ĐẶC điểm VI SINH vật của yếu tố NGUY cơ HPV TRONG UNG THƯ KHOANG MIỆNG – HỌNG MIỆNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRẦN QUANG LONG

ĐẶC ĐIỂM VI SINH VẬT CỦA YẾU TỐ
NGUY CƠ HPV TRONG UNG THƯ
KHOANG MIỆNG – HỌNG MIỆNG

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
---------------------

TRẦN QUANG LONG

ĐẶC ĐIỂM VI SINH VẬT CỦA YẾU TỐ
NGUY CƠ HPV TRONG UNG THƯ
KHOANG MIỆNG – HỌNG MIỆNG
Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. Lương Thị Minh Hương
2. PGS.TS. Lê Minh Kỳ

Cho đề tài: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và
đánh giá kết quả phẫu thuật ung thư khoang họng – miệng có
sử dụng laser CO2
Chuyên ngành : Tai - Mũi - Họng
Mã số

: 62720155

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI - 2018


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
NỘI DUNG.......................................................................................................3
I. PHÂN LOẠI HPV....................................................................................3
II. ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI, CẤU TRÚC, HỆ GEN CỦA HPV............4
2.1. Đặc điểm hình thái và cấu trúc của HPV

4

2.2. Đặc điểm hệ gen HPV 4
III. HPV TRONG UNG THƯ KHOANG MIỆNG – HỌNG MIỆNG....9
KẾT LUẬN....................................................................................................13
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC HÌNH
Hình 1. Cấu trúc của HPV..............................................................................4

Hình 2. Hệ gen HPV........................................................................................5


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Human Papillomavirus (HPV) là một nhóm các virus gây bệnh ở người
với hơn 170 loại, là một trong các tác nhân phổ biến gây ung thư [1]. HPV có
vai trò quan trọng trong sự hình thành ung thư cổ tử cung, âm hộ, âm đạo, hậu
môn, dương vật, ung thư phổi và một số loại ung thư vùng hầu họng trong đó
có ung thư khoang miệng – họng miệng [2].
Ung thư họng khoang miệng và họng miệng là một trong những ung
thư hay gặp nhất vùng đầu cổ, đồng thời cũng là một trong mười loại ung thư
hay gặp nhất ở Việt Nam, chiếm tỷ lệ từ 6 đến 10% các bệnh ung thư nói
chung. Loại ung thư này cũng khá phổ biến trên thế giới, có mặt trong sáu loại
ung thư thường gặp nhất [3]. Các nghiên cứu cho thấy khoảng 25% các loại ung
thư ở đầu và cổ và 60% các trường hợp ung thư miệng thực quản đều có biểu
hiện dương tính với HPV. Hầu hết, nhưng không phải tất cả, ung thư khoang
miệng – họng miệng là do HPV gây ra. HPV gây ra 70% trường hợp ung thư
khoang miệng – họng miệng ở Hoa Kỳ, HPV type 16 gây ra 60% các trường hợp
ung thư khoang miệng – họng miệng [4]. Do đó, HPV là một marker quan trọng
trong chẩn đoán và điều trị ung thư khoang miệng – họng miệng.
Trên thế giới, hơn 640.000 trường hợp mới được phát hiện hàng năm
[5]. Trong năm 2013, ung thư miệng đã gây ra 135.000 trường hợp tử vong
tăng so với 84.000 ca tử vong vào năm 1990 [6]. Trong một nghiên cứu về
ung thư khoang miệng – họng miệng ở Hoa Kỳ cho thấy tỷ lệ sống sót sau 5
năm của những bệnh nhân ung thư khoang miệng – họng miệng là 63% nếu
được chẩn đoán sớm [7].
Tỷ lệ sống sót đối với ung thư miệng phụ thuộc vào vị trí chính xác và
giai đoạn của ung thư khi chẩn đoán. Đặc biệt, trong phần lớn nghiên cứu,

bệnh nhân HPV dương tính có tiên lượng tốt hơn và sống sót 5 năm so với
bệnh nhân HPV âm tính với HNSCC [8]. Dữ liệu của SEER cho thấy tỷ lệ


2
sống sót trên 5 năm khoảng 57% đối với tất cả các giai đoạn của chẩn đoán
ban đầu, tất cả các giới tính, mọi sắc tộc, mọi nhóm tuổi và các phương pháp
điều trị. Tỷ lệ sống sót của ung thư giai đoạn 1 khoảng 90%, do đó nhấn mạnh
đến việc phát hiện sớm để tăng tỷ lệ sống sót cho bệnh nhân [9].
Xuất phát từ cơ sở khoa học và thực tiễn trên, chúng tôi tiến hành nghiên
cứu chuyên đề “Đặc điểm vi sinh vật của yếu tố nguy cơ HPV trong ung thư
khoang miệng - họng miệng” nhằm thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm
lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả phẫu thuật ung thư khoang họng
– miệng có sử dụng laser CO2” với mục đích tổng quan về các đặc điểm yếu tố
nguy cơ HPV trong ung thư họng khoang miệng và họng miệng.


