ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ bổ TRỢ UNG THƯ vú GIAI đoạn II, III đã mãn KINH có THỤ THỂ nội TIẾT DƯƠNG TÍNH BẰNG HOÁ CHẤT 3FEC 3t và ANASTROZOLE

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

CHU THỊ THU HUYỀN

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỔ TRỢ
UNG THƯ VÚ GIAI ĐOẠN II, III ĐÃ MÃN KINH CÓ
THỤ THỂ NỘI TIẾT DƯƠNG TÍNH BẰNG HOÁ CHẤT
3FEC- 3T VÀ ANASTROZOLE
Chuyên ngành

: Ung thư

Mã số

: 62720149

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
TS. NGUYỄN TIẾN QUANG
TS. VŨ KIÊN

HÀ NỘI - 2019


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ


5

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ và là nguyên
nhân gây tử vong hàng đầu ở nữ giới. Theo GLOBOCAN năm 2018, trên toàn
thế giới có 2.089.000 ca mới mắc và 627.000 trường hợp tử vong do UTV
[1]. Tại Việt Nam, UTV cũng đứng hàng thứ 1 và năm 2010 ước tính có
khoảng 12.533 ca mới mắc, tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi là 29,9/100.000
dân [2].
Điều trị ung thư vú là sự phối hợp đa phương thức phẫu thuật, hóa chất,
xạ trị, nội tiết, kháng thể đơn dòng [3]. Kết quả điều trị bệnh đang từng bước
được cải thiện nhờ những thành tựu đạt được trong phòng bệnh, sàng lọc, phát
hiện sớm và điều trị, đặc biệt là các tiến bộ trong điều trị hệ thống bao gồm hóa
chất, nội tiết và sinh học phân tử [4, 5].
Điều trị hóa chất bổ trợ nhằm giảm tỷ lệ tái phát và kéo dài thời gian
sống thêm cho người bệnh. Nhiều phác đồ hóa chất được nghiên cứu đưa vào
áp dụng, các phương thức phối hợp các thuốc hóa chất đa dạng hơn [6]. Trong
các phác đồ bổ trợ ung thư vú, phác đồ 3FEC - 3T là sự phối hợp tuần tự của
các nhóm thuốc hóa chất đã được nhiều nghiên cứu lâm sàng trên thế giới
chứng minh có hiệu quả trong điều trị bổ trợ ung thư vú [7, 8].
Thống kê cho thấy có khoảng 75% các trường hợp ung thư vú có bộc lộ
thụ thể nội tiết, estrogen và/ hoặc progesteron. Việc ngăn không cho nội tiết tố
tiếp xúc với thụ thể nội tiết của tế bào ung thư làm cho các tế bào này không
phát triển và chết theo chương trình (apoptosis) là mục đích của điều trị nội
tiết [9]. Trong những năm gần đây, các thuốc ức chế aromatase (aromatase

inhibitor- AI) ra đời đã giúp có thêm sự lựa chọn mới về điều trị nội tiết trong
UTV. Trong số các thuốc ức chế aromatase, anastrozole là một chế phẩm


6
thuộc nhóm không steroid đã chứng minh được là dung nạp tốt, cho kết quả
điều trị cao hơn tamoxifen về thời gian duy trì đáp ứng, thời gian đến khi
bệnh tiến triển và ít tác dụng phụ [10].
Đã có một số công trình nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước
về việc điều trị hóa chất phác đồ 3FEC-3T và Anastrozole cho bệnh nhân ung
thư vú, hậu mãn kinh, có thụ thể nội tiết dương tính, tuy nhiên tại BV Ung
bướu Hà Nội chưa có nghiên cứu nào đánh giá kết quả điều trị trên nhóm
bệnh nhân này.
Mục tiêu nghiên cứu:
1.

Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ung thư vú
thụ thể nội tiết dương tính.

2.

Đánh giá kết quả điều trị bổ trợ ung thư vú bằng hóa chất phác
đồ 3FEC- 3T và Anastrozole.


7

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học ung thư vú

1.1.1. Tỷ lệ mắc và tử vong
UTV là loại bệnh ung thư phổ biến nhất và gây tử vong cao nhất ở phụ
nữ, chiếm 25% tỉ lệ do ung thư ở các nước phát triển. Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi
giữa các vùng miền trên thế giới: cao nhất ở Bắc Mỹ với 91,6/ 100.000 dân và
thấp nhất ở Trung Phi với 26,8/ 100.000 dân [11]. Tại Việt Nam UTV cũng là
loại ung thư đứng đầu trong các ung thư ở nữ giới. Theo số liệu của
GLOBOCAN 2018, Việt Nam có 15.229 ca mới mắc, chiếm 20,6% số ca ung
thư ở nữ giới. Số ca tử vong là 6.103, đứng hàng thứ 4 tổng số ca tử vong do
ung thư [12].
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ mắc ung thư vú
Nguyên nhân gây bệnh ung thư vú còn đang được nghiên cứu nhưng có
một số yếu tố được coi là làm tăng khả năng mắc bệnh UTV bao gồm:
- Tiền sử gia đình: Phụ nữ có tiền sử gia đình có người bị UTV đều
tăng nguy cơ mắc bệnh này, mẹ hoặc chị em gái mắc UTV thì nguy cơ mắc
căn bệnh này tăng gấp 1,5 - 3 lần so với phụ nữ bình thường. Nguy cơ cao
nhất khi mẹ bị UTV hai bên trước thời kỳ mãn kinh thì 50% trong số họ mắc
bệnh này.
- Tiền sử sinh sản: Tuổi có kinh sớm, mãn kinh muộn là những yếu tố
làm tăng nguy cơ UTV. Phụ nữ không mang thai nguy cơ mắc UTV cao 1,4
lần so với phụ nữ mang thai, những người sinh con sau 30 tuổi có nguy cơ cao
gấp 2-5 lần so với nhóm sinh con trước tuổi 19.
- Dùng thuốc tránh thai và điều trị các hormon thay thế: Có mối liên
quan giữa dùng thuốc tránh thai trong thời gian dài và UTV. Nếu dùng thuốc


