Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh impenem tại bệnh viện đa khoa tỉnh phú thọ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI



  





ĐINH ĐỨC THÀNH


ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
KHÁNG SINH IMIPENEM TẠI BỆNH
VIỆN ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ



LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC







HÀ NỘI - 2013
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

  





ĐINH ĐỨC THÀNH


ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
KHÁNG SINH IMIPENEM TẠI BỆNH
VIỆN ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ



LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC


CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ 60720405

Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Thị Liên Hương




HÀ NỘI - 2013

Lời cảm ơn
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới Cô giáo
TS.Nguyễn Thị Liên Hương – Trưởng bộ môn Dược Lâm Sàng trường Đại
học Dược Hà Nội đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và động viên tôi trong
suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban giám đốc, các bác sĩ thuộc
Hội đồng thuốc và điều trị, tập thể các bác sĩ, dược sĩ, cán bộ khoa Dược,
khoa Vi sinh, phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ
đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ nhiệt tình của các thầy
cô giáo bộ môn Dược lâm sàng – trường Đại học Dược Hà Nội – là những
người đã chia sẻ, giải đáp các vướng mắc của tôi trong quá trình làm luận
văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn những người thân trong gia đình, bạn bè
đồng nghiệp đã luôn ở bên động viên, chăm sóc và giúp tôi vượt qua những
lúc khó khăn nhất trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn
này.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Học viên
Đinh Đức Thành

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN 3
1.1. Tổng quan về kháng sinh Imipenem 3
1.1.1. Lịch sử ra đời và cấu trúc hóa học 3
1.1.2. Đặc điểm dược động học 4

1.1.3. Đặc điểm dược lực học/dược động học 6
1.1.4. Chỉ định 17
1.1.5. Thận trọng 18
1.1.6. Tác dụng không mong muốn 18
1.1.7. Tương tác thuốc 19
1.1.8. Liều lượng và cách dùng 19
1.2. Tổng quan về chương trình đánh giá sử dụng thuốc (DRUG USE
EVALUATION – DUE) 23
1.2.1. Khái niệm 23
1.2.2. Qui trình thực hiện 26
1.2.3. Tình hình nghiên cứu, thực hiện DUE trên thế giới và Việt Nam . 28
CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30
2.1. Đối tượng nghiên cứu 30
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 30
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 30
2.1.3. Mẫu nghiên cứu 30
2.2. Phương pháp nghiên cứu 30
2.2.1. Mục tiêu 1: Mô tả đặc điểm bệnh nhân sử dụng kháng sinh
Imipenem 30
2.2.2. Mục tiêu 2: Đánh giá sử dụng kháng sinh Imipenem dựa trên bộ
tiêu chuẩn DUE 32
2.3. Phương pháp xử lý số liệu 33
CHƯƠNG III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34
3.1. Một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu 34
3.1.1. Đặc điểm tuổi, giới tính, thời gian điều trị 34
3.1.2. Đặc điểm chức năng thận 35
3.1.3. Chẩn đoán khi vào viện 37
3.1.4. Đặc điểm các bệnh nhiễm khuẩn của mẫu nghiên cứu 38
3.1.5. Đặc điểm sử dụng thuốc 44
3.2. Xây dựng bộ tiêu chí đánh giá sử dụng kháng sinh imipenem 50

3.2.1. Xây dựng các tiêu chí chung cần đánh giá 50
3.2.2. Xây dựng nội dung chi tiết cho từng tiêu chí 51
3.2.3. Phê duyệt bộ tiêu chí 58
3.3. Đánh giá sử dụng imipenem theo bộ tiêu chí đã xây dựng 58
3.3.1. Đánh giá tính phù hợp về chỉ định 58
3.3.2. Đánh giá về chống chỉ định 60
3.3.3. Đánh giá tính phù hợp về sử dụng imipenem 61
3.3.4. Đánh giá giám sát sử dụng thuốc 64
3.3.5. Đánh giá hiệu quả điều trị 65
CHƯƠNG IV. BÀN LUẬN 66
4.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu và đặc điểm sử dụng imipenem 66
4.1.1. Về đặc điểm của mẫu nghiên cứu 66
4.1.2. Về đặc điểm sử dụng thuốc 70
4.2. Xây dựng bộ tiêu chí và áp dụng đánh giá sử dụng imipenem 71
4.2.1. Xây dựng bộ tiêu chí 71
4.2.2. Đánh giá sử dụng kháng sinh imipenem 72
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 76
KẾT LUẬN 76
1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu và sử dụng imipenem 76
2. Xây dựng bộ tiêu chí và áp dụng đánh giá sử dụng imipenem 77
ĐỀ XUẤT 78

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1: Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân
PHỤ LỤC 2: Bộ tiêu chí về chỉ định Imipenem
PHỤ LỤC 3: Hiệu chỉnh liều imipenem theo Cl
cr
và thể trọng
PHỤ LỤC 4: Bộ tiêu chí DUE đánh giá sử dụng imipenem