3

NỘI DUNG
I. PHÂN LOẠI HPV
Hơn 170 type HPV đã được giải trình tự hoàn toàn. Chúng được chia
thành

5

chi:

Alpha-papillomavirus,

Beta-papillomavirus,

Gamma-

papillomavirus, Mupa-pillomavirus và Nupa-pillomavirus. Có ít nhất 200 loại
virus được biết đến đang chờ giải trình tự và phân loại. Khoảng 100 genotype
đã được xác định. Mỗi genotype bao gồm các phân type khác nhau (subtype)
và các phân type được chia thành các biến thể (variant) còn được gọi là các
chủng virus [10].
Việc định type, phân type và chủng virus dựa vào sự phân tích về mức
độ giống và khác nhau của thành phần nucleotide của gen virus, ở đoạn gen
quy định cấu trúc vỏ của virus có tên L1, sự khác nhau của các nucleotide từ
10% trở lên, 2 – 10% và từ 2% trở xuống giúp phân loại về type, phân type và
chủng virus [11]. Cách phân loại này dựa trên sự tương đồng về trình tự
nucleotide gen L1, E6, E7. Việc xác định genotype HPV không dựa vào huyết
thanh như các loại virus khác mà dựa trên mức độ giống nhau của thành phần
nuccleotide và mức độ tương đồng giữa các thành phần acid amin trên các chuỗi
gen E6, E7 và L1 do đó, các type HPV thường được gọi là các genotype [12].
Ngoài ra còn dựa vào đặc điểm gây bệnh để phân loại như: loại gây
bệnh ở da hay niêm mạc, loại gây nguy cơ ung thư cao hay thấp.
Phân loại theo khả năng tác động của HPV đến tế bào chủ: HPV được
chia thành 3 nhóm: Nhóm genotype HPV “nguy cơ thấp”: chỉ gây mụn có
hoặc khối u lành tính. Nhóm genotype HPV “nguy cơ cao”: gồm những
genotype HPV có khả năng tích hợp ADN vào hện gen người, làm rối loạn
quá trình nhân lên của tế bào chủ, gây ra hiện tượng tăng sinh và bất tử hóa tế
bào hình thành khối u ác tính. Nhóm genotype HPV “chưa xác định nguy cơ”:
gồm đa số các genotype chưa xác định rõ khả năng gây ung thư [13].


4

II. ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI, CẤU TRÚC, HỆ GEN CỦA HPV
2.1. Đặc điểm hình thái và cấu trúc của HPV
Papillomaviruses là một thành viên của họ Papovaviridae với đặc trưng
là một nhóm các virus có kích thước nhỏ, không có vỏ bọc, hình cầu, đường
kính virion xấp xỉ 55 nm. Vỏ capsid có cấu tạo gồm 72 đơn vị capsomer, mỗi
đơn vị capsomer gồm một pentamer của protein cấu trúc L1 kết hợp với
protein L2. Protein L1 do gen L1 mã hóa có kích thước khoảng 55 kDa chiếm
80% tổng số protein của virus. Protein L2 do gen L2 mã hóa kích thước
khoảng 70 kDa chiếm khoảng gần 20% [14].

Hình 1. Cấu trúc của HPV
2.2. Đặc điểm hệ gen HPV
ADN của HPV là một chuỗi xoắn kép, dạng vòng, kích thước hệ gen
chỉ khoảng 8000bp [15]. Chủ yếu mã hóa 8 protein chính, 6 protein nằm trong
khu vực "sớm" và 2 protein ở khu vực "muộn". Các protein "sớm" đóng vai
trò điều hòa. Ví dụ, chúng đóng vai trò trong việc nhân bản và sao chép gen
của HPV, chu trình tế bào, tín hiệu tế bào và kiểm soát quá trình apoptosis,


5
điều khiển quá trình miễn dịch và cải biến cấu trúc của tế bào bị nhiễm bệnh.
Hầu hết các protein này được biểu hiện trong suốt chu kỳ truyền nhiễm giảm
biểu hiện ở những thời điểm cuối. E4 là protein virus đầu tiên biểu hiện trong
nhóm protein “muộn” trong quá trình truyền nhiễm, sau đó là các protein
muộn, L1 và L2 [16].

