Đánh giá kết quả bước đầu chẩn đoán trước sinh phát hiện bất thường NST bằng kỹ thuật prenatal bobs tại bệnh viện phụ sản hà nội trong năm 2016 2017

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Dị tật bẩm sinh là một trong số những nguyên nhân hàng đầu gây nên
tử vong và bệnh tật cho trẻ sơ sinh trên toàn thế giới [1], khoảng 7% các
trường hợp tử vong ở trẻ sơ sinh gây ra bởi sự bất thường thai [2]. Căn
nguyên của bất thường thai được nghiên cứu trong ngành quái thai học bao
gồm bốn nguyên nhân chính, trong đó sai lệch về di truyền chiếm khoảng 10 30%; Bất thường nhiễm sắc thể (NST) khoảng 6% và chiếm tần suất 1:200 trẻ
sinh sống [3].
Các bất thường NST được chẩn đoán trước sinh phần lớn là những
dạng lệch bội trên các NST thường [13, 18, 21] gây nên những hội chứng như
Patau, Edward, Down; hay trên NST giới tính [X, Y] gây hội chứng Turner,
Klinefelter...; một số hội chứng vi mất đoạn như DiGeorge, Williams-Beuren,
Prader -Willi, Angelman, Smith-Magenis, Wolf-Hirschhorn, Cri du Chat,
Langer-Giedion, và Miller-Dieker... Cho đến nay vẫn chưa có biện pháp nào
điều trị triệt để dị tật bẩm sinh, chính vì vậy, việc phát hiện sớm dị tật bẩm
sinh bằng sàng lọc, chẩn đoán sớm và tư vấn di truyền là việc làm hết sức cần
thiết nhằm giảm tỷ lệ sinh con bị dị tật.
Trong gần hai thập niên qua, đã có nhiều tiến bộ trong y học nhằm phát
hiện các dị tật bẩm sinh tại nhiều nước trên thế giới, đặc biệt ở các nước phát
triển như xét nghiệm triple test ở ba tháng giữa thai kỳ [4], double test kết hợp
với siêu âm hình thái đo khoảng sáng sau gáy ở ba tháng đầu thai kỳ giúp phát
hiện sớm các thai phụ có nguy cơ cao mang thai bị dị tật bẩm sinh, đặc biệt
thai hội chứng Down [5]. Các phương pháp này được gọi chung là các xét
nghiệm tầm soát không xâm lấn, an toàn cho bà mẹ và thai; tuy nhiên tỉ lệ
phát hiện của các xét nghiệm này dao động từ 60% đến 85% với tỉ lệ dương
tính giả từ 5 - 7% [4,6]. Để chẩn đoán xác định thì các thai phụ có nguy cơ
cao sẽ được thực hiện các thủ thuật xâm lấn như: sinh thiết nhau rau, chọc hút

2
dịch ối để khảo sát số lượng NST. Hiện tại, xét nghiệm phân tích NST được
coi là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán trước sinh với độ chính xác và độ tin
cậy là 99,4-99,8% và 97,5-99,6% cho xét nghiệm với mẫu dịch ối và gai rau
[7,8]. Tuy nhiên hạn chế của phương pháp này là thời gian trả kết quả kéo dài,
do đó rất cần có những xét nghiệm chẩn đoán sớm giúp giảm căng thẳng cho
gia đình thai phụ cũng như có thể đưa ra những biện pháp can thiệp kịp thời.
Trong những năm gần đây, cùng với sự phát triển mạnh mẽ của ngành
sinh học phân tử, đã có nhiều kỹ thuật mới giúp cho việc chẩn đoán và phát
hiện sớm các bất thường lệch bội NST 13, 18, 21, X và Y như kỹ thuật lai
huỳnh quang tại chỗ (FISH), phản ứng chuỗi huỳnh quang định lượng (QFPCR) và kỹ thuật sử dụng mẫu dò đặc hiệu được khuếch đại từ phản ứng PCR
(MLPA) [9]. Tuy nhiên, với một số hội chứng do đột biến mất đoạn hoặc lặp
đoạn với kích thước nhỏ dưới mức quan sát được bằng kính hiển vi quang học
còn bị bỏ sót. Sự ra đời của kỹ thuật Prenatal - BoBs là một bước tiến vượt
bậc giúp phát hiện các đột biến lệch bội NST và 9 hội chứng vi mất đoạn
thường gặp. Trên thế giới, đã có rất nhiều nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật
Prenatal - BoBs trong chẩn đoán trước sinh. Tuy nhiên, ở Việt Nam chưa có
nghiên cứu nào đánh giá về vấn đề này trong chẩn đoán trước sinh. Chính vì
vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá kết quả bước đầu chẩn đoán trước
sinh phát hiện bất thường NST bằng kỹ thuật Prenatal - BoBs tại Bệnh
viện Phụ sản Hà Nội trong năm 2016-2017” với 2 mục tiêu:
1. Ứng dụng kỹ thuật Prenatal - BoBs trong chẩn đoán trước sinh
một số bất thường NST tại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội trong năm
2016 - 2017.
2. Đánh giá giá trị của xét nghiệm Prenatal - BoBs trong chẩn đoán
trước sinh phát hiện bất thường NST tại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội
trong năm 2016 - 2017.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Khái niệm về một số hội chứng bất thường nhiễm sắc thể
1.1.1. Khái niệm và đặc điểm hội chứng trisomy 13, 18, 21 và bất thường số
lượng nhiễm sắc thể X, Y
Trong thực tế lâm sàng, bất thường NST gặp ở 50% các trường hợp gây
sẩy thai, 10% các trường hợp đẻ sống. Trong đó các bất thường thường gặp và
gây ảnh hưởng tới khả năng hòa nhập cộng đồng và trí tuệ của trẻ là các hội
chứng Down, Patau, Edward, hội chứng Kilinefelter, hội chứng Tuner và hội
chứng trisomy X.
1.1.1.1. Hội chứng Down (Trisomy 21) [10],[11]
Là một trong những hội chứng rối loạn NST dạng lệch bội thường gặp
nhất, tần suất mắc hội chứng Down trong quần thể là 1: 700 trẻ sống.
Hội chứng Down được đặt theo tên của John Landon Down, một bác sỹ
người anh đã mô tảo hội chứng này vào năm 1866. Trước đó, hội chứng này
đã được mô tả bởi J.E.D. Esquirol vào năm 1838 và Edouart Seguin vào năm
1844. Phải đến năm 1959, hội chứng Down mới được xác định là do bất
thường về số lượng NST 21 bởi bác sỹ J. Lejeune. Các biểu hiện lâm sàng
điển hình của hội chứng Down bao gồm: trán nhỏ,gáy rộng và dẹt, chỏm đầu
dẹt, mặt tròn, khe mắt xếch, lông mi ngắn và thưa, gốc mũi dẹt vì giảm sản
xương sống mũi, môi dày, lưỡi dày, hay thè ra, tai nhỏ,tròn, dị tật tim, những
thay đổi nếp vân da bàn tay. Luôn kèm theo chậm phát triển tâm thần vận động.
Chỉ số IQ của người mắc hội chứng Down thường < 50. Ở tuổi 21, người mắc
hội chứng Down có chỉ số IQ khoảng 42 tương đương với trẻ 5 tuổi.


