NGHIÊN cứu đặc điểm DỊCH tễ học lâm SÀNG VIÊM MÀNG não NHIỄM KHUẨN THEO căn NGUYÊN tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

MAI TRẦN HẠNH LINH

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG
VIÊM MÀNG NÃO NHIỄM KHUẨN THEO CĂN NGUYÊN
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ
KHÓA 2018 - 2021

HÀ NỘI - 2019


2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

MAI TRẦN HẠNH LINH

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG
VIÊM MÀNG NÃO NHIỄM KHUẨN THEO CĂN NGUYÊN

TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG
Ngành đào tạo: Nhi khoa
Mã ngành: 60720135

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ
KHÓA 2018 - 2021

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
GS.TS. PHẠM NHẬT AN
TS. PHÙNG THỊ BÍCH THỦY


3

HÀ NỘI - 2019
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
BCĐNTT

Bạch cầu đa nhân trung tính

CLVT

Cắt lớp vi tính

CRP

C-Reactive Protein

DALYs

Disability Adjusted Life Years
Tổng số năm sống tiềm năng bị mất do tử vong sớm và số năm
sống năng suất bị mất do khuyết tật

DNT

Dịch não tủy

DPO

Dual Priming Oligonucleotide (phân tử mồi kép)

E. coli

Escherichia coli

ELISA

Enzyme-linked Immunosorbent assay

GBS

Group B Streptococcus

Hib

Haemophilus influenzae type B

MuDT

Multiple Detection Temperatures

PCR

Polymerase Chain Reaction (Phản ứng khuếch đại gen)

SIRS

Systemic Inflammatory Response Syndrome
(Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống)

TOCE

Tagging Oligonucleotide Cleavage and Extension

VK

Vi khuẩn

VMN

Viêm màng não

VMNNK

Viêm màng não nhiễm khuẩn

YLDs

Years Lived with Disability

MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNG


4

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC HÌNH


5

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm màng não nhiễm khuẩn là bệnh nhiễm trùng hệ thần kinh trung
ương do vi khuẩn xâm nhập và gây viêm màng não tủy, là một trong số các
nguyên nhân quan trọng gây tàn tật và tử vong ở trẻ em, đặc biệt là trẻ sơ sinh
và trẻ nhỏ [1]. Theo một phân tích gộp từ 71 nghiên cứu trên toàn thế giới
công bố năm 2013, tỷ lệ mắc mới VMNNK trên toàn cầu là 34/100000 trẻ;
với tỷ lệ tử vong 14,4%; trong đó khu vực châu Phi có tỷ lệ mắc mới
(143,6/100000) và tử vong (31,3%) cao nhất; tại Đông Nam Á tỷ lệ này lần
lượt là 26,8/100000 trẻ và 3,7% [2].
Bệnh khởi phát cấp tính với các biểu hiện khác nhau tùy thuộc lứa tuổi,
thời gian bị bệnh và đáp ứng của vật chủ dẫn đến sự đa dạng lâm sàng [3].
Căn nguyên hay gặp ở nhóm trẻ sơ sinh là E. coli, Listeria monocytogenes,
Streptococcus agalactiae và ở nhóm trẻ ngoài 3 tháng tuổi là Haemophilus
influenzae tuýp B, Neisseria meningitidis và Streptococcus pneumoniae [3].
Trước đây, Hib chiếm tới 48% trong tất cả vi khuẩn gây bệnh, tuy nhiên, sự ra

đời của chương trình tiêm chủng đã giúp giảm đáng kể tỷ lệ mắc bệnh, tại Mỹ
thống kê năm 2010 cho thấy chỉ 7% viêm màng não là do Hib [4]. Sự phát
triển của vắc xin S. pneumoniae cũng làm giảm tỷ lệ mắc bệnh ở các nước có
chương trình tiêm chủng tích cực [4].
Tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán viêm màng não nhiễm khuẩn là tìm thấy
vi khuẩn trong dịch não tủy. Đồng thời, định hướng sơ bộ cũng như xác định
chính xác căn nguyên gây bệnh rất quan trọng trong điều trị và tiên lượng
bệnh. Bên cạnh soi, nuôi cấy và định danh vi khuẩn, kỹ thuật sinh học phân tử
real-time PCR đa mồi mới-MuDT đã được ứng dụng trong chẩn đoán sớm các
tác nhân gây nhiễm trùng thần kinh ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương,


6

trong đó PCR đa mồi trong chẩn đoán VMNNK có thể phát hiện 6 căn
nguyên thường gặp nhất ở trẻ em bao gồm: E coli, L. monocytogenes, N.
meningitidis, S. pneumoniae, Hib và GBS. Diễn biến bệnh viêm màng não
nhiễm khuẩn có liên quan đến các yếu tố dịch tễ học, tuy nhiên các yếu tố này
thay đổi khác nhau theo từng khu vực, từng giai đoạn thời gian cụ thể. Bởi
vậy, nghiên cứu các đặc điểm dịch tễ học của viêm màng não theo căn nguyên
có ý nghĩa quan trọng trong xây dựng chiến lược điều trị cho từng thời điểm,
giúp bác sỹ lâm sàng có thêm cơ sở đưa ra những quyết định sử dụng kháng
sinh trước khi có kết quả nuôi cấy vi khuẩn và kháng sinh đồ.
Bệnh viện Nhi Trung Ương hàng năm tiếp nhận điều trị nhiều bệnh
nhân viêm màng não nhiễm khuẩn từ nhiều địa phương, bệnh thường nặng, có
thể diễn biến kéo dài và đã điều trị ở tuyến dưới. Mong muốn đóng góp một
cơ sở dữ liệu có ý nghĩa cho việc nhận xét đặc điểm bệnh viêm màng não
nhiễm khuẩn theo từng căn nguyên hiện nay và đánh giá giá trị xét ngiệm
PCR đa mồi trong chẩn đoán bệnh là những động lực để chúng tôi tiến hành
nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng viêm màng