Hình 2. Hệ gen HPV
Bộ gen của HPV bao gồm 3 vùng quan trọng [17]:
Vùng điều hòa thượng nguồn URR (Upstream Regulatory Region) hay
còn được gọi là vùng điều hòa dài LCR (Long Control Region), chứa ADN

không mã hóa, có chức năng điều hòa quá trình sao chép ADN và quá trình
phiên mã. Đây là vùng biến động nhất, chiếm khoảng 10% chiều dài của bộ
gen, tương đương 800-1000 bp. Trình tự vùng URR bao gồm: Trình tự tăng
cường – là nơi gắn các nhân tố phiên mã như AP-1, NF1, otc1, TEF1,
TEF2, ...; Promoter bao gồm cấu trúc TATA box và vùng khởi đầu cho quá
trình phiên mã; điểm khởi đầu sao chép ORI, các tiểu phần kích hoạt và một
số gen câm ....[17]


6
Vùng gen sớm (Early Region): Gồm 6 gen, ký hiệu là E1, E2, E4, E5,
E6, E7 và các khung đọc mở ORF. Sản phẩm của các gen này đóng vai trò
trong quá trình sao chép ADN, gây tăng sinh tế bào, biến đổi tế bào, hình
thành tế bào bất tử [17].
Vùng gen muộn (Late Region): Gồm 2 gen tổng hợp protein L1 và L2 –
2 protein cấu trúc vỏ capsid của virus. Đây là vùng gen mã hóa muộn hơn so
với các vùng gen khác của virus nên gọi là vùng gen muộn [17].
Chức năng các gen và các sản phẩm của gen HPV
Mỗi gen HPV đều góp phần vào quá trình gây bệnh của virus. E1 cần
thiết cho quá trình nhân bản của virus và được liên quan đến việc duy trì bộ gen,
chúng đóng vai trò như một ATP-dependent DNA helicase [18, 19]. Gen E1 là
một trong 2 vùng gen bảo tồn nhất của HPV (cùng với L1). Gen E1 gắn vào vị
trí khởi đầu quá trình nhân lên (ori), thực hiện quá trình chia tách ADN (helicase)
và giúp các chuỗi gen của virus duỗi ra trong quá trình sao chép [20].
E2 có liên quan đến việc điều hòa quá trình nhân lên, phiên mã và dịch
mã của virus. Đồng thời E2 còn đóng vai trò trong việc phân chia, đóng gói
virus; điều hòa biểu hiện của gen, chu kỳ tế bào và quá trình apotosis [19].
Ngoài ra, E2 còn đóng vai trò duy trì chuỗi gen của virus ngoài nhiễm sắc thể.
Sự điều hòa có thể là “tích cực” hoặc “tiêu cực”, đạt được thông qua sự
tương tác với promoter ở vùng URR [18]. Chức năng điều hòa giải mã của E2

được thực hiện do sự gắn kết với E2BSs trong chuỗi gen của virus có ái lực
với gen E2 và những vị trí liên quan này xác định hiệu quả của E2 trong quá
trình giải mã. Ở chuỗi gen của nhóm HPV “nguy cơ cao” gen E2 có khả năng
thúc đẩy sự bộc lộ của các gen sớm của virus, do đó khi gen HPV nhóm nguy
cơ cao xâm nhập vào nhiễm sắc thể vật chủ làm tăng khả năng bộc lộ gen gây
ung thư E6 và E7 [20].
Mặc dù E4 là một phần của vùng sớm, nhưng nó được biểu hiện sau
trong chu kỳ sống của virus [18]. E4 đóng vai trò cải biến mạng lưới


7
cytokeratin, bắt giữ chu trình tế bào và đóng gói các Virion [19]. Protein E1
và E4 là sản phẩm được tạo ra từ mRNA đóng vai trò trong quá trình trưởng
thành và phóng thích virus ra khỏi tế bào mà không làm tan tế bào chủ. Gen
E1 và E4 chứa 3 dạng chính tác động vào chu kỳ sống của virus: Dạng gen
chứa nhiều leucine ở đầu N liên quan đến keratin và cần thiết cho quá trình
nhân lên của virus; Vùng chứa nhiều proline ở đoạn trung tâm, chứa vị trí
threonine cần thiết cho khoảng nghỉ của chu kỳ tế bào tại giai đoạn G2/M và
giải mã phức hợp cyclinB/cdk1 ở bào tương; Đầu tận cùng C chứa domain
đơn dạng kiểu niêm mạc và điều hòa khả năng gen E1 và E4 tạo ra sự
olimerize, gắn với DEAD-box RNA helicase và tạo ra sự phá vỡ hệ thống sợi
keratin [20].
E5 tương tác với các yếu tố tăng trưởng trên màng tế bào và được liên
kết với vùng điều hòa dưới, đóng vai trò điều khiển sự sinh trưởng và biệt hóa
của tế bào, điều tiết hệ thống miễn dịch của tế bào chủ [18, 19]. Do vậy, E5
cần thiết cho quá trình xâm nhập và tồn tại của virus trong tế bào chủ. Ngoài
ra, E5 còn đóng vai trò trong việc ngăn cản sự chết theo chương trình
(apoptosis) của tế bào khi có sự sai hỏng do chính virus gây ra [20].
E6 và E7 là các gen gây ung thư có liên quan đến tăng sinh tế bào chủ.
Gen E6 mã hóa cho protein E6 là một Oncoprotein gồm 150 acid amin. Gen