4
Cơ chế di truyền của bệnh: 92,5% là do 3 NST 21, 4,8% là do chuyển
đoạn của NST 21 với các NST tâm đầu khác, một tỷ lệ thấp khoảng 2,7% thể

khảm. Trong những năm gần đây, người ta đã biết rõ rằng 80% trường hợp
không phân ly của cặp NST 21 xảy ra ở lần phân chia thứ nhất của quá trình
giảm phân (Meiosis Ι), trong đó tỷ lệ ở mẹ chiếm 66,2%, ở cha 13,8%. Còn
20% trường hợp không phân ly của các cặp NST 21 là xảy ra ở lần phân chia
thứ hai của quá trình giản phân (Meiosis ΙΙ), trong đó tỷ lệ ở mẹ chiếm 11%,
còn ở cha chiếm 9%. Cũng có trường hợp cặp NST 21 không phân ly xảy ra
trong những lần nguyên phân đầu tiên của hợp tử gây nên tình trạng khảm của
thai hội chứng Down [12].
Tiên lượng sống của bệnh nhân phụ thuộc vào việc có hay không có các
dị tật nội tạng, đặc biệt loại dị tật ở tim kèm theo. Đồng thời còn phụ thuộc
vào việc bệnh nhân có mắc các bệnh nhiễm trùng cơ hội hay không, mắc
nhiều hay ít. Tỷ lệ chết trong 5 năm đầu là 50%. Có 8% sống được tới 40,
2,6% sống trên 50 tuổi.
Hiện nay chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu tuy nhiên để khắc phục
tình trạng phát triển thể chất kém người ta dùng hormon tăng trưởng.
1.1.1.2. Hội chứng Patau (Trisomy 13) [10]
Lần đầu tiên được Patau cùng các cộng sự mô tả đầy đủ vào năm 1960.
Bệnh gặp với tần số 1 : 5000 đến 1 : 10000 trẻ sống. Tỷ lệ bệnh gặp ở nữ
nhiều hơn nam.
Các trẻ mắc hội chứng Patau có trọng lượng khi sinh thấp hơn mức
trung bình khoảng 900g và thường sinh thiếu tháng. Các dấu hiệu lâm sàng
bên ngoài của hội chứng này rất điển hình đến mức có thể dựa vào đó để nhận
dạng và chẩn đoán bệnh.


5
Các bất thường đặc trưng biểu hiện ở sọ và mặt: chu vi hộp sọ thường
bị giảm, đầu bé cùng với trán thấp và nghiêng, khe mắt hẹp, gốc mũi rộng, tai
mọc thấp với vành tai biến dạng, khoảng cách giữa hai mắt giảm, da đầu
thường bị loét, có u mạch máu ở vùng đầu và chẩm.

Một trong những dấu hiệu điển hình nhất của hội chứng Patau là khe hở
môi trên và vòm miệng, các khe hở thường là ở cả hai phía. Trong số các bất
thường của hệ thống cơ xương, hay gặp nhất là tật nhiều ngón ở cả hai tay và
hai chân. Những biến đổi của vân da tay được thấy là góc atd lớn.
Ngoài ra, các DTBS ở tim chiếm 80% các trường hợp, ở hệ thống bài
tiết trên 60%, ở hệ thống cơ quan sinh sản 75%.
Do có quá nhiều dị tật nặng nề, nên những trẻ Trisomy 13 không
sống được lâu, 90% bệnh nhân bị chết trong vòng 1 tuổi, trong đó 40% là
chết chu sinh.
1.1.1.3. Hội chứng Edwards (Trisomy 18) [13]
Lần đầu tiên được một nhóm các nhà di truyền học người Anh đứng đầu
là Edwards mô tả đầy đủ năm 1960. Bệnh xuất hiện với tần suất 1 : 6000 trẻ
sinh ra. Đây là hội chứng do rối loạn NST đứng thứ 2 sau hội chứng Down.
Trẻ Trisomy 18 được sinh ra thường thiếu cân (trọng lượng trung bình
khoảng 2kg), trong khi thai lại thường bị già tháng. Các biểu hiện lâm sàng ở
hội chứng này cũng đa dạng như ở hội chứng Patau.
Các tổn thương cấu tạo của mặt và hệ thống cơ xương là ổn định, ở các
trường hợp kinh điển, sọ não có dạng kéo dài nghiêng dần từ xương trán tới
vùng thóp, hàm dưới và lỗ miệng bé, các khe mắt hẹp và ngắn. Vành tai bị
biến dạng và trong phần lớn các trường hợp có tai mọc thấp. Các tật ở chi trên
là sự xếp lộn xộn của xương bàn, bất thường khớp giữa ngón Ι, bất thường ở
bàn chân cũng có tới 80% các trường hợp. Khe hở môi được gặp ở 50% các
trường hợp, nhưng khác với hội chứng Patau ở chỗ thường chỉ khe hở môi ở
một phía.


6
Để góp phần chẩn đoán hội chứng Edwards, các đặc tính vân da có ý
nghĩa đáng kể, vì ngoài những bất thường thấy ở các nếp lòng bàn tay, tỷ lệ
vân cung ở các đầu ngón tay rất đặc trưng: có tới 95% bệnh nhân có tần số

vân cung từ 5% trở lên, trong khi tần số bình thường là 2,5%. Các trường hợp
bất thường ở tim và mạch máu lớn chiếm tới 90,8% các trường hợp. Thường
là, các tổn thương ở vách liên thất và các tật của van tim. Ngoài ra, còn gặp
những DTBS ở hàng loạt các cơ quan khác như: hệ thần kinh, tiêu hóa, hô
hấp, bài tiết, sinh dục…
Do có nhiều dị tật ở nhiều hệ thống cơ quan, nên thời gian sống của các
trẻ Trisomy 18 không được lâu. Có tới 60% các trường hợp bị chết trước 3
tháng (trong đó 30% là trước 1 tháng). Chỉ 1 trong 10 trẻ bị bệnh là sống được
đến 1 tuổi.
1.1.1.4. Hội chứng Klinefelter (XXY)[10]
Là dạng bệnh NST giới tính hay gặp nhất ở nam giới với tần số khoảng
1:500 đến 1:1000 lần trẻ sơ sinh nam và thường gặp trong các trường hợp
người mẹ lớn tuổi, trung bình là 32.3 tuổi. Những biểu hiện lâm sàng ở tuổi
niên thiếu của bệnh nhân Kinefelter thường chỉ là giảm trí tuệ nhẹ, học đọc
viết khó khăn, người yếu nhưng lại thường có chiều cao cao hơn các trẻ cùng
lứa tuổi do chân dài. Ở tuổi trưởng thành mới thấy rõ những dấu hiệu phát
triển lệch lạc về giới tính đàn ông như tinh hoàn bé, mào tinh đôi khi lớn hơn
tinh hoàn, mềm bóp không đau, không thấy tinh trùng trong tinh dịch nên vô
sinh. Ngoài ra, còn thấy các bất thường của sự phát triển các dấu hiệu sinh
dục phụ kiểu nữ như: tuyến vú phát triển ở 25 - 50% các trường hợp, lớp mỡ
dưới da dày, vai hẹp, hông rộng.
1.1.1.5. Hội chứng XYY
Được Evans và cộng sự phát hiện năm 1977 khi phân tích, định loại
NST ở các bé trai sơ sinh. Tần số người có 47,XYY trong quần thể là 1:1000
nam giới nhưng tần số này tăng cao ở nơi giam giữ các phạm nhân, vì vậy


