh
xương, sức mạnh xương do hai yếu tố lượng (lượng chất khoáng trong
xương) và chất (chất lượng và cấu trúc xương) tác động [27].


19

Hình 5: Mô xương bình thường và mô xương bị loãng xương
(Nguồn http:www.mayoclinic.org/diseases-conditions/osteoporosis/symptoms)
5. Chẩn đoán loãng xương
5.1. Các thăm dò cận lâm sàng hỗ trợ chẩn đoán
5.1.1. X-quang qui ước
-

Hình ảnh đốt sống tăng thấu quang , biến dạng do gãy lún. Xương dài độ dày
thân xương giảm, ống tuỷ rộng ra
-

Ưu điểm của phương pháp chụp X quang quy ước: Đơn giản, chi phí

thấp, có thể thực hiện được cả ở những cơ sở y tế tuyến dưới do đó có giá trị
trong các nghiên cứu dịch tễ học về loãng xương.
-

Nhược điểm: Chẩn đoán loãng xương muộn khi lượng chất khoáng đã

giảm từ 30 - 50% thì trên X quang mới rõ và đôi khi còn phụ thuộc vào kỹ
thuật chụp, liều lượng tia, người đọc phim…
5.1.2 . Dấu ấn chu chuyển xương
Xét nghiệm dấu ấn chu chuyển xương có vai trò nhất định trong chẩn
đoán loãng xương, tiên lượng gãy xương và theo dõi điều trị loãng xương. Ở
bệnh nhân loãng xương tốc độ chu chuyển xương tăng, các dấu ấn chu chuyển


20

xương tăng lên khoảng 20 - 100% so với người khỏe mạnh cùng giới và tuổi.
Tuy nhiên, giá trị tới hạn của mỗi xét nghiệm dấu ấn chu chuyển xương tăng lên
bao nhiêu thì cho phép chẩn đoán loãng xương chưa được thống nhất vì giá trị
của mỗi loại dấu ấn chu chuyển xương không hằng định, phụ thuộc vào nhiều
yếu tố tuổi, giới, nhịp sinh học, chế độ ăn và phương pháp xét nghiệm...
Tạo xương

•

o

Osteocalcin huyết thanh

o

Alkaline phosphatase đặc hiệu xương

o

Total P1NP (Total Procollagen type 1 Aminoterminal Propeptide)
Tiêu xương

•
o

Hydroxyproline- niệu (OHP)

o

Acid phosphatase đề kháng với tartrate huyết tương (TRAP,
TRAcP)

5.2.3. Các xét nghiệm cần làm để loại trừ các nguyên nhân loãng xương thứ phát
- Công thức máu, máu lắng: số lượng hồng cầu, hemoglobin trong giới
hạn bình thường. Tốc độ máu lắng bình thường.
- Sinh hóa máu: phosphatase kiềm, PTH, Calci …. trong giới hạn bình thường
5.2. Đo mật độ xương
5.2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán loãng xương
Từ năm 2002, các hội nghị quốc tế về loãng xương đã thống nhất

quan điểm về giá trị của các loại máy đo mật độ xương: máy đo mật độ
xương dùng siêu âm chỉ có giá trị tầm soát, chỉ có máy sử dụng tia X năng
lượng kép, được gọi là Dual Energy X-ray absorptiometry (DXA) mới có
giá trị chẩn đoán.
Nguyên tắc của phương pháp sử dụng tia X năng lượng kép là dùng tia
X có 2 mức năng lượng khác nhau quét qua một khối xương, máy sẽ đo độ


21

hấp thụ năng lượng tia X của xương và tính được mật độ xương (Bone
mineral density).
Sau khi đã đo BMD, người ta tính chỉ số T (T-score) là chỉ số BMD của
cá thể đó so với BMD tối đa của quần thể trẻ tuổi làm chuẩn. BMD tối đa phải
được ước tính từ một quần thể mang tính đại diện cao cho một dân tộc (vì
BMD khác biệt giữa các dân tộc). Chỉ số T được tính theo công thức sau đây:
-

iBMD là mật độ xương của đối tượng i.

-

pBMD là mật độ xương tối đa của quần thể trong độ tuổi 20-30 (còn gọi là
mật độ xương đỉnh – peak bone mineral density).

-

SD là độ lệch chuẩn của BMD trung bình của quần thể trong độ tuổi 20-30.
Tiêu chuẩn chẩn đoán loãng xương theo WHO như sau: [28]
Bảng 1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán loãng xương của WHO

T-score
Chỉ số T cao hơn -1
Chỉ số T trong khoảng -2,5 đến -1,0
Chỉ số T thấp hơn hoặc bằng -2,5
Loãng xương + tiền sử gãy xương gần đây

Chẩn đoán
Bình thường
Thiếu xương
Loãng xương
Loãng xương nghiêm trọng

Giá trị pBMD trung bình trong quần thể ở các quốc gia là khác nhau. Ví dụ
như pBMD của phụ nữ người Việt Nam tại cổ xương đùi (0,94 ±0,11 g/cm 2) [29]
tương tự như Hàn Quốc [30], Trung Quốc [31], nhưng cao hơn so với phụ nữ
Indonexia (0,91±0,12 g/cm2), Nhật Bản (0,90±0,12 g/cm2) [32], thấp hơn so với
phụ nữ da trắng tại Úc (1,02±0,13 g/cm2) [33] và tại Mỹ (0,98±0,12 g/cm2). Do
vậy, để có thể chẩn đoán chính xác một người Việt Nam bị loãng xương cần phải
áp dụng giá trị tham chiếu của người Việt Nam (Bảng 1.2).