8
tránh thai trên 8 năm, nguy cơ mắc UTV tăng gấp 1,7 lần, nếu còn trên 10 năm
thì nguy cơ này tăng 4,1 lần so với các phụ nữ không dùng thuốc tránh thai.
- Chế độ ăn: Người ta thấy tỷ lệ mắc UTV tăng cao ở phụ nữ béo phì,
chế độ ăn nhiều chất béo làm tăng nguy cơ UTV.

- Các yếu tố môi trường: Các yếu tố môi trường như xạ ion hóa từ
nguồn tự nhiên hay nhân tạo làm tăng nguy cơ mắc UTV, nguy cơ mắc tùy
thuộc vào liều lượng, thời gian tiếp xúc, tuổi tiếp xúc.
- Các gen gây UTV: Từ thập kỷ 90 các chương trình nghiên cứu về gen
đã được tiến hành. Các gen được chú trọng tiến hành và có khả năng liên quan
nhiều đến UTV là BRCA1, BRCA2, P53, Cowden, AR và TA.
1.2. Chẩn đoán
1.2.1. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định nhất thiết phải có sự khẳng định của mô bệnh học.
Giải phẫu bệnh được coi như “một tiêu chuẩn vàng” trong chẩn đoán ung thư
vú. Hiện tại chẩn đoán xác định UTV dựa vào 3 phương pháp sau:
. Lâm sàng
. Chụp tuyến vú
. Tế bào học
Nếu một trong 3 yếu tố này còn nghi ngờ phải sinh thiết u để chẩn đoán
xác định. Ngoài 3 phương pháp thông dụng trên còn một số phương pháp khác
như: sinh thiết định vị, sinh thiết mở, sinh thiết 48 giờ, chụp vú kỹ thuật số, siêu
âm vú, chụp cộng hưởng từ hạt nhân ...được áp dụng tùy từng trường hợp.
1.2.2. Chẩn đoán giai đoạn: Phân loại giai đoạn theo AJCC phiên bản thứ 8 [13]:
T (U nguyên phát)
Tx: Không đánh giá được u nguyên phát.
T0: Không có bằng chứng u nguyên phát.
Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ: ung thư biểu mô nội ống; ung thư biểu mô
tiểu thuỳ tại chỗ hoặc bệnh Paget của núm vú nhưng không có u ở nhu mô).


9
T1: U có đường kính lớn nhất ≤ 2 cm.
T1 mi: U có đường kính lớn nhất ≤ 1mm
T1a: U có đường kính lớn nhất > 1mm nhưng ≤ 5mm

T1b: U có đường kính lớn nhất > 5mm nhưng ≤ 10mm
T1c: U có đường kính lớn nhất > 10mm nhưng ≤ 20mm
T2: U có đường kính lớn nhất > 20mm nhưng ≤ 50mm
T3: U có đường kính lớn nhất > 50mm
T4a: U xâm lấn tới thành ngực, trừ cơ ngực.
T4b: Phù da (bao gồm đỏ da cam), loét da vú hoặc có nốt vệ tinh trên
da vú cùng bên, không đủ điều kiện chẩn đoán ung thư vú thể viêm.
T4c: Bao gồm cả T4a và T4b.
T4d: ung thư biểu mô thể viêm.
N (Hạch vùng theo lâm sàng).
Nx: Hạch vùng không đánh giá được
N0: Không di căn hạch vùng.
N1: Di căn hạch nách chặng I, II cùng bên, di động.
N2: Di căn hạch nách chặng I, II cùng bên, trên lâm sàng hạch dính vào
nhau hoặc dính tổ chức khác; hoặc di căn hạch vú trong cùng bên phát hiện
được trên lâm sàng nhưng không có di căn hạch nách.
N2a: Di căn hạch nách chặng I, II cùng bên nhưng trên lâm sàng hạch
dính vào nhau hoặc dính tổ chức khác.
N2b: chỉ di căn hạch vú trong cùng bên phát hiện được trên lâm sàng
nhưng không có di căn hạch nách.
N3:Di căn hạch hạ đòn cùng bên (hạch nách chặng III) có kèm hoặc
không kèm di căn hạch nách chặng I, II hoặc di căn hạch vú trong cùng bên
phát hiện được trên lâm sàng có kèm di căn hạch nách chặng I, II ; hoặc di
căn hạch thượng đòn cùng bên có kèm hoặc không kèm di căn hạch nách hoặc
hạch vú trong.