E6 có 3 chức năng chính: Protein E6 của nhóm nguy cơ cao liên kết hoặc
không liên kết với protein E7 gây kích thích tế bào chủ phân chia mạnh mẽ và
sự phân chia này là mãi mãi, gây bất tử hóa tế bào. Protein E6 có khả năng
gây quá sản bằng cách ức chế chu kỳ nghỉ của vòng tế bào do sự phá hủy
ADN và gây thúc đẩy tiến triển của tế bào [20]; chúng quy định hình dạng của
tế bào, tính phân cực, tính di động và tín hiệu tế bào [19]. Khả năng gây ung
thư của E6 được điều hòa bởi khả năng hoạt động như giá đỡ và điều hòa
tương tác protein với protein. Tương tác protein được mã hóa trên trên E6
đáng chú ý là p53. Tương tác với p53 thông qua sự liên kết giữa E6 và E6AP


8
bằng liên kết ligand, tạo ra sự thoái triển của p53 – yếu tố giải mã và ức chế
ung thư, có vai trò điều hòa chính hoạt động ức chế tổng hợp ADN thông qua
chu kỳ nghỉ của tế bào. Bình thường khi có tín hiệu phá hủy tế bào hoặc có sự
nhân lên sai hỏng của ADN, gen ức chế ung thư p53 sẽ chuyển vòng tế bào sang
chu kỳ nghỉ hoặc gây chết theo chương trình thông qua hoạt động giải mã của
gen. Hơn nữa E6 còn có khả năng liên kết với protein PDZ dẫn đến sự thoái triển
của protein này – protein cần thiết cho sự phát triển, kết dính, tăng sinh, biệt hóa,
và duy trì chu kỳ sống của tế bào. E6 liên kết với gen ras trong quá trình bất tử
hóa tế bào, đồng thời hoạt hóa promoter E2 của Adenovirus [20].
Protein E7 đóng vai trò điều khiển chu trình tế bào, kiểm soát sự nhân
lên của trung thể [19], do gen E7 mã hóa gồm 98 acid amin, có vùng bảo tồn
vùng tận cùng N và Domain gắn Kẽm ở đầu C giúp E7 liên kết chặt chẽ với
E6, hỗ trợ nhau trong cơ chế gây bất tử hóa tế bào; E7 chứa motif gắn protein
pocket giúp E7 gắn kết với các gen gây ức chế khối u (như pRb) hoặc gắn với
2 protein pocket khác là p107 và p130 làm giải phóng một số lượng lớn yếu tố
E2F tự do, kích thích quá trình phiên mã, kéo dài tuổi thọ tế bào. Thông
thường, pRb bị thủy phân sớm ở chu kỳ tế bào. Ở giai đoan phosphorin hóa,
pRb gắn với yếu tố sao chép E2F/DP – phức hợp hoạt hóa sao chép điều

khiển sự bộc lộ các gen ở giai đoạn S gây ức chế quá trình hoạt hóa phức hợp
sao chép. Trong trường hợp nhiễm HPV, sự bộc lộ gen E7 không cần quá trình
phosphorin hóa pRb để hoạt hóa phức hợp sao chép E2F/DP [20].
L1 mã hóa các thành phần chính và L2 mã hóa các tiểu phần phụ của
capsid [21, 22]. Gen L1 là vùng gen bảo tồn nhất của virus được ứng dụng
trong phát hiện và phân loại Papillomavirus [20]. L2 được biểu hiện trước L1
để cho phép sự phù hợp về cấu trúc vỏ capsid. L1 được bộ lộ hình thành các
hạt giống như virus, nhưng L2 được cho rằng có thể nâng cao khả năng lây
nhiễm hoặc đóng gói của virus [19, 21, 22].


9
III. HPV TRONG UNG THƯ KHOANG MIỆNG – HỌNG MIỆNG
Ung thư biểu mô tế bào vảy vùng đầu cổ (HNSCC) có tỷ lệ mắc và tử
vong cao, tỷ lệ nhiễm khác nhau trên toàn thế giới, tỷ lệ cao ở Đông Nam Á
và Đông Âu [23]. Ung thư biểu mô tế bào vảy ở đầu và cổ HNSCC là một
thuật ngữ chung bao gồm các ung thư của khoang mũi, xoang, môi, miệng,
tuyến nước bọt, cổ họng và thanh quản. Ung thư khoang miệng – họng miệng
là một trong những loại ung thư ở vùng đầu cổ thường gặp nhất [24]. Theo
ước tính, hơn 45.000 người Mỹ được chẩn đoán ung thư khoang miệng và
họng miệng vào năm 2015, và khoảng 8.650 tử vong do bệnh này [25]. Hút
thuốc lá, uống rượu bia là những yếu tố nguy cơ chính cho HNSCC và ước
tính chiếm phần nguyên nhân gây bệnh tật trên toàn thế giới [26]. Tuy nhiên,
một tỷ lệ nhỏ 15-20% trường hợp HNSCC xảy ra ở những người không uống
rượu, không hút thuốc, điều này cho thấy còn có sự hiện diện của các yếu tố
nguy hiểm khác. Những dữ liệu về dịch tễ học và sinh học phân tử gần đây đã
khẳng định rằng HPV lây nhiễm qua đường hô hấp trên có thể thúc đẩy các
loại ung thư vùng đầu cổ [23, 27].
Trong vòng 15 năm qua, virus gây u nhú ở người (HPV), nguyên nhân
chính gây ung thư cổ tử cung [28, 29], cũng là nguyên nhân dẫn đến ung thư

tế bào vảy vùng đầu – cổ HNSCC [23, 30-33]. Trong số các nghiên cứu về
HNSCC, tỷ lệ hiện nhiễm DNA HPV vẫn còn chưa rõ ràng, tuy nhiên một số
nghiên cứu đã ước tính có đến 60% số bệnh nhân HNSCC dương tính với
HPV [30-33]. Phát hiện DNA HPV trong các mô sinh khối u không phải là
bằng chứng đầy đủ về nguyên nhân ung thư, tuy nhiên các nghiên cứu về sinh
học phân tử đã giúp xác định một tập hợp các loại ung thư này có thể là hậu
quả của nhiễm HPV [30, 33-37]. Các nghiên cứu dịch tễ học đã chỉ ra rằng
phơi nhiễm với HPV làm tăng nguy cơ HNSCC và HPV có thể tương tác với
sự phơi nhiễm rượu và thuốc lá trong việc thúc đẩy khối u. Các nghiên cứu
phân tử chỉ ra rằng virus có hoạt tính phiên mã là hạn chế trong các tế bào


10
khối u. Vai trò của HPV trong sự phát triển của HNSCC đã được xác định, bởi
vì vắc xin điều trị dựa trên HPV đang được phát triển cho ung thư cổ tử cung
cũng có thể có ích đối với HNSCC [27].
Một số loại genotype HPV nhóm “nguy cơ cao” đã được tìm thấy trong
khoang miệng và túi họng của những người lớn không có ung thư [38] và
trong các mẫu sinh thiết ung thư từ bệnh nhân HNSCC [30-33]. HPV16, loại
HPV phổ biến nhất trong ung thư cổ tử cung SCC [13], cũng là loại phổ biến
nhất hiện diện trong các HNSCC của bệnh nhân dương tính HPV [30-33].
HPV16 và HPV18 chiếm hầu hết tất cả các loại HPV gây ung thư phát hiện
trong sinh thiết HNSCC.
Những virus HPV nhóm “nguy cơ cao” này là một nguyên nhân cần
thiết nhưng không đủ để gây ung thư biểu mô tế bào vảy cổ tử cung và liên
quan đến sự phát triển các ung thư tế bào vảy khác. HPV có thể gây ung thư
bằng một số cơ chế [39]: E6 và E7 gây ung thư protein, sự phá vỡ các gen ức
chế khối u, sự khuếch đại DNA ở cấp độ cao, ví dụ, oncogenes, tạo sản phẩm
phiên mã thay thế không hoạt động, sự sắp xếp lại các interchromosomal,
khác biệt hóa Mô hình methyl hóa và các mô hình biểu hiện gen được tạo ra

ngay cả khi virus không được tích hợp vào bộ gen của vật chủ.
Sự cảm ứng ung thư có thể liên quan tới biểu hiện của các oncoprotein
virus, quan trọng nhất là E6 và E7, hoặc nhiều cơ chế vận hành khác bởi việc
hòa nhập ví dụ như huy động hệ thống phiên mã thay thế, ngừng hoạt động
của các yếu tố ức chế khối u, sự khuếch đại DNA ở mức độ cao, sự sắp xếp lại
các interchromosomial, hay thay đổi trong mô hình methyl hóa DNA, những
sự thay đổi này có thể xuất hiện ngay cả khi virus ở trong biểu mô [40, 41].
E6 cô lập p53 để thúc đẩy sự phân hủy của p53 trong khi pRb ức chế E7. P53
ngăn cản sự phát triển của tế bào khi DNA bị hư hỏng bằng việc kích hoạt quá
trình apotosis và p21, một kinase khóa sự hình thành của phức hợp cyclin D /
Cdk4 tránh để pRb thực hiện quá trình Phosphorin hóa và bởi vậy ngăn cản sự


11
giải phóng yếu tố E2F – là một yếu tố phiên mã cần thiết cho việc kích hoạt
các gen liên quan đến quá trình biệt hóa tế bào. pRb duy trì bám tới E2F
trong khi hoạt động phosphorin óa này ngăn cản sự kích hoạt biệt hóa tế bào.
Bởi vậy, E6 và E7 có vai trò rất lớn trong tiến trình chu trình tế bào và do đó
sự mất kiểm soát quá trình biệt hóa tế bào bằng việc bất hoạt p53 và PRb ức
chế khối u [41-45]. Trong HNSCC, các oncoprotein virus này có khả năng
biến đổi các tế bào keratinocyt nguyên phát từ mô cơ quan sinh dục hoặc
đường hô hấp trên [46] và phá vỡ các con đường điều hòa chu trình tế bào
trong tiến trình di truyền của HNSCC [47, 48]. Gen TP53 bị đột biến trong
khoảng 45% của HNSCC [48] và mặc dù các đột biến pRb rất hiếm, sự biểu
hiện của các yếu tố điều hòa vùng thượng nguồn về chức năng pRb, như TP16
[49] và cyclin D [48, 50], thường bị thay đổi trong HNSCC. Do đó, nhiễm
HPV có thể đại diện cho một sự thay thế, nhưng chức năng tương đương, con
đường phân tử cho sự hình thành khối u HNSCC [33].
Trong một trường hợp nghiên cứu kiểm soát gần đây [51], sự có mặt của HPV
trong khoang miệng có liên quan đến tăng nguy cơ ung thư khoang miệng –

họng miệng độc lập với việc tiếp xúc với rượu và thuốc lá. Nghiên cứu khác
về xác định HPV và các genotype HPV trong ung thư HNSCC cho thấy 25%
mẫu chứa khối u dương tính đối với DNA genome HPV khi sử dụng kết hợp 2
marker L1 và E7. Trong đó, genotype HPV16 chiếm đa số trong các genotype
HPV đã được xác định, 90%. Ngoài ra năm chủng virus khác thuộc nhóm
nguy cơ cao cũng được xác định với tỷ lệ nhỏ: HPV31, 2%; HPV33, 5%; và
HPV18, 2%. Tỷ lệ HPV dương tính ở các vị trí khác nhau như sau: khoang
miệng 12%, họng miệng 57%, hầu dưới 10%, thanh quản 19%, và mũi họng.
Nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng các bệnh nhân có khối u HPV dương tính có
thể giảm 60% nguy cơ tử vong do ung thư so với bệnh nhân âm tính với HPV
[33]. Ngoài ra, theo CDC (2014a), khoảng 72% trường hợp ung thư họng
miệng có thể là do nhiễm HPV, với hơn 2.370 trường hợp mới được chẩn


12
đoán ở phụ nữ và gần 9.356 trường hợp mới được chẩn đoán ở nam giới mỗi
năm ở Hoa Kỳ [52].
- Vòng đời
Chu kỳ sống của HPV theo đúng chương trình biệt hóa của
keratinocyte tế bào chủ. Người ta cho rằng virus HPV gây nhiễm các mô biểu
mô thông qua các vết trầy xước vi mô, qua đó virion kết hợp với các receptor
giả định như alpha integrins, laminins, và annexin A2 [53] dẫn đến sự xâm
nhập của virion vào các tế bào biểu mô cơ bản thông qua con đường clathrinmediated endocytosis và/hoặc caveolin-mediated endocytosis phụ thuộc vào
type HPV [54]. Tại thời điểm này, bộ gen của virus được vận chuyển đến
nhân bằng các cơ chế không xác định và tự thiết lập của chính virus với số
lượng bản sao 10-200 gen virus trên mỗi tế bào. Một hoạt động sao chép tinh
vi sau đó xảy ra khi keratinocyte tế bào chủ bắt đầu phân chia và ngày càng
trở nên biệt hóa ở các lớp trên của biểu mô [54].
- Con đường lây nhiễm
Các yếu tố nguy cơ nhiễm HPV mãn tính bao gồm tuổi quan hệ tình

dục lần đầu sớm, nhiều bạn tình, hút thuốc lá và sự ức chế miễn dịch [55].
HPV ở cơ quan sinh dục thường lan truyền qua tiếp xúc trực tiếp da với da,
quan hệ tình dục qua âm đạo và hậu môn là phương pháp phổ biến nhất mặc
dù quan hệ tình dục bằng miệng cũng có thể xảy ra [15, 56]. Đôi khi nó có thể
lây lan từ mẹ sang con trong khi mang thai. HPV không lan truyền qua các vật
dụng thông thường như nơi vệ sinh [57].


13

KẾT LUẬN
HPV có vai trò quan trọng trong sự hình thành ung thư cổ tử cung, âm
hộ, âm đạo, hậu môn, dương vật, ung thư phổi và một số loại ung thư vùng
hầu họng
Ung thư họng khoang miệng và họng miệng là một trong những ung thư
hay gặp nhất vùng đầu cổ (khoảng 70%) HPV có 6 gen quan trọng ở vùng gen
sớm ký hiệu là E1, E2, E4, E5, E6, E7. Sản phẩm của các gen này đóng vai
trò trong quá trình sao chép ADN, gây tăng sinh tế bào, biến đổi tế bào, hình
thành tế bào bất tử. Hai gen quan trọng vùng gen muộn là L1 và L2 mã hóa
protein vỏ capsid.
Xác định genotype HPV thường dựa vào sự khác biệt của các gen E6,
E7, L1. Genotype HPV16 là genotype phổ biến nhất trong ung thư vùng hầu –
họng chiếm khoảng 90%.


TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

Bzhalava, D., et al., A systematic review of the prevalence of mucosal
and cutaneous human papillomavirus types. Virology, 2013. 445(1-2):

p. 224-31.

2.

Parkin, D.M., et al., Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin,
2005. 55(2): p. 74-108.

3.

Warnakulasuriya, S., Global epidemiology of oral and oropharyngeal
cancer. Oral Oncol, 2009. 45(4-5): p. 309-16.

4.

Trotta, B.M., et al., Oral cavity and oropharyngeal squamous cell
cancer: key imaging findings for staging and treatment planning.
Radiographics, 2011. 31(2): p. 339-54.

5.

Overman, V.P., The Oral Cancer Foundation. Int J Dent Hyg, 2009.
7(3): p. 229-30.

6.

Mortality, G.B.D. and C. Causes of Death, Global, regional, and
national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240
causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global
Burden of Disease Study 2013. Lancet, 2015. 385(9963): p. 117-71.

7.

Polednak, A.P., Inaccuracies in oral cavity-pharynx cancer coded as
the underlying cause of death on U.S. death certificates, and trends in
mortality rates (1999-2010). Oral Oncol, 2014. 50(8): p. 732-9.

8.

Ang, K.K. and E.M. Sturgis, Human papillomavirus as a marker of the
natural history and response to therapy of head and neck squamous
cell carcinoma. Semin Radiat Oncol, 2012. 22(2): p. 128-42.

9.

Listl, S., et al., Survival of patients with oral cavity cancer in Germany.
PLoS One, 2013. 8(1): p. e53415.

10.

Munoz,

N.,

et

al.,

Epidemiologic

classification

of

human

papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med,
2003. 348(6): p. 518-27.


11.

Zheng, Z.M. and C.C. Baker, Papillomavirus genome structure,
expression, and post-transcriptional regulation. Front Biosci, 2006. 11:
p. 2286-302.

12.

de Villiers, E.M., et al., Classification of papillomaviruses. Virology,
2004. 324(1): p. 17-27.

13.

Clifford, G.M., et al., Human papillomavirus types in invasive cervical
cancer worldwide: a meta-analysis. Br J Cancer, 2003. 88(1): p. 63-73.

14.

Burd, E.M., Human papillomavirus and cervical cancer. Clin Microbiol
Rev, 2003. 16(1): p. 1-17.

15.

Pahud, B.A. and K.A. Ault, The Expanded Impact of Human
Papillomavirus Vaccine. Infect Dis Clin North Am, 2015. 29(4): p. 71524.

16.

Doorbar, J., et al., Characterization of events during the late stages of
HPV16 infection in vivo using high-affinity synthetic Fabs to E4.
Virology, 1997. 238(1): p. 40-52.

17.

Pastrana, D.V., et al., Reactivity of human sera in a sensitive, highthroughput pseudovirus-based papillomavirus neutralization assay for
HPV16 and HPV18. Virology, 2004. 321(2): p. 205-16.

18.

Stern, P.L., et al., The role of human papillomavirus vaccines in
cervical neoplasia. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2001. 15(5):
p. 783-99.

19.

Graham, S.V., Human papillomavirus: gene expression, regulation and
prospects for novel diagnostic methods and antiviral therapies. Future
Microbiol, 2010. 5(10): p. 1493-506.

20.

Munoz, N., et al., Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer.
Vaccine, 2006. 24 Suppl 3: p. S3/1-10.


21.

Roden, R.B., et al., Positively charged termini of the L2 minor capsid
protein are necessary for papillomavirus infection. J Virol, 2001.
75(21): p. 10493-7.

22.

Stauffer, Y., et al., Infectious human papillomavirus type 18
pseudovirions. J Mol Biol, 1998. 283(3): p. 529-36.

23.

Franceschi, S., et al., Human papillomavirus and cancers of the upper
aerodigestive tract: a review of epidemiological and experimental
evidence. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 1996. 5(7): p. 567-75.

24.

Head and Neck Cancers. National Cnacer Institute, 2013.

25.

Siegel, R.L., K.D. Miller, and A. Jemal, Cancer statistics, 2015. CA
Cancer J Clin, 2015. 65(1): p. 5-29.

26.

Swango, P.A., Cancers of the oral cavity and pharynx in the United
States: an epidemiologic overview. J Public Health Dent, 1996. 56(6):
p. 309-18.

27.

Gillison, M.L., W.M. Koch, and K.V. Shah, Human papillomavirus in
head and neck squamous cell carcinoma: are some head and neck
cancers a sexually transmitted disease? Curr Opin Oncol, 1999. 11(3):
p. 191-9.

28.

Humans, I.W.G.o.t.E.o.C.R.t., Human papillomaviruses. IARC Monogr
Eval Carcinog Risks Hum, 2007. 90: p. 1-636.

29.

Walboomers, J.M., et al., Human papillomavirus is a necessary cause
of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol, 1999. 189(1): p. 12-9.

30.

Herrero, R., et al., Human papillomavirus and oral cancer: the
International Agency for Research on Cancer multicenter study. J Natl
Cancer Inst, 2003. 95(23): p. 1772-83.

31.