22

Bảng 1.3. Mật độ xương đỉnh trung bình (g/cm2) trong quần thể của
phụ nữ Việt Nam đo bằng máy Hologic
Vị trí xương
Cổ xương đùi
Đầu trên xương đùi
Cột sống thắt lưng

Mật độ xương đỉnh

Tuổi mật độ

pBMD (SD)
0,80 (0,10)
0,86 (0,10)
0,98 (0,11)

xương đạt đỉnh
25
32
30

5.2.2. Các phương pháp đo mật độ xương.
Đo mật độ xương là phương pháp thăm dò không xâm lấn thực hiện dễ
dàng để đánh gia khối lượng xương và nguy cơ gãy xương.
Có những phương pháp sau:
Chụp căt lớp vi tinh định lượng (Quantitative Computer Tomography –
QCT)
Hấp thụ photon kép (Dual photon absorptiometry – DPA)
Siêu âm định lượng (Quantitative ultrasound – QUS)
Hấp thu tia X năng lượng đơn (Single energy Xray aborptionmetry – SXA)
Hấp thu tia X năng lượng kép (Dual energy Xray aborptionmetry – DEXA)
5.2.2.1. Đo hấp thụ Photon đơn (SPA – Single Photon Absorptionmetry): Là
phương pháp được ra đời từ năm 1963
Nguyên lý của phương pháp này là dựa vào sự thay đổi của chùm tia У
phát ra từ nguồn phóng xạ (thường là I 125), điện thế 27,3 kV phóng qua vùng
cần nghiên cứu của xương ở nông như đầu dưới xương quay, ở đây có tỷ lệ
xương xốp xấp xỉ 50% nên đo ở đây cho phép phát hiện sự mất xương sớm.

Người ta cũng có thể dung phương pháp hấp thụ Photon đơn để đo mật độ
xương gót. Ngày nay SPA Ýt được sử dụng, tuy nhiên nhiều nghiên cứu đã
cho thấy mối tương quan giữa kêt quả đo mật độ xương bằng SPA với tỷ lệ
gãy xương đặc biệt là xương cổ đùi [44] [45].


23

-

Ưu điểm: Máy gọn nhẹ, liều tia xạ thấp, do đó có thể dễ áp dụng tại cộng

-

đồng.
Nhược điểm: Chỉ áp dụng ở những vị trí xương ngoại vi không đo dược
xương đùi, xương cột sống.
5.2.2.2. Đo hấp thụ Photon kép (DPA – Dual Photon Absorpmiometry): Ra
đời năm 1966
Đo hấp thụ Photon kép sử dụng hai nguồn Photon có năng lượng khác
nhau, hệ số hấp thụ của xương và mô mềm khác nhau cho phép đánh giá
chính xác khối lượng xương do đó đo hấp thụ Photon kép có thể được tiến
hành ngay cả tại những vị trí xương có nhiều mô mồm xung quanh. Không
chỉ đo tại các xương ngoại vi, DPA còn đo được ở cột sống thắt lung và cổ
xương đùi thậm chí toàn bộ cơ thể. Liều tia xạ thấp, để đo tại cổ xương đùi,
liều tia chỉ khoảng 15mrem. Mức độ sai số của DPA tại CSTL và cổ xương
đùi là 2% và 4%.
Mặc dù so với SPA, DPA có nhiều tiến bộ hơn nhưng DPA cũng có nhiều
hạn chế. Giá thành của máy đo mật độ xương bằng DPA còn rất cao, nguồn
153

Gd phải thay hằng năm với giá ≥5000 đô la một lần thay. Mặt khác DPA

không thể nghiên cứu tách biệt giữa phần xương vỏ hay xương xốp và kết quả
bị ảnh hưởng nhiều bởi gai xương hay calci hóa của động mạch.
-

Ưu điểm: Cho phép nghiên cứu bất kỳ vị trí nào của xương
Nhược điểm: Đắt, không thể dung để nghiên cứu tách biệt giữa phần xương
đặc hoặc xương xốp. Thời gian thăm dò dài.
5.2.2.3 Đo khối lượng xương bằng chụp cắt lớp vi tính định lượng (QCT –
Quantitative Computed Tomography).
- Nguyên lý: Với những lớp cắt 8-10 mm đi qua trung tâm các thân đốt
sống từ D12-L3, QCT cho phép đo được giá trị tỉ trọng khoáng thực sự bằng
g/cm3 độc lập với chiều cao của xương. Thời gian thăm dò cột sống mất 30
phút, liều tia là 100-300 mcrem. Độ chính xác của QCT có thể bị ảnh hưởng