10
N3a: Di căn hạch hạ đòn cùng bên.
N3b: Di căn hạch vú trong cùng bên kèm di căn hạch nách.

N3c: Di căn hạch thượng đòn cùng bên.
pN (Hạch vùng theo giải phẫu bệnh sau mổ).
pNx: hạch vùng không đánh giá được
pN0: Không có di căn hạch vùng.
pN0 (i-): không di căn hạch vùng trên mô bệnh học, nhuộm hóa mô
miễn dịch (IHC) âm tính.
pN0 (i+): các tế bào ác tính trong hạch vùng không quá 0,2 mm (phát
hiện qua nhuộm HE hoặc IHC bao gồm các tế bào u biệt lập (ITCs).
pN0 (mol-): không di căn hạch vùng trên mô bệnh học, xét nghiệm
phân tử âm tính (bằng RT- PCR).
pN0 (mol+): không di căn hạch vùng trên mô bệnh học (cả HE và
IHC), xét nghiệm phân tử dương tính).
pN1: Vi di căn hoặc di căn từ 1-3 hạch nách và/ hoặc hạch vú trong di căn
phát hiện thông qua sinh thiết hạch cửa nhưng không phát hiện trên lâm sàng).
pN1mi: vi di căn (> 0,2 mm và/ hoặc > 200 tế bào, nhưng không quá 2mm)
pN1a: Di căn 1 đến 3 hạch nách, ít nhất 1 hạch có vùng di căn > 2 mm.
pN1b: di căn hạch vú trong trên vi thể hoặc đại thể phát hiện qua sinh
thiết hạch cửa nhưng không phát hiện được trên lâm sàng
pN1c: bao gồm pN1a và pN1b
pN2: di căn 4 đến 9 hạch nách, hoặc di căn hạch vú trong phát hiện
được trên lâm sàng mà không di căn hạch nách


11
pN2a: Di căn 4 đến 9 hạch nách (ít nhất 1 hạch có vùng di căn > 2 mm)
pN2b: Di căn hạch vú trong phát hiện được trên lâm sàng và không có
di căn hạch nách.
pN3: Di căn từ 10 hạch nách trở lên, hoặc di căn hạch hạ đòn (hạch
nách chặng III), hoặc di căn hạch vú trong cùng bên phát hiện được trên lâm
sàng kèm theo hạch nách chặng I, II dương tính, hoặc di căn trên 3 hạch nách

kèm theo di căn hạch vú trong trên vi thể hoặc đại thể phát hiện qua sinh thiết
hạch cửa nhưng không phát hiện được trên lâm sàng; hoặc di căn hạch thượng
đòn cùng bên.
pN3a: Di căn từ 10 hạch nách trở lên (ít nhất 1 hạch có vùng di căn > 2
mm); hoặc di căn hạch hạ đòn (hạch nách chặng III).
pN3b: di căn hạch vú trong cùng bên phát hiện được trên lâm sàng kèm
theo hạch nách dương tính, hoặc di căn trên 3 hạch nách kèm theo di căn hạch
vú trong trên vi thể hoặc đại thể phát hiện qua sinh thiết hạch cửa nhưng
không phát hiện được trên lâm sàng.
pN3c: Di căn hạch thượng đòn cùng bên.
M (Di căn xa)
M0: Không có bằng chứng lâm sàng hoặc hình ảnh di căn xa.
cM0(i+): không có bằng chứng lâm sàng hoặc hình ảnh di căn xa nhưng
phát hiện được các phân tử hoặc vi thể các tế bào u trong máu, tủy xương hay
các mô khác ngoài hạch vùng, có kích thước không quá 0,2 mm ở người bệnh
không có triệu chứng hoặc dấu hiệu di căn.
M1: Di căn xa phát hiện bằng các phương tiện lâm sàng và hình ảnh
kinh điển và/ hoặc mô bệnh học xác định tổn thương trên 0,2 mm.


12
Xếp loại giai đoạn
Giai đoạn 0:

Tis

N0

M0

Giai đoạn IA:

T1

N0

M0

Giai đoạn IB:

T0

Nmi M0

T1

Nmi M0

T0

N1

M0

T1

N1

M0

T2

N0

M0

T2

N1

M0

T3

N0

M0

T0

N2

M0

T1-3 N2

M0

T3

N1

M0

T4

N0-2 M0

Giai đoạn IIA:

Giai đoạn IIB:
Giai đoạn IIIA:

Giai đoạn IIIB:

Giai đoạn IIIC: mọi T

N3

M0

Giai đoạn IV: mọi T mọi N

M1

Phân loại mô bệnh học: Theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới 2012 [14]:
Các loại u biểu mô
Ung thư biểu mô không xâm nhập
-

Ung thư biểu mô nội ống

-

Ung thư biểu mô tiểu thùy tại chỗ

Ung thư biểu mô xâm nhập
Ung thư biểu mô xâm nhập loại không đặc biệt
-

Ung thư biểu mô đa hình

-

Ung thư biểu mô với tế bào khổng lồ dạng hủy cốt bào

-

Ung thư biểu mô với hình ảnh carcinom màng đệm

-

Ung thư biểu mô với hình ảnh nhiễm melanin


13
Ung thư biểu mô tiểu thùy xâm nhập
-

Ung thư biểu mô thể kinh điển

-

Ung thư biểu mô thể đặc

-

Ung thư biểu mô thể nang

-

Ung thư biểu mô thể đa hình

-

Ung thư biểu mô ống- tiểu thùy

Ung thư biểu mô ống nhỏ
Ung thư biểu mô dạng mắt sàng xâm nhập
Ung thư biểu mô nhầy
Ung thư biểu mô với các đặc điểm tủy
-

