ĐÁNH GIÁ kết QUả điều TRịPHÁC đồ PEMETREXED –CARBOPLATIN TRONG UNG THƯ PHổI KHÔNG tế bào nhỏ GIAI đoạn IIIB, IVSAU KHáNG THUốC ức CHế TYROSINE KYNASE (TKIs)

1

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

MAI THANH HUYN

NH GI KếT QUả ĐIềU TRị PHC
PEMETREXED CARBOPLATIN TRONG UNG THƯ
PHổI KHÔNG Tế BàO NHỏ GIAI ĐOạN IIIB, IVSAU
KHáNG THUốC ứC CHế TYROSINE KYNASE (TKIs)

CNG LUN VN CHUYấN KHOA CP II

H NI - 2019
1


2

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

MAI THANH HUYN

NH GI KếT QUả ĐIềU TRị PHC
PEMETREXED - CARBOPLATIN TRONG UNG THƯ
PHổI KHÔNG Tế BàO NHỏ GIAI ĐOạN IIIB, IV SAU
KHáNG THUốC ứC CHế TYROSINE KYNASE (TKIs)
Chuyờn ngnh : Ung th
Mó s

: 62722301

CNG LUN VN CHUYấN KHOA CP II
Ngi hng dn khoa hc:
1.PGS.TS. Nguyn Vn Hiu
2.TS. Nguyn Th Thỏi Hũa

H NI - 2019

2


3

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Kí hiệu
BN
CEA

BN
Carcinoembryonic antigen

Diễn giải

CK
CT
Cyfra 21-1
EGFR

(Kháng nguyên ung thư biểu mô phôi)
Chu kỳ
Computed Tomography (Chụp cắt lớp vi tính)
Cytokeratin 19 fragment (Phân đoạn Cytokeratin 19)
Epidermal Growth Factor Receptor
(Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì)
International Agency for Research on Cancer

IARC

(Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế)
National Comprenhisive Cancer Network

NCCN
PĐ

(Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ)
Phác đồ
Positron Emission Tomography/ Computed Tomography

PET/CT

(Kỹ thuật ghi hình bức xạ positron kết hợp chụp cắt lớp vi tính)
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

RECIST
TDKMM
TKI
UTBM
UTBMT
UTP
UTPKTBN
UTPTBN
Pem-Carb
CTCAE

(Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc)
Tác dụng không mong muốn
Tyrosin kinase inhibitor/ ức chế enzym tyrosin
Ung thư biểu mô
Ung thư biểu mô tuyến
Ung thư phổi
Ung thư phổi không tế bào nhỏ
Ung thư phổi tế bào nhỏ
Pemetrexed-Carboplatin
Common Terminology Criteria for Adverse Events
(Tiêu chí cho các sự kiện bất lợi phổ biến)

MỤC LỤC


4

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

5

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) là ung thư có tỷ lệ mắc và tử vong cao nhất trên thế
giới. Theo Globocan 2018, tại Việt Nam – tính chung cho cả hai giới, ung thư
phổi có tỷ lệ mắc và tử vong đứng hàng thứ 2 sau ung thư gan [1]. Điều trị
bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) phụ thuộc vào nhiều
yếu tố như giai đoạn bệnh, mô bệnh học, đặc điểm phân tử, thể trạng chung và
các bệnh phối hợp... Đối với giai đoạn sớm, điều trị bệnh với mục tiêu tiệt
căn, các phương pháp cơ bản thường là phẫu thuật, xạ trị. Trái lại, khi bệnh đã
ở giai đoạn muộn, mục tiêu không phải là điều trị khỏi, các phương pháp điều
trị toàn thân được áp dụng với mong muốn kéo dài thời gian sống, giảm nhẹ
triệu chứng, việc duy trì và nâng cao chất lượng sống cho người bệnh là ưu
tiên hàng đầu. Với sự nâng cao hiểu biết về con đường dẫn truyền tín hiệu tế
bào, các đích phân tử đã được nhắm tới trong điều trị, làm thay đổi đáng kể
tiên lượng của nhiều loại ung thư, trong đó có UTPKTBN. Trong các thử
nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, việc điều trị các tác nhân ức chế Tyrosine kinase
(TKIs) tác động vào thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR) ở những trường
hợp có đột biến gen EGFR cho kết quả về sống không tiến triển bệnh cao hơn
một cách có ý nghĩa thống kê so với hóa trị liệu [2,3,4]. Từ 10 năm trở lại đây,
ngày càng nhiều bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến gen
EGFR được tiếp cận các TKIs trong điều trị bước 1 và đã cho kết quả khả
quan [5]. Mặc dù tỷ lệ đáp ứng cao, thời gian sống không tiến triển trung vị
thường không quá 1 năm trong các nghiên cứu. Trường hợp bệnh tiến triển,
nguyên nhân thường gặp nhất là có đột biến T790M, chiếm tỷ lệ khoảng 5060% các trường hợp [6]. Trong tình huống này, điều trị TKIs thế hệ III là
Osimetinib cho hiệu quả vượt trội so với hóa trị bộ đôi [7]. Trong trường hợp
kháng thứ phát với TKIs không có/hoặc không biết tình trạng đột biến

6

T790M, hoá trị bộ đôi có platinum là lựa chọn đầu tay nếu thể trạng bệnh
nhân cho phép. Tuy Cisplatin là lựa chọn đầu tay cho các phác đồ bộ đôi
trong điều trị UTP giai đoạn muộn, cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn Carboplatin
nhưng lại có nhiều tác dụng phụ trên thận, hệ tạo huyết, nôn, buồn nôn nhiều
hơn, trong khi Carboplatin cùng nhóm ít tác dụng phụ hơn, phù hợp với các
bệnh nhân thể trạng yếu đặc biệt ở nhóm đối tượng điều trị bước 2 sau kháng
thứ phát TKIs. Nhằm đánh giá kết quả của phác đồ Pemetrexed – Carboplatin
trong phân nhóm bệnh nhân này, chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá kết
quả điều trị phác đồ Pemetrexed- Carboplatin trong ung thư phổi không tế
bào nhỏ giai đoạn IIIB, IV sau kháng thuốc ức chế Tyrosin Kynase” nhằm
hai mục tiêu:
1.