7
NST Y thừa được gắn cho cái tên là NST tội phạm. Lúc nhỏ, biểu hiện ngoài
bình thường, thường có nhiều mụn trứng cá ở mặt. Lúc dậy thì hầu hết trẻ lớn

nhanh, dậy thì muộn hơn trẻ bình thường khoảng 6 tháng. Răng lớn, gốc mũi
nhô cao và không cân xứng, tai thấp. Mặc dù người cao nhưng có xu hướng
kém phát triển cơ ngực, cơ vai và cơ thắt lưng. Có trường hợp sinh dục kém
phát triển, tinh hoàn nhỏ, tinh hoàn lạc chỗ và lỗ đái lệch thấp. Hầu hết có trí
tuệ bình thường, một số chậm phát triển trí tuệ.
1.1.1.6. Hội chứng Trisomy X (Hội chứng siêu nữ) [10]
* Đặc điểm chung:
Hội chứng Trisomy X được gặp trong dân cư với tần số chung là
khoảng 1 : 1000 trẻ gái. Những biểu hiện bên ngoài rất khó phân biệt người
bệnh với những người bình thường do không có những biến đổi rõ ràng về
hình thái cũng như trí tuệ và thể lực. Tuy nhiên, ở những người bệnh cũng có
một số bất thường về chức năng sinh sản ở phụ nữ như vô kinh thứ phát, rối
loạn kinh nguyệt, mãn kinh sớm, tỷ lệ mắc bệnh tâm thần phân liệt cao.
Những phụ nữ Trisomy X vẫn có khả năng sinh đẻ bình thường song nguy cơ
các bất thường các NST ở con cái cao hơn những người khác.
Hội chứng Monosomy X (Hội chứng Turner) [10,14]
* Đặc điểm chung:
Hầu hết các trường hợp thai mắc hôi chứng Turner bị sảy thai tự nhiên,
chỉ có một số ít sống đến khi sinh. Tần số gặp ở 1 : 2500 trẻ sơ sinh gái.
Người bệnh có kiểu hình là nữ giới thường đi khám vì các triệu chứng
như lùn, vô kinh nguyên phát, các biểu hiện của bệnh ở các giai đoạn khác nhau:
Ở trẻ sơ sinh: có thể nhận biết được qua các biểu hiện: trọng lượng khi
sinh thấp, phù bạch huyết ở mu bàn tay, bàn chân, phù cứng, không viêm và
thường đến tuổi thứ hai thì hết phù, tai vểnh ra phía sau.


8
Ở trẻ em gái và thanh niên: người lùn chậm lớn và có những biểu hiện
bất thường như khe mắt cụp, sụp mi, mép xệ, khẩu cái hình cug nhọn. Tai thấp
và vểnh ra sau, tóc mọc thấp. Cổ ngắn và rộng vì có nếp da hình cánh bướm

nối liền từ xương chũm đến mỏm cùng vai. Cẳng tay cong ra ngoài, ngắn đốt
thứ tư. Lồng ngực hình lá chắn, hai núm vú kém phát triển và xa nhau.
Cơ quan sinh dục có rất ít hoặc không có lông mu, không có lông nách,
đôi khi có dấu hiệu nam hóa với âm vật phì đại. Tuyến sinh dục không phát
triển, soi ổ bụng thấy 1 dải nhỏ màu trắng nhạt, trường hợp điển hình thấy tổ
chức xơ. Tử cung nhỏ, có thể chẻ đôi. Giới tính thứ cấp không phát triển,
tuyến vú không phát triển, vô kinh nguyên phát.
Xét nghiệm: không có nội tiết tố nữ estrogen và pregnandiol, tăng FSH,
17-cetosteroid thường thấp.
* Nguyên nhân và cơ chế phát sinh:
Nguyên nhân: do rối loạn NST giới tính X về số lượng hoặc cấu trúc
 Khoảng trên 50% kiểu gen ở hội chứng Turner dạng 45,X;
 Dạng khảm dòng tế bào 45,X với dòng tế khác gặp 15-20% số bệnh
nhân mắc hội chứng Turner. Các dạng thể khảm là 45,X/46,XX hoặc
45,X/47,XXX. Ngoài ra có thể gặp thể 45,X/46,XY, người bệnh bất
thường cơ quan sinh dục ngoài, biểu hiện hoặc có hình thái nam hoặc
mơ hồ giới tính hoặc hình thái nữ hoàn toàn.
 Dạng rối loạn cấu trúc NST X: NST X mất nhánh ngắn, nhánh dài…
Cơ chế phát sinh: 75% trường hợp 45,X là do rối loạn phân bào ở bố, số còn
lại có nguồn gốc từ mẹ.
1.1.2. Khái niệm và đặc điểm một số hội chứng vi mất đoạn
Các hội chứng vi mất đoạn là hậu quả của sự mất đi một đoạn NST có
độ dài dưới 5 Mb. Đoạn bị mất với kích thước quá nhỏ không thể dùng
phương pháp tế bào học với nhuộm băng thông thường, thậm chí nhuộm băng


9
với độ phân giải cao để phát hiện. Đoạn bị mất có thể chứa một hoặc nhiều
gen nên hội chứng vi mất đoạn thường gây ra những hậu quả nặng nề đến
nhiều cơ quan, bộ phận đặc biệt hệ thần kinh trung ương gây ra các triệu

chứng liên quan đến chậm phát triển trí tuệ, tim mạch, xương chi và vùng đầu
mặt. Các hội chứng vi mất đoạn được biết đến bao gồm:
 Hội chứng Wolf- Hirschhorn: 4p16.3
 Hội chứng Cri du Chat: 5p15.3- p15.2
 Hội chứng Williams- Beuren: 7q11.2
 Hội chứng Langer- Giedion: 8q23-q24
 Hội chứng Prader-Willi / Angelman: 15q11-q13
 Hội chứng Miller-Dieker: 17p13.3
 Hội chứng Smith- Magenis: 17p11.2