não nhiễm khuẩn theo căn nguyên tại Bệnh viện Nhi Trung Ương” với 2
mục tiêu:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của viêm màng

não nhiễm khuẩn theo căn nguyên tại Bệnh viện Nhi Trung Ương.
2. Đánh giá giá trị xét nghiệm PCR đa mồi trong xác định căn nguyên
viêm màng não nhiễm khuẩn.

CHƯƠNG 1


7

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương
1.1.1. Giải phẫu
Màng não tủy gồm 3 lớp màng bao quanh não và tủy sống, từ ngoài vào
trong là: màng cứng, màng nhện, màng mềm.
- Màng cứng: cấu tạo bằng mô liên kết collagen, gồm 2 lá. Mặt ngoài
màng não cứng dính vào mặt trong xương sọ, nơi có xoang tĩnh mạch màng
cứng đi giữa màng não và xương sọ; mặt trong có các vách đi vào, ngăn cách
các phần của não. Màng tủy cứng ngăn cách với thành ống sống bởi khoang
ngoài cứng, chứa mỡ và đám rối tĩnh mạch sống; như một túi kéo dài từ
quanh lỗ chẩm tới ngang đốt sống cùng 2.
- Màng nhện: ngăn cách với màng mềm bằng khoang dưới nhện chứa
đầy dịch não tủy, thông với hệ thống não thất qua các lỗ giữa và bên ở mái
não thất IV, liên hệ với các xoang tĩnh mạch màng cứng bằng hạt dưới nhện.
- Màng mềm: chứa nhiều vi mạch,vai trò nuôi dưỡng nhu mô, bọc sát bề
mặt não tủy; màng não mềm có những chỗ dày lên tạo đám rối mạch mạc quanh
các não thất; màng tủy mềm tạo dây tận kể từ đỉnh nón tủy trở xuống. [5].

Hình 1.1: Các lớp màng não


8

1.1.2. Sinh lý

Hình 1.2: Lưu thông dịch não tủy
- Dịch não tủy được tiết ra 2/3 từ đám rối mạch mạc não thất bên, chảy
vào não thất III qua lỗ Monro, qua cống Sylvius vào não thất IV, ra khoang dưới
nhện qua các lỗ Magendie và Luschka sau đó được hấp thu chủ yếu bới các hạt
Pacchioni (hạt dưới nhện). Dịch lưu thông vào hệ tuần hoàn qua các xoang tĩnh
mạch, các xoang này có cấu tạo van và trong hạt màng nhện có các mê đạo tạo
van dẫn lưu, đảm bảo DNT lưu thông một chiều. Ngoài ra một phần DNT được
hấp thu vào các mạch và hạch bạch huyết dọc theo các dây thần kinh sọ. Lượng
dịch tiết ra một ngày gấp từ 3-4 lần thể tích dịch não tủy. [6],[7].
- Hàng rào máu-não ngăn cách giữa máu và dịch kẽ của não ở hầu hết
các vùng của não, trừ vùng dưới đồi, tuyến tùng và vùng nền (postrema).
Cấu trúc đặc biệt của hàng rào là phức hợp các khớp chặt giữa các tế
bào nội mô, cấu tạo gồm 3 loại protein màng thiết yếu là claudin, occludin và
các phân tử kết dính cùng với nhiều loại protein phụ khác. Khớp chặt cho
phép oxy, carbon dioxide, các chất ái mỡ có trọng lượng phân tử <400 Dalton
đi qua tự do; đồng thời ngăn cản các chất tan trong nước như glucose, amino


9

acid và nhiều chất dinh dưỡng quan trọng với sự sống như glucose, galactose,
amino acid, nucleosid, purine, amine, vitamin… Các chất này được vận

chuyển qua hàng rào bằng cơ chế vận chuyển qua chất mang trung gian. Hệ
thống vận chuyển chủ động ở tế bào nội mạc cho phép vận chuyển các chất
độc, chất thải của tế bào qua hàng rào vào máu. [8],[9],[10].

Hình 1.3: Hàng rào máu-não [10]
- DNT có chức năng đệm chống sang chấn cơ học bên ngoài ảnh
hưởng, đồng thời cung cấp các thành phần dinh dưỡng quan trọng cho tổ chức
não. Thành phần DNT tương tự dịch trong mô kẽ não tủy, chúng khuếch tán
hòa trộn dễ dàng với nhau qua màng mềm [11],[12].
Bảng 1.1: Dịch não tủy bình thường ở trẻ em [13],[14]:
Đặc điểm
Áp lực (cmH2O)
Màu sắc
Bạch cầu/ mm3
% Bạch cầu đa nhân trung tính
Protein (g/l)
Glucose DNT/ Glucose máu
1.2. Viêm màng não nhiễm khuẩn
1.2.1. Dịch tễ học