Đánh giá tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống không tiến triển bệnh
UTPKTBN sau kháng thứ phát với TKIs, điều trị bằng phác đồ
Pemetrexed – Carboplatin.

2.

Đánh giá một số tác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị.


7

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về bệnh UTP

1.1.1. Dịch tễ học
Ung thư phổi là ung thư phổ biến nhất trên toàn cầu. Tỉ lệ mắc UTP rất
khác biệt giữa các nước. Ở Mỹ, UTP là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở cả 2
giới, năm 2014 ước tính có khoảng 224.210 ca mới mắc và có khoảng
159.260 ca tử vong do căn bệnh này. Theo thống kê của cơ quan nghiên cứu
ung thư quốc tế (IARC) năm 2012, thế giới có khoảng 1,82 triệu trường hợp
UTP mới mắc và 1,56 triệu người chết do UTP, chiếm 19,4% tổng số trường
hợp chết do ung thư. Nam giới có tỷ lệ mới mắc UTP cao nhất là vùng Bắc
Mỹ và Châu Âu đặc biệt là vùng Trung Đông, nữ giới có tỷ lệ mắc cao nhất là
vùng Bắc Mỹ, Đông Á, Bắc Âu và ở một số nước như Anh, Trung Quốc, Nhật
Bản, Singapore. Tỷ lệ tử vong do UTP ở cả 2 giới là 19,7/100000 dân, nam
giới là 30.3/100000 dân (đứng thứ nhất), nữ giới là 11,1/100000 dân (đứng
thứ hai sau ung thư vú) [8].
Tại Việt Nam, những nghiên cứu về tình hình UTP nói riêng và ung thư
nói chung đã có từ những năm 50 của thế kỷ trước, kết quả nghiên cứu của
các tác giả đều có chung một nhận định những loại ung thư hay gặp nhất ở
nam giới là UTP, dạ dày, gan... [8]. Theo số liệu mới nhất của IARC 2012,
UTP đứng hàng đầu về tỷ lệ mới mắc ở nam (41,1/100000 dân) và thứ 2 ở nữ
sau ung thư vú (12,2/100000 dân). Tỷ lệ tử vong ở nam là 37,2/100000 dân
sau ung thư gan và cao nhất ở nữ 10.9/100000 dân [8].
1.1.2. Một số yếu tố nguy cơ
1.1.2.1. Hút thuốc lá
Cho đến nay thuốc lá vẫn là yếu tố ngoại sinh hàng đầu gây ra UTP,
thuốc lá có mặt trong 85% các trường hợp tử vong do bệnh này. Các nghiên


8

cứu dịch tễ đều cho thấy có khoảng 86,0% UTP ở nam và 46,0% ở nữ có liên
quan tới thuốc lá [9]. Trong thuốc lá chứa hơn 4000 loại hóa chất, trong đó có

khoảng 40 chất gây ung thư. Các chất này làm tổn thương niêm mạc, biến đổi
tế bào dẫn tới ác tính hóa [9], [10]. Người hút thuốc lá có nguy cơ mắc UTP
cao hơn so với người không hút thuốc lá từ 6 đến 30 lần tùy theo tuổi bắt đầu
hút và số lượng thuốc hút (tính theo đơn vị “bao năm” = số bao hút mỗi ngày
nhân số năm hút). Hút thuốc lá thụ động làm tăng nguy cơ UTP lên gấp 1,5
lần so với người không tiếp xúc với khói thuốc. Hút thuốc lá cũng làm tăng
nguy cơ ung thư của các loại tế bào theo những tỷ lệ khác nhau, ung thư tế
bào vảy và tế bào nhỏ tăng gấp 5-20 lần, dạng tuyến và tế bào lớn tăng gấp 25 lần [10], [11], [12].
1.1.2.2. Yếu tố nguy cơ do nghề nghiệp
Yếu tố nguy cơ do nghề nghiệp phổ biến nhất của UTP là phơi nhiễm
amiang. Năm 1973, IARC đã đưa ra kết luận amiang gây UTP, thời gian tiềm
tàng sau khi phơi nhiễm từ 20-40 năm. Ngoài ra, IARC đã xác định một cách
chính xác vai trò gây ra UTP của chloromethyl methyl ete (CMME) và bis
chloromethyl ether (BCME) với giai đoạn tiềm tàng sau khi phơi nhiễm là 2125 năm. Vai trò của chromium với giai đoạn tiềm tàng sau khi phơi nhiễm là
13-30 năm phụ thuộc vào thời gian phơi nhiễm và nồng độ phơi nhiễm. Bên
cạnh đó, nhiễm phóng xạ radon có liên quan đến 10% các trường hợp UTP, nó
là nguyên nhân thứ 2 gây UTP tại Mỹ (khoảng 3000-36000 ca UTP hàng
năm) [10].
1.1.2.3. Yếu tố di truyền
Những biến đổi nhiễm sắc thể không phục hồi được xem là những chỉ
điểm phân tử quan trọng của sự xuất hiện UTP như bất hoạt các gen ức chế u
và hoạt hóa những gen sinh ung thư. Trong UTP, những bất thường về mặt di
truyền thường gặp bao gồm: khuyếch đại gen MYC, đột biến gây bất hoạt gen


9

MYC, đột biến gây hoạt hóa gen RAS, đột biến gây bất hoạt gen p53, gen p16
và gen RB. Những bất thường này kích thích UTP phát triển và giúp tế bào
thoát khỏi sự chết theo chương trình (apoptosis) [9], [10].