Ung thư biểu mô tủy

-

Ung thư biểu mô tủy không điển hình

-

Ung thư biểu mô typ không đặc biệt với các đặc điểm tủy

Ung thư biểu mô với sự biệt hóa tuyến bán hủy
Ung thư biểu mô với sự biệt hóa tế bào nhẫn
Ung thư biểu mô vi nhú xâm nhập
Ung thư biểu mô dị sản typ không đặc biệt
-

Ung thư biểu mô tuyến vảy độ thấp

-

Ung thư biểu mô dị sản dạng u xơ

-

Ung thư biểu mô tế bào vảy

-

Ung thư biểu mô tế bào hình thoi

-

Ung thư biểu mô với sự biệt hóa trung mô
Biệt hóa dạng sụn
Biệt hóa dạng xương
Các loại biệt hóa trung mô khác

-

Ung thư biểu mô dị sản hỗn hợp

-

Ung thư biểu mô cơ biểu mô


14
Ung thư biểu mô với hình ảnh thần kinh nội tiết
- U thần kinh nội tiết biệt hóa cao
- Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết kém biệt hóa
- Ung thư biểu mô biệt hóa thần kinh nội tiết
Ung thư biểu mô chế tiết
Ung thư biểu mô nhú xâm nhập
Ung thư biểu mô tế bào túi
Ung thư biểu mô nhày dạng biểu bì
Ung thư biểu mô tế bào toan
Ung thư biểu mô giàu lipid
Ung thư biểu mô tế bào sáng giàu glycogen
Ung thư biểu mô tuyến bã
Ung thư biểu mô dạng tuyến nang
Ung thư biểu mô viêm
Các khối u trung mô (bao gồm sarcoma)
Sarcom huyết quản
Sarcom mỡ
Sarcom cơ vân
Sarcom cơ trơn
U phyllode ác tính

Bệnh Paget
U lympho
U di căn
Độ mô học: ung thư biểu mô thể ống xâm nhập được chia thành 3 độ dựa trên
tỉ lệ hình thành ống, sự đa hình của nhân và số lượng phân bào đếm được:
Độ 1 (biệt hóa cao): các tế bào u xâm nhập thành dạng tuyến là chủ
yếu, nhân chia ít, số lượng phân bào đếm được ít.


15
Độ 2 (biệt hóa trung gian): một số tuyến giảm biệt hóa, nhân chia, nhân
đa hình và số lượng phân bào ở mức trung bình.
Độ 3 (biệt hóa kém): các tế bào u không còn cấu trúc tuyến, nhân bất
thường rõ, số lượng phân bào đếm được nhiều.
1.2.3. Các typ phân tử ung thư vú
Dựa vào những đặc điểm sinh học của khối u, theo hội nghị St. Gallen
năm 2013 chia UTV ra làm 4 nhóm lớn [15]:
Phân nhóm

Luminal A

Có HER-2 (-)
Luminal B
Có HER-2 (+)
Nhóm HER-2 dương tính
Basal-like

Tiêu chuẩn
Đáp ứng toàn bộ các tiêu chuẩn:
ER và PR đều (+) ≥ 20%

HER-2/neu (-)
Ki-67 thấp
Yếu tố nguy cơ thấp dựa trên xét
nghiệm bộc lộ gen
ER (+) và một trong các tiêu chuẩn:
Ki-67 cao
PR thấp hoặc (-)
Yếu tố nguy cơ cao dựa trên xét
nghiệm bộc lộ gen
ER (+)
PR và Ki-67 bất kỳ
HER-2 dương tính
ER và PR (-)
HER-2/neu (-)

ER và PR (-)
Nhóm Luminal A: điều trị nội tiết đơn thuần được chỉ định cho hầu hết
bệnh nhân thuộc nhóm này. Hóa chất bổ trợ có thể được chỉ định khi có xuất
hiện yếu tố nguy cơ cao ở phân tích 21 gen và 70 gen, độ mô học khối u cao
(độ mô học 3), có trên 4 hạch nách dương tính. Chưa thống nhất được tiêu
chuẩn kích thước u lớn để chỉ định điều trị hóa chất bổ trợ ở phân nhóm này.
Nhóm Luminal B- Her 2 neu (-): chỉ định điều trị bổ trợ là nội tiết, kết
hợp hóa chất.


16
Nhóm Luminal B- Her 2 neu (+): chỉ định điều trị hóa chất kết hợp
kháng thể đơn dòng kháng Her 2 neu và nội tiết.
Nhóm Her 2 neu dương tính không thuộc Luminal B: hóa chất kết hợp
kháng thể đơn dòng kháng Her 2 neu.

Nhóm dạng đáy (Basal like): chỉ định điều trị hóa chất.
1.3. Điều trị ung thư vú
1.3.1. Điều trị ung thư vú giai đoạn 0:
Ung thư thể tiểu thùy tại chỗ: bệnh nhân có thể được điều trị phẫu thuật
cắt tuyến vú hoặc phẫu thuật bảo tồn kết hợp xạ trị hậu phẫu và điều trị nội
tiết khi thụ thể nội tiết dương tính.
Ung thư thể ống tại chỗ: phẫu thuật bảo tồn kết hợp xạ trị hậu phẫu là
điều trị chuẩn mực [6], [16].
1.3.2. Điều trị ung thư vú giai đoạn I
Phẫu thuật cho bệnh nhân được áp dụng là phẫu thuật bảo tồn hoặc
phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên. Xạ trị hậu phẫu là chỉ định tuyệt đối
cho các trường hợp phẫu thuật bảo tồn.
Điều trị bổ trợ bằng hóa chất được cân nhắc dựa trên tuổi, tình trạng thụ
thể nội tiết, độ mô học, tình trạng Her 2 neu. Điều trị nội tiết khi bệnh nhân có
thụ thể nội tiết dương tính [6], [16].
1.3.3. Điều trị ung thư vú giai đoạn II
Điều trị UTV giai đoạn này về cơ bản được áp dụng như giai đoạn I.
Tuy nhiên tỷ lệ có thể phẫu thuật bảo tồn sẽ nhỏ hơn [6], [16]. Xạ trị chỉ định
khi: phẫu thuật bảo tồn, di căn từ 1 hạch nách trở lên, khối u từ T3 trở lên,
diện cắt dương tính. Chỉ định hóa chất bổ trợ đối với khối u kích thước từ 1
cm trở lên. Cân nhắc lựa chọn phác đồ dựa trên các yếu tố nguy cơ (kích
thước u, số lượng hạch di căn, độ mô học, tình trạng thụ thể nội tiết, Her 2