Tuổi
≤ 1 tháng
5-10
Trong/ ánh vàng
<30
<60
0,4-0,8
>0,6

> 1 tháng

10-20
Trong
<10
<10
<0,45
>0,5


10

75% các ca VMNNK là ở trẻ em ≤ 5 tuổi [15]. Năm 2016 trên toàn thế
giới, xấp xỉ 3% tổng số trẻ ≤ 5 tuổi tử vong là do VMN, cao hơn nhiều so với
tỷ lệ 0,6% ở người trưởng thành [16].
Nghiên cứu gánh nặng bệnh tật toàn cầu (GBD) ước tính số ca mắc
viêm màng não toàn cầu đã tăng từ 2,5 triệu (1990) lên 2,82 triệu (2016), tuy
tỷ lệ tử vong giảm 21,0%, gánh nặng chung của viêm màng não vẫn còn cao
khi gây ra 1,48 triệu YLDs và 21,87 triệu DALYs trong năm 2016 [16]. Tỷ lệ
mắc bệnh trung bình cao nhất ở khu vực châu Phi-nơi có vành đai viêm màng
não với tỷ lệ mắc mới là 143,6/100.000 trẻ em, tiếp theo là khu vực Tây Thái
Bình Dương (42,9/100.000 và miền Đông Khu vực Địa Trung Hải
(34,3/100.000). Vành đai VMN gồm 26 quốc gia trong tiểu vùng Saharan trải
dài trên khắp lục địa từ Senegal ở phía tây đến Ethiopia ở phía đông, trong
các vụ dịch lớn do não mô cầu, tỷ lệ mắc là 100-800/100.000 người/ năm,
đỉnh điểm lên tới 1/100 người/ năm. [17] Trong khu vực Đông Nam Á, Việt
Nam đứng hàng thứ 3 về tỷ lệ mắc VMN ở tất cả các lứa tuổi với 25543 ca,
sau Indonesia và Philippine và đứng thứ 4 về tỷ lệ tử vong do VMN (909 ca),
sau Indonesia, Philippine và Myanmar năm 2016 [16].
Tỷ lệ tử vong và tỷ lệ mắc VMN của một khu vực được cho là có liên
quan mật thiết đến các đặc điểm nhân khẩu-xã hội học như mức sinh, mức thu
nhập và tình hình giáo dục [16]. Ở các nước thu nhập trung bình và thấp,

VMNNK vẫn là nguyên nhân gây tàn tật đứng hàng thứ tư [15]. Ở các nước
phát triển, tỷ lệ mắc bệnh viêm màng não sơ sinh được xác định bằng nuôi
cấy DNT ước tính là 0,3/1000 ca sinh sống [18],[19]. Ở các nước đang phát
triển, tỷ lệ mắc bệnh viêm màng não sơ sinh được báo cáo cao hơn rất nhiều ở
mức 0,8-6,1/1000 ca sinh sống [20],[21]. Tỷ lệ tử vong ở trẻ sơ sinh do
VMNNK tại các nước phát triển và đang phát triển tương ứng là 10-15% và
40-58% [22] .


11

- Tại bệnh viện Nhi TW, trong 5 năm từ 1991-1995 số trẻ VMNNK
đứng thứ 3 về số lượng trẻ cần nhập viện điều trị các bệnh truyền nhiễm;
trong 4 năm 2008-2012 có 664 bệnh nhân nhập viện [13],[23].

Biểu đồ 1.1: Tỷ lệ mắc mới và tỷ lệ tử vong do VMN năm 2016 trên thế giới
theo tuổi và căn nguyên gây bệnh [16].
1.2.2. Căn nguyên gây bệnh


12

- Haemophilus influenza tuýp B, một mầm bệnh từ đường hô hấp, là
nguyên nhân phổ biến nhất gây VMN trước khi có vắc-xin Hib vào đầu những
năm 1990 với 780.070 trường hợp trên toàn cầu, giảm còn 397.297 ca mắc
bệnh năm 2016 [16],[24]. Bệnh chủ yếu gặp ở trẻ < 5 tuổi. Tỷ lệ mắc VMN
do Hib ước tính trong năm 2000 là 31/100.000 trẻ em dưới 5 tuổi trên toàn thế
giới, với tỷ lệ tử vong là 43% trong các quần thể không được tiêm chủng [25].
Vắc xin Hib phòng chống được 75% viêm màng não và 69% viêm phổi do
Hib [26].

- S. pneumoniae là nguyên nhân quan trọng gây VMN ở trẻ em <2 tuổi,
người già và người bị suy giảm miễn dịch [27]. Có 91 serotype khác nhau của
phế cầu được xác định; tuy nhiên, 20 serotype trong số này gây > 80% nhiễm
khuẩn nặng [28]. Trong đó, các serotype phổ biến nhất là 14, 4, 1, 6A, 6B, 3,
8, 7F, 23F, 18C, 19F và 9V [29],[30]. Loại serotype gây bệnh khác nhau tùy
thuộc vào tuổi tác (phần lớn bệnh ở trẻ em là do 6, 14, 18C, 19F hoặc 23F), vị
trí địa lý, và cơ quan bị bệnh [29],[30]. Một phân tích gộp 56 nghiên cứu cho
thấy S. pneumoniae là nguyên nhân phổ biến nhất gây viêm màng não do vi
khuẩn ở trẻ em nói chung, từ 22,5% (Châu Âu) đến 41,1% (Châu Phi); E. coli
và S. pneumoniae là những mầm bệnh hay gặp nhất gây VMNNK sơ sinh ở
châu Phi (lần lượt là 17,7% và 20,4%) [31]. Tình trạng kháng kháng sinh của
phế cầu liên quan đến một số serotype đặc biệt như 19(A, F), 6A, 6B, 9V, 14
đặt ra vấn đề quan trọng trong việc sử dụng kháng sinh hợp lý và phát triển
loại vaccine mở rộng bao trùm các serotype này [15].
- N. meningitidis là vi khuẩn hội sinh bắt buộc ở đường hô hấp trên của
người và là nguyên nhân hàng đầu gây ra các vụ dịch VMN trên thế giới [15].
Có ít nhất 13 serotype của N. meningitidis đã được biết; tuy nhiên, hơn 90%
các ca bệnh là do nhóm A, B, C, W-135, X và Y; sự phân bố của các nhóm
khác nhau theo nhóm tuổi và vị trí địa lý [32]. Trong đó, nhóm A có số ca mắc