Ngoài ra, việc BN đã có tiền căn bệnh phổi trước đó như bệnh phổi tắc
nghẽn mạn tính, xơ phổi nguyên phát hoặc lao phổi cũng làm tăng tỷ lệ phát
sinh UTP [9].
1.1.3. Mô bệnh học
Ung thư phổi không tế bào nhỏ chiếm khoảng 80% các trường hợp ung
thư phổi. Các thể mô bệnh học gồm:
Ung thư biểu mô tuyến
Ung thư biểu mô dạng biểu bì (vảy)
Ung thư biểu mô tế bào lớn
Ung thư biểu mô tuyến vảy
U carcinoid
Các loại khác.
1.1.4. Chẩn đoán UTP
1.1.4.1. Triệu chứng lâm sàng
a. Giai đoạn sớm
− Bệnh phát triển âm thầm, triệu chứng nghèo nàn hoặc không có triệu chứng.
− Dấu hiệu gợi ý: thường là nam giới trên 40 tuổi, nghiện thuốc lá, thuốc lào, ho khan

kéo dài, có thể có đờm lẫn máu, điều trị kháng sinh không có kết quả.
b. Giai đoạn lan tràn tại vùng và di căn: triệu chứng đa dạng tuỳ theo vị trí u,
mức độ lan rộng tổn thương.
− Đau ngực, đau dai dẳng, cố định một vị trí.
− Khó thở khi khối u to, chèn ép, bít tắc đường hô hấp.
− Hội chứng trung thất:

+ Chèn ép tĩnh mạch chủ trên: phù áo khoác, tĩnh mạch cổ nổi, tuần
hoàn bàng hệ.


10

+ Chèn ép thực quản: khó nuốt, nuốt vướng, nuốt đau.
+ Chèn ép thần kinh quặt ngược trái: khàn tiếng, giọng đôi.
+ Chèn ép thần kinh giao cảm cổ: hẹp khe mắt, đồng tử co nhỏ, gò má
đỏ bên tổn thương.
+ Chèn ép thần kinh phế vị: hồi hộp, tim đập nhanh.
+ Chèn ép thần kinh hoành: nấc đau vùng hoành, khó thở.
+ Chèn ép đám rối cánh tay: đau vai lan mặt trong cánh tay, rối loạn
cảm giác, teo cơ cánh tay.
+ Chèn ép ống ngực: tràn dưỡng chấp màng phổi.
− Tràn dịch màng tim, rối loạn nhịp tim.
− Tràn dịch màng phổi.
− Toàn thân: mệt mỏi, gầy sút, thiếu máu sốt dai dẳng không đáp ứng kháng

sinh…
− Các dấu hiệu do di căn: hạch thượng đòn, nốt di căn ra da thành ngực.

+ Di căn não: di căn thường gặp nhất của UTP là di căn não. Các biểu
hiện của di căn não đa dạng tùy thuộc vị trí tổn thương và mức độ phù não,
chảy máu. Bệnh nhân có thể biểu hiện đau đầu, nôn/buồn nôn, kém tập trung,
co giật, lú lẫn, hội chứng tăng áp lực nội sọ, liệt thần kinh khu trú…
+ Di căn xương: đau, gãy xương bệnh lý. UTP có thể di căn tới bất kỳ
xương nào, mặc dù các xương trục (gồm xương sọ, cột sống) và các xương
dài thường bị di căn nhất.
+ Di căn phổi đối bên, di căn gan: thường không có triệu chứng lâm sàng.
+ Di căn tuyến thượng thận và hạch trong ổ bụng: thường được phát
hiện trên CT thực hiện trong khi đánh giá UTP, hầu hết các tổn thương không
có triệu chứng.
− Các hội chứng cận u thường gặp trong UTP bao gồm: ngón tay dùi trống, đái

tháo nhạt do khối u bài tiết chất giống ADH, hội chứng Cushing do khối u bài


11

tiết chất giống ACTH, tăng canxi máu do khối u bài tiết chất giống PTH, vú
to, giọng cao, teo tinh hoàn do khối u bài tiết chất giống Gonadotropin, hội
chứng giả nhược cơ, hội chứng da liễu như viêm da cơ.
Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTP thường không đặc hiệu
nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [11], [12].
1.1.4.2. Triệu chứng cận lâm sàng
a. Chẩn đoán hình ảnh
− Chụp X quang phổi thẳng và nghiêng: phát hiện đám mờ, hình ảnh tràn dịch

màng phổi... Ngày nay chỉ còn giá trị sàng lọc UTP.
− Chụp cắt lớp vi tính: cho phép đánh giá hình ảnh khối u và hạch trung thất,

xác định chính xác vị trị, kích thước và mức độ lan rộng tổn thương ở cả hai
phổi, định hướng sinh thiết u. UTP hay gặp ở phổi phải nhiều hơn phổi trái,
thuỳ trên hơn thuỳ dưới và rất ít gặp ở thuỳ giữa. Ung thư ở thuỳ giữa tuy ít
gặp hơn cả, nhưng rất ác tính, khối u nhanh chóng thâm nhiễm lên thuỳ trên
hoặc xuống thuỳ dưới. Theo vị trí của khối u, có thể phân loại: ung thư phế
quản trung tâm và ung thư phế quản ngoại vi [5].
− Chụp cộng hưởng từ: cho thấy những tổn thương < 0.5 cm và nhiều ổ tổn

thương cùng lúc ở não. Chụp cộng hưởng từ có giá trị chẩn đoán cao đặc biệt
đánh giá xâm lấn, xác định các di căn xa như gan, tuyến thượng thận.
− Chụp PET/CT: có giá trị phát hiện sớm tổn thương, đánh giá chính xác giai