Hội chứng DiGeorge: 22q11.2; 10p14

1.1.2.1. Hội chứng Wolf- Hirschhorn
Hội chứng Wolf- Hirschhorn (WHS) là hội chứng đa di tật bẩm sinh
chiếm tần suất 1:50000. Hội chứng này do hai nhà khoa học Kurt Hirschhorn
người Mỹ và Ulrich Wolf người Đức độc lập tìm ra vào những năm 1960. Sau
đó được mô tả năm 1961 bởi Herbert L.Cooper và Kurt Hirschhorn. Hầu hết
bệnh nhân mắc bệnh WHS đều mang đột biến mất đoạn cánh ngắn NST số 4
(4p16.3), đặc biệt ở vùng WHSC1 và WHSC2, kích thước của đoạn mất rất đa
dạng và không giống nhau giữa các bệnh nhân, điều này giải thích cho tính đa
dạng về kiểu hình của hội chứng trên lâm sàng [15,16]. Các biểu hiện lâm
sàng điển hình của hội chứng WHS bao gồm: chậm phát triển tâm thần nhiều
mức độ từ nhẹ đến nặng. Một vài dấu hiệu khác có thể gặp là khoảng cách
giữa hai mắt xa nhau, nhân trung ngắn, cằm nhỏ, tai nhỏ, sứt môi, nứt khẩu


10
cái, yếu cơ và tầm vóc bé. Tình trạng chậm phát triển bắt đầu ngay từ khi đứa
trẻ còn nằm trong tử cung, tiếp tục trong thời kỳ sơ sinh, trẻ chậm biết ngồi,

đứng và đi. Có khoảng 1/3 số trường hợp WHS tử vong trong 2 năm đầu cuộc
sống [17]. Khoảng 85-90% WHS là đột biến mới phát sinh trong quá trình tạo
giao tử. Các dạng đột biến mất đoạn, chuyển đoạn, NST hình vòng có thể xảy
ra là một nguyên nhân khác nữa giải thích cho sự khác biệt kiểu hình giữa các
bệnh nhân khác nhau.

Hình 1.1: Trẻ mắc hội chứng Wolf- Hirschhorn
1.1.2.2. Hội chứng Cri du Chat
Hội chứng Cri du Chat (CDCS) lần đầu được mô tả bởi nhà di truyền
học người Pháp là Jérôme Lejeune vào năm 1963. Tần suất xuất hiện bệnh là
1:15000 - 1:50000, phổ biến ở trẻ sơ sinh nữ. Đây là hội chứng bẩm sinh liên
quan đến đột biến mất đoạn cánh ngắn NST số 5. Kích thước đoạn mất rất đa
dạng, có thể vô cùng nhỏ thuộc băng 5p15.2, 5p15.3 cho đến toàn bộ cánh
ngắn p [18],[19]. Trường hợp đoạn mất có kích thước càng lớn càng có biểu
hiện lâm sàng rõ ràng và nặng hơn so với trường hợp mất đoạn có kích thước
nhỏ. Tên của hội chứng là một thuật ngữ tiếng Pháp (mèo khóc hay tiếng kêu
của mèo), trẻ sinh ra có tiếng khóc nghe như tiếng kêu của mèo, ngoài ra còn
có các rối loạn khác kèm theo như não nhỏ, hai mắt xa nhau, tai ở vị trí thấp,


11
hàm nhỏ, cân nặng lúc sinh thấp, yếu cơ, chậm phát triển tâm thần vận động
và dị tật tim. Tuy nhiên trường hợp mất đoạn thuộc bằng 5p15.3 chỉ đơn thuần
có tiếng khóc như tiếng mèo kêu mà không có các dị tật khác đi kèm [20]. Về
mặt di truyền, đột biến gen CTNND2 thuộc băng 5p15.2 được Mainardi và
cộng sự chứng minh có liên quan chặt chẽ đến mức độ chậm phát triển tâm
thần của bệnh nhân CDCS [21].

Hình 1.2: Trẻ mắc hội chứng Cri du Chat
A: 8 tháng; B: 2 tuổi; C: 4 tuổi; D: 9 tuổi

1.1.2.3. Hội chứng Williams- Beuren
Hội chứng Williams- Beuren (WBS) là tình trạng đột biến mất đoạn
NST gây ra rối loạn ở nhiều cơ quan, bộ phận trong cơ thể. Đoạn bị mất nằm
trên cánh dài NST số 7 tại vị trí q11.23 có độ dài từ 1.5-1.8 Mb và chứa
khoảng 26 gen [22],[23]. Tần suất xuất hiện bệnh là 1:7500- 1:20000. Hội
chứng được phát hiện vào năm 1961 bởi J.C.P. Williams ở Auckland với các
triệu chứng hẹp eo động mạch chủ, chậm phát triển tâm thần và dị dạng vùng
đầu mặt [24]. Năm 1962 A.J.Beuren cũng mô tả một hội chứng tương tự và
thêm một số bất thường nha khoa như răng nhỏ, thưa và hẹp động mạch phổi
[25]. Rối loạn giảm chú ý cũng là triệu chứng thường thấy ở bệnh nhân WBS.


12
Ngoài ra, một số đặc điểm khác cũng được quan sát như tăng huyết áp, tăng
canxi máu, tầm vóc bé và các bệnh mô liên kết như bệnh khớp, da.
Các gen Clip2, ELN, GTF2I, GTF2IRD1, và LIMK1 là các gen đóng
vai trò quan trọng trong cơ chế sinh bệnh học của WBS, và LIMK1 là một
trong những gen thường gặp ở những người bị hội chứng Williams. Các nhà
nghiên cứu đã tìm thấy rằng mất đoạn gen ELN có vai trò trong các bệnh mô
liên kết và các dị tật tim, đặc biệt là bệnh hẹp eo động mạch chủ hẹp động
mạch phổi. Liên quan đến các bất thường vùng đầu mặt như trán rộng, mũi
thấp, cằm nhỏ là sự vắng mặt gen GTF2IRD1. Tương tự như những hội chứng
vi mất đoạn khác, người bệnh WBS chỉ có một tỷ lệ thấp là di truyền từ thế hệ
trước trong gia đình, phần lớn các ca bệnh là đột biến mới hình thành trong
quá trình phát sinh giao tử hoặc trong những lần phân cắt đầu tiên của hợp tử.