13

bệnh cao nhất và chủ yếu gây ra dịch bệnh lớn ở vành đai viêm màng não ở
châu Phi [33]. Trong khi đó, ở Châu Âu, 47% ca VMNNK ở trẻ em 1-5 tuổi là
do N. meningitidis, nhóm huyết thanh B chịu trách nhiệm cho phần lớn ca
bệnh; ở Mỹ nhóm C là tác nhân gây bệnh phổ biến nhất [34],[35].
- Một nghiên cứu hồi cứu tại Đông Nam Á trên 56 trẻ ≤ 3 tháng mắc
VMNNK từ năm 2004 đến 2014 cho thấy Streptococcus agalactiae là căn
nguyên gây bệnh chính (53,6%) [36]. Người ta ước tính rằng GBS liên quan

đến khoảng 114.000 -573.000 trường hợp bệnh ở phụ nữ có thai/thai nhi/trẻ
sơ sinh; 147.000 thai chết lưu và tử vong trẻ sơ sinh hàng năm trên toàn thế
giới [37]. GBS là nguyên nhân phổ biến nhất gây ra viêm màng não sơ sinh ở
các nước phát triển, chiếm gần 50% của tất cả các trường hợp, tiếp theo là
Escherichia coli (20%) và Listeria monocytogenes (5-10%) [38],[39]. Trực
khuẩn gram âm, bao gồm Klebsiella pneumoniae và E. coli, thường phổ biến
hơn ở các quốc gia kém phát triển so với các quốc gia phát triển [40].
- Một số yếu tố nguy cơ đối với căn nguyên cụ thể [3]:
+ Rò rỉ dịch não tủy, cấy ốc tai điện tử, hội chứng thận hư: S. pneumoniae
+ Bệnh thiếu hụt các yếu tố bổ thể cuối (C5,6,7,8); người mới đến ổ dịch:
N. meningitis.
+ Cắt lách, bệnh hồng cầu hình liềm, nhiễm HIV, viêm tai giữa, viêm
xoang: S. pneumoniae, Hib.
+ Suy giảm miễn dịch, đái tháo đường: S pneumoniae, L.monocytogenes.


14

Bảng 1.2: Căn nguyên gây VMNNK cấp theo tuổi và yếu tố nguy cơ [15]
Tuổi
0-1 tháng
(sơ sinh)
>1-3 tháng

Căn nguyên
E coli, L. monocytogenes, GBS, Klebseilla pneumoniae,
Proteus
E coli, L. monocytogenes, N. meningitides, S. pneumoniae,
Hib và GBS, Klebseilla pneumoniae, Proteus
>3 tháng-5 năm S. pneumoniae, N. meningitidis, Hib

>5-50 năm
S. pneumoniae, N. meningitidis
>50 năm
S. pneumoniae, N. meningitidis,
L. monocytogenes, vi khuẩn gram (-)
S. pneumoniae, N. meningitidis, Hib,
Suy giảm miễn
L. monocytogenes, vi khuẩn gram (-); Salmonella
dịch
species, Pseudomonas aeruginosa
Sau phẫu thuật S. pneumoniae, N. meningitidis, Hib; Staphylococcus aureus,
thần kinh, chấn Coagulase-negative staphylococci, vi khuẩn gram (-)
thương sọ não, Streptococcus pyogenes, Enterococci
đặt dẫn lưu
dịch não tủy
1.2.3. Sinh lý bệnh
Vi khuẩn xâm nhập vào màng não theo ba con đường: máu, bạch huyết
và đường kế cận:
- Vi khuẩn ban đầu khu trú ở bề mặt niêm mạc mũi họng, khi có yếu tố
thuận lợi, chúng nhân lên và xâm nhập niêm mạc tại chỗ sau đó vào hệ thống
mạch máu, mạch bạch huyết. Từ máu, vi khuẩn bám dính và xâm nhập qua
hàng rào máu não, vào dịch não tủy và nhân lên, gây viêm màng não và các
rối loạn thần kinh khác [41],[42]. Nhiễm khuẩn sớm ở trẻ sơ sinh do mầm
bệnh thu nhận từ dịch tiết sinh dục nhiễm khuẩn của người mẹ [43]. Các sản
phẩm của vi khuẩn (lipopolysaccharide của VK gram (-); peptidoglycan của
VK gram (+)) vẫn tiếp tục kích thích phản ứng viêm ngay cả khi vi khuẩn bị
tiêu diệt bởi kháng sinh hay hệ miễn dịch. Các tế bào thần kinh đệm hình sao,
tế bào nội mô vi mạch, tế bào biểu mô màng não tăng tiết chất trung gian
viêm: IL-1,6,8,10; NO; các prostaglandin,…; mạch máu tăng tính thấm và