đoạn bệnh, theo dõi, đánh giá đáp ứng với điều trị; phát hiện tái phát, di căn

xa; tiên lượng bệnh. Sử dụng PET/CT mô phỏng để lập kế hoạch xạ trị.
− Chụp SPECT: phát hiện di căn xương từ rất sớm so với chụp X quang, CT

xương thông thường. Phương pháp này cũng có giá trị trong đánh giá di căn
hạch trung thất để xác định giai đoạn trong UTP chính xác hơn CT, giúp dự


12

báo khả năng đáp ứng và theo dõi đáp ứng hóa trị [9], [10].
b. Nội soi phế quản
Giúp quan sát trực tiếp tổn thương, xác định vị trí, hình thái tổn thương,
thường gặp thể sùi và chít hẹp phế quản. Qua nội soi tiến hành sinh thiết trực
tiếp tổn thương hoặc xuyên thành phế quản để chẩn đoán mô bệnh học, loại
trừ các nguyên nhân khác như lao, viêm… [9], [10].
c. Xét nghiệm tế bào học
Tìm tế bào ung thư trong đờm, dịch màng phổi, dịch rửa phế quản, tế
bào hạch thượng đòn nếu có [9], [10].
d. Xét nghiệm mô bệnh học
Mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán UTPKTBN. Bệnh phẩm
trước phẫu thuật là mảnh sinh thiết qua nội soi phế quản, hoặc sinh thiết kim
nhỏ xuyên thành ngực có hoặc không có sự hướng dẫn của CT Scanner hoặc
bệnh phẩm sau phẫu thuật. Nó có độ nhạy, độ đặc hiệu cao với ưu thế có cả tế
bào, cấu trúc mô, giúp chẩn đoán chính xác trên 98%, ngoài ra còn được dùng
để xác định các gen đột biến [11].
Phân loại mô bệnh học: nhiều phân loại mô bệnh học UTP đã được công
bố từ đầu thế kỷ trước đến nay, chia ra 2 nhóm chính là UTBMPTBN và
UTBMKTBN. Tuy nhiên, những tiến bộ nhanh chóng trong lĩnh vực chẩn
đoán, điều trị UTBMT của phổi đã dẫn đến nhu cầu cải tiến trong phân loại
các typ mô học theo tiên lượng không giống với các phân loại trước đó. Đây

chính là cơ sở của sự ra đời phân loại mô học mới của WHO (2014) về UTP
[11], [12]. Trong phân loại mới này có một số thay đổi lớn trong typ ung thư
biểu mô như sau:
− Ung thư biểu mô vảy: chia thành loại sừng hóa và không sừng hóa, bỏ các biến

thể nhú, tế bào nhỏ, tế bào sáng nhưng thêm tổn thương tiền xâm nhập.
− Ung thư biểu mô tuyến: đây là typ có sự thay đổi sâu sắc nhất, gần như đổi

mới hoàn toàn so với các phân loại trước đó do liên quan điều trị trúng đích
và tiên lượng bệnh.


13

− Các typ mô học khác hầu như không có thay đổi đáng kể.

e. Các xét nghiệm khác
− Xét nghiệm chất chỉ điểm u: CEA, Cyfra 21-1, NSE... có giá trị gợi ý chẩn

đoán, tiên lượng bệnh nhưng không đặc hiệu. Thường được dùng để theo dõi
trong điều trị.
− Xét nghiệm gen: được phát triển và sử dụng rộng rãi trong những năm gần

đây; có giá trị trong chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh.
− Các xét nghiệm đánh giá tình trạng toàn thân: tế bào hạch ngoại vi, công thức

máu, sinh hóa máu…
− Các xét nghiệm thăm dò chức năng: thăm dò chức năng hô hấp, tim mạch...

1.1.4.3. Chẩn đoán xác định

− Dựa vào các triệu chứng lâm sàng và các thăm dò chẩn đoán hình ảnh (X

quang, CLVT, nội soi phế quản…).
− Sinh thiết khối u xác định có tế bào ác tính là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán

UTP.
1.1.4.4. Chẩn đoán giai đoạn
Hệ thống phân loại giai đoạn TNM phiên bản 8 theo AJCC 2017 gồm 3
tiêu chí [13].
T-u nguyên phát (Primary Tumor)
─

T1: kích thước lớn nhất của khối u ≤ 3 cm

─

T1mi: UTBM xâm nhập tối thiểu

─

T1a: kích thước lớn nhất ≤ 1 cm

─

T1b: 1 cm < kích thước lớn nhất ≤ 2 cm


14

─

T1c: 2 cm < kích thước lớn nhất ≤ 3 cm

─

T2: 3 cm < kích thước lớn nhất ≤ 5 cm hoặc có ít nhất 1 đặc điểm sau:
+ Xâm lấn phế quản gốc nhưng chưa tới Carina
+ Xâm lấn lá tạng màng phổi
+ Gây giãn phế quản hoặc viêm phổi tắc nghẽn

─ T2a: 3 cm < kích thước lớn nhất ≤ 4 cm
─ T2b: 4 cm < kích thước lớn nhất ≤ 5 cm
─ T3: kích thước lớn nhất > 5 cm nhưng ≤ 7 cm hoặc xâm lấn một trong các

thành phần sau: lá thành màng phổi, thành ngực, thần kinh hoành hoặc lá
thành màng ngoài tim hoặc nhiều khối u trong 1 thuỳ phổi.
─ T4: khối u kích thước > 7 cm hoặc xâm lấn ít nhất 1 trong các cấu trúc sau: cơ

hoành, trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh quặt ngược thanh
quản, thực quản, thân đốt sống, Carina hoặc nhiều khối u khác ở các phân
thuỳ khác nhau cùng 1 bên phổi.
N-Hạch vùng (Regional Lymph Nodes)
─ N1: di căn hạch cạnh phế quản và hoặc hạch trong phổi, hạch rốn phối cùng

bên, bao gồm cả sự xâm lấn trực tiếp.
─ N2: di căn hạch trung thất cùng bên và hạch dưới Carina.
─ N3: di căn hạch rốn phổi đối bên, hạch trung thất đối bên, hạch cơ bậc thang

cùng hoặc đối bên, hạch thượng đòn.
M-Di căn xa (Distant Metastasis)