Hình 1.3: Trẻ mắc hội chứng Williams- Beuren
1.1.2.4. Hội chứng Langer- Giedion
Hội

chứng

Langer-Giedion

(LGS)

còn

gọi

là

hội

chứng

Trichorhinophalangeal loại II (TRPS2) hoặc LGCR (Langer-Giedion
Chromosome Region) [26] là một hội chứng vi mất đoạn rất hiếm gặp gây ra
bởi đột biến mất đoạn trên cánh dài NST số 8 tại vị trí q23.2-q24.13 và chứa 2
gen là TRPS1 và EXT1. Hội chứng được phát hiện vào những năm 1960 bởi


13
hai bác sỹ Leonard O.Langer người Mỹ và Andreas Giedion người Thụy Sĩ.
Các biểu hiện lâm sàng điển hình của hội chứng LGS bao gồm: nhận thức
kém, tầm vóc thấp bé, đặc điểm khuôn mặt đặc trưng, đầu nhỏ và những bất
thường xương bao gồm tăng trưởng xương từ bề mặt của xương [27] Thông
thường người có hội chứng Langer-Giedion có tóc thưa, tai to hoặc nhô lên,
lông mày rộng, mắt sâu, mũi hình củ hành, môi trên mỏng và răng bị mất.
WBS chỉ có một vài trường hợp là di truyền từ thế hệ trước, phần lớn

bệnh là hậu quả của đột biến phát sinh trong quá trình tạo giao tử [28].

Hình 1.4: Trẻ mắc hội chứng Langer-Giedion
1.1.2.5. Hội chứng Prader-Willi/ Angelman (Hội chứng Uniparental Disomy 15:
UPD 15)
Bình thường, mỗi người được thừa hưởng 1 nhiễm sắc thể từ cha và 1
nhiễm sắc thể từ mẹ. Tuy nhiên trong trường hợp UPD 15, người bệnh chỉ
nhận duy nhất 1 nhiễm sắc thể 15 hoặc nhận cả 2 đoạn nhiễm sắc thể số 15
(15q11-13) từ cha hoặc từ mẹ mà thôi, người còn lại không cho đoạn NST
này. Nếu bệnh nhân nhận từ đoạn nhiễm sắc thể số 15 từ mẹ thì sẽ bị hội
chứng Prader-Willi (PWS). Ngược lại nếu bệnh nhân nhận NST 15 từ cha thì
sẽ bị hội chứng Angelman (AS).


14
Hội chứng Prader-Willi/Angelman là hội chứng hiếm gặp với tần suất
là 1:12000-1:25000 trẻ sinh sống. Năm 1887, Langdon Down mô tả bệnh
nhân đầu tiên mắc hội chứng Prader-Willi là một bé gái vị thành niên với triệu
chứng thiểu năng trí tuệ, vóc người thấp bé, suy sinh dục và béo phì. Năm
1956, Prader và cộng sự báo cáo một loạt các bệnh nhân với kiểu hình tương
tự. Năm 1981, Ledbetter và cộng sự xác định hội chứng PraderWilli/Angelman là đột biến mất đoạn trên cánh dài NST 15 giữa các băng
15q11 và 15q13. Hầu hết các đột biến là mất đoạn, UPD (Uniparental
Disomy), đảo đoạn, chuyển đoạn, trong đó đột biến mất đoạn có tỷ lệ cao nhất
chiếm 70-80%. Trong hội chứng Prader-Willi, người bệnh nhận 2 nhiễm sắc
thể số 15 từ mẹ (thiếu NST 15 từ bố) hoặc đột biến mất đoạn trên nhánh dài
NST 15 từ bố (15q11-13) thì sẽ bị hội chứng Prader-Willi (PWS). Trong hội
chứng Angelman, người bệnh nhận 2 nhiễm sắc thể số 15 từ bố (thiếu NST 15
từ mẹ) hoặc đột biến mất đoạn trên nhánh dài NST 15 từ mẹ (15q11-13) thì sẽ
bị hội chứng Angelman.

Hình 1.5: Cơ chế di truyền hội chứng Prader Willi/Angelman


15
Các biểu hiện lâm sàng điển hình của hội chứng PWS bao gồm: Trương
lực cơ kém, vóc người thấp bé, phát triển giới tính không đầy đủ, khiếm
khuyết về trí tuệ, chậm phát triển về ngôn ngữ, rối loạn hành vi, cơ thể không
kiểm soát được lượng thức ăn đưa vào do thiểu sản vùng dưới đồi gây mất sự
nhạy cảm của trung tâm no có thể dẫn đến việc ăn uống quá nhiều và béo phì
đe dọa tính mạng [29]. Trẻ mắc hội chứng Angelman (AS) có các đặc điểm
như: Cười và vẻ mặt mãn nguyện là những biểu hiện có từ rất sớm do sự kích
thích quá mức của các neuron vận động các cơ mặt nhiều nên nhiều khi nhìn
giống như đang nhăn nhó. Tăng hoạt động và kém tập trung, chậm phát triển
trí tuệ, khả năng ngôn ngữ kém, tự kỷ, động kinh, rối loạn vận động và thăng
bằng, đầu nhỏ, vẹo cột sống [30].
1.1.2.6. Hội chứng Miller-Dieker
Hội chứng Miller-Dieker (MDS) là hội chứng đặc trưng bởi sự phát
triển khiếm khuyết của não (lissencephaly-não nhẵn) gây ra bởi sự di chuyển
không hoàn toàn của tế bào thần kinh đến vỏ não trong giai đoạn phát triển
của phôi từ 9-13 tuần. MDS là một hội chứng vi mất đoạn rất hiếm gặp gây ra
bởi đột biến mất đoạn trên nhánh ngắn NST số 17 tại vị trí p13.3 [31].
Hội chứng Miller-Dieker là hội chứng hiếm gặp với tần suất là
1:100000-1:300000 trẻ sinh sống. MDS là tên của hai bác sỹ J. Miller and H.
Dieker phát hiện ra vào những năm 1960. J. Miller mô tả hội chứng này vào
năm 1963 và năm 1969 H. Dieker nhấn mạnh MDS là hội chứng não nhẵn bởi
vì phần lớn dị tật xảy ra tại não [32]. Đây là tình trạng nhu mô não mềm mịn,
có ít cuộn và rãnh não hơn so với bình thường. Hậu quả của MDS bao gồm
chậm phát triển trí tuệ, chậm biết đi, động kinh, nhược cơ hoặc tăng trương
lực cơ, khó nuốt, khó thở. Với tổn thương não nặng nề như vậy, đời sống bệnh
nhân MDS thường không kéo dài đến tuổi trưởng thành. Ngoài ra, tương tự

16
như các hội chứng vi mất đoạn khác, trẻ mắc MDS có khuôn mặt đặc biệt với
trán dô, mũi nhỏ, tai thấp và có hình dạng khác thường, hàm nhỏ, môi trên
dày. Một vài trường hợp đã được báo cáo là có dị tật tim, thận, thoát vị thành
bụng và thoát vị rốn kèm theo [33].
80% bệnh nhân MDS là tiên phát do mất đoạn NST 17p13.3 và 20% là
do di truyền đột biến từ bố mẹ là người mang NST chuyển đoạn, đảo đoạn.
1.1.2.7. Hội chứng Smith- Magenis
Hội chứng Smith - Magenis (SMS) là hội chứng là một hội chứng vi
mất đoạn rất hiếm gặp gây ra bởi đột biến mất đoạn trên cánh ngắn NST 17
tại vị trí p11.2, xuất hiện với tần xuất 1 : 25000 - 1 : 50000 trẻ sinh sống. Các
nhà nghiên cứu tin rằng nhiều bệnh nhân với hội chứng này không được chẩn
đoán, do vậy tần xuất xuất hiện thực sự có thể tới 1:15000 trẻ sinh sống. Hội
chứng SMS được miêu tả lần đầu tiên vào năm 1982 bởi nhà tư vấn di truyền
Ann C.M.Smith và bác sỹ Ellen Magenis. Phần lớn bệnh nhân SMS không
được chẩn đoán cho đến khi được chẩn đoán bằng các test di truyền, thường
phát hiện ở tuổi thiếu niên hoặc trưởng thành. Hội chứng Smith-Magenis là
một bệnh gây rối loạn quá trình phát triển và ảnh hưởng tới nhiều bộ phận của
cơ thể. Các biểu hiện chính của hội chứng này bao gồm thiểu năng trí tuệ,
chậm phát triển kỹ năng ngôn ngữ, đặc điểm khuôn mặt đặc biệt, rối loạn giấc
ngủ, và một số bất thường về hành vi. Hầu hết những người mắc hội chứng
Smith-Magenis có một khuôn mặt hình vuông, rộng với đôi mắt sâu, má đầy,
và một hàm dưới đặc trưng. Phần giữa khuôn mặt phẳng và sống mũi tẹt.
Miệng có xu hướng cong xuống với môi trên cong ra phía trước. Những khác
biệt trên khuôn mặt có thể được thể hiện trong thời thơ ấu, nhưng họ thường
trở nên rõ ràng hơn khi trưởng thành. Các vấn đề răng miệng cũng thường gặp
ở những người bị mắc hội chứng này. Gián đoạn giấc ngủ là đặc trưng của hội

17
chứng Smith-Magenis, thường bắt đầu sớm trong cuộc đời. Người bị ảnh
hưởng có thể rất buồn ngủ vào ban ngày, nhưng họ gặp khó khăn khi ngủ và
thức dậy nhiều lần mỗi đêm [35]. Những người bị hội chứng Smith-Magenis
có giàu tình cảm, hòa đồng nhưng cũng có một số vấn đề về kiểm soát hành
vi, ví dụ bao gồm các cơn giận và nóng nảy tự phát, hung bạo, lo lắng, bốc
đồng, và thiếu tập trung. Một số hành vi tự gây thương tích khá phổ biên như
cắn, đánh, đập đầu, và cấu. Các dấu hiệu và triệu chứng khác của hội chứng
Smith-Magenis bao gồm tầm vóc ngắn, độ cong bất thường của cột sống (vẹo
cột sống), kém nhạy cảm với đau đớn và nhiệt độ, và giọng nói khàn. Một số
người có bất thường về tai dẫn đến mất thính lực. Một số khác có thể có
những bất thường về mắt gây cận thị hoặc các vấn đề thị lực khác. Mặc dù ít
phổ biến hơn, khuyết tật tim và thận cũng đã được ghi nhận ở những người bị
hội chứng Smith-Magenis [34]. Các biểu hiện lâm sàng điển hình của hội
chứng SMS bao gồm: Đầu ngắn và rộng, hàm dưới nhô ra phía trước, phần
giữa mặt kém phát triển, chậm biết nói, có thể kèm mất thính lực, rối loạn
hành vi và chậm phát triển tâm thần, vận động. Một số trường hợp mang thêm
các dị tật lớn ở hệ thống xương khớp, tim mạch, thận tiết niệu và sinh dục
[34]. Ngoài ra, trong một số nghiên cứu khác nhận thấy bệnh nhân SMS còn
gặp các vấn đề về giấc ngủ như khó ngủ, ngủ không sâu, tỉnh giấc nhiều lần
trong đêm [35].
1.1.2.8. Hội chứng DiGeorge
Hội chứng DiGeorge (DGS) là hội chứng do vi mất đoạn hay gặp gây
ra bởi đột biến mất đoạn trên cánh dài của nhiễm sắc thể 22 (22q11.2) [36],
[37]. Tuy nhiên, một số trường hợp hội chứng DiGeorge là do vi mất đoạn
thuộc vị trí p14 của nhiễm sắc thể số 10 (10p14). DGS xuất hiện với tần xuất
1/4000 -1/6000 trẻ sinh sống [38]. Tuy nhiên, tình trạng này có thể phổ biến
hơn so với ước tính này vì các bác sĩ và các nhà nghiên cứu nghi ngờ rằng sự

18
đa dạng về biểu hiện làm giảm khả năng chẩn đoán của hội chứng này. Việc
này xảy ra với những người có dấu hiệu và triệu chứng nhẹ hoặc được cho là
triệu chứng của một số các căn bệnh khác. Hội chứng DGS được mô tả vào
năm 1968 bởi bác sỹ nhi khoa Angelo DiGeorge [39]. Khoảng 90% bệnh
nhân mắc hội chứng DiGeorge mang đột biến mất đoạn nhỏ ở cánh dài của
nhiễm sắc thể 22 (22q11.2). Hội chứng này di truyền theo cơ chế di truyền
trội trên nhiễm sắc thể thường, vì chỉ cần mất đoạn xảy ra ở một trong hai
NST của cặp NST 22 ở mỗi tế bào là đủ để gây ra hội chứng này. Tuy nhiên,
hầu hết các trường hợp mắc hội chứng này là do phát sinh ngẫu nhiên trong
quá trình hình thành tế bào sinh sản (trứng hoặc tinh trùng), hoặc trong quá
trình phát sinh phôi sớm. Người mắc hội chứng này thường có gia đình bình
thường, không có ai mắc bệnh nhưng chính họ lại có thể di truyền hội chứng
này cho con cái. Trong 10% số trường hợp mắc hội chứng là do thừa hưởng
một NST số 22 bị mất đoạn từ bố hoặc mẹ.
Hội chứng DiGeorge có nhiều rất nhiều các dấu hiệu và triệu chứng có
thể ảnh hưởng đến hầu như bất kỳ phần nào của cơ thể. Các biểu hiện của hội
chứng này rất khác nhau, thậm chí giữa các thành viên bị ảnh hưởng trong
cùng một gia đình. các dấu hiệu và triệu chứng thường gặp bao gồm các bất
thường về tim thường xuất hiện từ khi sinh ra, hở hàm ếch, và các dấu hiệu
đăc trưng khác trên khuôn. Những người bị hội chứng DiGeorge thường bị
nhiễm trùng tái phát bởi các vấn đề với hệ thống miễn dịch, và một số có thể
phát triển thành rối loạn tự miễn như viêm khớp và bệnh Graves - trong đó hệ
thống miễn dịch tấn công các mô và các cơ quan của chính cơ thể. Cá nhân bị
ảnh hưởng cũng có thể bị khó thở, bất thường về thận, nồng độ canxi trong
máu thấp (có thể dẫn đến co giật), giảm tiểu cầu máu (giảm tiểu cầu), các vấn
đề tiêu hóa, và suy giảm thính lực. Trẻ em bị hội chứng này chậm phát triển
như bao gồm tăng trưởng chậm, kém phát triển kỹ năng ngôn ngữ và học tập.
Các năm về sau trong cuộc đời, họ có nguy cơ cao mắc các bệnh tâm thần như

19
tâm thần phân liệt, trầm cảm, lo âu và rối loạn lưỡng cực. Ngoài ra, trẻ bị ảnh
hưởng có nhiều khả năng bị mất tập trung, hiếu động và tự kỷ [40].


20
1.2. Một số phương pháp sàng lọc trước sinh
Trên thế giới và Việt Nam đã và đang áp dụng các phương pháp sau:
1.2.1. Siêu âm thai:
Trong chẩn đoán trước sinh, siêu âm được sử dụng lần đầu tiên vào
những năm 1972. Sau đó siêu âm ngày càng được sử dụng rộng rãi và đã trở
thành một phương tiện chẩn đoán quan trọng và không thể thiếu trong chương
trình chăm sóc trước sinh. Đây là phương pháp không xâm phạm thai, tương
đối an toàn nên được xem là một trong những công cụ chủ yếu để sàng lọc và
phát hiện các dị tật của thai.
* Giai đoạn 3 tháng đầu: để đo độ mờ da gáy (dày da gáy)
Độ dày khoảng mờ da gáy được tính là chiều dày tối đa của khoảng mờ
dưới da, là chiều dày từ mặt ngoài da gáy tới xương trên đốt sống cổ. Sự tăng
độ dày khoảng mờ da gáy liên quan đến các hội chứng bất thường NST như
Turner, hội chứng Down, các lệch bội NST khác. Sàng lọc sử dụng kết hợp tuổi
của mẹ với độ dày khoảng mờ da gáy của thai tuần 10 - 14 ở nhóm thai phụ có
nguy cơ cao đã được thực hiện vào những năm 1990, khoảng 80% thai Trisomy
21 liên quan với tăng khoảng mờ da gáy (≥ 3mm). Độ dày da gáy tăng theo
tuổi thai nếu đo không chính xác sẽ gây nên kết quả dương tính giả [41].
* Giai đoạn 3 tháng giữa:
Trong giai đoạn 3 tháng giữa siêu âm theo dõi sự phát triển của thai, rà
soát có hệ thống toàn bộ giải phẫu của thai. Giai đoạn này, siêu âm có thể phát
hiện hầu hết các bất thường ở các cơ quan, định hướng tới tất cả các bệnh của

thai từ đó có các chỉ định xét nghiệm chẩn đoán tìm nguyên nhân. Ngoài ra
siêu âm còn có ý nghĩa chẩn đoán xác định các dị tật hình thái để có thể đưa
ra quyết định chấm dứt thai kỳ [42],[43].


21
Bảng 1.1. Những dấu hiệu bất thường hay gặp trên siêu âm ba tháng giữa
và các rối loạn NST tương ứng [44]
Bất thường
Trisomy 18 Trisomy 21 Trisomy 13 Turner
Giãn não thất
+
+
+
Não trước không phân chia
+
Nang đám rối mạch mạc
+
Hội chứng Dandy Walker
+
+
Khe hở môi
+
+
Cằm nhỏ
+
Giảm sản xương mũi
+
Phù da gáy
+

+
+
Nang bạch huyết
+
Thoát vị hoành
+
+
Dị tật tim
+
+
+
+
Thoát vị rốn
+
+
Hẹp tá tràng
+
Hẹp thực quản
+
+
Dị tật thận
+
+
+
+
Ngắn xương chi
+
+
+
Thiếu ngón

+
Ngón tay chồng nhau
+
Thừa ngón
+
Dính ngón
Bàn chân vẹo
+
+
Thai chậm phát triển
+
+


22
1.2.2. Sàng lọc trước sinh
1.2.2.1. Xét nghiệm sinh hóa
Những sản phẩm của thai có trong huyết thanh mẹ thường được dùng
để phát hiện những thai có nguy cơ bị dị tật bẩm sinh phổ biến là: AFP (alpha
fetoprotein), HCG (human chorionic gonodotropin), uE3 (unconjugated
estriol), Inhibin A, PAPA-A (prenancy Associated plasma protein - A) [45].
1.2.2.1.1 AFP (alpha fetoprotein)
* Nguồn gốc: AFP được sản xuất từ túi noãn hoàng và gan của bào thai,
đến cuối thời kì phôi khi túi noãn hoàng teo đi thì gan sản xuất là chủ yếu.
AFP là một glucoprotein có trọng lượng phân tử 69 Kdalton chứa 4% carbon,
với thành phần protein là alphaglobulin. Thời gian bán huỷ trong dịch ối và
huyết thanh của AFP là 3 - 5 ngày.
* Nồng độ AFP
Trong huyết thanh của thai có thể thấy vào tuần thứ 6, tiếp tục tăng lên
đến tuần thứ 12 và duy trì đến tuần thứ 30 có thể ở mức 3 - 4 mg/ml; sau đó

giảm dần cho tới khi sinh chỉ còn 10 - 150mg/ml và tiếp tục giảm cho đến 6
tháng tuổi thì nồng độ AFP trở về gần giống người trưởng thành < 10ng/ml.
Trong dịch ối cũng có thể phát hiện vào tuần thứ 6 của thai nhi, do sự
khuếch tán từ thai vào dịch ối qua bánh rau và sau tuần thứ 10 còn có nước tiểu
của thai nhi cung cấp, tăng cao nhất vào tuần 12 - 14 của thai rồi giảm xuống
khoảng 1000 ng/ml ở tuần 20, vì thời điểm này có tăng đột ngột thể tích dịch ối.
Nồng độ AFP tăng ổn định từ tuần thai 15 - 20 [46]. Nồng độ AFP trong dịch ối
chỉ bằng 1/200 - 1/100 nồng độ AFP trong huyết thanh của thai nhi.
Trong máu mẹ có thể thấy vào tuần thứ 5 - 11 là 6 UI/ml sau đó tăng
dần đến tuần thứ 30 nhưng với nồng độ thấp chỉ bẳng 1/50000 nồng độ AFP
trong huyết thanh của thai và bằng 1/500 trong dịch ối [46]. AFP chủ yếu
được khuếch tán từ huyết thanh của thai vào dịch ối qua bánh rau tới tuần
hoàn của mẹ.


23
Trên cơ sở nồng độ AFP được ổn định ở các tuần thai kể từ tuần 11 trở
đi, đặc biệt từ tuần 15 trở đi, một số nghiên cứu đã xác định rằng AFP trong
huyết thanh của mẹ giảm trong một số bất thường NST: hội chứng Down, hội
chứng Turner, Trisomy 18. Nồng độ AFP trong huyết thanh mẹ giảm < 0,7
MoM (MoM là bội số của giá trị trung vị: Multiple of median).
1.2.2.1.2. βhCG (Human chorionic gonodotropin)
* Nguồn gốc: βhCG bản chất là một glucoprotein do tế bào lá nuôi bài
tiết, có thể thấy hCG trong nước tiểu vào ngày thứ 8 sau khi thụ thai.
* Nồng độ βhCG: βhCG tăng nhanh và đạt tối đa vào tuần 8 - 9 sau đó
giảm dần vào tuần thứ 12 và duy trì cho tới khi đẻ. Có thể định lượng βhCG
trong dịch ối, trong huyết thanh và trong nước tiểu của mẹ. Nồng độ βhCG rất
cao trong chửa trứng, đặc biệt trong ung thư rau thai. Người ta thường định
lượng βhCG tự do ở trong giai đoạn 3 tháng thai đầu, còn βhCG toàn phần
thường được sử dụng từ 3 tháng thai giữa.

Ở những thai hội chứng Down nồng độ βhCG trong huyết thanh mẹ cao
hơn so với những thai bình thường [46][47][48].
1.2.2.1.3. uE3 (Unconjugated estriol-estriol không liên hợp)
* Nguồn gốc: uE3 do hoàng thể bài tiết, từ tháng thứ 4 trở đi có thêm
rau bài tiết.
* Nồng độ uE3: tăng dần trong máu mẹ suốt thời kì mang thai, cao nhất
vào tháng thứ 9 và đến ngày đẻ thì giảm dần. uE3 qua bánh rau vào tuần hoàn
mẹ nên có thể định lượng trong máu mẹ. Do có sự dao động lớn về nồng độ,
khi đánh giá giá trị uE3 ngoài việc so sánh với nồng độ bình thường người ta
thường xét nghiệm hai lần để đánh giá quá trình phát triển của thai. Nồng độ
uE3 giảm chứng tỏ tình trạng suy yếu của bánh rau và thai nhi. uE3 có sự dao
động lớn về nồng độ và thời gian bán huỷ trong máu mẹ chỉ 20 - 30 phút nên
cần chú ý khâu bảo quản mẫu.
Trong thai hội chứng Down nồng độ uE3 giảm [48],[49].


24
1.2.2.1.4. Inhibin A
Là một protein có nguồn gốc thai nhi do bánh rau và màng thai là
nguồn bài tiết chủ yếu. Inhibin là một glycoprotein gồm 2 chuỗi α, β (gồm 2
loại βA, βB ). Nếu chuỗi α liên kết với βA thì gọi là Inhibin A, hoặc chuỗi α
liên kết với βB gọi là Inhibin B. Qua nhiều nghiên cứu phát hiện mức Inhibin
A tăng trong những thai có hội chứng Down với mức sàng trung bình 1,63
MoM [50],[51].
1.2.2.1.5. PAPP-A (pregnancy associated plasma protein A)
PAPP - A là 1 glycoprotein có nguồn gốc từ bánh rau. Nồng độ của
PAPP-A trong huyết thanh mẹ tiếp tục tăng trong quá trình có thai. Với thai
Down, PAPP - A trong huyết thanh người mẹ giảm trong 3 tháng đầu của thai
kì [52]. Định lượng PAPP-A được sử dụng trong 3 tháng đầu của thai để thay
thế cho định lượng AFP.

1.2.2.2. Phối hợp các phương pháp định lượng trong các test sàng lọc
Test sàng lọc được thực hiện ở ba tháng giữa là phổ biến, tuy nhiên
trong 3 tháng đầu các test sàng lọc cũng đem lại giá trị cao. Các test được sử
dụng hiện nay là:
* Trong 3 tháng đầu, các test được thực hiện thường quy như:
- Douple test: PAPP-A +free βhCG.
Hoặc có thể phối hợp thêm siêu âm đo độ dày da gáy để tăng hiệu quả
sàng lọc gọi là Combined test (PAPP-A + free βhCG + độ dày da gáy)
Đối với thai Down nồng độ PAPP-A trong huyết thanh mẹ thấp (MoM
< 0,7) và βhCG tự do cao hơn so với thai phụ bình thường (MoM > 1,7).
* Trong 3 tháng giữa có thể áp dụng các test sau:
- Double test : AFP + βhCG;
- Triple test: AFP + βhCG + uE3
- Quadruple test: AFP + βhCG + uE3+ Inhibin A


25
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng khi phối hợp các huyết thanh định lượng
được trong máu mẹ có nguồn gốc từ thai thì hiệu quả sàng lọc tăng lên đáng
kể. Xét các test sàng lọc tại quý II của thai kỳ (15 - 19 tuần ): nếu chỉ dựa vào
tuổi mẹ thì tỷ lệ phát hiện đạt 32% nhưng khi sử dụng các test như double tỷ
lệ phát hiện là 60%, triple tỷ lệ phát hiện là 68% và quadruple tỷ lệ phát hiện
79%. Đặc biệt trong test kết hợp Integrated (tuổi mẹ, khoảng sáng sau gáy,
các test trong quý I và quý II của thai kỳ) tăng tỷ lệ phát hiện lên 95% [53].
1.2.2.3. Xét nghiệm giải trình tự thế hệ mới dùng để sàng lọc trước sinh
không xâm lấn NIPT (Noninvasive prenatal testing)
Xét nghiệm sử dụng mẫu DNA thai tự do (cell free fetal DNA cffDNA) lưu hành trong máu mẹ giúp sàng lọc sớm thai trên nhiều phương
diện khác nhau, điển hình như: xác định sớm giới tính giúp tiên lượng khả
năng mắc các bệnh do NST liên kết với giới tính; nguy cơ mắc các bệnh di
truyền của thai trong những gia đình có nguy cơ cao; khảo sát yếu tố Rhesus,

xác định nguy cơ tiền sản giật [56]. Trong đó, nổi bật là ứng dụng của cffDNA
trong sàng lọc sớm các bất thường NST như lệch bội NST 13, 18, 21 bằng
phương pháp giải trình tự thế hệ mới (next generation sequencing - NGS)
nhằm khảo sát bất thường NST thai đã mở ra triển vọng mới cho các nhà
nghiên cứu di truyền trong lĩnh vực sản, nhi [57],[58]. Hiện tại, việc ứng dụng
NGS cho tầm soát trước sinh đang là hướng đi mới và được áp dụng rộng rãi
trên toàn thế giới. Đây là phương pháp có độ nhạy và độ đặc hiệu rất cao (độ
nhạy từ 98,85% trở lên và độ đặc hiệu từ 97,95% trở lên), không xâm lấn nên
ít gây ảnh hưởng cho thai phụ và thai [59]. Tuy nhiên chi phí cho xét nghiệm
NIPT cao hơn rất nhiều so với xét nghiệm sinh hóa.