DANH SÁCH BỆNH NHÂN


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
ADE Biến cố bất lợi của thuốc
ADR Phản ứng có hại của thuốc
AUC Diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian
BA Bệnh án
BV Bệnh viện
C3G Cephalosporin thế hệ 3
C4G Cephalosporin thế hệ 4
Clcr Hệ số thanh thải creatinin
C
max
Nồng độ đỉnh của thuốc trong máu
DHP-1 Dehydropeptidase-1
DUE Đánh giá sử dụng thuốc
ESBL Enzym beta-lactamase phổ mở rộng
Gr - Gram âm
Gr + Gram dương
h Giờ
I Trung gian
IV Tiêm tĩnh mạch
JCAHO Hội đồng chung về chứng nhận y tế
KS Kháng sinh
KSĐ Kháng sinh đồ
MIC Nồng độ ức chế tối thiểu
MUE Đánh giá sử dụng dược phẩm
NCVK Nuôi cấy vi khuẩn

NK Nhiễm khuẩn
PAE Tác dụng hậu kháng sinh
PBP Protein liên kết penicillin
PĐ Phác đồ
R Kháng
S Nhạy cảm
T>MIC Thời gian trên MIC
T
1/2
Thời gian bán thải
TCLS Triệu chứng lâm sàng
TDKMM Tác dụng không mong muốn
VAP Viêm phổi liên quan đến thở máy
V
d
Thể tích phân bố của thuốc
VK Vi khuẩn
VPBV Viêm phổi bệnh viện
WHO Tổ chức y tế thế giới
XqY X mg mỗi Y giờ

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
Bảng 1.1. Các thông số dược động học của kháng sinh imipenem
Bảng 1.2. Liều imipenem tiêm tĩnh mạch ở người lớn có chức năng thận bình
thường và thể trọng ≥ 70 kg
Bảng 1.3. Hiệu chỉnh liều imipenem tiêm tĩnh mạch cho người lớn bị suy thận
và/hoặc thể trọng < 70 kg
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi, giới tính và thời gian điều trị của mẫu nghiên cứu
Bảng 3.2. Chức năng thận của bệnh nhân theo giá trị creatinin huyết thanh
Bảng 3.3. Phân nhóm bệnh nhân theo hệ số thanh thải creatinin

Bảng 3.4. Đặc điểm chẩn đoán chính khi vào viện của bệnh nhân
Bảng 3.5. Đặc điểm số bệnh mắc kèm của mẫu nghiên cứu
Bảng 3.6. Đặc điểm số bệnh nhân chẩn đoán nhiễm khuẩn của mẫu nghiên cứu
Bảng 3.7. Các dạng nhiễm khuẩn của mẫu nghiên cứu
Bảng 3.8. Các bệnh nhiễm khuẩn BV ghi trong mục chẩn đoán của bệnh án
Bảng 3.9. Đặc điểm số bệnh nhân làm xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn
Bảng 3.10. Thời điểm lấy mẫu xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn
Bảng 3.11. Danh mục vi khuẩn phân lập được
Bảng 3.12. Kết quả khảo sát MIC của các chủng vi khuẩn phân lập được
Bảng 3.13. Vị trí của imipenem trong lựa chọn kháng sinh
Bảng 3.14. Các lý do chỉ định kháng sinh imipenem
Bảng 3.15. Chế độ liều sử dụng imipenem/cilastatin
Bảng 3.16. Đường dùng imipenem/cilastatin
Bảng 3.17. Thời gian truyền imipenem/cilastatin
Bảng 3.18. Các dung môi pha thuốc
Bảng 3.19. Sử dụng imipenem trong điều trị khởi đầu
Bảng 3.20. Sử dụng imipenem trong điều trị thay thế
Bảng 3.21. Các tiêu chí chung
Bảng 3.22. Bộ khung các tiêu chí chung đánh giá sử dụng imipenem
Bảng 3.23. Tiêu chí và cơ sở xây dựng DUE
Bảng 3.24. Chỉ định của Imipenem trong các tài liệu
Bảng 3.25. Chống chỉ định của imipenem trong các tài liệu tham khảo
Bảng 3.26. Tổng liều hàng ngày của imipenem (g/ngày)
Bảng 3.27. Đánh giá chỉ định imipenem ở bệnh án có kết quả nuôi cấy vi khuẩn và
kháng sinh đồ
Bảng 3.28. Đánh giá chỉ định imipenem ở các bệnh án có chẩn đoán nhiễm khuẩn
nhưng không có kết quả kháng sinh đồ
Bảng 3.29. Đánh giá tính phù hợp của việc sử dụng imipenem theo tiêu chí về
chống chỉ định
Bảng 3.30. Phân bố các chế độ liều imipenem theo mức độ nhiễm khuẩn

Bảng 3.31. Đánh giá liều dùng imipenem
Bảng 3.32. Các trường hợp liều dùng không phù hợp
Bảng 3.33. Đánh giá cách dùng imipenem
Bảng 3.34. Phân nhóm các ADE xuất hiện trong nghiên cứu
Bảng 3.35. Đánh giá hiệu quả điều trị imipenem

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi
Hình 3.2. Chế độ liều imipenem/cilastatin
Hình 3.3. Số lượng kháng sinh imienem trong phác đồ

1


ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, vấn đề về thực trạng kháng kháng sinh đã mang tính toàn
cầu, đặc biệt là ở các nước đang phát triển với gánh nặng của các bệnh nhiễm
khuẩn và những chi phí bắt buộc cho việc thay thế các kháng sinh cũ bằng các
kháng sinh thế hệ mới đắt tiền. Các bệnh nhiễm khuẩn đường tiêu hóa, hô
hấp, các bệnh lây truyền qua đường tình dục và nhiễm khuẩn bệnh viện là các
nguyên nhân hàng đầu có tỉ lệ mắc và tỉ lệ tử vong cao ở các nước đang phát
triển. Việc kiểm soát các loại bệnh này đã và đang chịu sự tác động bất lợi
của sự phát triển và lan truyền tình trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn [10].
Do tỉ lệ đề kháng cao của vi khuẩn, nhiều liệu pháp kháng sinh được khuyến
cáo trong các tài liệu hướng dẫn điều trị đã không còn hiệu lực. Trước sự
phức tạp và nguy hiểm của tình trạng đề kháng kháng sinh, các cơ sở điều trị
cần có chiến lược hữu hiệu giúp cho việc sử dụng kháng sinh hợp lý hơn [27].
Carbapenem là nhóm kháng sinh có hoạt phổ rộng nhất hiện nay, tác
dụng trên nhiều chủng vi khuẩn, kể cả chủng đã đề kháng với các kháng sinh
β-lactam khác (vi khuẩn gram âm sinh ESBL). Hiện nay, kháng sinh

carbapenem là lựa chọn cuối cùng trong điều trị các chủng vi khuẩn đa kháng
và là lựa chọn ưu tiên hàng đầu trong điều trị theo kinh nghiệm tại các đơn vị
điều trị tích cực (ICU) [62]. Tuy nhiên, cùng với việc sử dụng rộng rãi nhóm
kháng sinh carbapenem, vấn đề vi khuẩn đề kháng với nhóm kháng sinh này
đang là mối lo ngại lớn. Để kháng sinh carbapenem vẫn là kháng sinh hiệu
quả, việc thiết lập các chiến lược nhằm sử dụng hợp lý, qua đó góp phần bảo
vệ nhóm kháng sinh carbapenem là rất cần thiết.
Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ là bệnh viện đa khoa hạng I với vai
trò một đơn vị y tế đầu ngành của tỉnh, các bệnh nhân được điều trị có đặc
điểm bệnh lý phức tạp trong đó các bệnh lý nhiễm khuẩn chiếm tỷ lệ hàng đầu
trong các nguyên nhân khiến bệnh nhân nhập viện và tử vong. Hiện nay, các
2


kháng sinh cephalosporin thế hệ 3,4 là những nhóm kháng sinh được sử dụng
phổ biến trong điều trị nhiễm khuẩn tại bệnh viện đã không còn đạt hiệu quả
cao trong điều trị. Vì vậy, kháng sinh imipenem là carbapenem đầu tiên chỉ
mới được đưa vào sử dụng tại Bệnh viện từ tháng 01/2010 cho đến nay đã trở
thành lựa chọn hàng đầu cho các trường hợp nhiễm khuẩn nặng, đe dọa đến
tính mạng. Để góp phần bảo vệ kháng sinh này trước sự đề kháng của vi
khuẩn, nhất là tại một đơn vị y tế tuyến cơ sở như Bệnh viện Đa khoa tỉnh
Phú Thọ, việc lựa chọn và sử dụng imipenem như thế nào, hiệu quả của thuốc
trên bệnh ra sao cần được theo dõi, tổng kết, đánh giá.
Xuất phát từ thực tế và yêu cầu như trên, chúng tôi thực hiện đề tài
“Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem tại Bệnh viện Đa khoa
tỉnh Phú Thọ” với các mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm bệnh nhân đã sử dụng kháng sinh imipenem tại Bệnh
viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ.
2. Đánh giá sự phù hợp của việc sử dụng kháng sinh imipenem dựa trên
bộ tiêu chuẩn xây dựng theo quy trình DUE.

Kết quả của đề tài hy vọng sẽ cung cấp hình ảnh về thực trạng sử dụng
kháng sinh imipenem tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ, từ đó Hội đồng
thuốc và điều trị của bệnh viện sẽ có những hướng dẫn chuyên môn nhằm
đảm bảo việc lựa chọn và sử dụng imipenem hiệu quả, đồng thời giữ được tác
dụng điều trị lâu dài của thuốc trên các chủng vi khuẩn, góp phần nâng cao
hiệu quả và an toàn trong quá trình sử dụng thuốc.



3


CHƯƠNG I
TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về kháng sinh Imipenem
1.1.1. Lịch sử ra đời và cấu trúc hóa học
Lịch sử ra đời và phát triển
Năm 1976, KS đầu tiên của nhóm kháng sinh carbapenem được các nhà
khoa học thuộc tập đoàn dược phẩm Merck phát hiện, phân lập từ xạ khuẩn
Streptomyces cattleya và đặt tên là thienamycin. Tuy nhiên, thienamycin
không được sử dụng trong điều trị lâm sàng do có đặc tính không bền về mặt
hóa học cũng như chuyển hóa, khi tồn tại trong dung dịch dễ bị phân hủy do
xảy ra phản ứng amin phân [26],[43]. Sau đó, nhiều KS nhóm carbapenem
khác được nghiên cứu phát triển như: imipenem, panipenem, meropenem,
ertapenem, doripenem. Imipenem là carbapenem thế hệ 1 được cơ quan quản
lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) cấp phép lưu hành vào năm 1985 [44].
Cấu trúc hóa học
Carbapenem thuộc nhóm kháng sinh beta-lactam bán tổng hợp, cấu trúc
phân tử khác các kháng sinh penicillin là có một nguyên tử carbon thay thế
cho nguyên tử lưu huỳnh trong cấu trúc vòng thiazolidin và có liên kết đôi

giữa C-2 và C-3. Ngoài ra cấu trúc của carbapenem còn khác với các
cephalosporin và các penicillin ở chỗ carbapenem có nhóm ethylhydroxyl liên
kết với vòng betalactam còn ở cephalosporin và penicillin là nhóm acylamino
[20], [26].
Công thức cấu tạo của carbapenem:

4


Imipenem là dẫn xuất N-formimidoyl của thienamycin. Cấu tạo
imipenem:

Công thức hóa học: C
12
H
17
N
3
O
4
S.H
2
O.
Tên khoa học: (5R,6S)-3-[[2-(Formimidoylamino)ethyl]thio]-6-[(R)-1-
hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
monohydrate.
Về mặt hóa học, imipenem bền hơn thienamycin vì trong phân tử
không còn nhóm amin nên không gây ra phản ứng amin liên phân tử. Tuy
nhiên khác với meropenem, trong phân tử imipenem ở vị trí số 4 không có
nhóm methyl được coi là có vai trò quan trọng giúp cho meropenem không bị

phân hủy bởi enzym DHP-1 ở thận. Do đó, imipenem không bền, bị DHP-1
phá hủy và phải được sử dụng đồng thời với cilastatin natri, một chất ức chế
enzym DHP-1 [9].
Phân tử meropenem, imipenem và biapenem có nhóm trans-
hydroxyethyl ở vị trí C–6 nên bền vững với beta-lactamase. Đây là ưu thế so
với hầu hết các penicillin và cephalosporin, carbapenem khác [23], [57].
1.1.2. Đặc điểm dược động học
Các thông số dược động học cơ bản của imipenem được mô tả ở bảng
1.1 [20].


5


Bảng
1.1. Các thông số dược động học của kháng sinh imipenem
Liều (IV)
(g)
C
max

(mg/L)
AUC
(mg.h/L)
T
1/2

(giờ)
V
d

(L/kg)
Liên kết
protein
(%)
Thải trừ qua thận
ở dạng nguyên
vẹn (%)
0,5 30-35 42,2
1 0,23-0,31 20
60-70 (kết hợp với
cilastin)
1 60-67 186
- Hấp thu
Các kháng sinh nhóm carbapenem phổ biển hiện nay (meropenem,
imipenem, ertapenem, doripenem ) đều không được hấp thu qua đường tiêu
hóa, tất cả đều được dùng qua đường tiêm truyền tĩnh mạch hoặc tiêm bắp
[20]. Sau khi truyền tĩnh mạch liều 250 mg, 500 mg, hoặc l g trong 20-30
phút trên người khỏe mạnh chức năng thận bình thường, nồng độ đỉnh trong
máu theo thứ tự đạt 14-24, 21-58, 41-83 µg/ml; sau 4-6h, nồng độ giảm
xuống chỉ còn dưới 1,5 µg/ml. Nếu truyền tĩnh mạch trong 30-60 phút liều
500 mg hoặc 1 g mỗi 6h, nồng độ đỉnh theo thứ tự đạt 16,7-67,3 µg/ml. Nồng
độ imipenem trong máu sau khi truyền tĩnh mạch 12h không đáng kể, không
phát hiện được [28].
 Phân bố
Cũng như các carbapenem khác, imipenem thấm tốt vào các dịch và
các tổ chức của cơ thể [20], [26]. Thuốc qua được nhau thai và dịch não tủy.
Khi màng não bị viêm, thuốc đạt nồng độ 0.5-11 mg/L trong dịch não tủy và
đạt nồng độ điều trị ở bệnh nhân viêm màng não. Thể tích phân bố (Vd) của
các carbapenem là tương đương nhau và khoảng 0,25L/kg và tương đương
với hầu hết các kháng sinh betalactam khác. Khả năng liên kết với protein

khác nhau ở các carbapenem. Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của
imipenem là 20%, cao hơn meropenem (2%) và thấp hơn nhiều so với
ertapenem (92-95%) [20], [28], [60].
6


 Chuyển hóa
Phần lớn, imipenem bị thủy phân bởi DHP-1 ở ống thận tạo thành chất
không hoạt tính; ngoài ra còn bị chuyển hóa theo cơ chế ngoài thận.

Imipenem bị chuyển hóa nhanh bởi tác dụng của DHP-1 do đó cần phải sử
dụng đồng thời với chất ức chế DHP-1 như cilastatin. Trung bình, khoảng 20-
30% liều imipenem bị mất hoạt tính do phản ứng thủy phân không đặc trưng
ở vòng β-lactam, phản ứng này không bị ảnh hưởng bởi cilastatin.
Do chuyển hóa chủ yếu qua thận nên trong trường hợp bệnh nhân bị
suy giảm chức năng thận cần hiệu chỉnh liều của kháng sinh imipenem khi sử
dụng [20], [28].
 Thải trừ
Imipenem và cilastatin thải trừ qua lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận.
Imipenem và cilastatin có thời gian bán thải (t
1/2
) tương đương nhau khoảng
1h, kéo dài khi giảm chức năng thận: 3h đối với imipenem, 12h đối với
cilastatin ở BN vô niệu. Clearance của imipenem trên người lớn có chức năng
thận bình thường là 165-207 ml/ph/1,73 m
2
. Khi được sử dụng đồng thời với
cilastatin, khoảng 70% imipenem và 90% cilastatin được bài tiết dưới dạng
không đổi qua nước tiểu sau 10h. Khoảng 1% imipenem được bài tiết vào mật
và thải trừ qua phân [1], [20], [28].

1.1.3. Đặc điểm dược động học/dược lực học
Như các kháng sinh betalactam khác carbapenem là kháng sinh phụ
thuộc thời gian. Thông số dược lực học quan trọng để dự đoán hiệu quả lâm
sàng và khả năng diệt khuẩn của kháng sinh là T>MIC. Đối với phần lớn các
kháng sinh betalactam thì T>MIC nên duy trì > 50% khoảng liều. Đối với
carbapenem khi T>MIC bằng khoảng 20% khoảng liều thì có tác dụng kìm
khuẩn, trong trường hợp T>MIC khoảng 40% trở lên thì đạt tác dụng diệt
khuẩn. Carbapenem có tác dụng hậu kháng sinh (PAE) chống lại cả VK Gram
7


âm và VK Gram dương. PAE kéo dài trong khoảng 2 đến 4 giờ với
Escherichia coli và Pseudomonas aeruginosa. Riêng với imipenem, PAE cho
Pseudomonas aeruginosa là 4.38 ± 0.83h [20], [29], [49], [55].

1.1.3.1. Cơ chế tác dụng
Tất cả các KS betalactam bao gồm cả các carbapenem có tác dụng diệt
khuẩn thông qua cơ chế gắn với các protein liên kết penicillin (PBPs), thực
hiện acyl hóa gốc D-alanin transpeptidase, ức chế giai đoạn cuối của quá trình
tổng hợp vách tế bào VK (giai đoạn tạo liên kết ngang giữa các
peptidoglican). Quá trình sinh tống hợp vách tế bào bị ngưng lại, VK không
có vách che chở sẽ bị tiêu diệt [2], [20].
Đối với các vi khuẩn Gram (+) thì quá trình này xảy ra ngay trên bề
mặt tế bào. Nhưng do cấu trúc tế bào của các vi khuẩn Gram (-) có nhiều sự
khác biệt nên muốn tác dụng được thì carbapenems phải xâm nhập vào vách
tế bào qua các kênh porin. Chính khả năng vượt qua các kênh này cùng với ái
lực cao với các PBPs và kháng β-lactam đã giúp các carbapenem có phổ rộng
hơn hẳn các kháng sinh khác [58], [68].
Ngoài ra, ái lực khác nhau với các PBPs còn quyết định hoạt lực của
từng loại carbapenem với các vi khuẩn Gram (-). Imipenem có ái lực và có

khả năng gắn với hầu hết các loại PBPs, bao gồm PBPs 1a, 1b, 2, 4, 5, và 6 ở
Escherichia coli; PBPs 1a, 1b, 2, 4, và 5 ở Pseudomonas aeruginosa, PBPs 1,
2, 3, và 4 ở S. aureus. Imipenem có khả năng thấm qua màng tế bào và liên
kết với các PBP dễ dàng hơn so với các betalactam khác [28]. Imipenem gắn
ưu tiên hơn với PBP2, sau đó đến PBP1a; PBP1b, có ái lực yếu với PBP3.
Meropenem và ertapenem liên kết mạnh với PBP2, tiếp theo là PBP3, tuy
nhiên hai KS này cũng có ái lực mạnh với PBP1a và PBP1b. Trên VK Gram
âm, carbapenem nhanh chóng đạt được tác dụng diệt khuẩn do có ái lực cao
với PBP1a, PBP1b và PBP2 hơn là với PBP3 [20].
8


Hiệu lực của imipenem trên VK gram âm được cho là do:

Thuốc không bị betalactamase thủy phân.

Có ái lực cao với các PBP thiết yếu trên thành tế bào.

Thấm tốt qua lớp màng ngoài do kích thước nhỏ và bản chất lưỡng tính
của phân tử [25], [31].
Imipenem có cấu trúc
6
-transhydroxyethyl ở mạch nhánh, do đó có khả
năng kháng lại sự phân hủy của betalactamase kể cả AmpC cephalosporinase
được sinh ra bởi các chủng Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Pseudomonas
và các beta-lactamase phổ rộng (ESBL) thường thấy
trên
Escherichia coli,
Klebsiella spp. Vì vậy, thuốc được lựa chọn để điều trị nhiễm trùng do các vi
khuẩn sinh beta-lactamase phổ rộng, trực khuẩn Gram âm đa kháng thuốc kể

cả những chủng đã kháng các beta-lactam khác, cephalosporin thế hệ 3,
aminoglycosid. Báo cáo từ nhiều nơi trên thế giới cho thấy những vi khuẩn
loại này là nguyên nhân chính gây ra nhiễm trùng nặng. Năm 2004, cơ quan
giám sát nhiễm trùng bệnh viện Mỹ thông báo có 39,1% P. aeruginosa và
20,6% K. pneumoniae đã kháng cephalosporin thế hệ 3 [23], [32], [65].
1.1.3.2. Phổ tác dụng
Imipenem là kháng sinh có phổ tác dụng rộng hơn so với hầu hết các
kháng sinh β-lactam hiện nay. Về lâm sàng, imipenem được chứng minh có
tác dụng chống những vi khuẩn quan trọng nhất bao gồm phần lớn các vi
khuẩn Gram âm và Gram dương, vi khuẩn ưa khí và kỵ khí. Thuốc cũng có tác
dụng invitro chống lại Mycobacterium, nhưng không có tác dụng đối với
Mycoplasma, Chlamydia, nấm và virus. Cilastatin natri không có hoạt tính
kháng khuẩn và không ảnh hưởng đến hoạt tính kháng khuẩn của imipenem
khi được sử dụng đồng thời [1], [28]. Phổ tác dụng bao gồm:


9


Vi khuẩn hiếu khí Gram dương:
 Cầu khuẩn hiếu khí Gram dương:
 Staphylococcus bao gồm các chủng Staphylococcus aureus (kể cả các
chủng sinh penicllinase), S. epidermidis, S. saprophyticus.
 Streptococcus bao gồm Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes (liên
cầu β tan huyết nhóm A), liên cầu nhóm B (S. agalactiae), C, G và H.
 Enterococcus: Không giống như các cephalosporin và nhiều penicillin
khác, imipenem có hoạt tính trên các vi khuẩn đường ruột nhưng chỉ có tác
dụng kìm khuẩn. Imipenem có tác dụng invitro chống lại nhiều chủng E.
faecalis (trước đây là S. faecalis) và S. durans, nhưng hầu hết các chủng S.
faecium đã được coi là kháng thuốc.

 Trực khuẩn hiếu khí Gram dương:
 Listeria monocytogenes: thuốc có tác dụng trên hầu hết các chủng
Listeria monocytogenes, tuy nhiên không có tác dụng diệt khuẩn.
 Bacillus: B. Cereus.
 Một số chủng Nocardia asteroides.
 Erysipelothrix rhusiopathiae.
 Corynebacterium thường đề kháng với imipenem.
Vi khuẩn hiếu khí Gram âm:
 Neisseria: Neisseria meningitidis, các chủng Neisseria gonorrhoeae
sinh và không sinh penicillinase.
 Haemophilus: Haemophilus influenzae, H. parainfluenzae, (kể cả các
chủng sinh beta-lactamase, các chủng đã kháng ampicillin, chloramphenicol,
co-trimoxazol). H. ducreyi cũng bị ức chế bởi imipenem.
 Enterobacteriaceae: Imipenem có tác dụng invitro với hầu hết các
chủng Enterobacteriaceae quan trọng trong lâm sàng, bao gồm Citrobacter
10


diversus, C. freundii, Enterobacter agglomerans, E. cloacae, E. aerogenes,
Escherichia coli, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, K. pneumoniae,
Morganella morganii (trước đây là Proteus morganii), Proteus mirabilis, P.
vulgaris, Providencia rettgeri (trước đây là Proteus rettgeri), P. stuartii,
Serratia liquefaciens, S. marcescens, Salmonella, Shigella, Yersinia
enterocolitica, và Y. pseudotuberculosis [28]. Carbapenem được khuyến cáo
là phác đồ hàng đầu cho nhiễm khuẩn nặng gây ra bởi Enterobacteriaceae
sinh ESBL, kể cả các chủng đã kháng piperacilin, gentamicin, cephalosporin
thế hệ 3 [24], [48].
 Pseudomonas: Pseudomonas aeruginosa (kể cả các chủng đã kháng
C3G, aminoglycosid, và các penicillin phổ rộng), Ps. acidovorans, Ps.
fluorescens, Ps. putida, và Ps. stutzeri.

 Vi khuẩn hiếu khí Gram âm khác: Acinetobacter (A. calcoaceticus),
Moraxella catarrhalis, Bordetella bronchiseptica, Eikenella corrodens,
Pasteurella multocida, Brucella melitensis, Alcaligenes denitrificans, A.
xylosoxidans, Aeromonas hydrophila, Plesiomonas shigelloides,
Campylobacter coli, C. Fetus, C. Jejuni (bao gồm cả các chủng sinh β-
lactamase), Helicobacter pylori, Legionella pneumophila, Gardnerella
vaginalis.
 Các vi khuẩn Gram âm nằm ngoài phổ tác dụng của imipenem là:
Chryseobacterium meningosepticum, Burkholderia cepacia và
Stenotrophomonas maltophilia [28].
Vi khuẩn kỵ khí:
Hầu hết các vi khuẩn Gram dương kỵ khí đều nhạy cảm với kháng sinh
imipenem: Actinomyces, Bifidobacterium, Clostridium (gồm cả C.perfrigens),
Eubacterium, Lactobacillus, Peptococcus, Peptostreptococcus,
Propionibacterium.
11


Các vi khuẩn Gram âm kỵ khí nhạy cảm với imipenem bao gồm:
Bacteroides (kể cả Bacteroides fragilis), Fusobacterium, Leptotrichia
buccalis, Prevotella, Veillonella [28].
1.1.3.3. Cơ chế đề kháng
Các KS carbapenem có phổ rộng, hoạt lực mạnh chống lại các VK
Gram âm đã kháng với các betalactam khác do KS carbapenem ổn định với
hầu hết các betalactamase bao gồm cả betalactamase AmpC và các ESBL
[20]. Tuy nhiên đã xuất hiện nhiều trường hợp đề kháng với KS carbapenem
và được giải thích theo các cơ chế chính sau [20], [26], [44], [55]:

Thay đổi cấu dạng không gian của protein liên kết penicillin (PBP)
Sự thay đổi PBP làm giảm ái lực của KS với PBP. Đây là một trong

những cơ chế đề kháng quan trọng của VK với kháng sinh carbapenem.
Carbapenem tương tự như các KS betalactam khác, không có tác dụng trên
MRSA hoặc Staphylococci coagulase âm tính do các chủng này sản xuất các
PBP giảm ái lực liên kết với betalactam [2]. Sự đề kháng imipenem ở các vi
khuẩn gram dương, bao gồm Staphylococcus epidermidis, Staphylococci
kháng methicillin, Enterococci, và một số chủng Listeria monocytogenes

thường là kết quả của sự thay đổi penicilin protein (PBPs) [28]. Một vài PBP
đặc biệt là PBP4 và PBP5 sản xuất bởi Enterococcus faecium đã giảm tính
thấm với hầu hết các betalactam hiện có, bao gồm cả carbapenem. Sự thay đổi
ái lực liên kết với PBP cũng liên quan tới vấn đề đề kháng ở VK gram âm,
bao gồm Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter
baumannii.


Thay đổi tính thấm
ở
màng tế bào VK
Các kháng sinh carbapenem xuyên qua màng tế bào thông qua các kênh
porin OprD trên màng tế bào của Enterobacteriaceae và VK Gram âm khác.

12


Cơ chế kháng thuốc thông qua porin:
 Giảm biểu hiện porin trên lớp áo ngoài.
 Porin bị thu hẹp (cơ chế chính đề kháng các KS carbapenem)
 Đột biến, tạo kênh có cấu trúc cồng kềnh hơn, tích điện để hạn chế
sự thấm qua của thuốc.
Sự đề kháng với kháng sinh imipenem ở Pseudomonas aeruginosa

có
thể do tác dụng của các betalactamase được mã hóa thông qua nhiễm sắc thể
và sự thiếu hụt các porin OprD (OprD2) hoặc sự bất hoạt kháng sinh dưới tác
dụng của các metalo-betalactamase được mã hóa qua trung gian plasmid [28].
Sự đề kháng kháng sinh carbapenem ở Enterobacter aerogenes liên quan tới
sự thay đổi lớp lipopolysaccharid ngoài màng tế bào vi khuẩn.

Tổng hợp các β-lactamase
Các trực khuẩn Gram âm sản xuất betalactamase ngày càng đóng vai
trò quan trọng trong đề kháng với carbapenem. Bốn lớp betalactamase gây đề
kháng với carbapenem là KPC (KPC: Klebsiella pneumoniae
carbapenemase), metallo-β- lactamase, AmpC-like và oxacillinase.
Imipenem bị bất hoạt bởi một betalactamase sản xuất bởi Bacteroides
fragilis. Đối với Stenotrophomonas maltophilia, mặc dù imipenem bị thủy
phân bởi một betalactamase do các chủng vi khuẩn này sản xuất, nhưng do
enzyme này có ái lực thấp đối với thuốc nên sự đề kháng imipenem ở vi
khuẩn này còn có thể liên quan đến các yếu tố khác [28].
 Hoạt động của bơm tống thuốc:
Bơm tống thuốc có cấu tạo bởi 3 protein hoạt động liên thông với nhau.
Bơm tống thuốc từ bào tương, vị trí cận màng bào tương ra môi trường ngoại
bào. Cơ chế này đóng vai trò quan trọng trong sự đề kháng của Acinetobacter
baumannii đối với imipenem [33].
13


 Các yếu tố khác:
Ngoài ra, các biện pháp can thiệp (đặt nội khí quản và catheter tĩnh
mạch…) cũng là yếu tố nguy cơ thúc đẩy gia tăng đề kháng kháng sinh. Việc
sử dụng các dụng cụ can thiệp trong thời gian dài có thể dẫn tới hình thành

các dạng biofilm của vi khuẩn ký sinh trên bề mặt của các dụng cụ can thiệp
này, do khả năng đề kháng kháng sinh của dạng này rất cao nên chúng gây
nhiều khó khăn trong điều trị. Việc kiểm soát nhiễm khuẩn không hiệu quả và
sử dụng kéo dài kháng sinh cũng là yếu tố quan trọng thúc đẩy sự gia tăng của
tình trạng đề kháng kháng sinh tại ICU [41].
1.1.3.4. Đề kháng kháng sinh và vai trò của carbarpenem trong điều trị
nhiễm khuẩn bệnh viện
Đề kháng KS là một trong những thách thức lớn nhất đối với cộng đồng
y khoa toàn cầu. Mức độ báo động của tình trạng đề kháng KS đã được Tổ
chức y tế thế giới đưa ra qua thông điệp phòng chống đề kháng KS “no action
today, no cure tomorrow” nhân ngày y tế thế giới 07/04/2011. Hiện nay, các
kháng sinh “thế hệ một” gần như không được lựa chọn trong nhiều trường
hợp. Các kháng sinh thế hệ mới đắt tiền, thậm chí cả một số kháng sinh thuộc
nhóm “lựa chọn cuối cùng” cũng đang mất dần hiệu lực. Bằng chứng mới đây
nhất là sự lây lan của chủng vi khuẩn kháng carbapenem (ndm-1) ở một số
quốc gia Châu Âu và Châu Á [10].
Đề kháng KS làm giảm hiệu quả điều trị của KS, tăng tỷ lệ tử vong,
tăng chi phí điều trị và kéo dài thời gian nằm viện của bệnh nhân [36]. Việt
Nam được xem là một trong các nước có tỷ lệ đề kháng KS cao trên thế giới.
Theo báo cáo của nhóm nghiên cứu quốc gia GARP (Global Antibiotic
Resitance Partnership) Việt Nam, các vi khuẩn (VK) Gram âm đa số là kháng
KS, đặc biệt là họ VK đường ruột Enterobacteriaceae
.
Năm 2000-2001, hơn
25% số chủng phân lập tại một bệnh viện thành phố Hồ Chí Minh kháng với
14


kháng sinh cephalosporin thế hệ 3. Một nghiên cứu thực hiện năm 2009 cho
thấy 42% các chủng VK Gram âm kháng với ceftazidim, 63% kháng với

gentamicin tại cả bệnh viện và trong cộng đồng [10]. Ở Việt Nam, các chủng
Streptococcus pneumoniae - một trong những nguyên nhân thường gặp nhất
gây nhiễm khuẩn hô hấp - kháng penicillin (71.4%) và kháng erythromycin
(92.1%) - có tỉ lệ cao nhất trong số 11 nước trong mạng lưới giám sát các căn
nguyên kháng thuốc Châu Á (ANSORP) [56]. 75% các chủng pneumococci
kháng với 3 loại kháng sinh trở lên [19].
Các bệnh nhân nhiễm khuẩn bệnh viện có nguy cơ cao mắc phải các vi
khuẩn đã đề kháng với nhiều loại KS như tụ cầu vàng kháng methicillin
(MRSA), Enterococcus spp., Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli và
Klebsiella pneumoniae sản xuất ESBL, Acinetobacter baumannii [22]. Theo
báo cáo hoạt động “Theo dõi sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn gây bệnh
thường gặp ở Việt Nam” năm 2006 (Antibiotic Susceptibility Test
Surveillance - ASTS), trong những năm gần đây, tác nhân gây nhiễm khuẩn
thay đổi tuỳ theo bệnh viện nhưng chủ yếu là các vi khuẩn gram âm. Các vi
khuẩn Gram âm thường gặp nhất là E.coli; K.pneumoniae; A.baumanii và
P.aeruginosa, trong đó nhiều chủng đã sinh men ESBL đặc biệt là ở các đơn
vị điều trị tích cực ICU [17].
Vi khuẩn gram âm sinh ESBL đang là vấn đề đáng lo ngại trên toàn thế
giới. Tại châu Âu, vi khuẩn K. pneumoniae sinh ESBL đã lên tới 50%, tỷ lệ
tương tự cũng quan sát được ở châu Á, trung và bắc Mỹ [47]. Tại Việt Nam,
đã có nhiều công trình nghiên cứu cho thấy tỷ lệ khá cao các vi khuẩn E. coli,
K. pneumoniae và Enterobacter có khả năng sinh ESBL. Trong một nghiên
cứu của Nguyễn Thái Sơn tại bệnh viện 103 cho thấy, những chủng sinh
ESBL kháng đồng thời nhiều kháng sinh đang gia tăng qua các năm (8,33 -
15,38% năm 2008, 18,75 - 25,0% năm 2009) [12]. Kết quả của nghiên cứu