─

M1: di căn xa

─

M1a: có khối u ở phổi đối bên; di căn mang phổi, màng tim

─

M1b: di cặn tạng ngoài lồng ngực vị trí đơn độc


15

─

M1c: di căn nhiều vị trí ngoài lồng ngực
Bảng 1.1. Giai đoạn bệnh UTP theo TNM [13]
Giai đoạn

T

N

M

IA

T1

N0

M0

IA1

T1mi,T1a

N0

M0

IA2

T1b

N0

M0

IA3

T1c

N0

M0

IB

T2a

N0

M0

IIA

T2b

N0

M0

IIB

T1a-c, T2a-b

N1

M0

IIIA

T1a-c, T2a-b
T3
T4

N2

N1
N0-2

M0
M0
M0

IIIB

T1a-c, T2a-b
T3-4

N3
N2

M0
M0

IIIC

T3-4

N3

M0

IV

T bất kì

N bất kì

M1a-b

IVB

T bất kì

N bất kì

M1c

1.1.5. Điều trị UTPKTBN
1.1.5.1. Phẫu thuật
Phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị tốt nhất cho các BN có ung thư
còn ở một bên lồng ngực và có thể cắt bỏ được. Ở giai đoạn I và II, khi các
tổn thương chưa ăn lan quá các hạch lympho phế quản phổi, hầu như việc cắt
bỏ luôn được thực hiện. Hiện nay có nhiều mâu thuẫn liên quan đến xử lý
hạch N2. Đối với giai đoạn IIIA cắt được, hóa trị tiền phẫu hoặc bổ trợ sau
mổ, có hay không xạ trị thêm đã cải thiện tiên lượng cho BN. Các UTP giai


16

đoạn IIIB với hạch N3 hoặc u T4 có xâm lấn tim, mạch máu lớn; UTP có tràn
dịch màng phổi ác tính hay có các nốt đối bên M1a hoặc di căn xa M1b không
còn chỉ định mổ. Tuy nhiên di căn đơn độc tới não hay thượng thận nếu được
cắt bỏ sẽ kéo dài thời gian sống thêm. Hiện nay cắt thùy phổi là phẫu thuật
chuẩn giúp cắt bỏ hoàn toàn khối u. Nếu u lan qua rãnh liên thùy thì có thể
cắt thùy với cắt phân thùy, cắt hai thùy hoặc cắt phổi. Gần đây, xuất hiện

khuynh hướng cắt phân thùy đối với tổn thương nhỏ, hạch không di căn ung
thư [11], [14].
1.1.5.2. Xạ trị
Xạ trị là phương pháp sử dụng các bức xạ ion hóa có năng lượng cao
chiếu vào tổn thương với mục đích tiêu diệt tế bào bệnh tại khối u, tại hạch
hoặc điều trị tạm thời giảm đau. Tùy theo tình trạng BN, có thể dùng xạ trị đơn
thuần hay kết hợp trước, trong và sau phẫu thuật với hóa trị. Xạ trị triệt căn với
các u nhỏ giai đoạn sớm. Xạ trị triệu chứng với u to, xâm lấn thành ngực. Trong
UTP cần phải chiếu xạ vào khối u, hạch rốn phổi. Tuy nhiên, điều trị UTP bằng
tia xạ là một thách thức do khối u thường rộng, hình thù không đều, di động theo
nhịp thở và nằm sát với các mô phổi lành - cơ quan quyết định sự sinh tồn. Tổn
thương nhu mô phổi lành do bức xạ thường gặp và được phân làm độc tính sớm
hay muộn. Sau xạ trị, chức năng phổi được cải thiện vì khối u teo bớt, nhất là các
u vùng trung tâm vốn chèn ép đường thở. Tuy nhiên, chức năng hô hấp thường
giảm đi. Độc tính xạ trị trên thực quản và tim cũng rất đáng quan tâm, các biến
chứng nặng nề có thể gặp như: viêm phế quản phổi sau xạ, rò khí quản-thực
quản, rò thực quản-trung thất… [2], [11].
1.1.5.3. Hóa trị
Hóa trị là phương pháp sử dụng các thuốc hóa chất ức chế sự phát triển,
nhân lên của tế bào ung thư và thải loại chúng ra khỏi cơ thể thông qua các
phản ứng hủy tế bào và độc với tế bào. Hóa trị toàn thân có vai trò lớn với


17

những UTP giai đoạn III-IV; những trường hợp chống chỉ định hoặc BN từ
chối phẫu thuật, tia xạ. Trong thực tế, hoá trị có thể tiến hành đơn thuần hoặc
kết hợp với phẫu thuật (hoá trị tiền phẫu, hoá trị hậu phẫu), hoá trị kết hợp với
xạ trị (hoá xạ trị đồng thời, hoá xạ trị xen kẽ). Như vậy hoá trị có thể là điều
trị triệt căn (Curative), điều trị tân bổ trợ (Neoadjuvant chemotherapy), điều