17
neu), tuổi, thể trạng, bệnh kèm theo và mong muốn của bệnh nhân [6], [16].
Điều trị nội tiết được chỉ định cho các trường hợp có thụ thể nội tiết dương
tính. Lựa chọn thuốc nội tiết dựa vào tình trạng mãn kinh và các yếu tố nguy
cơ của bệnh nhân. Đối với bệnh nhân còn kinh nguyệt có thể điều trị
tamoxifen đơn thuần hoặc kết hợp với cắt hoặc ức chế buồng trứng. Với bệnh

nhân đã mãn kinh có thể điều trị nội tiết AI ngay từ đầu, tamoxifen 2-3 năm
sau đó chuyển AI hoặc dùng tamoxifen đơn thuần [17], [18], [19], [20].
1.3.4. Điều trị ung thư vú giai đoạn III
Ung thư vú giai đoạn này được chia làm 2 loại: loại mổ được ngay và
loại chưa mổ được. Đối với trường hợp có thể mổ được ngay nên tiến hành
phẫu thuật sau đó tiếp tục điều trị hóa chất bổ trợ, xạ trị thành ngực hố nách
và điều trị nội tiết khi thụ thể nội tiết dương tính. Với các trường hợp khối u
dính thành ngực, hạch nách dính nhau, không di động được bệnh nhân được
điều trị hóa chất bổ trợ trước 6- 8 chu kì tùy phác đồ. Nếu bệnh đáp ứng tốt có
thể chuyển từ giai đoạn không mổ được sang mổ được, bệnh nhân được phẫu
thuật, sau đó xạ trị, điều trị nội tiết khi thụ thể nội tiết dương tính. Nếu bệnh
không đáp ứng có thể chuyển xạ trị hoặc chuyển phác đồ khác nhằm giảm
kích thước và mức độ xâm lấn của khối u. Các trường hợp có Her 2 neu
dương tính có thể điều trị bổ sung kháng thể đơn dòng trastuzumab [6], [16].
1.3.5. Điều trị ung thư vú giai đoạn IV, tái phát di căn
Bệnh nhân tái phát tại chỗ, nếu có thể phẫu thuật nên phẫu thuật cắt
khối tái phát, nếu bệnh nhân chưa điều trị xạ trị trước đó có thể điều trị bổ
sung bằng tia xạ. Trường hợp không thể điều trị tại chỗ, tại vùng sẽ có chỉ
định hóa chất toàn thân.


18
Với các trường hợp tái phát di căn xa bệnh nhân được điều trị hệ thống
bằng hóa chất, nội tiết, sinh học phân tử [6], [16].
1.3.6. Điều trị hóa chất bổ trợ trong ung thư vú:
Hóa chất bổ trợ nhằm tiêu diệt nốt các tế bào ung thư còn sót lại trong
cơ thể sau khi khối u đã được phẫu thuật lấy bỏ, giúp kéo dài thời gian sống
thêm không bệnh và tăng thời gian sống thêm toàn bộ.
Từ những năm 1980 nhóm hợp tác các nhà nghiên cứu bệnh ung thư vú
giai đoạn sớm (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group- EBCTCG)

được thành lập nhằm phân tích các thử nghiệm lâm sàng về điều trị bổ trợ. Từ
khi EBCTCG ra đời, các phân tích tổn quan (overview analysis) được cập
nhật mỗi 5 năm. Phân tích tổng quan năm 2005 lần đầu tiên đánh giá vai trò
hóa chất bổ trợ trên cả bệnh nhân ER dương tính hay ER âm tính. Báo cáo
Lancet 2011- 2012 cập nhật bằng chứng từ năm 2005, tập hợp dữ liệu từ
100.000 phụ nữ trong 123 thử nghiệm hóa trị ngẫu nhiên, cho thấy hóa trị bổ
trợ có thể làm giảm tỷ lệ tử vong do ung thư vú, mang lại lợi ích về DFS và
OS cho bệnh nhân ung thư vú ở tất cả các lứa tuổi [21], [22].
Tuy nhiên khi nào bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm cần hóa trị bổ trợ?
Chỉ định hóa trị bổ trợ cần cân nhắc dựa trên nhiều yếu tố: kích thước khối u, số
lượng hạch di căn, thể mô bệnh học, độ mô học, tình trạng thụ thể nội tiết, tình
trạng bộc lộ Her 2 neu, chỉ số Ki67, xét nghiệm gen Dx Oncotype....
Đối với bệnh nhân có Her 2 neu âm tính:
- Thụ thể nội tiết âm tính (bộ ba âm tính): ngưỡng chỉ định hóa trị là rất
sớm U> 0,5 cm. Hóa trị là chỉ định điều trị bổ trợ duy nhất.
- Thụ thể nội tiết dương tính: chỉ định hóa trị bổ trợ dựa trên kích thước
u ≥ 1cm, số lượng hạch di căn, độ mô học cao, xâm nhập mạch máu và