15

bạch cầu thoát mạch vào dịch não tủy [43]. Đây là con đường gây viêm màng
não nhiễm khuẩn nguyên phát.
Hàng rào máu não là một hàng rào cấu trúc và chức năng, chủ yếu tạo
bởi các tế bào nội mô mao mạch não, bảo vệ não tủy khỏi các vi sinh vật và
độc tố lưu hành trong máu; tuy nhiên các vi khuẩn gây VMN có khả năng đi
qua hàng rào này mà không bị tiêu diệt [3].
Người ta đặt ra giả thuyết và đã có nhiều nghiên cứu chứng minh về cơ
chế xâm nhập qua hàng rào thông qua thực bào bị nhiễm (infected
phagocytes)- hay còn gọi là cơ chế “Ngựa thành Trojan”, đối với mầm bệnh là
E. coli, GBS, L. monocytogenes, S. pneumoniae: vi khuẩn từ máu, đi xuyên qua
hàng rào máu não bằng cách gắn với receptor của tế bào nội mô vi mạch não,
sau đó chúng bị tế bào thực bào, nhưng không bị phân hủy trong tế bào mà thoát
khỏi tế bào ở phía bên đối diện, vào tổ chức kẽ và dịch não tủy [44]. Một số các
receptor nội mô đích của vi khuẩn đã được biết đến như: E. coli (OmpA, CNF1);
S. pneumoniae (CbpA, phosphorylcholin); Hib (phosphorylcholin); N.
meningitidis (PilQ/PorA, Pili); L. monocytogenes (Vip, InIB);… [3].
Ngoài ra vi khuẩn có thể xâm nhập bằng cách phá vỡ các mối nối chặt
chẽ giữa các tế bào hoặc vận chuyển qua hàng rào máu não và hàng rào máudịch não tủy trong đại thực bào (ví dụ: L. monocytogenes) [22]. Bên cạnh đó,
nhiều cơ chế khác liên quan đến cấu trúc vỏ vi khuẩn giúp chúng lẩn trốn hoạt
động thực bào và bổ thể để lưu hành và nhân lên trong máu, cũng như tương
tác giữa vi khuẩn và các chất trung gian viêm khác nhau để chúng không bị
tiêu diệt trong tế bào nội mô vi mạch, việc hiểu rõ về cơ chế bệnh sinh giúp
phát triển các biện pháp phòng bệnh và điều trị hiệu quả [41].


16

Hình 1.3: Vi khuẩn thâm nhập qua hàng rào máu não [3]
- Từ các ổ nhiễm khuẩn trong cơ thể, đặc biệt là các vị trí cận kề màng
não (tai giữa, xương chũm, các xoang) hoặc các vi khuẩn có sẵn trong cơ thể
gặp điều kiện thuận lợi như: chấn thương, tai biến mạch máu não, dị tật…xâm
nhập vào màng não gây viêm màng não nhiễm khuẩn thứ phát. Trong môi
trường dịch não tủy, vi khuẩn dễ dàng phát triển vì cơ chế bảo vệ yếu (một vài
bạch cầu/mm3; rất ít globulin miễn dịch).


17

Hình 1.4: Cơ chế tổn thương thần kinh trong VMNNK [42]
Các đặc điểm phân biệt mao mạch não với các mao mạch khác trên
khắp cơ thể là (i) các tế bào nội mô lân cận liên kết chặt chẽ với nhau bởi các
mối nối (ii) các túi ẩm bào rất ít hoặc không có; và (iii) ty thể dồi dào [45],
[46]. Do đó, tăng tính thấm hàng rào máu não có thể là kết quả của sự phân
tách các mối nối chặt chẽ giữa các tế bào hoặc tăng hoạt động ẩm bào, hoặc
cả hai [41].
Trẻ em có hệ miễn dịch chưa hoàn thiện, nên là đối tượng dễ nhiễm
bệnh. Đặc biệt là trẻ sơ sinh cả chức năng miễn dịch tế bào, dịch thể và hoạt
động thực bào đều chưa trưởng thành; hoạt hóa bổ thể theo con đường khác
không hiệu quả làm giảm khả năng tiêu diệt các vi khuẩn có vỏ bọc; ngoài ra,
trẻ sinh non không nhận được đầy đủ globulin miễn dịch từ mẹ. [47],[48]
1.2.4. Lâm sàng [13]
Triệu chứng lâm sàng của VMNNK rất đa dạng, tùy thuộc lứa tuổi, căn
nguyên gây bệnh, phản ứng của cá thể người bệnh và thời gian đến viện.
1.2.4.1. VMNNK ở trẻ lớn
Triệu chứng lâm sàng điển hình gần như người lớn:

18

a) Giai đoạn khởi phát: có thể trong vòng 1-2 ngày hoặc không rõ ràng
với biểu hiện viêm đường hô hấp trên: ho, hắt hơi, sổ mũi…; sốt nhẹ, mệt
mỏi, rối loạn tiêu hóa.
b) Giai đoạn toàn phát:
- Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS): ít nhất 2 trong số các tiêu
chuẩn: Sốt >38 độ C hoặc <36 độ C; nhịp tim tăng trên +2SD (độ lệch chuẩn)
so với giá trị bình thường theo tuổi hoặc chậm <10 percentile theo tuổi với trẻ
< 1 tuổi; nhịp thở tăng trên +2SD (độ lệch chuẩn) so với giá trị bình thường
theo tuổi; Bạch cầu trong máu ngoại vi > 12G/l hoặc <4G/l hoặc >10% bạch
cấu non. Toàn thân có thể sốc nhiễm trùng, nhiễm độc rõ.
- Hội chứng màng não:
+ Cơ năng: “tam chứng màng não”:
1. Đau đầu liên tục, cả hai bên; sợ ánh sáng, tư thế cò súng, nằm quay
mặt vào bóng tối.
2. Nôn tự nhiên, nôn vọt, nhiều lần, không liên quan tới bữa ăn, tư thế.
3. Táo bón ở trẻ lớn hoặc tiêu chảy ở trẻ nhỏ.
+ Thực thể: dấu hiệu cứng gáy, Kernig, Brudzinski, vạch màng não,
tăng cảm giác đau.
- Triệu chứng thần kinh:
+ Co giật: có thể toàn thân hoặc cục bộ.
+ Rối loạn tri giác: nhiều mức độ từ kích thích, lơ mơ, li bì hoặc hôn mê.
+ Dấu hiệu thần kinh khu trú: liệt dây III, VI,…
- Các triệu chứng riêng của VK gây bệnh: ban xuất huyết hoại tử hình
sao do N. meningitidis; áp xe cơ, mụn mủ vùng đầu do tụ cầu vàng; VMN do
phế cầu có thể kèm theo viêm phổi, viêm tai giữa,…


19

Sốt, cứng gáy và thay đổi trạng thái tâm thần có mặt dưới 50% ca
bệnh; Dấu hiệu kích thích màng não như cứng gáy, dấu hiệu Brudzinski,
Kernig ở trẻ em cũng không đặc hiệu cho VMNNK và chỉ gặp ở 1/3 trường
hợp. Nốt và ban xuất huyết có thể đi kèm với viêm màng não do bất kỳ vi
khuẩn nào, nhưng chúng phổ biến hơn ở những bệnh nhân nhiễm N.
meningitidis hơn S. pneumoniae hoặc Hib. Ngược lại, co giật là phổ biến hơn
ở trẻ em bị viêm màng não gây ra bởi S. pneumoniae và Hib so với trẻ bị
viêm màng não do não mô cầu. [43]
1.2.4.2. VMNNK ở trẻ nhũ nhi:
- Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống, sốc nhiễm trùng, nhiễm độc.
- Triệu chứng cơ năng: bú kém, bỏ bú, quấy khóc, khóc thét, co giật,
khó thở, bụng chướng, tiêu chảy, có thể nôn vọt..
- Triệu chứng thực thể không điển hình như ở trẻ lớn: rối loạn tri giác
(vô cảm, mắt nhìn xa xăm, nhìn ngược, li bì hoặc hôn mê..) thóp phồng và
căng, dấu hiệu thần kinh khu trú. Ít khi có dấu hiệu cổ cứng, có khi cổ mềm
(dấu hiệu Netter).
1.2.4.3. VMNNK ở trẻ sơ sinh:
- Thường gặp ở trẻ đẻ non, nhiễm khuẩn ối, ngạt khi đẻ.
- Hội chứng nhiễm khuẩn thường không rõ. Trẻ thường không sốt, có
khi hạ thân nhiệt.
- Hội chứng màng não có thể kín đáo, dễ bị bỏ qua: Bỏ bú, li bì, thở
rên; thở không đều, cơn ngừng thở, tím tái; thóp phồng, căng, tiêu chảy, nôn
trớ, co giật, liệt, giảm trương lực cơ.
1.2.5. Cận lâm sàng [13]:
1.2.5.1. Dịch não tủy:
- Chỉ định chọc dò tủy sống:
+ Tất cả các trường hợp nghi ngờ VMNNK.

20

+ Cần tiến hành sớm, trước khi dùng kháng sinh.
+ Phải đảm bảo tuyệt đối vô khuẩn và đúng kỹ thuật để tránh các tai biến.
- Chống chỉ định:
+ Tăng áp lực nội sọ nặng đe dọa tụt thùy hạnh nhân tiểu não. Chống
phù não ổn định thì có thể chọc dò tủy sống.
+ Tình trạng nhiễm khuẩn vùng thắt lưng.
+ Suy hô hấp nặng, trụy mạch, sốc. Hồi sức ổn định rồi chọc dò tủy sống.
VMNNK thường có các biến đổi dịch não tủy như sau:
- Áp lực tăng.
- Màu sắc: màu đục với các mức độ khác nhau. Có thể trong khi chọc
dò tủy sống sớm < 24 giờ hoặc đã điều trị kháng sinh trước đó. Có thể vàng
(kèm xuất huyết não màng não hoặc biến chứng vách hóa màng não).
- Soi, cấy vi khuẩn: giúp chẩn đoán xác định viêm màng não nhiễm
khuẩn và xác định căn nguyên, làm kháng sinh đồ để hỗ trợ điều trị.
- Xét nghiệm tế bào: tăng rất cao (>1000/mm3). Chủ yếu BCĐNTT. Có
thể có BCĐNTT thoái hóa mủ.
- Xét nghiệm sinh hóa: Protein: tăng cao; phản ứng Pandy (+) mạnh;
glucose: giảm nhiều; Cl‾ : bình thường hoặc giảm.
- Xét nghiệm: PCR; ELISA; Điện di miễn dịch đối lưu; Ngưng kết latex
đặc hiệu để tìm các thành phần kháng nguyên của vi khuẩn.
1.2.5.2. Kỹ thuật realtime PCR đa mồi sử dụng công nghệ MuDT:
Khi chọc dò tủy sống được thực hiện, hơn 75% trường hợp đã điều trị
kháng sinh, ảnh hưởng đến kết quả nuôi cấy dịch não tủy [49],[50]. Các xét
nghiệm sinh học phân tử những năm gần đây ngày càng phát huy vai trò trong
chẩn đoán bệnh, đặc biệt chẩn đoán căn nguyên với các bệnh nhiễm trùng với
các ưu-nhược điểm chung:

21

- Ưu điểm:
+ Cho kết quả nhanh và chính xác
+ Xác định được nhiều căn nguyên khác nhau
+ Xác định chính xác tải lượng vi rút, vi khuẩn, nấm, ký sinh trùng
+ Xác định được genotype của vi sinh vật
+ Xác định được tính kháng thuốc của vi sinh vật
+ Tự động hóa hoàn toàn, giảm chi phí nhân công và xét nghiệm
- Nhược điểm:
+ Đầu tư lớn
+ Yêu cầu tay nghề và kiến thức cao
+ Không gian và bố trí phòng xét nghiệm đòi hỏi rộng.
Kỹ thuật sinh học phân tử real-time PCR đa mồi mới MuDT đã được
ứng dụng trong chẩn đoán sớm các tác nhân gây nhiễm trùng thần kinh ở trẻ
em tại Bệnh viện Nhi Trung ương, trong đó PCR đa mồi trong chẩn đoán
VMNNK có thể phát hiện 6 căn nguyên thường gặp nhất bao gồm: E coli, L.
monocytogenes, N. meningitidis, S. pneumoniae, Hib và GBS
Realtime - PCR đa mồi là một phương pháp sinh học phân tử nhằm
khuếch đại nhiều trình tự DNA chỉ trong một phản ứng PCR. Trong quá trình
phân tích Realtime -PCR đa mồi, nhiều trình tự sẽ được khuếch đại cùng lúc
sử dụng nhiều cặp mồi, tất cả các thành phần được bổ sung vào cùng một ống
phản ứng. Như một phương pháp cải tiến của phản ứng Realtime - PCR thông
thường, phương pháp này giúp giảm số lượng phản ứng, giảm thao tác tiến
hành, giảm thiểu lượng mẫu đầu vào mà lại không ảnh hưởng tới kết quả thí
nghiệm. Tuy nhiên sự có mặt của nhiều cặp mồi có thể dẫn đến việc liên kết
chéo giữa các mồi với nhau và có thể có sự bắt cặp nhầm giữa mồi này và khuôn
kia. Để khắc phục nhược điểm này, các kit xét nghiệm sử dụng phân tử mồi kép
(Dual Priming Oligonucleotide - DPO) với cấu tạo đặc biệt gồm 3 thành phần:

22

đầu dài 5’ và đầu ngắn 3’ được phân cách bởi liên kết polydeoxyinosine. Với
đoạn mồi thông thường, việc sai lệch một vài nu thì vẫn có thể xảy ra hiện tượng
gắn mồi không đặc hiệu, tạo thành các sản phẩm không đặc hiệu. Với DPO, nếu
đầu 5’ gắn không đặc hiệu vào khuôn thì đoạn linker sẽ cản trở đầu 3’ gắn vào
khuôn, làm cho phản ứng tổng hợp không diễn ra. Nhờ đó, phản ứng PCR trở
nên đặc hiệu hơn, không tạo ra các sản phẩm phụ.
Bên cạnh đó, việc tối ưu hóa việc phát hiện cùng lúc nhiều đích khác
nhau trong một phản ứng mà vẫn đảm bảo độ nhạy và độ đặc hiệu cao thông
qua công nghệ phát hiện tín hiệu huỳnh quang đa đích thông qua TOCE
(Tagging Oligonucleotide Cleavage and Extension). Cốt lõi của công nghệ
TOCE là hai phân tử Pitcher và Catcher. Phân tử Pitcher có hai phần: phần
đích sẽ liên kết đặc hiệu với trình tự đích và phần đánh dấu thì không. Phân tử
Catcher có hai phần: phần bắt giữ có trình từ bổ sung với phần đánh dấu của
Pitcher và phần tạo khuôn chứa Reporter và Quechers có khả năng phát tín
hiệu khi có hoạt tính của Exonuclease trượt qua. Trong khi DPO kéo dài, phân
tử Pitcher sẽ bị phân cắt và giải phóng phần đánh dấu, phần đánh dấu này sẽ
liên kết bổ sung với phần bắt giữ trên Catcher. Sau đó, kéo dài mạch và kết
quả là tín hiệu được hình thành. Đầu tiên, các Pitcher khác nhau nhận biết các
đích khác nhau sẽ gắn vào các Catcher có Tm khác nhau. Sử dụng phân tích
đường cong nóng chảy cho phép phát hiện lên tới 3 phân tử đích trong cùng 1
kênh màu. Vậy với 5 kênh màu có thể phát hiện lên đến 15 loại phân tử đích
khác nhau trong cùng 1 phản ứng.
Với công nghệ TOCE, việc phát hiện đa đích cần thêm bước phân tích
đường cong nóng chảy làm tăng đáng kể thời gian chạy máy gây kéo dài thời
gian trả kết quả bệnh nhân. Khắc phục được vấn đề này, công nghệ định
lượng đa đích MuDT (Multiple Detection Temperatures) cho phép phát hiện
hai đích trong cùng một kênh màu giúp đưa ra các kết quả định lượng chính