trị bổ trợ (Adjuvant chemotherapy), hoặc điều trị triệu chứng (Palliative
chemotherapy). Liệu pháp hóa trị thường được sử dụng tốt nhất trong thể
UTPTBN, có khả năng kéo dài thời gian sống cho người bệnh. UTPKTBN rất ít
đáp ứng với hóa chất và kháng thuốc nhanh chóng. Phác đồ kết hợp dựa trên
platinum đã trở thành chuẩn để điều trị các UTPKTBN tiến triển. Các hóa chất
được sử dụng nhiều nhất là: gemcitabine, docetaxel, paclitaxel, vinorelbin, và
gần đây là pemetrexed… kết hợp với cisplatin hoặc carboplatin. Tuy nhiên,
hóa chất điều trị ung thư cũng gây ra những ảnh hưởng không tốt cho BN, độc
tính trên các cơ quan quan trọng như: tủy xương, tiêu hóa... Hiện nay, các kỹ
thuật y học hạt nhân và sinh học phân tử đã có những bước tiến vượt bậc
trong việc tiên lượng khả năng đáp ứng với hóa chất cũng như đánh giá hiệu
quả của các phác đồ điều trị với UTP [2], [3].
Điều trị hóa chất giai đoạn muộn
Các phác đồ hóa chất khác nhau bao gồm hóa chất đơn trị hay đa trị đã được
nghiên cứu ở rất nhiều thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên và được tổng
kết lại ở các phân tích gộp. Một số kết luận được đưa ra:
- Phác đồ gồm ba loại hóa chất khác nhau không những không cải thiện thời gian
sống thêm mà còn có nhiều độc tính so với phác đồ gồm hai loại hóa chất.
- Phác đồ có platinum tỏ ra hiệu quả hơn so với phác đồ không có platinum


18

- Platium kết hợp với vinorelbine, paclitaxel, docetaxel, gemcitabine, hoặc
pemetrexed giúp cải thiện thời gian sống thêm tương tự nhau nhưng có tác
dụng phụ khác nhau. Riêng pemetrexed có tác dụng tốt hơn đối với UTP có
mô bệnh học không phải tế bào vảy so với các loại hóa chất khác.
Pemetrexed lần đầu tiên được biết tới khi các nghiên cứu về hiệu quả của
thuốc này trên bệnh nhân u trung mô màng phổi ác tính được các nhà khoa
học công bố rộng rãi kể từ năm 2004. Tiếp theo thành tựu đó, lần lượt các

nghiên cứu khác trên đối tượng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ
được tiến hành và đem lại kết quả đáng kể, góp phần tăng thêm sự lựa chọn
cho các nhà thực hành lâm sàng khi điều trị căn bệnh nan y này.
Điều trị kết hợp Pemetrexed với nhóm platinum đem lại hiệu quả sống
thêm cao hơn so với Pemetrexed đơn thuần. Trong một nghiên cứu pha III với
cỡ mẫu lớn, phác đồ bộ đôi Pemetrexed – cisplatin cho kết quả thời gian sống
thêm toàn bộ trung bình lên đến 10,3 tháng.
Tuy nhiên, do có nhiều độc tính trong quá trình điều trị mà trên thực
hành lâm sàng, cisplatin được thay thế bởi carboplatin trong nhiều trường
hợp. Từ năm 2005, đã có nhiều nghiên cứu pha II và pha III cho thấy hiệu
quả của carboplatin khi phối hợp pemetrexed cho bệnh nhân UTPKTBN
giai đoạn IIIB-IV.
1.1.5.4. Điều trị đích
Điều trị đích là phương pháp tác động vào các phân tử đích đặc hiệu cần
thiết cho quá trình tăng sinh và phát triển của tế bào ung thư. Ngày nay, nhiều
đích mới đã được phát hiện, nhiều thuốc mới ra đời. Các thuốc nhóm phân tử
nhỏ này có ưu điểm là sử dụng đường uống, qua được hàng rào máu não, ít


19

TDKMM hơn hóa chất, đặc biệt là trên tủy xương. Nhược điểm là phải dùng
hàng ngày, chi phí điều trị cao và chỉ có hiệu quả trong trường hợp có đột biến
nhạy cảm với thuốc. Các thuốc thế hệ 3 bắt đầu được sử dụng tại Việt Nam,
hiệu quả trên cả những BN có đột biến gen kháng thuốc. Tuy nhiên, giá thành
còn rất cao và chưa được bảo hiểm chi trả hoàn toàn là khó khăn lớn nhất đối
với BN [16].
Điều trị UTPKTBN có đột biến EGFR:
Sự tăng trưởng và phát triển của khối u phụ thuộc vào hoạt động của các
thụ thể trên màng tế bào điều khiển dẫn truyền tín hiệu bên trong tế bào quy

định sự biệt hóa, tăng trưởng, xâm nhập, di căn, tăng sinh mạch, chết theo chu
trình của tế bào. Có hai con đường dẫn truyền tín hiệu tế bào đóng vai trò chủ
đạo là RAS – RAF – MEK và PI3K – AKT – mTOR . Việc tác động vào các
receptor hay các mắt xích của các con đường dẫn truyền tín hiệu đều có thể
dẫn đến tiêu diệt tế bào ung thư và tạo nên hiệu quả điều trị.
Trong nhiều nghiên cứu pha III, các thuốc ức chế EGFR Tyrosine
Kinase (TKIs) làm tăng sống thêm không tiến triển bệnh (PFS) so với hóa trị
cổ điển với platinum ở các bệnh nhân có đột biến EGFR [2,3,4]. Tuy nhiên,
sống thêm toàn bộ (OS) không có sự khác biệt có ý nghĩa thông kê, có lẽ là do
việc sử dụng TKIs ở bước 2 sau khi thất bại với hóa trị ở nhóm đối chứng.
Đột biến EGFR được ưu tiên xét nghiệm sớm để quyết định phương án
điều trị, đặc biệt là đối với bệnh nhân không phải ung thư biểu mô vảy. Trong
trường hợp có đột biến EGFR, các TKIs được ưu tiên áp dụng điều trị bước 1
đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không dung nạp được. Hiện nay có các
TKIs là Erlotinib, Gefitinib, Afatinib được áp dụng cho điều trị bước 1. Cùng
với việc kéo dài PFS, các thuốc này còn có ưu điểm là trọng lượng phân tử
lượng nhỏ nên có một tỷ lệ nhất định qua được hàng rào máu não và có thể có
hiệu quả ở bệnh nhân di căn não. Ngoài ra thuốc dung nạp tốt, dùng đường