24

bởi lượng mỡ trong tủy xương. Lượng mỡ trong tủy xương tăng lên cùng với
tuổi đo đó ở những người lớn tuổi độ tin cập của phương pháp bị ảnh hưởng
rất nhiều.
- Ưu điểm: QCT cho biết tỷ trọng khoáng thực sự 3 chiều của xương, có
khả năng nghiên cứu tách biệt các phần xương bè, vỏ xương và cột sống.
- Nhược điểm: Nguồn tia xạ cao (200-1500 mcrem) thời gian thăm dò
kéo dài. Giá thành còn cao.
5.2.2.4 Siêu âm định lượng (QUS – Quantitative Ultrasound): Là phương
pháp mới được áp dụng để đánh giá tình trạng của xương
- Nguyên lý: Phát chùm sóng siêu âm qua vị trí gót xương gót, xương

bánh chè hoặc xương cẳng tay để đánh giá chất lượng xương. QUS có thể
đánh giá đưọc qua nhiều vị trí khác nhau của xương nhưng do tính dễ khả thi
và do cấu tạo, xương gót vẫn thường được dung để đánh giá tình trạng của
những xương ngoại biên. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng QUS có thể được
dùng để nghiên cứu sang lọc loãng xương trên cộng đồng và có thể tiên lượng
trước gãy cổ xương đùi. Kết quả đo mật độ xương bằng QUS có độ tương
quan khá cao với mật độ xương đo bằng máy DEXA [46]
- Ưu điểm: Không liên quan đến tia xạ, chi phí thấp, thể tích máy gọn do
đó QUS có giá trị trong các nghiên cứu điều tra sang lọc loãng xương.
- Nhược điểm: Độ chính xác bị ảnh hưởng bởi phần mềm bao quanh,
tính ổn định của kết quả còn đang tiếp tục được nghiên cứu.
5.2.2.5 Hấp thụ tia X năng lượng đơn (Single – energy X – ray absorptionmetry
– SXA): Phương pháp này cũng dựa trên nguyên lý giống như SPA tuy nhiên
nguồn tia xạ được thay bằng tia X. SXA được ứng dụng để đo tại các vị trí
đầu duới xương quay và gót chân. Vị trí được đo đòi hỏi phải được bao quanh
bởi môi trường nước hoặc gel. Mức độ sai tương tụ như SPA.


25

5.2.2.6. Đo hấp thụ tia X năng lượng kép (DEXA – Dual Energy Xray
Absorptionmetry)
Nguyên lý: Cũng tương tự như DPA nhưng nguồn tia У phát ra từ
Gadolinium 153 được thay thế bằng nguồn tia X. Nguồn photon phát xạ lớn
hơn gấp 500-1000 lần, cho phép thời gian thăm dò ngắn (khoảng 5-7 phút),
khả năng tái lập kỹ thuật tốt, mức độ sai số là 1 %. Một lợi điểm nữa của
DXA so với DPA là không cần phải thay thế nguồn phát xạ định kỳ. Vì thế so
với DPA giá thành rẻ hơn. Giá trị đạt được là lượng chất khoáng của xương
(hydroxyapatite) trên một đơn vị diện tích, hiển thị g/cm 2. Liều tia xạ từ 2-5
mrem cho mỗi lần đo.

Phương pháp DEXA sử dụng hai chùm photon có năng lượng khác nhau,
năng lượng cao > 70 KV cho mô xương và năng lượng thấp 30 – 50 KV cho
mô mềm để tính hệ số µ/p tương ứng cho từng mô. Chính vì thế phương pháp
đo DEXA toàn thân ngoài tác dụng đo lượng chất khoáng của xương còn có
tác dụng đo khối mỡ và khối nạc của từng bộ phận trên cơ thể.
Trong số các phương pháp đo mật độ xương, DEXA là kỹ thuật phát
triển tốt nhất được ứng dụng trên lâm sang. Từ năm 2003, tổ chức y tế thế
giới coi DEXA là kỹ thuật tham chiếu để đo mật độ xương. Người ta cũng
thấy mật độ xuơng đo bằng DEXA có tương quan khá cao với nguy cơ gãy
xương.Vị trí tiên đoán tốt nhất là đo ở cổ xương đùi.
DEXA có thể đo ở các vị trí ngoại vi như xương gót, cổ tay hoặc các vị
trí trung tâm như cột sống thắt lung, cổ xương đùi. Cũng như máy đo mật độ
xương bằng siêu âm, những máy DEXA đo ở vị trí ngoại vi (peripheral Dual
-- Energy X-ray absorptionmetry) thường có thể tích và trọng lượng gọn nhẹ,
thuận tiện cho chẩn đoán sang lọc loãng xương tại cộng đồng. Tuy nhiên để
chẩn đoán loãng xương vẫn phải dựa vào kết quả đo tại các vị trí trung tâm
như cột sống thắt lung, cổ xương đùi, trong đó cổ xương đùi là vị trí được sử
dụng nhiều nhất trong chẩn đoán loãng xương do ít bị ảnh hưởng bởi các yếu
tố gây sai sè.