19
bạch huyết hoặc nguy cơ tái phát cao dựa trên đánh giá về gen (xét
nghiệm gen Dx Oncotype).
Đối với bệnh nhân có Her 2 neu dương tính: hóa trị bổ trợ và điều trị
đích với trastuzumab được chỉ định từ khá sớm với kích thước u ≥ 0,5 cm
hoặc có di căn hạch [23].
Các thuốc hóa chất được nghiên cứu rộng rãi giúp cho các bác sỹ lâm
sàng lựa chọn được phác đồ điều trị tốt nhất.
Anthracyclin đã được chứng minh là một trong các thuốc có hiệu quả
cao nhất trong điều trị ung thư vú. Thuốc có tỷ lệ đáp ứng 41% khi dùng đơn
độc và 62- 70% khi dùng phối hợp các thuốc khác ở bệnh nhân chưa điều trị

hóa chất [24], [25], [26], [27]. Nghiên cứu NSABP B- 11 so sánh hiệu quả của
phác đồ hóa trị bổ trợ melphalan + fluorouracil (MF) với doxorubicin +
melphalan + fluorouracil, kết quả cho thấy thêm doxorubicin vào phác đồ MF
làm tăng có ý nghĩa cả thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sông
thêm toàn bộ [28].
Nghiên cứu NCI- C MA.5 so sánh phác đồ CEF với phác đồ CMF kinh
điển cho những bệnh nhân ung thư vú có hạch dương tính. Theo dõi 5 năm
trong nhóm Her 2 neu dương tính, CEF ưu thế hơn phác đồ CMF, tỷ lệ đáp
ứng của nhóm CEF là 62% so với 22% của nhóm CMF, p= 0,0006 [29].
Sự thành công của nhóm taxan trong điều trị ung thư vú di căn đã dẫn
đến sự ra đời của một loạt các nghiên cứu lớn về vai trò của taxan trong điều
trị bổ trợ giai đoạn sớm. Nghiên cứu PACS 01 trên 1999 bệnh nhân với thời
gian theo dõi trung bình lên đến 60 tháng, so sánh hiệu quả phác đồ 6FEC
(epirubicin 100mg/ m2, 5FU 500mg/ m2, cyclophosphamide 500mg/ m2, tất
cả truyền ngày 1 chu kì 3 tuần) và phác đồ 3FEC như trên sau đó thêm 3 chu
kì docetaxel 100mg/ m2 chu kì 3 tuần. Kết quả nghiên cứu cho thấy phác đồ


20
3FEC- 3T cải thiện được cả thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống
thêm toàn bộ so với phác đồ 6FEC [7].
1.4. Điều trị nội tiết trong ung thư vú
1.4.1. Cơ sở của các biện pháp can thiệp nội tiết


Ở phụ nữ còn kinh nguyệt nguồn sản xuất ra hai nội tiết tố ER và PR
chủ yếu từ buồng trứng, một phần nhỏ được tiết ra từ mô mỡ và tuyến thượng
thận qua chuyển hóa từ androgen dưới tác động của men aromatase, qua đó
tác động lên tuyến đích là mô vú và một số mô khác .



Ở phụ nữ đã mãn kinh, buồng trứng teo nhỏ về kích thước, giảm về chức
năng. Lượng estrogen và progesteron sản xuất từ buồng trứng giảm đáng kể. Lúc
này lượng estrogen lưu hành trong máu chủ yếu được chuyển hoá từ các
androgen ở tuyến thượng thận. Lượng estrogen này vẫn có tác dụng tới mô đích.



Các can thiệp nhằm làm giảm lượng estrogen hoặc làm cho estrogen
không gắn được với thụ thể nội tiết hoặc làm giảm số lượng thụ TTNT của tế
bào u đều có thể có tác dụng điều trị UTV.
1.4.2. Các phương pháp điều trị nội tiết trong ung thư vú
Liệu pháp nội tiết được áp dụng tuỳ theo tình trạng kinh nguyệt, tình
trạng thụ thể nội tiết và nguyện vọng của bệnh nhân.
1.4.2.1. Cắt buồng trứng
Cắt buồng trứng có thể sử dụng các phương pháp phẫu thuật, tia xạ, gần
đây người ta còn sử dụng các dẫn chất GnRH như goserelin (Zoladex),
leuprolide (Lupron) để ức chế buồng trứng tiết ra nội tiết tố, mỗi phương pháp
đều có ưu nhược điểm khác nhau, chỉ định tùy theo từng bệnh nhân cụ thể và
điều kiện cơ sở điều trị.
1.4.2.2. Cắt tuyến thượng thận, cắt tuyến yên
Nhiều tác dụng không mong muốn nên hiện nay không được áp dụng.