20

uống nên sử dụng thuận tiện.
Kháng thuốc thứ phát khá thường gặp ở những bệnh nhân điều trị TKIs.
Đây là những trường hợp bệnh tiến triển sau khi đã có đáp ứng với điều trị
TKIs hoặc sau một thời gian ổn định bệnh trên 6 tháng. Theo tác giả Park K,
việc tiếp tục điều trị TKIs sau khi tiến triển về hình ảnh cho phép tăng thêm
3,3 tháng đến khi bệnh thực sự tiến triển về lâm sàng đẫn đến phải dừng thuốc
[9]. Cho đến nay, các chẩn đoán ở mức phân tử đã chỉ ra đột biến T790M xuất
hiện ở trên 50% số trường hợp kháng thuốc thứ phát [6]. Osimertinib, TKI

kháng T790M đạt được đáp ứng lên đến 61% cho những trường hợp này [7].
Việc điều trị kết hợp hóa trị - TKIs không đem lại kết quả như mong đợi nên
không được khuyến cáo.
Ngoài nguyên nhân xuất hiện đột biến mới T790M tại exon 20 của phân tử
EGFR là chủ yếu còn có thể có các đột biến khác như đột biến L747S hoặc
D761Y tại exon 19, đột biến T854A tại exon 21…, hay sự khuếch đại gen
cMET (gen mã hoá thụ thể yếu tố phát triển tế bào gan), sự chuyển dạng biểu
mô- trung mô hoặc sự chuyển từ dạng không tế bào nhỏ sang dạng tế bào nhỏ.
Tiêu chuẩn đề kháng TKIs trong Ung thư phổi (Tác giả JACKMAN và
cộng sự năm 2010)
1.

Trước đó đã điều trị với một thuốc TKI đơn trị (Ví dụ: Gefitinib hoặc

2.

Erlotinib)
Có một trong những tiêu chuẩn dưới đây:
A. Khối u có chứa đột biến EGFR nhạy thuốc (ví dụ G719X, mất đoạn
B.

trên exon 19, L858R,L861Q)
Đạt được lợi ích lâm sàng khách quan từ việc điều trị bằng EGFR
TKI được định nghĩa là:
i.
Có ghi nhận đáp ứng 1 phần hoặc toàn bộ (RESIST hoặc WHO),
hoặc


21

ii.

Lợi ích lâm sàng đáng kể và lâu dài (≥ 6 tháng) (bệnh ổn định
theo định nghĩa RESIST hoặc WHO) sau khi sử dụng

3.

gefitinib hoặc erlotinib
Bệnh tiến triển hệ thống (RESIST hoặc WHO) khi đang điều trị liên tục

4.

bằng gefitinib hoặc erlotinib trong vòng 30 ngày qua
Không có điều trị toàn thân nào trong khoảng thời gian từ lúc ngừng sử
dụng gefitinib hoặc erlotinib tới khi khởi đầu điều trị mới
Đột biến T790M nguyên phát
Đột biến T790M nguyên phát rất ít gặp. Nếu sử dụng phương pháp xét

nghiệm thường quy là giải trình tự gen, tỷ lệ phát hiện đột biến này ở những
bệnh nhân chưa điều trị TKIs chỉ khoảng 1-3% [8,10]. Trong trường hợp có
đột biến T790M nguyên phát, kết hợp với đột biến nhạy cảm thuốc thường
gặp (đột biến mất điểm ở exon 19 hoặc L858R ở exon 21), TKI vẫn có thể
đuợc chỉ định trong thực hành lâm sàng. Một số tác giả cũng đã đề cập đến
kết quả của việc điều trị này trên một số bệnh nhân nhất định. Theo Gregory J
và cộng sự đánh giá trên 11 bệnh nhân có đột biến T790M nguyên phát được
điều trị Erlotinib cho thấy tỷ lệ đáp ứng là 9% (1/11bệnh nhân); bệnh ổn định
36% (4/11bệnh nhân); trung vị PFS 3 tháng, OS 6 tháng [11]. Tương tự như
vậy, tác giả Yu HA và cộng sự chỉ ra tỷ lệ đáp ứng với erlotinib là 8% (1/13
bệnh nhân), trung vị PFS 2 tháng, OS 16 tháng [10]. Tương tự như vậy, trong

ghi nhận của Xu Jianlin và cs, chỉ 2/9 bệnh nhân có đáp ứng điều trị [12]. Tuy
nhiên, đánh giá của Bhumsuk Keam và cs, có 4/5 bệnh nhân đạt đáp ứng
(80%) và mPFS đạt 8 tháng [13]
1.1.5.5. Liệu pháp miễn dịch
Phát triển nở rộ trong những năm gần đây, đã được ứng dụng trên lâm
sàng và vẫn đang tiếp tục được nghiên cứu. Bước đầu đã mang lại những hiệu


22

quả vượt trội so với hóa trị trên một số phân nhóm BN. Đây có thể là hướng
đi đúng đắn cho tương lai để điều trị UTP nói riêng và ung thư nói chung
[17]. Điều trị miễn dịch dựa trên tiền đề rằng hệ miễn dịch là chìa khóa của sự
giám sát và loại bỏ tế bào ung thư, do vậy có mục đích:
- Giúp cho hệ miễn dịch nhận ra ung thư là yếu tố lạ
- Kích thích đáp ứng miễn dịch
- Ức chế việc hệ miễn dịch cho phép dung nạp tăng trưởng khối u.


23

1.2. Tổng quan về pemetrexed

Công thức hóa học của pemetrexed
1.2.1. Đặc tính dược lực học
Pemetrexed là một chất ức chế chuyển hóa tương tự folat, có tác dụng
nhờ phá vỡ các quá trình chuyển hóa chủ yếu phụ thuộc folat cần thiết cho sự
sao chép tế bào. Các nghiên cứu in vitro cho thấy pemetrexed ức chế
thymidylat synthase (TS), dihydrofolat reductase (DHFR), và glycinamid
ribonucleotid formyltransferase (GARFT), là những enzym phụ thuộc folat

chủ chốt đối với sinh tổng hợp của thymidin và các purin nucleotid.
Pemetrexed được vận chuyển vào trong tế bào bởi cả các hệ thống chất mang
folat khử và vận chuyển protein gắn kết folat màng. Khi ở trong tế bào,
pemetrexed được chuyển đổi nhanh và với hiệu suất cao thành các dạng
polyglutamat bởi enzym folylpolyglutamat synthetase. Các dạng polyglutamat
được giữ trong tế bào và còn là những chất ức chế TS và GARFT mạnh hơn.
Sự glutamat hóa là một quá trình phụ thuộc vào thời gian và nồng độ xảy ra
trong các tế bào ung thư, và ở mức độ hạn chế hơn, trong các mô bình thường.
Các chất chuyển hóa polyglutamat có thời gian bán thải nội bào gia tăng dẫn
đến sự kéo dài tác dụng của thuốc trong các tế bào ung thư [18].


24

1.2.2. Đặc tính dược động học
Hấp thu: sau khi dùng đơn liều, với các liều dao động từ 0.2 đến 838
mg/m2 BSA khi truyền tĩnh mạch trên 10 phút được đánh giá trên 426 BN ung
thư với nhiều loại khối u đặc khác nhau. Tổng diện tích dưới đường cong (AUC)
và nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) tăng tương ứng với liều dùng.
Phân bố: các nghiên cứu in vitro cho thấy pemetrexed gắn kết với
protein huyết tương khoảng 81%. Sự gắn kết này không bị ảnh hưởng bởi
mức độ suy thận.
Chuyển hóa và thải trừ: pemetrexed được chuyển hóa không đáng kể và
thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, 70 đến 90% liều dùng được tìm thấy trong
nước tiểu trong vòng 24 giờ sau khi sử dụng thuốc. Độ thanh thải giảm và
AUC tăng khi chức năng thận suy giảm. Tổng độ thanh thải toàn thân của
pemetrexed là 91,8 ml/phút và thời gian bán thải là 3,5 giờ ở BN có chức
năng thận bình thường (độ thanh thải creatinin > 90 ml/phút).
Dược động học của pemetrexed không thay đổi trong nhiều CK điều trị.
Các đặc tính dược động học của pemetrexed không bị ảnh hưởng bởi cisplatin

dùng đồng thời. Bổ sung acid folic đường uống và vitamin B12 tiêm bắp
không ảnh hưởng tới dược động học của pemetrexed [18].
1.2.3. Chỉ định
Pemetrexed được chỉ định cho các trường hợp sau [18]:
− U trung biểu mô màng phổi ác tính

Pemetrexed kết hợp với 1 platinum (cisplatin hoặc carboplatin) được chỉ
định để điều trị các BN có u không thể cắt bỏ và chưa được dùng hóa trị liệu.
− UTPKTBN

Pemetrexd kết hợp với 1 platinum (cisplatin hoặc carboplatin) là trị liệu được


25

lựa chọn hàng đầu trong điều trị cho UTPTBKN không tế bào vảy đã di căn.
Pemetrexed được chỉ định để điều trị duy trì cho UTPKTBN không tế
bào vảy, tiến triển tại chỗ hoặc di căn mà bệnh không tiến triển sau 4 CK hóa
trị liệu bộ đôi có platinum.
Pemetrexed được chỉ định như một đơn trị liệu bước 2 trong các
UTPKTBN không tế bào vảy tiến triển tại chỗ hoặc đã di căn.
1.2.4. Chống chỉ định
− BN mẫn cảm với pemetrexed.
− Phải ngừng cho con bú trong khi điều trị với pemetrexed.
− Dùng đồng thời với vaccin sốt vàng [18].

* Liều lượng và cách dùng
− Pemetrexed dùng đơn độc: ở BN UTPKTBN đã từng dùng hóa trị liệu trước

đó, liều khuyến cáo của pemetrexed là 500 mg/m2 BSA, tiêm truyền tĩnh

mạch trong 10 phút ở ngày thứ nhất của mỗi CK 21 ngày.
− Pemetrexed phối hợp với cisplatin: liều khuyến cáo của pemetrexed là 500

mg/m2BSA, tiêm truyền tĩnh mạch trong 10 phút ở ngày thứ 1 của mỗi CK 21
ngày. Liều khuyến cáo của cisplatin là 75 mg/m 2BSA tiêm truyền trong 2 giờ,
khoảng 30 phút sau khi tiêm truyền xong pemetrexed ở ngày thứ 1 của mỗi
CK 21 ngày. BN phải được chống nôn đầy đủ và được bù nước thích hợp
trước và/hoặc sau khi tiêm truyền cisplatin.
− Pemetrexed phối hợp với carboplatin: liều khuyến cáo của pemetrexed là 500

mg/m2BSA, tiêm truyền tĩnh mạch trong 10 phút ở ngày thứ 1 của mỗi CK 21
ngày. Liều khuyến cáo của carboplatin là 300 mg/m 2BSA tiêm truyền sau khi
tiêm truyền xong pemetrexed ở ngày thứ 1 của mỗi CK 21 ngày.
∗ Chuẩn bị trước khi trị liệu:: để giảm tần xuất và mức độ nghiêm trọng của