Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh colistin tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

ĐIỀU THỊ NGỌC CHÂU

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
KHÁNG SINH COLISTIN
TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI – 2019


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

ĐIỀU THỊ NGỌC CHÂU
MÃ SINH VIÊN: 1401066

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
KHÁNG SINH COLISTIN
TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
Người hướng dẫn:

1. PGS.TS. Nguyễn Thành Hải
2. PGS.TS. Hoàng Bùi Hải
Nơi thực hiện:

1. Bộ môn Dƣợc Lâm Sàng

2. Bệnh viện Đại học Y Hà Nội
HÀ NỘI – 2019


LỜI CẢM ƠN
Trƣớc tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến PGS.TS. Nguyễn Thành Hải –
Giảng viên bộ môn Dƣợc Lâm Sàng, Đại học Dƣợc Hà Nội, là ngƣời thầy đã tận tình
giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Bệnh viện Đại học Y Hà Nội, đặc biệt là PGS.TS.
Hoàng Bùi Hải – Trƣởng khoa Cấp cứu và Hồi sức tích cực, bệnh viện Đại học Y Hà
Nội, đã giúp đỡ, bảo ban, dạy bảo tôi trong quá trình làm khóa luận tại viện. Tôi xin
cảm ơn phòng Kế hoạch – Tổng hợp đã tạo điều kiện để tôi có thể thu thập thông tin
bệnh án và hoàn thành khóa luận của mình. Bên cạnh đó, tôi xin chân thành cảm ơn
những kinh nghiệm thực tế và kiến thức Dƣợc lâm sàng mà các anh chị khoa Dƣợc
bệnh viện đã chia sẻ, bảo ban tôi trong suốt quá trình này.
Tôi xin cảm ơn anh Nguyễn Hữu Duy, ngƣời anh đã tận tình giúp đỡ, bảo ban,
truyền động lực cho tôi những lúc khó khăn nhất.
Cuối cùng, tôi xin dành lời cảm ơn tới gia đình thân thƣơng và những ngƣời
bạn bè đã luôn là nguồn động lực, tiếp sức cho tôi trong quá trình học tập và công tác.
Hà Nội, ngày 17 tháng 5 năm 2019
Sinh viên thực hiện
Điều Thị Ngọc Châu


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, CÁC BIỂU ĐỒ VÀ ĐỒ THỊ
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ĐẶT VẤN ĐỀ

Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH COLISTIN

3
3

1.1.1. Phổ tác dụng, cơ chế tác dụng và đề kháng colistin

3

1.1.2. Dƣợc động học và dƣợc lực học của colistin

5

1.1.3. Chế độ liều dùng của colistin

9

1.1.4. Tác dụng không mong muốn của colistin

13

1.1.5. Phối hợp kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn

14

1.1.6. Các nghiên cứu về sử dụng colistin tại Việt Nam

15

1.2. TỔNG QUAN VỀ ĐỘC TÍNH THẬN CỦA COLISTIN

17

1.2.1. Cơ chế gây độc thận của colistin

17

1.2.2. Tiêu chuẩn để xác định tổn thƣơng thận cấp (AKI)

17

1.2.3. Tình hình nghiên cứu độc tính thận trên lâm sàng

18

Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU

23
23

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn

23

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ

23

2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

23

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

23

2.2.2. Phƣơng pháp thu thập dữ liệu

23

2.2.3. Các quy ƣớc trong nghiên cứu

25

2.3. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

28

2.3.1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh của các bệnh nhân đƣợc chỉ
định sử dụng colistin.
28
2.3.2. Khảo sát đặc điểm sử dụng colistin và độc tính trên thận của thuốc
2.4. PHƢƠNG PHÁP PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU

29
30

Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

32

3.1. KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ ĐẶC ĐIỂM VI SINH CỦA CÁC
BỆNH NHÂN ĐƢỢC CHỈ ĐỊNH SỬ DỤNG COLISTIN.
32
3.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu

32

3.1.2. Phân bố lƣợt bệnh nhân ở các khoa điều trị

33

3.1.3. Tỉ lệ các bệnh lý nhiễm khuẩn tại thời điểm chỉ định colistin

34

3.1.4. Tỉ lệ số bệnh mắc kèm trên các bệnh nhân trong nghiên cứu

35

3.1.5. Đặc điểm các can thiệp thủ thuật phẫu thuật trên bệnh nhân

35

3.1.6. Đặc điểm chức năng thận thời điểm nhập viện và thời điểm ngay trƣớc chỉ
định colistin
36

3.1.7. Đặc điểm vi sinh trên các bệnh nhân đƣợc sử dụng colistin
3.2. KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG COLISTIN VÀ ĐỘC TÍNH TRÊN
THẬN CỦA COLISTIN

37
39

3.2.1. Đặc điểm chỉ định colistin

39

3.2.2. Đặc điểm về đƣờng dùng của colistin

45

3.2.3. Đặc điểm về liều dùng của colistin

46

3.2.4. Hiệu quả vi sinh – hiệu quả lâm sàng

49

3.2.5. Đặc điểm độc tính trên thận của colistin

50

3.2.6. Các yếu tố nguy cơ liên quan đến độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng
colistin

52

Chƣơng 4. BÀN LUẬN

56

4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ VI SINH CỦA BỆNH NHÂN ĐƢỢC CHỈ ĐỊNH
COLISTIN
56
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trong nghiên cứu

56

4.1.2. Đặc điểm vi sinh của các bệnh nhân trong nghiên cứu

57

4.2. ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG COLISTIN VÀ ĐỘC TÍNH THẬN CỦA THUỐC 58
4.2.1. Đặc điểm sử dụng colistin

58

4.2.2. Đặc điểm độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng colistin

63

4.3. MỘT SỐ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU
KẾT LUẬN – ĐỀ XUẤT
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