21
1.4.2.3. Các progestin
Các progestin bao gồm megestrol acetate và medroxyprogesterone là
các progesterone tổng hợp. Đây là các thuốc có hiệu quả trong điều trị UTV
với tỷ lệ đáp ứng tương đương với tamoxifen. Tuy nhiên, do các thuốc này

thuộc nhóm steroid nên có tác dụng phụ là giữ nước, tăng cân làm cho nhiều
BN khó chấp nhận. Thuốc được sử dụng trong điều trị nội tiết bước 2 hoặc
bước 3 khi đã thất bại với các thuốc nội tiết khác. Cơ chế chính xác của các
thuốc chưa được rõ.
1.4.2.4. Các thuốc điều hoà thụ thể estrogen chọn lọc (selective estrogen
receptor modulator - SERM).


Năm 1962, Athur L. Walpole cùng cs. đã phát kiến ra tamoxifen như
một thuốc tránh thai sau giao hợp có hiệu quả ở chuột. Năm 1971, nghiên cứu
lâm sàng đầu tiên sử dụng tamoxifen điều trị UTV giai đoạn muộn trên phụ
nữ đã mãn kinh đã được Mary Cole và CS tiến hành. Kể từ khi đó, thuốc
tamoxifen đã mở ra một chân trời mới cho điều trị nội tiết trong UTV, trở
thành tiêu chuẩn vàng trong điều trị nội tiết cho UTV, bao gồm cả phụ nữ đã
mãn kinh và chưa mãn kinh, cả cho giai đoạn sớm và giai đoạn muộn.
1.4.2.5. Dùng thuốc đối vận estrogen
Fulvestrant, một thuốc đối vận thụ thể estrogen mà không có tính chất
đồng vận với estrogen như tamoxifen. Thuốc cũng gắn vào ER làm giảm điều
vận các thụ thể này, ngăn chặn sự phiên mã qua trung gian thụ thể estrogen,
thuốc làm giảm số lượng thụ thể estrogen. Bên cạnh các tác dụng trên ER, thuốc
cũng làm giảm điều vận thụ thể progesteron. Các tác dụng phụ thường gặp là
đau đầu, đau lưng, cơn bốc hoả. Thuốc phải sử dụng theo đường tiêm bắp nên có
các phản ứng tại nơi tiêm. Các nghiên cứu cho thấy, thuốc có hiệu quả cao đối
với các trường hợp UTV đã kháng với các biện pháp điều trị nội tiết khác, không
có tác dụng không mong muốn trên nội mạc tử cung như tamoxifen.


22
1.4.2.6. Các thuốc ức chế aromatase
Các thuốc ức chế aromatase (AI) với tác dụng ức chế hoạt động của

men aromatase, loại men giúp chuyển các androgen tiết ra ở tuyến thượng
thận thành các estrogen là estrone và estradiol. Thuốc không có tác động tới
sản xuất estrogen tại buồng trứng ở phụ nữ chưa mãn kinh. Vì vậy, thuốc chỉ
được chỉ định ở phụ nữ mà chức năng buồng trứng đã ngừng hoạt động chế
tiết estrogen.
Từ khi được phát hiện, nghiên cứu, các thuốc AI đã trải qua 3 thế hệ.
Thế hệ thứ nhất, aminoglutethimide ra đời khoảng 25 năm trước đây. Mặc dù
thuốc có hiệu quả, nhưng aminoglutethimide không thay thế được tamoxifen
do độc tính quá cao và thiếu tính chọn lọc đối với men aromatase nên khi sử
dụng cần phải đồng thời bổ sung corticosteroid. Do tác dụng khá rộng trên
tuyến thượng thận, người ta còn gọi đây là phương pháp cắt tuyến thượng
thận bằng nội khoa. Formestane, fadrozole là các thuốc AI thế hệ 2, có ít tác
dụng phụ hơn aminoglutethimide nhưng cũng không được nghiên cứu nhiều.
Các thuốc AI thế hệ thứ ba bao gồm anastrozole, letrozole, vorozole và
exemestane. Trong số các thuốc này, ba thuốc đầu thuộc loại không steroid,
riêng exemestane thuộc loại steroid. Với cơ chế tác dụng trên men aromatase
khác một chút so với các thuốc loại không steroid, exemestane còn được gọi
là thuốc bất hoạt aromatase.
Đối với việc sử dụng các thuốc AI trong điều trị bổ trợ đã có một số thử
nghiệm lớn với kết quả rất khích lệ. Thử nghiệm ATAC là một thử nghiệm
tiến hành trên 381 trung tâm, 21 quốc gia gồm 9366 BN là một thử nghiệm
điển hình. Các BN được thu thập vào nghiên cứu là những phụ nữ đã mãn
kinh bị UTV giai đoạn mổ được, đã được điều trị ban đầu bằng phẫu thuật,
hoá chất, xạ trị theo chỉ định, ưu tiên những trường hợp có TTNT dương tính.
BN được bắt thăm điều trị bổ trợ nội tiết hoặc anastrozole đơn thuần hoặc
tamoxifen đơn thuần hoặc kết hợp cả hai thuốc. Sau thời gian theo dõi với
trung vị 33,3 tháng, phân tích cho thấy thời gian sống thêm không bệnh của