Smith, E.M., et al., Age, sexual behavior and human papillomavirus
infection in oral cavity and oropharyngeal cancers. Int J Cancer, 2004.
108(5): p. 766-72.


32.

Schwartz, S.M., et al., Oral cancer risk in relation to sexual history
and evidence of human papillomavirus infection. J Natl Cancer Inst,
1998. 90(21): p. 1626-36.

33.

Keerti,
M.L.G.W.M.K.R.B.C.M.S.W.H.W.L.W.M.L.Z.R.W.D.M.V.D.E.S.,
Evidence for a Causal Association Between Human Papillomavirus
and a Subset of Head and Neck Cancers. Journal of the National
Cancer Institute, 3 May 2000. 92(9): p. 709–720.

34.

Dai, M., et al., Human papillomavirus type 16 and TP53 mutation in
oral cancer: matched analysis of the IARC multicenter study. Cancer
Res, 2004. 64(2): p. 468-71.

35.

van Houten, V.M.,

et al.,

Biological evidence that

human

papillomaviruses are etiologically involved in a subgroup of head and
neck squamous cell carcinomas. Int J Cancer, 2001. 93(2): p. 232-5.
36.

Wiest, T., et al., Involvement of intact HPV16 E6/E7 gene expression in
head and neck cancers with unaltered p53 status and perturbed pRb
cell cycle control. Oncogene, 2002. 21(10): p. 1510-7.

37.

Braakhuis, B.J., et al., Genetic patterns in head and neck cancers that
contain or lack transcriptionally active human papillomavirus. J Natl
Cancer Inst, 2004. 96(13): p. 998-1006.

38.

Kreimer, A.R., et al., Oral human papillomavirus infection in adults is
associated with sexual behavior and HIV serostatus. J Infect Dis, 2004.
189(4): p. 686-98.

39.

Schmitz, M., et al., Loss of gene function as a consequence of human
papillomavirus DNA integration. Int J Cancer, 2012. 131(5): p. E593602.

40.

Parfenov, M., et al., Characterization of HPV and host genome
interactions in primary head and neck cancers. Proc Natl Acad Sci U S
A, 2014. 111(43): p. 15544-9.

41.

Joseph, A.W. and G. D'Souza, Epidemiology of human papillomavirusrelated head and neck cancer. Otolaryngol Clin North Am, 2012. 45(4):
p. 739-64.

42.

Scheffner, M., et al., The HPV-16 E6 and E6-AP complex functions as
a ubiquitin-protein ligase in the ubiquitination of p53. Cell, 1993.
75(3): p. 495-505.

43.

Galloway, D.A. and J.K. McDougall, The disruption of cell cycle
checkpoints by papillomavirus oncoproteins contributes to anogenital
neoplasia. Semin Cancer Biol, 1996. 7(6): p. 309-15.

44.

Rapp, L. and J.J. Chen, The papillomavirus E6 proteins. Biochim
Biophys Acta, 1998. 1378(1): p. F1-19.

45.

Jones, D.L. and K. Munger, Analysis of the p53-mediated G1 growth
arrest pathway in cells expressing the human papillomavirus type 16
E7 oncoprotein. J Virol, 1997. 71(4): p. 2905-12.

46.

McDougall, J.K., Immortalization and transformation of human cells
by human papillomavirus. Curr Top Microbiol Immunol, 1994. 186: p.
101-19.

47.

Califano, J., et al., Genetic progression model for head and neck
cancer: implications for field cancerization. Cancer Res, 1996. 56(11):
p. 2488-92.

48.

Sidransky, D., Molecular genetics of head and neck cancer. Curr Opin
Oncol, 1995. 7(3): p. 229-33.

49.

Liggett, W.H., Jr. and D. Sidransky, Role of the p16 tumor suppressor
gene in cancer. J Clin Oncol, 1998. 16(3): p. 1197-206.


50.

Reed, A.L., et al., High frequency of p16 (CDKN2/MTS-1/INK4A)
inactivation in head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Res,
1996. 56(16): p. 3630-3.

51.

Smith, E.M., et al., Human papillomavirus and risk of oral cancer.
Laryngoscope, 1998. 108(7): p. 1098-103.

52.

Boggs, K.L., Significance of Human Papillomavirus in Head and Neck
Cancers. J Adv Pract Oncol, 2015. 6(3): p. 256-62.

53.

Woodham, A.W., et al., The S100A10 subunit of the annexin A2
heterotetramer

facilitates

L2-mediated

human

papillomavirus

infection. PLoS One, 2012. 7(8): p. e43519.
54.

Raff, A.B., et al., The evolving field of human papillomavirus receptor
research: a review of binding and entry. J Virol, 2013. 87(11): p. 606272.

55.

Wardak, S., Human Papillomavirus (HPV) and cervical cancer. Med
Dosw Mikrobiol, 2016. 68(1): p. 73-84.

56.

CDC, What is HPV? 28 December 2015.

57.

CDC, Human Papillomavirus (HPV) Questions and Answers. 28
December 2015.