66


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1 Giới hạn nhạy cảm của các hiệp hội ................................................................ 8
Bảng 1.2 Mối quan hệ giữa các đơn vị liều [92] ........................................................... 10
Bảng 1.3 Chế độ liều trên bệnh nhân suy thận theo khuyến cáo của Garonzik [69] ....11
Bảng 1.4 Chế độ liều theo khuyến cáo của EMA và FDA [68]....................................12
Bảng 1.5 Một số phối hợp điều trị có lợi trên in vitro [16], [19] ..................................15
Bảng 1.6 Các nghiên cứu gần đây về đặc điểm sử dụng colistin tại Việt Nam ............16
Bảng 1.7 Phân loại mức độ độc thận RIFLE [15] ......................................................... 18
Bảng 1.8 Một số kết quả của các nghiên cứu trong 10 năm gần đây về độc tính trên
thận và các yếu tố nguy cơ ảnh hƣởng đến độc tính của colistin ..................................20
Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân đƣợc chỉ định sử dụng colistin ...................32
Bảng 3.2 Phân bố số lƣợt bệnh nhân tại các khoa điều trị ............................................33
Bảng 3.3 Tỉ lệ các bệnh nhiễm khuẩn tại thời điểm chỉ định colistin........................... 34
Bảng 3.4 Tỉ lệ số bệnh mắc kèm trên các bệnh nhân trong nghiên cứu .......................35
Bảng 3.5 Đặc điểm các can thiệp thủ thuật trên bệnh nhân ..........................................35
Bảng 3.6 Đặc điểm chức năng thận thời điểm nhập viện và ngay trƣớc chỉ định colistin
.......................................................................................................................................36
Bảng 3.7 Tỉ lệ các loại vi khuẩn phân lập đƣợc từ bệnh phẩm ngay trƣớc chỉ định
colistin ........................................................................................................................... 38
Bảng 3.8 Tỉ lệ các bệnh lý nhiễm khuẩn liên quan đến chỉ định colistin .....................39
Bảng 3.9 Đặc điểm vị trí của phác đồ colistin kinh nghiệm .........................................40
Bảng 3.10 Tỉ lệ và đặc điểm kháng thuốc của các vi khuẩn liên quan đến chỉ định
colistin ........................................................................................................................... 41
Bảng 3.11 Đặc điểm kháng sinh đồ với colistin ........................................................... 41
Bảng 3.12 Kết quả MIC của vi khuẩn với colistin........................................................42
Bảng 3.13 Đặc điểm kháng sinh đồ với carbapenem ....................................................43

Bảng 3.14 Tỉ lệ các phác đồ đơn độc/ phối hợp với colistin.........................................44
Bảng 3.15 Tỉ lệ các nhóm kháng sinh đƣợc phối hợp nhiều nhất với colistin..............44
Bảng 3.16 Tỉ lệ đƣờng dùng ban đầu của colistin trên các bệnh nhân ......................... 45
Bảng 3.17 Đặc điểm thay đổi đƣờng dùng trong quá trình điều trị .............................. 45


Bảng 3.18 Đặc điểm về liều nạp trên các bệnh nhân nghiên cứu .................................46
Bảng 3.19 Đặc điểm liều duy trì theo chức năng thận của bệnh nhân .......................... 47
Bảng 3.20 Đặc điểm về chế độ liều dùng khí dung đơn độc ........................................48
Bảng 3.21 Chế độ liều khí dung trong dạng phối hợp với tĩnh mạch ........................... 48
Bảng 3.22 Phân bố sự thay đổi liều duy trì ...................................................................49
Bảng 3.23 Hiệu quả vi sinh và hiệu quả lâm sàng ........................................................49
Bảng 3.24 Đặc điểm độc tính thận của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ........................... 50
Bảng 3.25 So sánh đặc điểm giữa 2 nhóm có và không xuất hiện độc tính thận..........52
Bảng 3.26 Kết quả phân tích các YTNC bằng mô hình Cox theo thời gian dùng thuốc
.......................................................................................................................................55


DANH MỤC CÁC HÌNH, CÁC BIỂU ĐỒ VÀ ĐỒ THỊ
Hình 1.1 Cơ chế tác dụng của colistin [42] ....................................................................4
Hình 1.2 Chuyển hóa và thải trừ CMS trong cơ thể [67] ...............................................5
Hình 1.3 AUC của colistin ở những bệnh nhân có mức lọc cầu thận tăng [66] .............6
Hình 1.4 Nồng độ colistin và CMS huyết tƣơng sau liều 3 MIU mỗi 8 giờ [89] ...........7
Hình 1.5 Hoạt tính diệt khuẩn A.baumannii của colistin theo thời gian [82].................8
Hình 1.6 Tƣơng quan giữa fAUC/MIC và khả năng diệt khuẩn trên mô hình gây
nhiễm thực nghiệm trên chuột do P.aeruginosa và A.baumannii [28] ............................ 9
Hình 1.7 Cơ chế gây độc thận của colistin [32]............................................................ 17
Biểu đồ 3.1 Tỉ lệ bệnh lý nhiễm khuẩn đớn độc và phối hợp đƣợc khảo sát...............34
Biểu đồ 3.2 Biểu đồ phân bố các loại bệnh phẩm ngay trƣớc chỉ định colistin và tỉ lệ
dƣơng tính của từng bệnh phẩm. ...................................................................................37

Đồ thị 3.1 Đồ thị Kaplan-Meier mô tả xác suất tích lũy độc tính thận theo thời gian ..51
Sơ đồ 2.1 Phƣơng pháp thu thập số liệu........................................................................24


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ACEI

Thuốc ức chế men chuyên angiotensin II

ADQI

Nhóm nghiên cứu chất lƣợng lọc máu cấp (Acute dialysis quality
initiative)

AKI

Tổn thƣơng thận cấp tính (Acute kidney injury)

AKIN

Hệ thống tổn thƣơng thận cấp tính (Acute kidney injury network)

ARB

Thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II

BMI

Chỉ số khối cơ thể (Body mass index)

BN

Bệnh nhân

CBA

Colistin dạng hoạt tính (colistin base activity)

CLSI

Viện tiêu chuẩn Lâm sàng và Phòng xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical and
Laboratory Standard Institute)

CMS

Colistin methasulfonat sodium

CLcr

Độ thanh thải Creatinin (Creatinin clearance)

CNTT

Công nghệ thông tin

CRAB

A.baumannii kháng carbapenem (Carbapenem-resistant A.baumannii)

CRE

Enterobacteriaceae kháng carbapenem (Carbapenem-resistant
Enterobacteriaceae)

Css

Nồng độc thuốc ở trạng thái ổn địch (Steady state concentration)

DLS

Dƣợc lâm sàng

EMA

Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu (European Medicines Agency)

EUCAST

Ủy ban về thử nghiệm độ nhạy cảm Châu Âu (European committee on
Antimicrobial Testing)

FDA

Cục quản lý thuốc thực phẩm Hoa Kỳ (Food Drug Administration)

GFR

Tốc độ lọc cầu thận (Glomerular filtratio rate)

HAIs

Nhiễm khuẩn bệnh viện (Hospital Acquired Infections)

KDIGO

Chƣơng trình bệnh thận: Tổ chức Phát triển Hƣớng dẫn Toàn cầu
(Kidney disease Improving Global Outcomes)

KHTH

Kế hoạch tổng hợp

LPS

Lipopolysaccharid

MDR

Vi khuẩn đa kháng (multiple drug resistant)


MIC

Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimal Inhibitory Concentration)

NSAIDs

Thuốc chống viêm không steroid.

PAE

Tác dụng hậu kháng sinh (Post – antibiotic effect)

PDR

Vi khuẩn toàn kháng (Pan drug resistant)

RCT

Thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên (Randomized controlled
clinical trial)

RIFLE

Risk – Injury – Failure – Loss – Endstage renal diseases

SOFA

Đánh giá hậu quả suy đa tạng (Sequential Organ Failure Assessment)

SCr

Creatinin huyết thanh (Serum creatinin)

XDR

Vi khuẩn kháng diện rộng (Extream/ Extensive drug resistance)

YTNC

Yếu tố nguy cơ


ĐẶT VẤN ĐỀ
Colistin là kháng sinh bắt đầu đƣợc sử dụng vào những năm 1950 nhƣng sau đó
dần dần không đƣợc dùng ở hầu hết các nơi trên thế giới do độc tính thận cao và sự
sẵn có của các kháng sinh thay thế khác an toàn hơn. Tuy nhiên, trƣớc sự gia tăng
mạnh mẽ của các bệnh lý nhiễm khuẩn do các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng nhƣ
Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii và Klebsiella pneumoniae,
colistin đã đƣợc sử dụng trở lại nhƣ là vũ khí cuối cùng cho những trƣờng hợp nhiễm
khuẩn nặng. Colistin là kháng sinh có đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ, khả
năng diệt khuẩn theo thời gian và MIC (nồng độ ức chế tối thiểu) [83]. Đặc điểm độc
tính thận của thuốc cũng đã đƣợc chứng minh trong nhiều nghiên cứu là phụ thuộc vào
nồng độ (liều) và thời gian phơi nhiễm [48], [91], [92]. Theo một tổng quan tài liệu
gần đây trên 95 nghiên cứu với 7911 bệnh nhân, Oliota đã đƣa ra kết luận rằng tỉ lệ
xuất hiện độc tính thận của colistin hiện nay vẫn ở mức cao với 26,7% [80]. Bên cạnh
đó, sự đa dạng về đơn vị liều, chế độ liều colistin trong các khuyến cáo (FDA,
EMA…) đã dẫn tới việc sử dụng thuốc chƣa đƣợc thống nhất [103].
Việt Nam là một nƣớc có thu nhập trung bình thấp, không có hệ thống giám sát
quốc gia về nhiễm khuẩn bệnh viện (HAIs). Trong nghiên cứu của Vũ Đình Phú và
cộng sự tại 15 đơn vị ICU, tỉ lệ HAIs cao đã đƣợc quan sát [88], với các căn nguyên
chính là A.baumannii (24,4%), P. aeruginosa (13,8%) và K.pneumoniae (11,6%). Bên
cạnh đó, Biedenbach DJ và cộng sự khi xác định mức độ kháng thuốc của
A.baumannii và P. aeroginosa tại Việt Nam đã nhận thấy A.baumannii có tỉ lệ kháng
cao với hầu hết các lựa chọn điều trị hiện nay, chỉ có colistin (với MIC90 ≤ 0,25 mg/L)
và tigecyclin (với MIC90 ≤ 4 mg/L) là còn hoạt tính đáng kể chống lại vi khuẩn này
[24]. Điều đó cho thấy, vai trò quan trọng của colistin nhƣ một “vũ khí cuối cùng”
trong điều trị nhiễm khuẩn. Các nghiên cứu đánh giá, khảo sát việc sử dụng colistin tại
nhiều bệnh viện ở Việt Nam gần đây đã cho các kết quả khác biệt khá lớn về chế độ
liều phổ biến, áp dụng điều trị và tỉ lệ phát sinh độc tính thận. Hơn thế nữa, tình hình

dịch tễ và mức độ nhạy cảm của colistin với các vi khuẩn Gram âm tại mỗi bệnh viện
lại có các đặc điểm riêng [2], [7], [10], [11]. Mặc dù tỉ lệ đề kháng của các vi khuẩn
này với colistin còn thấp, đã có báo cáo ghi nhận tình trạng kháng colistin của
K.pneumoniae tại Việt Nam [99]. Từ đó có thể thấy, việc cân đối về chỉ định, chế độ

1


liều, đƣờng dùng, phối hợp, mức độ kháng và độc tính thận của colistin nên đƣợc tiển
khai tại từng bệnh viện để phù hợp với thực tế điều trị.
Bệnh viện Đại học Y Hà Nội là một trong các bệnh viện tuyến cuối, thƣờng
điều trị các ca bệnh nặng, phức tạp, đặc biệt là các bệnh lý nhiễm khuẩn nặng. Trong
khi đó, từ khi đƣợc đƣa vào sử dụng năm 2015, chƣa có một nghiên cứu nào đánh giá
về tình hình sử dụng kháng sinh colistin tại bệnh viện. Vì vậy, để góp phần cung cấp
các thông tin về việc sử dụng (chỉ định, chế độ liều, thời gian dùng, đặc điểm vi
khuẩn...) và độc tính thận của colistin, nhằm hỗ trợ cho các quyết định của bác sĩ lâm
sàng trong điều trị, trên cơ sở đó, chúng tôi thực hiện đề tài: “Khảo sát tình hình sử
dụng colistin tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội” với hai mục tiêu sau:
1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh của các bệnh nhân được
chỉ định sử dụng colistin tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội.
2. Khảo sát đặc điểm sử dụng colistin và độc tính trên thận của colistin tại
Bệnh viện Đại học Y Hà Nội.

2


Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH COLISTIN
1.1.1. Phổ tác dụng, cơ chế tác dụng và đề kháng colistin
Colistin là một polypeptid thuộc nhóm kháng sinh polymyxin đƣợc phân lập lần

đầu tiên tại Nhật Bản vào năm 1949 và bắt đầu sử dụng trên lâm sàng từ năm 1959 để
điều trị các nhiễm khuẩn Gram âm. Tuy nhiên, do những quan ngại về độc tính thận và
thần kinh, đồng thời với sự ra đời của những nhóm kháng sinh với cùng hoặc phổ
kháng khuẩn rộng hơn, độc tính thấp hơn, colistin đã bị hạn chế sử dụng trong lâm
sàng [17]. Nhóm thuốc này chỉ đƣợc sử dụng trở lại gần đây nhƣ một “vũ khí cuối
cùng” chống lại các vi khuẩn Gram âm đa kháng [23].
1.1.1.1. Phổ tác dụng
Colistin là kháng sinh diệt khuẩn có tác dụng trên các chủng vi khuẩn Gram âm
nhƣ: Pseudomonas aeroginosa, Enterobacteriacea, Klebsiella spp, Acinetobacter spp,
Citrobacter spp, Escherichia coli và Haemophilus influenza [117].
Tuy nhiên, một số chủng vi khuẩn Gram âm nhƣ: Burkholdreria cepacia,
Neisseria, Serratia, Proteus và Bacteroides fragilis đều đã kháng colistin. Bên cạnh
đó, colistin không có hoạt tính đối với trực khuẩn Gram dƣơng, cầu khuẩn, tất cả các
vi khuẩn kị khí, nấm, và kí sinh trùng [1].
1.1.1.2. Cơ chế tác dụng
Cơ chế tác dụng chính xác của colistin hiện vẫn còn đang có nhiều tranh cãi, có
thể liên quan đến nhiều đích tác dụng khác nhau của tế bào vi khuẩn. Cơ chế đƣợc
đồng thuận nhất hiện nay liên quan đến ly giải màng tế bào [108].
Colistin có cấu tạo là một đại phân tử lipopeptid lƣỡng cực với phần thân lipid
nhờ cấu trúc acyl béo và phần thân nƣớc nhờ các acid γ – diaminobutyric. Trong pH
sinh lý, nhóm amin của acid γ – diaminobutyric bị ion hóa, biến colistin thành 1
polycation. Nhờ đó, colistin (tích điện dƣơng) tạo ra các tƣơng tác tĩnh điện với các
nhóm phosphat của màng lipid A (tích điện âm) làm các cation hóa trị II (Ca2+ và
Mg2+) bị đẩy ra khỏi vị trí của chúng từ đó làm đứt cầu nối giữa các phân tử
lipopolysaccharid (LPS). Vì thế, colistin dễ dàng thấm qua màng ngoài tế bào, sau đó
tiếp tục phá vỡ lớp phospholipid kép ở màng trong dẫn đến màng tế bào bị ly giải và
gây chết tế bào [43], [68] (Hình 1.2).
3

Hình 1.1 Cơ chế tác dụng của colistin [43]
Một số cơ chế khác đã đƣợc đề xuất là colistin gây ức chế các enzyme hô hấp
quan trọng (ức chế NADH-quinone oxyoreductase loại II [NDH-2]) trong màng trong
của vi khuẩn [37] hoặc cơ chế gây chết nhanh tế bào thông qua tích lũy các gốc
hydroxyl tự do [85].
1.1.1.3. Đề kháng colistin
Việc sử dụng colistin ngày càng tăng để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn đã dẫn
đến sự xuất hiện kháng colistin ở một số nƣớc trên thế giới [23]. Ở Việt Nam, trong
một bài báo đƣợc công bố vào năm 2017 đã phát hiện 2 trƣờng hợp ghi nhận nhiễm
khuẩn E.Coli Mcr – 1 kháng colistin đầu tiên với MIC colistin là 4µg/ml [99].
Cơ chế kháng thuốc hiện nay vẫn chƣa rõ ràng tuy nhiên một số cơ chế đề kháng
đã đƣợc xác định trên các chủng vi khuẩn phân lập từ lâm sàng. Các cơ chế này bao
gồm: (i) biến đổi lớp màng ngoài và giảm điện tích âm tổng thể của LPS, (ii) tạo bơm
tống thuốc, (iii) sản xuất thừa polysaccharid vỏ và (iv) tiết colistinase [51].
Cơ chế đề kháng ở vi khuẩn Gram âm phổ biến nhất là biến đổi lớp màng ngoài
để làm giảm tƣơng tác tĩnh điện với colistin thông qua các hệ thống điều hòa PhoPQ
và PmrAB [23]. Các hệ thống này sẽ cảm biến cho 1 loạt các biến đổi, cuối cùng dẫn
đến hoạt hóa các gen cần thiết để thay đổi cấu trúc lipid A và LPS [60], [98]. Nổi bật
là gen làm thay thế nhóm phosphat của lipid A bằng các nhóm mang điện tích dƣơng
nhƣ L-4-aminoarabinose (L- Ara4N) và/hoặc phosphoethanolamin (PEtN), từ đó làm
giảm ái lực của LPS, do đó làm tăng tính kháng với colistin [20]. Ngoài ra, một cơ chế
4


không đặc hiệu khác đã đƣợc chứng minh là tạo ra các bơm tống thuốc efflux MexABOprM [84].
1.1.2. Dƣợc động học và dƣợc lực học của colistin
1.1.2.1. Dược động học
Colistin có cấu trúc phân tử lipopeptid lớn, khó hấp thu qua đƣờng tiêu hóa nên
thƣờng sử dụng đƣờng tiêm dƣới dạng colistin methasulfonat (CMS) không có hoạt
tính. CMS là một tiền chất, sau khi tiêm vào cơ thể, nó bị thủy phân từng phần thành

các dẫn chất sulfomethyl hóa, trong đó có colistin. Tuy nhiên tỉ lệ này khá thấp,
thƣờng khoảng 25% [22].
Colistin liên kết protein huyết tƣơng cao, khoảng trên 50%, CMS thì thấp hơn.
CMS và colistin có thể tích phân bố nhỏ, tƣơng ứng là 0,17 L/kg và 0,19 L/kg [56].
Sau khi tiêm bắp hoặc tĩnh mạch, CMS phân bố rộng khắp các mô của cơ thể nhƣ gan,
thận, phổi, tim và cơ. Tuy nhiên, thuốc chỉ đạt đƣợc nồng độ rất thấp trong dịch ổ
khớp, dịch màng phổi, dịch ngoài màng tim hoặc dịch não tủy khi tiêm bắp hoặc tiêm
tĩnh mạch [63].
Dạng CMS đào thải chủ yếu nhờ quá trình lọc ở cầu thận dƣới dạng không đổi
hoặc chuyển hóa. Colistin tạo thành hầu nhƣ không thải trừ qua thận (<1% liều thải trừ
qua nƣớc tiểu) do đƣợc tái hấp thu ở ống thận. Khi suy thận, thận giảm thải trừ CMS
dẫn đến tăng thủy phân CMS thành colistin. Điều này giải thích lí do cần giảm liều
CMS ở bệnh nhân suy thận không thực hiện liệu pháp thay thế thận [68].

Hình 1.2 Chuyển hóa và thải trừ CMS trong cơ thể [68]
5


Ngƣợc lại, ở những bệnh nhân tăng thanh thải thận, nồng độ colistin trong
huyết tƣơng có thể bị giảm nhanh [44]. Trong nghiên cứu dƣợc động quần thể trên
bệnh nhân bỏng, Lee J và cộng sự đã nhận thấy AUC của colistin giảm trên bệnh nhân
có mức lọc cầu thận tăng [67].

Tổng liều hàng ngày colistin ở dạng hoạt tính (mg)
Hình 1.3 AUC của colistin ở những bệnh nhân có mức lọc cầu thận tăng [67]
Plachouras và cộng sự khi nghiên cứu dƣợc động học quần thể trên bệnh nhân
nặng không có suy thận, với liều CMS là 240 mg (3 triệu đơn vị CMS) mỗi 8 giờ cho
thấy, sau khi tiêm tĩnh mạch liều đầu tiên, nồng độ CMS đạt đỉnh nhanh trong khi nồng
độ colistin là rất thấp. Nồng độ tối đa theo dự đoán của colistin cho liều đầu tiên chỉ
đạt 0,6 mg/L, và đến ngày thứ 4 sau khi dùng 3 MU CMS mỗi 8 giờ, nồng độ thuốc ở

trạng thái cân bằng (Css mới đạt 2,3 mg/L, có nghĩa là colistin không đạt đủ nồng độ
điều trị (theo khuyến cáo là 2 mg/L) trƣớc khi đạt trạng thái cân bằng (Hình 1.4). Kết
quả nghiên cứu này đã đặt ra vấn đề cần phải sử dụng liều nạp (loading dose) trong
chiến lƣợc đƣa liều colistin [90].

6


Sau liều đầu tiên

Ngày thứ 4
Hình 1.4 Nồng độ colistin và CMS huyết tương sau liều 3 MIU mỗi 8 giờ [90]
1.1.2.2. Dược lực học
Đặc tính dƣợc lực học của colistin bao gồm nồng độc ức chế tối thiểu (MIC),
khả năng diệt khuẩn theo thời gian và tác dụng hậu kháng sinh (PAE) cũng đƣợc tập
trung nghiên cứu trong thời gian gần đây [22], [28], [83]. Colistin là kháng sinh có đặc
tính diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ, khả năng diệt khuẩn nhanh và tác dụng hậu kháng
sinh (PAE) ngắn [83]. Khi nghiên đặc tính dƣợc lực học của colistin, Owen và cộng sự
đã nhận thấy colistin diệt khuẩn rất nhanh ngay cả ở nồng độ tƣơng đƣơng 0,5 x MIC
trên các chủng A.baumannii. Ở nồng độ 64 x MIC, việc tiêu diệt tất cả các chủng
nhanh đến mức không có vi khuẩn nào có thể đƣợc phát hiện chỉ trong vòng 20 phút.
Tuy nhiên, nghiên cứu cũng nhận thấy vi khuẩn có thể mọc trở lại sau 3 - 24 giờ, kể cả
với nồng độ cao nhất (hình 1.5). Tác dụng hậu kháng sinh (PAE) của colistin chỉ quan
sát đƣợc ở 3/6 chủng. Trong đó, PAE ngắn (1,0-3,5 giờ) chỉ xuất hiện ở nồng độ ≥ 16
x MIC đối với chủng ACTT 19606 và ở 64 x MIC đối với chủng 6 và 8 [83].

7


Thời gian (giờ)

Thời gian (giờ)

Hình 1.5 Hoạt tính diệt khuẩn A.baumannii của colistin theo thời gian [83]
Bên cạnh đó, điểm gãy nhạy cảm (SB – Susceptibility Breakpoint) và điểm gãy
kháng (RB - Resistance Breakpoint) của các vi khuẩn: A.baumannii, P.aeruginosa và
Enterobacteriaceae đối với colistin sulfat đã đƣợc các tổ chức CLSI [30] và EUCAST
[115] công bố, tuy nhiên giới hạn nhạy cảm của các hiệp hội đƣa ra có sự khác biệt
(bảng 1.1).
Bảng 1.1 Giới hạn nhạy cảm của các hiệp hội [30], [115]
A.baumannii

P.aeruginosa

S

R

S

R

S

R

CLSI (2016)

≤2

≥4

≤2

≥4

-

-

EUCAST (2019)

≤2

>2

≤2

>2

≤2

>2

Tiêu chuẩn

Enterobacteriaceae

1.1.2.3. Mối liên hệ PK/PD của colistin
Trong nghiên cứu PK/PD của colistin đối với P. aeruginosa bằng mô hình in

vitro, Bergen và cộng sự đã đƣợc chứng minh fAUC/MIC (f là biểu thị cho colistin
không liên kết với protein huyết tƣơng) là chỉ số PK / PD dự đoán tốt nhất khả năng
tiêu diệt vi khuẩn bằng cả colistin và polymyxin B. Bên cạnh đó, nghiên cứu của
Cheah và cộng sự về liều của colistin chống lại P.aeruginosa và A.baumannii trong
các mô hình gây nhiễm trên chuột (in vivo) khi phân tích các chỉ số PK/PD của colistin
nhƣ fAUC/MIC, fCmax/MIC và fT>MIC cũng đã cho kết luận tƣơng tự. Theo đó, tác
dụng diệt khuẩn của colistin tƣơng quan tốt nhất với fAUC/MIC (R2= 0,82-0,94 đối
với P.aeroginosa và R2=0,84-0,95 đối với A.baumannii). Trong mô hình này, khi gây
nhiễm khuẩn đùi [28], đối với ba chủng P.aeroginosa đƣợc nghiên cứu (ATCC 27853,
PAO1, 19056) để giảm đƣợc 2 log vi khuẩn thì fAUC/MIC lần lƣợt là 13,7, 7,4 và
8


13,5, trong khi đó giá trị này đối với A.baumannii dao động từ 9-17,6. Tuy nhiên khi
xem xét mô hình nhiễm khuẩn phổi, Cheah và cộng sự đã nhận thấy, colistin tiêm dƣới
da về cơ bản không hiệu quả trong việc tiêu diệt vi khuẩn so với trong mô hình nhiễm
khuẩn đùi. Với liều dung nạp cao nhất của chuột (40mg/kg mỗi 6 hoặc 8 giờ với liều
tích lũy hàng ngày từ 120-160 mg/kg), việc tiêu diệt 2 log vi khuẩn là không thể đạt
đƣợc đối với 3/6 chủng nghiên cứu [28]. Kết quả này đã đƣợc làm sáng tỏ trong các
nghiên cứu lâm sàng và tiền lâm sàng hiện nay với kết luận cho rằng khả năng thấm
vào phổi của colistin đƣờng tĩnh mạch là tƣơng đối hạn chế [26]. Bên cạnh đó, đối với
A.baumannii trong mô hình gây nhiễm phổi, tác dụng diệt khuẩn không quan sát đƣợc
trên 2/3 chủng nghiên cứu ở liều tối đa mà động vật thí nghiệm có thể dung nạp đƣợc.
Điều này có thể đƣợc giải thích do sự tồn tại của các vi khuẩn kháng thuốc trong quần
thể nghiên cứu [28].
P.aeroginosa

Mô hình
nhiễm
đùi chuột

I: Mô
hình khuẩn
nhiễm khuẩn
đùi

A.baumannii

:

Mô hình nhiễm khuẩn phổi chuột

Hình 1.6 Tương quan giữa fAUC/MIC và khả năng diệt khuẩn trên mô hình gây
nhiễm thực nghiệm trên chuột do P.aeruginosa và A.baumannii [28]
1.1.3. Chế độ liều dùng của colistin
1.1.3.1. Đơn vị liều lượng của colistin
Có 2 đơn vị quy ƣớc chính đƣợc sử dụng trên toàn thế giới về liều lƣợng của
CMS bao gồm: đơn vị quốc tế (IU) và đơn vị mg colistin dạng hoạt tính (CBA). Để

9


tránh nhầm lẫn giữa liều lƣợng CMS trên thực tế và lâm sàng, có thể chuyển đổi các
đơn vị tƣơng đối nhƣ trong bảng 1.2 [103].
Bảng 1.2 Mối quan hệ giữa các đơn vị liều [103]
CMS (IU)

CMS (mg)

Colistin dạng base (mg)

1 000 000

80

33

1.1.3.2. Liều nạp
Theo nghiên cứu của Plachouras và cộng sự trên quần thể trên bệnh nhân nặng
không có suy thận, liều nạp là cần thiết để nhanh chóng đạt nồng độ điều trị ở những
bệnh nhân này [90]. Các bệnh nhân nguy kịch với nhiễm khuẩn huyết nặng có hiện
tƣợng rò rỉ mao mạch sẽ làm tăng thể tích phân bố của colistin gấp 4 đến 15 lần. Liều
nạp ở những bệnh nhân nguy kịch cũng vì thế mà cao hơn ở những bệnh nhân khác.
Liều nạp không ảnh hƣởng đến chức năng thận; chỉ liều duy trì cần phải điều chỉnh
theo chức năng thận [58].
Năm 2012, Plachouras và cộng sự đã nghiên cứu một chế độ liều của CMS với
liều nạp 6 MIU và liều duy trì 3 MIU mỗi 8 giờ, thực hiện phân tích chung với dữ liệu
thu đƣợc trong năm 2009, từ đó xác định nồng độ trung bình trong máu sau 8 giờ là
1,34 mg/l khi dùng liều nạp 6 MIU. Dựa trên nghiên cứu này, các tác giả khuyến cáo
nên sử dụng liều nạp 6-9 MIU [75].
1.1.3.3. Chế độ liều đường tĩnh mạch của colistin
 Liều duy trì đƣờng tĩnh mạch theo PK/PD
Garonzik và cộng sự [78] đã đƣa ra các khuyến cáo về liều dùng colistimethat
tiêm tĩnh mạch ở những bệnh nhân nặng, bao gồm cả các đối tƣợng cần lọc máu dựa
trên kết quả của nghiên cứu dƣợc động học quần thể lớn nhất đƣợc thực hiện cho đến
nay. Theo đó, một thuật toán tính liều để cân bằng lợi ích kháng khuẩn và nguy cơ
nhiễm độc thận đã đƣợc áp dụng cho 214 bệnh nhân nặng từ 3 quốc gia (Hoa Kỳ, Thái
Lan và Hy Lạp). Đây cũng là chế độ liều đƣợc sử dụng phổ biến nhất trong thực hành
lâm sàng hiện nay, với nội dung nhƣ sau:
 Liều nạp (mg CBA) = Css × 2 × trọng lƣợng cơ thể lí tƣởng IBW (kg).
 Css đƣợc xác định theo dữ liệu về độ nhạy cảm của vi khuẩn và mức độ nặng

của bệnh. Để đạt Css= 2 mg/L với bệnh nhân 75kg; liều nạp đƣợc khuyến cáo là
9MIU CMS. Mức liều nạp tối đa đƣợc khuyến cáo là 9MIU CMS.
 Liều duy trì đầu tiên nên đƣợc đƣa sau liều nạp 12h.
10


 Tổng liều duy trì hàng ngày trên bệnh nhân không lọc máu:
(mg CBA) = Css × 10(0,0048 × ClCr + 1,825)
 Liều duy trì trên bệnh nhân chạy thận nhân tạo: Mức liều cơ bản trên bệnh nhân
lọc máu với ClCr=0 là 130mg CBA (3,95 MIU) 1 ngày để đạt nồng dộ 2mg/l
trong máu. Khi có lọc máu cần tăng liều cơ bản: 10% mức liều cơ bản mỗi giờ
chạy thận.
 Lọc máu duy trì hiệu năng thấp (SLED): thêm 10% liều cơ bản mỗi giờ SLED
để đạt nồng độ 2mg/l trong máu.
 Lọc máu liên tục (CRRT): thêm 10% liều cơ bản mỗi giờ CRRT để đạt nồng độ
2mg/l trong máu; Mức khuyến cáo là 440mg CBA (13,3 MIU) mỗi ngày.
 Lọc máu ngắt quãng (IHD): Ngày không chạy thận: 130mg CBA (3,95 MIU) 1
ngày để Cđích là 2mg/l. Ngày chạy thận: tăng 30% và 40% mức liều cơ bản
tƣơng ứng với kỳ lọc máu 3h và 4h. Kỳ lọc máu nên đƣợc thực hiện gần với
khoảng cách liều colistin, việc thêm liều nên đƣợc thực hiện cùng việc đƣa
thuốc thông thƣờng, sau khi kết thúc lọc máu.
 Trọng lƣợng cơ thể nên đƣợc tính theo trọng lƣợng thật ABW hoặc trọng lƣợng
lý tƣởng IBW; nếu bệnh nhân có trọng lƣợng > 20% IBW; nên sử dụng trọng
lƣợn hiệu chỉnh (AdjBW): AdjBW = LBW + 0,4x(TBW – LBW) [113].
 Hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận:
Bảng 1.3 Chế độ liều trên bệnh nhân suy thận theo khuyến cáo của Garonzik [78]
ClCr (mL/min)

Mg CBA/ ngày

MIU/ ngày

0

130

3,95

5 - < 10

145

4,40

10 - < 20

160

4,85

20 - < 30

175

5,30

30 - < 40

195

5,90

40 - < 50

220

6,65

50 - < 60

245

7,40

60 - < 70

275

8,35

70 - < 80

300

9,00

80 - < 90

340

10,3

≥ 90

360

10,9
11


 Chế độ liều theo khuyến cáo của EMA và FDA
Các cơ quan y tế của Châu Âu và Hoa Kỳ năm 2014 đã cập nhật các chế độ
dùng thuốc; tuy nhiên, có sự không đồng nhất trong các khuyến cáo [77]. Chế độ liều
theo chức năng thận của EMA và FDA đƣợc thể hiện trong bảng dƣới đây:
Bảng 1.4 Chế độ liều theo khuyến cáo của EMA và FDA [77]
FDA

EMA

Clcr(ml/min)

Liều; (mg Colisitn)

Clcr(ml/min)

Liều (MIU)

>80

2,5-5mg; 2-4 lần/ ngày

≥ 50

9 MIU

50-79

2,5-3,8mg; 2 lần/ ngày

<50-30

5,5-7,5 MIU

30-49

2,5mg; 1-2 lần/ ngày

<30-10

4,5-5,5 MIU

10-29

1,5mg mỗi 36h

<10

3,5 MIU

 Đồng thuận quốc tế năm 2019 về chế độ liều colistin:

Cuối tháng 2/2019 dựa trên đồng thuận của Hiệp hội Dƣợc lâm sàng Hoa Kỳ
(ACCP), Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA), Hiệp hội Quốc tế chống nhiễm
khuẩn (ISAP), Hiệp hội Hồi sức cấp cứu Hoa Kỳ (SCCM) và Hội Dƣợc sĩ về Bệnh
truyền nhiễm Hoa Kỳ (SIDP), một hƣớng dẫn mới bao gồm các khuyến nghị trong
điều trị với colistin và polymyxin B đã đƣợc Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh truyền
nhiễm Châu Âu (ESCMID) ban hành [103]. Hƣớng dẫn này khuyến nghị AUCss,24h
mục tiêu của colistin khoảng 50 mg.giờ/L, tƣơng đƣơng với Css khoảng 2 mg/L cho
liều tối đa dung nạp đƣợc và chế độ liều đƣợc khuyến nghị với nội dung nhƣ sau:
 Bệnh nhân nên đƣợc khởi đầu điều trị với 1 liều nạp tƣơng đƣơng 9 MIU CMS
truyền tĩnh mạch trong 0,5- 1 giờ và liều duy trì đầu tiên đƣợc chỉ định 12-24 giờ
sau đó.
 Đối với bệnh nhân có chức năng thận bình thƣờng, nên dùng liều hàng ngày
tƣơng đƣơng 9-10,9 MIU chia làm 2 lần và truyền tĩnh mạch trong 0,5-1 giờ (*).
Tuy nhiên cần theo dõi chức năng thận và điều chỉnh liều hàng ngày theo chức
năng thận.
 Chế độ liều cho bệnh nhân suy thận và bệnh nhân lọc máu tƣơng tự nhƣ nghiên
cứu của Garonzik và cộng sự [78], [103].
(*) Đối với bệnh nhân có Clcr ≥ 80 ml/phút, cần có thêm các nghiên cứu để điều
chỉnh liều cho phù hợp.
1.1.3.4. Chế độ liều colistin khí dung
12


Mối liên quan giữa việc sử dụng colistin bằng đƣờng hô hấp và điều trị tiêm
tĩnh mạch đã đƣợc nghiên cứu ở 208 bệnh nhân nguy kịch với viêm phổi thở máy,
trong một nghiên cứu có kiểm soát để đánh giá mối liên hệ giữa việc dùng 1 MIU
colistin khí dung mỗi 8 giờ kết hợp với điều trị bằng đƣờng tĩnh mạch (100.000 IU/
kg/ ngày) so với đƣờng tĩnh mạch đơn độc. Kết quả cho thấy sử dụng dạng khí dung
có thể là một bổ sung có lợi cho điều trị bằng colistin tiêm tĩnh mạch, với đáp ứng lâm
sàng tốt hơn (69,2% so với 54,8%, p = 0,03), ít ngày thở máy hơn, mặc dù không có

sự khác biệt về tỉ lệ tử vong [104]. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đơn,
Abdellatif và cộng sự đã đƣa ra kết luận cho rằng việc dùng khí dung CMS đơn độc
hoặc kết hợp cho hiệu quả tƣơng đƣơng với chế độ tĩnh mạch và bệnh nhân trong
nhóm khí dung có tỉ lệ suy thận cấp nhỏ hơn đáng kể [12].
Liên quan đến việc sử dụng colistin đƣờng hô hấp, theo khuyến cáo EMA cho
rằng colistin có thể đƣợc sử dụng để hít dƣới dạng bột khô hoặc dùng dạng khí dung
qua máy phun sƣơng ở bệnh nhân bị xơ nang với chế độ liều khuyến cáo ở ngƣời lớn
là 1 - 2 MIU dùng 2 hoặc 3 lần một ngày [116]. Tuy nhiên, dạng khí dung của colistin
vẫn chƣa đƣợc FDA phê duyệt trong điều trị, do có nhiều nghi ngờ liên quan đến
trƣờng hợp tử vong ở bệnh nhân bị xơ nang [104].
1.1.3.5. Chế độ liều colistin tiêm tủy sống/não thất
Sử dụng colistin trong điều trị viêm màng não chƣa đƣợc nghiên cứu một cách
có hệ thống trong các thử nghiệm lâm sàng và chỉ dựa vào các báo cáo case [55]. Sau
khi tiêm tĩnh mạch, colistin rất khó để thâm nhập vào dịch não tủy. Theo nghiên cứu
của Markantonis và cộng sự, mức độ thâm nhập của colistin vào dịch não tủy rất thấp,
chỉ khoảng 5%, cho thấy nồng độ diệt khuẩn là không đủ trong dịch não tủy [70]. Theo
Đồng thuận quốc tế năm 2019 [103], bệnh nhân viêm não thất hoặc viêm màng não do
vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc hoặc siêu kháng thuốc có thể đƣợc điều trị bằng
cách kết hợp truyền tĩnh mạch với tiêm não thất hoặc tiêm vào khoang dƣới nhện, ƣu
tiên sử dụng dạng CMS với liều 125 000 IU/ngày (khoảng 4,1 mg CBA).
1.1.4. Tác dụng không mong muốn của colistin
Các ADR phổ biến nhất với colistin tiêm tĩnh mạch là độc tính thận và nhiễm
độc thần kinh. Cả hai độc tính này phụ thuộc vào liều. Một số tác dụng không mong
muốn khác ít gặp hơn của colistin bao gồm các phản ứng dị ứng (phát ban, nổi mề đay,
ngứa toàn thân), đau tại vị trí tiêm, độc tính thính giác và sốt do thuốc [72].
13


Các nghiên cứu trƣớc đây cho rằng việc sử dụng polymyxin có liên quan đến tỉ
lệ độc tính cao, chẳng hạn nhƣ độc tính trên thận, độc tính thần kinh cơ, đôi khi có thể

dẫn đến tử vong, vì thế việc sử dụng colistin bị hạn chế vào cuối những năm 1970,
ngoại trừ việc điều trị cho bệnh nhân bị xơ nang [62]. Mới đây, Oliota và cộng sự
trong một tổng quan hệ thống trên 95 nghiên cứu với 7911 bệnh nhân đã cho thấy tỉ lệ
nhiễm độc thận với colistin vẫn khá cao với 26,7% [80]. Trong khi đó, tác dụng gây
độc thần kinh của polymyxin thƣờng hiếm gặp, chỉ từ 0-7% [76] và có thể hồi phục
sau khi ngừng thuốc. Trong các nghiên cứu gần đây, các trƣờng hợp phong tỏa thần
kinh cơ và ngƣng thở đã không còn đƣợc báo cáo [79], [95].
1.1.5. Phối hợp kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn
Đối với câu hỏi liệu colistin có hiệu quả hơn trong sử dụng kết hợp với các loại
thuốc khác hay không, Hirsch và Tam đã phân tích tổng hợp 15 bài báo bao gồm 55
bệnh nhân nhiễm K pneumoniae sản xuất carbapenemase điều trị bằng colistin và thấy
colistin đơn độc kém hiệu quả hơn là kết hợp [49]. Bên cạnh đó, tác giả Zusman và
cộng sự khi phân tích tổng hợp trên các vi khuẩn kháng carbapenem cũng chỉ ra
polymyxin đơn độc có liên quan đến tỉ lệ tử vong cao hơn so với việc phối hợp kháng
sinh trong điều trị [112].
Trong Đồng thuận quốc tế năm 2019 mới đƣợc ban hành, colistin đƣợc khuyến
cáo rằng nên phối hợp với 1 hoặc 2 kháng sinh khác mà tác nhân gây bệnh còn nhạy
cảm đối với Enterobacteriaceae (CRE) và A.baumannii kháng carbapenem (CRAB);
phối hợp với bất kì kháng sinh nào có MIC còn nhạy cảm đối với tác nhân là P.
aeroginosa kháng carbapenem (khuyến nghị mạnh). Đơn trị liệu với colistin chỉ nên
đƣợc xem xét với đích vi khuẩn là CRAB khi không có sẵn thuốc thứ 2 mà có MIC
nhạy cảm (khuyến nghị yếu) [103]. Tuy nhiên các kết quả này đều xây dựng dựa trên
sự đồng thuận với mức độ bằng chứng thấp hoặc trung bình do hầu hết là thiếu các căn
cứ là các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCT) để kiểm chứng [103]. Một số ít các
RCT đã đƣợc tiến hành đối với cặp phối hợp colistin với meropenem [86] (trên CRE
và CRAB) và cặp phối hợp giữa colistin với rifampicin [16] hoặc với fosfomycin [97]
(trên CRAB), đã cho thấy sự cải thiện về hiệu quả vi sinh so với đơn trị liệu. Tuy
nhiên nhƣ đã đề cập ở trên, các RCT còn hạn chế và cỡ mẫu nhỏ. Các phối hợp giữa
colistin và các kháng sinh khác hiện nay mới chủ yếu đƣợc biết đến trên các nghiên
cứu in vitro [22]. Các phối hợp có lợi in vitro đƣợc tóm tắt trong bảng 1.5. dƣới đây:

14


Bảng 1.5 Một số phối hợp điều trị có lợi trên in vitro [22], [25]
Tên vi khuẩn

Các phối hợp có lợi
colistin+rifampicin [25]
colistin+meropenem [22]

Acinetobacter baumannii

colistin+doripenem [22]
colistin+tigercyclin [22]
colistin+vancomycin [22]
colistin+teicoplanin [22]
colistin+rifampicin [25]

Pseudomonas aeruginosa

colistin+imipenem [25]
colistin+doxycyclin [25]
colistin+ceftazidim [25]

Klebsiella pneumoniae và các

colistin+tigercyclin [22]

Enterobacteriaceae khác

colistin+fosfomycin [22]

1.1.6. Các nghiên cứu về sử dụng colistin tại Việt Nam
Trong những năm gần đây, nhiều bệnh viện tại Việt Nam đã tiến hành các
nghiên cứu đánh giá tình trạng sử dụng colistin. Các kết quả này cho thấy, chế độ liều
phổ biến, tình hình dịch tễ và mức độ nhạy cảm của vi khuẩn Gram âm với colistin tại
mỗi bệnh viện lại có các đặc điểm riêng (bảng 1.6). Bên cạnh đó, nhiều nghiên cứu đã
chỉ ra xu hƣớng thay đổi MIC của vi khuẩn theo thời gian [5], [8]. Tác giả Vũ Hồng
Khánh khi khảo sát đặc điểm vi sinh của các bệnh nhân nghiên cứu tại bệnh viện Việt
Đức đã nhận thấy sự thay đổi mức độ nhạy cảm của A.baumannii với colistin khi các
bệnh nhân nghiên cứu năm 2014 chủ yếu có MIC ≤ 0,75 µg/ml trong khi đó, năm
2015, đa số bệnh nhân có MIC ≥ 1 µg/ml. Đồng thời nghiên cứu cũng phát hiện thấy
sự xuất hiện đề kháng ở A.baumannii (với MIC=4) [8]. Colistin là kháng sinh có đặc
tính diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ, khả năng diệt khuẩn theo thời gian và MIC, vì
vậy việc luôn cân nhắc đến giá trị MIC xác định nồng độ đích và chế độ liều của
colistin có vai trò rất lớn trong trong thực hành lâm sàng [10].

15