23

BN được điều trị anastrozole cao hơn có ý nghĩa so với các BN sử dụng
tamoxifen hoặc cả hai thuốc. Nhóm sử dụng hai thuốc có thời gian sống thêm
không bệnh không khác so với nhóm chỉ dùng tamoxifen. Tỷ lệ sống thêm
không bệnh 3 năm của 3 nhóm anastrozole, tamoxifen, kết hợp hai thuốc
tương ứng là 89,4%, 87,4% và 87,2%. Trong nghiên cứu có 84% BN có
TTNT dương tính. Khi phân tích trong số các BN này, thời gian sống thêm
không bệnh cũng được thấy là vượt trội ở nhóm anastrozole, hai nhóm còn lại
không có sự khác biệt. Tỷ lệ sống thêm không bệnh 3 năm của nhóm
anastrozole, tamoxifen, kết hợp hai thuốc ở các BN có TTNT dương tính
tương ứng là 91,2%; 89,3% và 88,4%. Tỷ lệ UTV đối bên giảm đi rõ, có ý
nghĩa thống kê ở nhóm anastrozole. Không có sự khác biệt về thời gian sống
thêm không bệnh giữa ba nhóm điều trị ở các BN có TTNT âm tính hoặc
không rõ. Về thời gian sống toàn bộ của các BN trong nghiên cứu, người ta
chưa thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm. Khi theo dõi
tiếp và phân tích kết quả sau thời gian trung vị 47 tháng, 68 tháng và 100
tháng, người ta thấy anastrozole vẫn cho hiệu quả cao hơn tamoxifen về thời
gian sống thêm không bệnh, thời gian đến khi tái phát, thời gian đến khi di
căn xa và tỷ lệ xuất hiện UTV đối bên. Theo thời gian, sự khác biệt ngày càng
lớn giữa hai nhóm. Về các tác dụng không mong muốn, anastrozole làm giảm
đáng kể cơn bốc hoả, chảy dịch âm đạo, chảy máu âm đạo, các biểu hiện thiếu
máu não, tắc mạch huyết khối và ung thư nội mạc tử cung. Trái lại, các bệnh
về cơ, xương, khớp đặc biệt là gãy xương hay gặp hơn ở nhóm điều trị
anastrozole [10].
Như vậy, các thuốc ức chế aromatase thế hệ mới (anastrozole), dù sử
dụng ngay từ đầu, sử dụng kế tiếp sau 2-3 năm tamoxifen hay điều trị kéo dài
sau 5 năm tamoxifen đều giúp giảm tái phát, kéo dài thời gian sống thêm
không bệnh, cho dù chưa có sự khác biệt về thời gian sống thêm toàn bộ.


24

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân UTV đã mãn kinh, giai đoạn II, III có thụ thể nội tiết dương
tính, điều trị phác đổ bổ trợ 3FEC-3T và Anastrozole tại Bệnh viện Ung Bướu
Hà Nội từ T5/2010 đến T5/ 2015.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
-

Bệnh nhân UTV giai đoạn II, III theo phân loại của AJCC 2010
Đã mãn kinh.
Thụ thể nội tiết dương tính, her2(-)
Đã được phẫu thuật cắt tuyến vú và vét hạch nách.
Được điều trị hoá chất phác đồ 3FEC-3T đủ 06 chu kỳ.
Chức năng gan, thận ổn định
Không mắc bệnh ung thư khác ngoài UTV.
Có đủ hồ sơ bệnh án lưu trữ.
Bệnh nhận được tái khám định kỳ hoặc có thông tin trả lời từ bệnh

nhân và gia đình qua thư hoặc điện thoại.
- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
-

Bệnh nhân không đạt tiêu chuẩn trên
+ BN UTV giai đoạn I, IV
+ Còn kinh
+ Thụ thể nội tiết (-), her2(+)

-

Bệnh nhân bỏ dở trong quá trình điều trị

-

Bệnh nhân mất thông tin về tình trạng bệnh sau điều trị.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
- Nghiên cứu mô tả hồi cứu, có theo dõi dọc


25
Các bước tiến hành
- Tiến hành chọn bệnh nhân: Các bệnh nhân UTV giai đoạn II, III thụ
thể nội tiết dương tính, mãn kinh, được phẫu thuật cắt tuyến vú và vét hạch
nách, điều trị hoá chất phác đồ 3FEC-3T đủ 6 chu kỳ, điều trị nội tiết bằng
anastrozole trong 5 năm.
- Hồi cứu bệnh án để khai thác các dữ kiện lâm sàng, cận lâm sàng,
xếp giai đoạn trước phẫu thuật và sau phẫu thuật.
- BN đã được điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ 3FEC – 3T:
5- Fluorouracil

500 mg/m2

TM ngày 1

Epirubicin

100mg/m2

TM ngày 1

Cyclophosphamid

500mg/m2

TM ngày 1

Chu kì 21 ngày x 3 chu kì, tiếp sau đó là
Docetaxel

100mg/m2

TM ngày 1

Chu kì 21 ngày x 3 chu kì.
- Bệnh nhân được dùng các thuốc chống nôn và chống sốc trước khi
truyền hóa chất.
- Bệnh nhân được làm các xét nghiệm trước mỗi chu kỳ hóa chất.
- Trong quá trình điều trị hoá chất, nhằm hạn chế tối đa các độc tính,
tăng cường khả năng chịu đựng bệnh nhân được sử dụng các thuốc hỗ trợ gồm
thuốc chống tiêu chảy hoặc táo bón, các yếu tố kích thích tạo dòng bạch cầu hạt
(G-CSF), máu toàn phần và các sản phẩm từ máu.
- Sau 3 đợt hóa chất và sau khi kết thúc điều trị hoá chất, bệnh nhân được
đánh giá lại tổng thể bao gồm khám lâm sàng, chụp X-quang ngực, siêu âm ổ
bụng, chỉ điểm u CA15-3.
- Sau khi điều trị hóa chất bổ trợ 6 chu kì 3FEC – 3T, bệnh nhân được xạ
trị bổ trợ nếu có chỉ định.