23

xác mà không cần bước phân tích đường cong nóng chảy. Khác với Realtime
PCR thông thường chỉ đọc tín hiệu tại bước nhiệt độ gắn mồi, công nghệ
MuDT cần đọc tín hiệu tại cả hai nhiệt độ gắn mồi và kéo dài. Quá đó, xác
định được giá trị Ct của cả hai đích trong cùng một kênh màu mà không cần
thêm bước phân tích đường cong nóng chảy giúp rút ngắn thời gian tiến hành
tương tự như một phản ứng Realtime PCR thông thường. Khi sử dụng 4 kênh
màu, công nghệ định lượng đa đích của Seegene có thể phát hiện lên đến 8
gen đích trong 1 ống phản ứng.
1.2.5.3. Các xét nghiệm khác
+ Công thức máu: số lượng bạch cầu tăng cao, tỷ lệ BCĐNTT tăng,
Hemoglobin bình thường hoặc giảm
+ Tốc độ máu lắng: tăng cao, nhất là giờ đầu.
+ CRP, procalcitonin, fibrinogen tăng.
+ Cấy máu: khi nghi có nhiễm trùng huyết.
+ Cấy dịch tỵ hầu.
+ Điện giải đồ: có thể rối loạn khi bệnh nhân nôn nhiều; calci máu.
+ Chẩn đoán hình ảnh: siêu âm qua thóp, CLVT sọ não.
+ Đo nồng độ kháng sinh trong máu và dịch não tủy: kháng sinh điều
trị viêm màng não cần ngấm tốt và duy trì được nồng độ ổn định trong máu và
dịch não tủy để đạt được hiệu quả diệt khuẩn.
1.2.6. Chẩn đoán xác định [13]:
- Lâm sàng: Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống, hội chứng màng não.
- Dịch não tủy:
+ Áp lực tăng, màu đục hoặc trong.

24

+ Xét nghiệm: Tế bào tăng rất cao (>1000/mm3), chủ yếu BCĐNTT;
Protein: tăng cao; Phản ứng Pandy (+) mạnh; Glucose: giảm nhiều; Cl‾ : bình
thường hoặc giảm.
+ Xét nghiệm xác định căn nguyên: soi, nuôi cấy vi khuẩn hoặc PCR (+)
1.2.7. Chẩn đoán phân biệt [13]
1.2.7.1. Khi chưa chọc DNT
- Xuất huyết não màng não: thường gặp ở trẻ < 2 tháng, không được
tiêm Vitamin K sau đẻ, bệnh diễn biến đột ngột với biểu hiện thiếu máu cấp
và hội chứng não - màng não.
- Sốt cao co giật đơn thuần: thường xảy ra trong khi bệnh nhân đang sốt
cao (39 - 40ºC), cơn giật thường kéo dài < 5 phút, sau cơn bệnh nhân tỉnh táo,
không có rối loạn tri giác.
- Viêm màng não do vi rút, lao và các nguyên nhân khác khó chẩn
đoán phân biệt khi chưa có xét nghiệm DNT.
1.2.7.2. Sau chọc DNT:
- Viêm màng não do vi rút: thường xảy ra sau một đợt nhiễm vi rút: sởi,
quai bị, thủy đậu…, hội chứng nhiễm trùng không rõ, dịch não tủy thường trong.
- Viêm màng não do lao: bệnh thường diễn biến kéo dài, sốt nhẹ về
chiều, gầy sút cân, hội chứng nhiễm trùng không rõ, tiền sử có tiếp xúc với
lao, dịch não tủy trong hoặc vàng chanh, protein tăng cao >1g/L, tế bào tăng
thường khoảng vài trăm, chủ yếu là bạch cầu lympho. Có thể có tổn thương
trên X-quang phổi.
- Xuất huyết não cũ: bệnh nhân thường không sốt, có hội chứng màng
não nhưng không có hội chứng nhiễm trùng. Dịch não tủy thường vàng,
protein tăng nhưng tế bào ít hoặc không có, có thể thấy hình ảnh xuất huyết
não trên phim chụp cắt lớp vi tính sọ não

25

Bảng 1.3: Biến đổi dịch não tủy theo căn nguyên gây VMN [3]
Áp lực nội sọ
(cmH2O)

Bạch cầu
(G/l)

Glucose
(mg/dl)

Protein
(mg/dl)

Thường gặp

>20

>1

<10

>100

Ít gặp

<20

0,5-1

10-45

50-100

Thường gặp

>20

0,1-0,5

10-45

>100

Ít gặp

<20

0,05-0,1

<10

50-100

Thường gặp

Thay đổi

0,005-0,5

10-45

>100

Ít gặp

Thay đổi

>0,5

<10

50-100

Thường gặp

<20

0,005-0,5

Bình thường

50-100

Ít gặp

<20

>0,5

10-45

>100

Căn nguyên
Vi
khuẩ
n
Lao
Nấm
Virus

1.2.8. Điều trị [51],[52]
- Nguyên tắc chung
+ VMNNK là cấp cứu, cần được điều trị kịp thời, đúng và theo dõi chặt chẽ.
+ Liệu pháp kháng sinh cần được chỉ định đúng, càng sớm càng tốt
ngay khi có chẩn đoán.
+ Các biện pháp điều trị hỗ trợ, tích cực là rất cần thiết nhằm giảm
thiểu tỉ lệ tử vong và di chứng.
Bảng: Liệu pháp kháng sinh khi chưa xác định được căn nguyên
VMNNK: