Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mối liên quan giữa tổn thương da và tổn thương nội tạng ở bệnh nhân xơ cứng bì tiến triển

1

đặt vấn đề
Xơ cứng bì toàn thể (XCBTT) là một bệnh hệ thống
(Systemic, diesases) thờng gặp đứng hàng thứ 2 sau Lupus
ban đỏ hệ thống [14]. Đây là một bệnh tự miễn, cha rõ
nguyên nhân, diễn biến mãn tính kéo dài. Tổn thơng toàn
bộ tổ chức liên kết, đặc trng bởi tình trạng viêm xơ hoá và
những thoái triển ở da, tổn thơng mạch máu và các cơ quan
nội tạng. Do vậy bệnh thờng nặng và tỷ lệ tử vong cao [3],
[15].
- ở da, bệnh biểu hiện với các triệu chứng: dạ dày, cứng,
giảm độ đàn hồi, teo da và rối loạn sắc tố. Tuy nhiên điều
khiến bệnh nặng và tỷ lệ tử vong cao là tổn thơng các cơ
quan nội tạng không hồi phục nh tăng huyết áp ác tính, tràn
dịch màng ngoài tim, suy tim sng huyết, suy hô hấp, xơ hóa
thận.
- Bệnh thờng gặp ở nữ (75 - 80%) tần số mắc bệnh
khoảng 1 - 2/10.000 dân, cho tới nay cha có biện pháp điều
trị đặc hiệu. Vì vậy một vấn đề đợc đặt ra làm sao dự
đoán sớm tổn thơng nội tạng, theo dõi đợc tiến triển của
bệnh, đánh giá đáp ứng với các biện pháp điều trị là một
yêu cầu cấp thiết.
- Trên thế giới một số công trình nghiên cứu chỉ ra rằng độ
nặng của tổn thơng da có liên quan với tổn thơng nội tạng và


2
thời gian sống của bệnh nhân [48], [49], [58]. Hiện nay có
nhiều phơng pháp đánh giá tổn thơng da nh: siêu âm, sinh
thiết, Durometry, Elastometry. Các phơng pháp này có độ

chính xác khá cao, tuy nhiên việc áp dụng rộng rãi thì còn hạn
chế. Đánh giá tổn thơng da bằng chỉ số Rodnan cải tiến bằng
cách véo da đã đợc chứng minh, khẳng định có tính chính
xác, độ tin cậy và có khả năng áp dụng rộng rãi.
- ở Việt Nam đã có một số nghiên cứu đánh giá độ dày
da bằng siêu âm và đánh giá tổn thơng các cơ quan nội
tạng ở xơ cứng bì toàn thể [3], [8], [9],[24]. Tuy nhiên cha có
nghiên cứu nào đánh giá tổn thơng da bằng chỉ số mRSS và
mối liên quan giữa mức độ nặng của tổn thơng da và tổn
thơng nội tạng.
- Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu: "Nghiên cứu
đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mối liên quan
giữa tổn thơng da và tổn thơng nội tạng ở bệnh
nhân xơ cứng bì tiến triển", nhằm 2 mục tiêu sau:
1.

Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của
bệnh XCBTT.

2.

Đánh giá mối liên quan giữa tổn thơng da và tổn
thơng nội tạng qua chỉ số mRSS ở bệnh nhân
XCBTT thể lan tỏa không có teo da.


3

Chơng 1
tổng quan

1.1. Lịch sử bệnh.
Xơ cứng bì là bệnh đã đợc biết từ rất lâu và đã đợc mô
tả gần 3000 năm trớc đây. Trong các công trình thời cổ đại
Hippocrate (460 - 370); Galen (130 - 199) đã mô tả những
bệnh giống nh XCB [5], [14].
- Thuật ngữ "Sclerođerma" xuất phát từ từ "Skleros" của
Hy Lạp, nghĩa là cứng da, đợc dùng lần đầu tiên vào năm
1847 [1].
- Năm 1862, Maurice Raynaud đã quan sát và mô tả khá
chi tiết hiện tợng co mạch và nhận xét hiện tờng này gặp ở
hầu hết các bệnh nhân XCB. Sau này hiện tợng này đã mang
tên

ông

và

gọi

là

hiện

tợng

Raynaud

(Raynaud's

Phenomenon).

- Trong một thời gian dài những rối loạn chủ yếu của bệnh
XCB đợc mô tả là những tổn thơng da, sự tiến bộ chậm chạp
đó đã kìm hãm những hiểu biết đầy đủ về các hình thái
tổn thơng bệnh, đặc biệt là những biểu hiện nội tạng [11].
Sau khi Ehmaun cho rằng biểu hiện nuốt khó là do sự rối loạn
ở thực quản cũng nh tổn thơng ở da (năm 1093), đã có một
số tác giả nghiên cứu về các tồn thơng nội tạng của bệnh
XCB.
- Klemperes và Tuzzanelld (1941), đã đa ra khái niệm
bệnh Collagen" để chỉ nhóm bệnh có biểu hiện chung mà


4
trong đó xơ cứng bì là một bệnh tiêu biểu sau Lupus đỏ hệ
thống.
- Năm1945, Guitz đã mô tả tổn thơng nội tạng trong
những trờng hợp khám nghiệm tử thi và đã đa ra một hội
chứng gồm có: lắng đọng calci hoá dới da, hiện tợng Raynaud ,
rối loạn chức năng thực quản, xơ cứng đầu chi, giãn mao mạch.
Sau này hội chứng trên đợc biết tên là hội chứng CREST [12].
Vào những năm 50 của thế kỷ này có rất nhiều tiến bộ
trong nghiên cứu về bệnh tạo keo (Collagenose) một dấu mốc
quan trọng là sự phát hiện KTKN, Hagraves MM lần đầu tiên
phát hiện ra tế bào đa nhân trung tính ăn nhân của tế báo
khác trong máu, bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống đợc gọi
là tế bào Hagraves phát hiện này đã có một tác động sâu
sắc trong y học lâm sàng thời đó [13].
- Rất nhiều nghiên cứu gần đây đã khẳng định bệnh
XCB không chỉ có tổn thơng da mà còn những tồn thơng
cơ quan nội tạng khác: Khớp, tim, phổi, thận, hệ thống tiêu

hoá. Do vậy ngày nay bệnh đợc gọi là bệnh "Xơ cứng toàn
thể" (Systemic sclerosis) [14].
1.2. Dịch tễ học
XCB có phân bố rộng rãi khắp thế giới có thể xuất hiện ở
mọi chủng tộc, ớc tính tỷ lệ mắc bệnh hàng năm là 19 trờng
hợp/ 1 triệu ngời. Tỷ lệ lu hành khoảng 19 - 75/ 100.000 ngời
[15], tại Mỹ tỷ lệ mắc bệnh ở ngời lớn hàng năm khoảng 20 trờng hợp/1 triệu dân với tỷ lệ lu hành khoảng 240/100.000 ngời, trên thực tế tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ lu hành có thể cao
hơn do bỏ sót những bệnh nhân ở giai đoạn đầu và các


5
bệnh nhân không có triệu chứng. Ngày nay bệnh có xu hớng
gia tăng, bệnh hay gặp ở Châu Phi, Châu Âu, ít gặp ở Châu
á nh; Ân Độ, Malaysia... theo một số nghiên cứu ở Việt Nam
hàng năm có tới 27 trờng hợp mới mắc trong 1 triệu dân. Bệnh
viện da liễu trung ơng mỗi năm có trên 400 bệnh nhân khám
và điều trị bệnh XCB .
Khởi phát bệnh hiếm khi thấy ở thời thơ ấu và nam giới
trẻ, tỷ lệ mới mắc bệnh tăng theo tuổi, cao nhất ở độ tuổi
30 - 50, phụ nữ bị bệnh gấp 3 lần so với nam giới đặc biệt ở
độ tuổi sinh sản [15].
Theo nghiên cứu của Simeon CP và cộng sự, tỷ lệ sống
sau 5 năm: 71%, tỷ lệ sống sau 10 năm : 64% và sau 15 năm:
62% [17].
1.3. Bệnh nguyên - Bệnh sinh [2], [18].
Biểu hiện lâm sàng của XCB đợc đặc trng bởi 3 đặc
điểm chính: Sự sản sinh quá mức và lắng đọng Collagen,
tổn thơng mạch máu và bất thờng miễn dịch cho đến nay
nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của XCB còn cha biết rõ
nhng nhiều tác giả đã đa ra giả thuyết giải thích mối quan

hệ và tác động giữa 3 đặc điểm này, 3 đặc điểm lâm
sàng chính và các tác động qua lại giữa chúng tạo nên tam
giác sinh bệnh học của XCB.

Rối loạn miễn dịch

Tổn thơng cơ
quan
Tăng sinh nguyên
bào
Tổn thơng mạch
máu


6

Yếu tố di
Yếu tố môi trtruyền
ờng
1.3.1. Cấu tạo của da, mô tả dới da bình thờng và trong
XCB:
* Cấu tạo của da, mô dới da bình thờng
Da gồm 3 lớp: Lớp thợng bì, trung bì và hạ bì.
Thợng bì là loại biểu mô lát tầng bị sừng hóa gồm 4 lớp:
lớp đáy, lớp gai, lớp hạt và lớp sừng, riêng ở lòng bàn chân, bàn
tay có thêm lớp sáng. Lớp này có độ dày thay đổi tùy từng
vùng. Thợng bì ngăn cách với trung bì bởi màng đáy.
Trung bì đợc cấu tạo bởi mô liên kết vững chắc, độ dày
thay đổi tùy từng vùng, nơi dày nhất là 3mm. Trong lớp này có
các sợi Collagen tạo thành từng bó.

Hạ bì là mô liên kết tha, lỏng lẻo nối trung bì với cơ quan
bên dới. Tùy từng vùng các thùy mỡ tạo thành lớp mỡ dày hay
mỏng.
* Cấu tạo của da, mô dới da trong XCB [18].
Giải phẫu bệnh của XCB phụ thuộc vào giai đoạn bệnh.
Giai đoạn đầu có hiện tợng phù nề, tiếp theo xuất hiện sự
tăng sinh Collagen với các thay đổi của mạch máu. Trên lâm
sàng giai đoạn đầu da thờng phù nề sau đó dày lên, tuy
nhiên vào giai đoạn cuối da teo đi thì da có thể mỏng đi.
Ngoài ra còn có hiện tợng xâm nhiễm thế bào lympho lan
tỏa trong da hoặc xung quanh các mạch máu, sự hyalin hóa ở
các mạch máu kèm theo sự dày của lớp áo trong mạch máu, đôi
khi có hoại tử dạng tơ huyết.
1.3.2. Yếu tố di truyền


7
- Những bằng chứng rõ rệt nhất về tính di truyền của
bệnh là trong những báo cáo về những ngời cùng bị bệnh
trong gia đình hay ở những cặp sinh đôi. Hầu hết các kết
quả đợc quan sát từ phân tích tính di truyền ở những cá thể
bị bệnh thấy giống nh là có các tự kháng thể. Điều đó chỉ ra
rằng vấn đề gen có vai trò quan trọng trong bệnh, nó cũng
chỉ ra rằng có sự đáp ứng miễn dịch với các kháng nguyên.
Những quan sát trên, những nghiên cứu lớn chỉ ra các marker
về gen có liên quan. Tuy nhiên cũng giống nh các bệnh phức
tạp khác thì nhiều trờng hợp rất khó xác định gen liên quan.
- Thờng gặp mỗi liên quan của bệnh XCB với HLA - B8, A2,
BW46, DR2, DRW8, DRW6, DRW15, DR3, DQW1, C4, [21],
[22]. Những bất thờng về NST đợc thấy ở 90% bệnh nhân

XCB. Các bất thờng này đều biểu hiện ở các chromatide. ý
nghĩa của các bất thờng về NST còn cha biết rõ [5].
1.3.3. Rối loạn miễn dịch.
Rối loạn miễn dịch trong XCB [6], [23], [24]: Cả miễn
dịch dịch thể và miễn dịch qua trung gian tế bào đều có
những thay đổi rõ rệt ở bệnh nhân XCBTT. Tăng
gamaglobulin và kháng thể kháng nhân rất thờng gặp.
Nhiều kháng thể kháng lại màng tế bào của nguyên bào sợi,
kháng collagen typ I và IV đã đợc phát hiện. Ngời ta cũng cha
rõ vai trò bệnh lý của các tự kháng thể này. Sự thâm nhiễm
bạch cầu xung quanh các mạch máu sớm xuất hiện trong các
tổn thơng da ở BN XCBTT. Những vùng thâm nhiễm này
chứa tế bào lympho T, tế bào plasma và đại thực bào. Tại các
tổn thơng mãn tính, nguyên bào xơ và tổ chức bào chiếm u


8
thế. Việc nghiên cứu quần thể tế bào T tại các vùng da tổn
thơng bằng sử dụng các kháng thể đơn dòng cho thấy tỷ lệ
T4/T8 tăng do giảm số lợng tế bào T8. Tỷ lệ tơng tự cũng đợc
phát hiện trong máu ngoại vi của một số bệnh nhân. Các chất
chiết xuất hòa tan từ mô da bình thờng và da xơ cứng kích
thích lympho bào của BN XCBTT (xác định bằng Test ức chế
di tản đại thực bào). Lympho bào từ máu ngoại vi của bệnh
nhân xơ cứng bì cũng có tác dụng độc tế bào đối với
nguyên bào sợi trong nuôi cấy tế bào. Ngời ta cho rằng tế bào
T nhạy cảm với các kháng nguyên của tổ chức nội mô bị tổn
thơng và các kháng nguyên khác của tổ chức da đã giải
phóng các lymphokin có tác dụng thu hút và hoạt hóa các tế
bào đơn nhân - đại thực bào. Monokin từ các tế bào đơn

nhân - đại thực bào bị kích thích đã làm tổn thơng nội mô
và lan tỏa vào tổ chức kẽ kích thích các nguyên bào xơ. Một
yếu tố khác chứng minh thêm cho vai trò của miễn dịch qua
trung gian tế bào trong bệnh sinh của XCBTT là sự có mặt
của các tổn thơng giống xơ cứng bì ở bệnh nhân bị bệnh
lý mảnh ghép sau ghép tủy, một tình trạng đã đợc biết cơ
chế là qua trung gian tế bao.
1.3.4. Tổn thơng mạch máu.[7].[18].[24]
Là đặc điểm quan trọng trong sinh bệnh học của XCB,
tổn thơng các tế bào nội mô và lớp màng đáy của các mạch
máu nhỏ và cơ quan nội tạng xảy ra ở giai đoạn sớm, cuối cùng
gây tắc nghẽn mạch máu. Nguyên nhân gây tổn thơng nội
mô hiện nay vẫn cha rõ. Trong huyết thanh của một số bệnh


9
nhân XCB có một số yếu tố gây độc tế bào nội mô; Serin
proteinase do tế bào T hoạt hoá tiết ra, yếu tố hoại tử U, các
yếu tố này còn có khả năng kích thích xơ hoá, co thắt mạch
máu cũng góp phần gây tổn thơng nội mô, tại các mạch máu
bị tổn thơng có thể giải phóng các yếu tố gây co mạch,
giảm giải phóng các chất gây giảm mạch tại chỗ và giảm yếu
tố mạch giải phóng từ tế bào nội mô ở bệnh nhân có tổn thơng mạch thận thì có tăng tiết Renin - angiotensim là chất
gây có mạch thận và tạo vòng xoắn co mạch - Renin
angiotensin - Ngời ta thấy yếu tố co thắt mạch - Endothelin 1
do tế bào nội mô giải phóng do nhiễm lạnh tăng lên ở bệnh
nhân XCB, tỷ lệ của yếu tố VIII/ yếu tố Von willebrand tăng,
kết hợp với lớp dới nội mô dẫn đến sự bám dính và ngng kết
tiểu cầu, tiểu cầu hoạt hoá giải phóng ra các yếu tố làm tăng
tính thấm thành mạch dẫn đến phù. Đồng thời cũng giải

phóng ra những chất kích thích nguyên bào sợi tổng hợp
Collagen, xơ hoá nội mạc. Nh vậy giai đoạn đầu, thơng tổn
của bệnh XCB phải chăng là hiện tợng phù nề các cơ quan
đích và sau đó tiến triển đến xơ hoá, số lợng các mao mạch
còn lại sẽ giãn nở và trở nên giãn mao mạch. Ngoài ra, quá
trình tăng sản nội mạc mạch cũng có thể xẩy ra vào giai
đoạn sớm của bệnh kết hợp với các quá trình gây nên tổn thơng mạch máu trong bệnh XCB.
1.3.5. Lắng đọng Collagen.
Tình trạng xơ cứng da và các trạng là do sự tăng sinh và
tích tụ quá mức chất Collagen, chất Collagen đợc tổng hợp từ


10
các nguyên bào sợi, bệnh nhân XCB quá trình điều hoà sự
phát triển các nguyên bào sợi bị rối loạn, các nguyên bào sợi ở
trạng thái hoạt hoá vĩnh viễn (có thể do các cytokin kích
thích) tạo ra số lợng quá mức Collagen. Ngời ta cũng nhận
thấy tăng tỷ lệ Collagen týp I, III, VI, VII, các Collagen có vai
trò trong việc lắng đọng và bám dính đồng thời với sự xuất
hiện quá mức các fibronectin và các glycosaminoglycan, các
Receptor của yếu tố tăng trởng từ tiểu cầu và tăng trởng
chuyển dạng P đợc bộc lộ ở mức cao trên các nguyên bào sợi
XCB, Kích thích tăng sinh nguyên bào sợi XCB. Ngoài ra có sự
tăng protocollagen prolinhydroxylase một loại enzym xúc tác
cho quá trình prolin chuyển thành hydroxyprolin trong chất
protocollagen, tiền chất của collagen [26], [27].
ảnh hởng của hocmon giới tính đặc biệt là yếu tố nội
tiết nữ có liên quan tới quá trình bệnh sinh của bệnh. Bệnh
hay gặp ở phụ nữ và thờng khởi phát, phát triển sau khi sinh
đẻ, thai nghén, xẩy thai liên tiếp, tiền mãn kinh, rối loạn kinh

nguyệt [15], [21], [30], ngời ta cũng thấy sự giảm nội tiết tố
nam, tăng sinh prostaglandin đặc biệt là prostaglandin E,
bệnh tuyến giáp và chức năng tuyến giáp có liên quan tới sinh
bệnh học của bệnh.
1.3.6. Yếu tố môi trờng.
Theo Erasmus, L, 1975, Rodnan G, 1967, tần số mắc XCB
cao trong số các bệnh nhân thợ mỏ than và vàng, nhất là
những ngời tiếp xúc nhiều với bụi silic dioxid (silica). Các công
nhân phơi nhiễm với polyvinyl chlorid có thể xuất hiện hội


11
chứng raynaud, tiêu xơng đầu chi, những tổn thơng da
giống XCB, sự phát triển của XCB cũng liên quan với sự phơi
nhiễm vinyl chlorid, nhựa epoxy, và các hydrocarbon thơm
(benzyn, toluen). Ngoài ra, nhiều trờng hợp XCB đợc ghi nhận
sau khi bệnh nhân dùng Pentazocin, bleomycin, phụ nữ làm
thẩm mỹ cấy túi silicon ở vú. Điều đáng quan tâm là bệnh
XCB thờng gặp ở những ngời bệnh mới đợc tiêm vaccin: đầu
mùa, thơng hàn... hoặc sau khi chiếu tia rơnghen. Vai trò
trực tiếp của yếu tố nhiễm trùng nh cúm, viêm họng, viên
phổi... còn đang đợc bàn cãi [15].
1.4. Triệu chứng.
Bệnh XCBTT có những biểu hiện lâm sàng rất phong phú
và đa dạng các triệu chứng và biểu hiện của bệnh không
đơn độc mà liên quan mật thiết với nhau, bệnh khởi phát thờng âm thầm,không rầm rộ,tuy nhiên biểu hiện đầu tiên thờng là xơ cứng da và hiện tợng Raynaud
14.1. Hiện tợng Raynaud
Hiện

tợng

raynaud

(Raynaud's

phenomenon)

đợc

raynaud quan sát và mô tả vào năm 1962, hội chứng này gặp
ở 97 số bệnh nhân XCB [31], [32] bản chất của hiện tợng là
cơn rối loạn vận mạch khi tiếp xúc với tác nhân kích thích ở
ngón tay và bàn tay, đôi khi xuất hiện ở ngón chân, mũi, tai.
Hiện tợng raynaud tiến triển qua 3 giai đoạn.
- Giai đoạn đầu 1: Ngón tay trắng, lạnh do co thắt tiểu
động mạch và co thắt cơ tròn mao quản nên mạng lới mao
quản không nhận đợc máu đến đầu ngón tay.


12
- Giai đoạn 2: "Xanh tím" do ứ trệ máu tại các tiểu tĩnh
mạch nên trên lâm sàng biểu hiện đầu ngón tay xanh tím
và đau buốt.
- Giai đoạn 3: Giai đoạn "đỏ do mở các cơ tròn tiền
mao mạch các đầu ngón tay trở nên nóng đỏ
Cùng với quá trình tiến triển của bệnh hiện tợng raynaud
ngày càng nặng lên, giai doạn cuối bàn tay luôn lạnh, tím,
giảm cảm giác, đau và loét các đầu ngón tay, tình trạng rối
loạn vân mạch gây ra sự kém nuôi dỡng và đầu ngón có thể
bị loét hoặc hoại tử khô.[58]

1.4.2. Tổn thơng ở da [2].[ 5].[23]
Thờng qua 3 giai đoạn: Phù nề, dày da và xơ cứng, cuối
cùng là teo da. Tổn thơng da có thể ở bất kỳ vị trí nào trên
cơ thể. Tổn thơng thờng bắt đầu từ ngọn chi tiến dần đến
gốc chi. ở tay chân da căng cứng làm hạn chế vận động, gấp
duỗi và biến dạng. ở mặt da căng, mất nếp nhăn tạo bộ mặt
vô cảm, mũi miệng nhỏ, khó há, xung quanh miệng xuất hiện
các nếp nhăn hớng về phía môi tạo hình nan hoa. Da trở nên
xạm, xen kẽ có những vùng mất sắc tố. Căn cứ vào vị trí của
tổn thơng da mà ngời ta phân thành XCBTT thể giới hạn hay
XCBTT thể lan tỏa. Trờng hợp chỉ có tổn thơng da mà không
có tổn thơng nội tạng thì tiến triển chậm. Sự phối hợp các
triệu chứng: lắng đọng canxi dới da, hiện tợng Raynaud, rối
loạn nuốt, rát sng giãn mạch gọi là hội chứng CREST.
1.4.3. Tổn thơng cơ quan nội tạng
1.4.3.1. Tổn thơng tim


13
Biểu hiện lâm sàng tổn thơng tim ở bệnh XCB thờng
diễn biến thầm lặng cho tới giai đoạn muộn của bệnh. Tổn
thơng tim nguyên phát ở bệnh XCB bao gồm: bệnh cơ tim,
viêm màng ngoài tim (viêm khô, viêm có tràn dịch, hoặc viêm
dày dính), viêm nội tâm mạc, suy tim, rối loạn dẫn truyền
hoặc loạn nhịp ở các mức độ khác nhau.
Xơ cơ tim dẫn đến bệnh cơ tim và suy tim. Triệu chứng
lâm sàng có: tiếng ngựa phi, nhịp nhanh xoang, suy tim sng
huyết (ho, khó thở, phù, gan to, tĩnh mạch cổ nổi,) [33].
Suy tim sung huyết thứ phát thờng gặp ở XCBTT

thể lan

tỏa.
Viêm màng ngoài tim biểu hiện đau ngực vùng trớc tim,
khó thở, ho khan, tiếng tim mờ, tiếng cọ màng tim
1.4.3.2. Tổn thơng phổi:
+ Đau ngực: Bệnh nhân có cảm giác đau sâu trong lồng
ngực, đặc biệt đau tăng lên khi gắng sức, biểu hiện đau
ngực rất khó phân biệt với đau do tổn thơng tim.
+ Khó thở và thiếu ôxy: là triệu chứng thờng xuyên của
bệnh đặc biệt khi gắng sức, trong trờng hợp nặng bệnh
nhân khó thở liên tục, do tăng áp động mạch phổi là một rối
loạn tiến triển nhanh có thể gây tử vong nếu không đợc
chẩn đoán và điều trị kịp thời PHA đợc định nghĩa khi áp
lực ĐM phổi 25 mmltg lúc nghỉ ngơi hoặc 30mmltg khi
giắng sức nếu không điều trị thì khoảng 45 - 60% bệnh
nhân PAH sẽ chết trong 2 năm [34]. Tuy nhiên khi PAH là 1
triệu chứng của XCBTT thì PHA đặc biệt rất nặng và tỷ lệ
sống sau 1 năm là 55% [35]. Tổn thơng phổi xẩy ra ở 2/3 BN


14
XCBTT là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân
XCB [36]. PAH là một biến chứng thờng gặp của XCB có thể
tiên phát do tổn thơng mạch máu phổi (xơ hoá màng trong
mạch gây hẹp hay phá huỷ động mạch và tiểu động mạch
phổi) hoặc thứ phát sau bệnh phổi kẽ và tổn thơng tim.
Chẩn đoán PAH khi có 1 trong 3 tiêu chuẩn sau [37].
+ áp lực động mạch phổi khi nghỉ ngơi 25mmltg với áp
lực mao mạch phổi trên thông buồng tim phổi 12mmHg.

+ áp lực tâm thu trong buồng thất phải 35mmltg trên
siêu âm tim.
- Siêu âm tim cho thấy giãn thất phải hở van động mạch
phổi và hoặc van 3 lá hoặc vách liên thất di chuyển nghịch
thờng.
1.4.3.3. Tổn thơng thận.[4].[28]
Suy thận là nguyên nhân tử vong hàng đầu trong XCB trớc khi điều trị có hiệu quả. Nguy cơ cao có cơn bệnh thận
kịch phát ở những bệnh nhân XCB có tổn thơng da lan rộng
trong 2 - 3 năm đầu bị bệnh. Cơn bệnh thận kịch phát đợc
đặc trng bằng tăng huyết áp ác tính và có thể tiến triển
nhanh đến suy thận. Cơ chế của tăng huyết áp là sự hoạt
hóa hệ renin - angiotensin. Sự giảm dòng máu tới thận thứ
phát do suy tim hoặc giảm thể tích do lợi niệu quá mức có
thể khởi phát cơn bệnh thận kịch phát.
Protein niệu thờng là biểu hiện lâm sàng sớm nhất,
protein niệu gặp ở 36%, tăng urê máu, creatinin máu cao
gây suy thận.


15
Thiếu máu có thể coi nh một dấu hiệu báo trớc nhiều tuần
trớc khi có suy thận, tăng huyết áp ác tính thờng đi kèm với suy
thận tiến triển, nếu không đợc điều trị tiên lợng suy thận sẽ
rất xấu và bệnh nhân tử vong nhanh chóng.
1.4.3.4. Tổn thơng hệ tiêu hoá [4], [6], [20], [23].
Thực quản bị tổn thơng ở khoảng 75% và là phần hay
bị tổn thơng nhất trong ống tiêu hoá, rối loạn ở thực quản
nổi bật là triệu chứng cơ năng triệu chứng trào ngợc thực
quản hay gặp nh ợ nóng, khó nuốt, cảm giác đầy bỏng rát
vùng sau xơng ức nuốt khó và nuốt đau đối với thức ăn rắn...

Điều này giải thích rằng là do sự suy giảm chức năng cơ thắt
vòng thực quản gây ra hiện tợng trào ngợc. Sự rối loạn nhu
động ở 2/3 dới thực quản biểu hiện bằng tình trạng thờng là
giảm nhu động, trên X quang là thực quản bị giảm mất trơng lực với tình trạng ứ nhiều hơi.
- Tổn thơng dạ dày ít gặp hơn nh sa dạ dày hẹp môn vị,
chảy máu có thể xẩy ra từ tổn thơng giãn mạch ở toàn bộ đờng
tiêu hoá đặc biệt là ở dạ dày.
- Tá tràng biểu hiện biến đổi giãn và trơng lực yếu.
- Tổn thơng ruột là một trong những biến chứng gây
nhiều khó chịu theo Debray và Luymarious (1975) những
bệnh nhân XCBTT có thể có biểu hiện đau bụng từng cơn
và chớng bụng, cùng với ỉa chảy hoặc xen kẽ từng đợt táo bón,
làm tắc ruột, xoắn ruột, rối loạn hấp thu nh đờng, canxi,
vitamin B12 và folicacid, thoái hoá mỡ gây ỉa phân mỡ.


16
- Tổn thơng đại tràng nếu có thờng là: giãn đại tràng
biểu hiện bằng táo bón đôi khi biểu hiện giống viêm loét đại
tràng.
- Ngoài ra bệnh có thể liên quan đến biểu hiện răng
miệng do xơ hoá làm giãn rộng niêm mạc lợi quanh răng với sự
dày lên của thành mạch xẩy ra khoảng 30% số ca thờng toàn
bộ chân răng bị tổn thơng gây tụt lợi, rụng răng sớm, các
biểu hiện ở gan mật nh xơ gan tiên phát, viêm gan, cổ chớng,
xơ hoá đờng mật nguyên phát hiếm gặp.
1.4.3.5. Tổn thơng cơ xơng khớp[1].[10].[28]
- Đau khớp thờng gặp ở giai đoạn đầu của bệnh gặp
khoảng 50 - 60% bệnh nhân XCBTT bệnh nhân thờng đau
nhiều khớp thờng là khớp lớn không có biến dạng khớp. Đau khớp

thờng mất đi sau 6 - 24 tháng và không để lại di chứng.
- Biểu hiện tổn thơng cơ đợc đánh giá bằng dấu hiệu
lâm sàng nh cứng, teo cơ, giảm cơ lực,biểu hiện về xơng
thờng gặp tình trạng tiêu xơng khu trú tại những chỗ có tổn
thơng mạch máu ở tay hoặc ở chân, tiêu xơng có thể dẫn
đến cụt các ngón bàn tay.
1.4.3.6. Tổn thơng gân
Các gân bị thâm nhiễm dạng bột, sự cọ xát có ma sát của
các gân nghe thấy đợc và sờ thấy đợc xẩy ra ở các gân của các
chi gặp khoảng 25% bệnh nhân.
1.4.3.7. Tình trạng Canxi hoá [3], [10]
Weber đã mô tả canxi hoá trong XCB từ lâu trớc khi
Thibierge và Weissenbach ngời có tên gắn với hội chứng canxi


17
hoá trong bệnh XCBTT thờng gặp nhất 25% ở các ngón tay
đặc biệt là phía gan tay của đốt giữa, dọc xơng sống, giữa
các đốt sống, quanh đầu gối, mu chân và quanh khớp
khuỷu.
1.4.3.8. Tổn thơng hệ thống thần kinh trung ơng.
Hệ thống thần kinh trung ơng bị tổn thơng khoảng dới
10% trờng hợp, tổn thơng thần kinh thực vật có thể không ít
gặp, tổn thơng thần kinh số 3 gây tê và đau ở mặt, lúc
đầu 1 bên về sau cả 2 bên, các dây thần kinh sọ não khác
cũng có thể bị tổn thơng hội chứng đờng hầm cổ tay và
tình trạng dị cảm có thể xẩy ra. Mất cảm giác cục bộ có thể
có khi hoạt động kéo dài, sự thoái hoá bán cấp kết hợp do
thiếu VitaminB12 vì rối loạn hấp thu do tổn thơng ruột non
trong bệnh XCBTT, cả tổn thơng sừng tuỷ sống có thể xảy ra

do canxi hoá phần mền, Điện não đồ không có gì đặc biệt.
1.4.3.9. Biến đổi ở mắt.
Chít hẹp bờ mi mắt, bài tiết lệ giảm, sừng hoá kết mạc
là những biến đổi đặc biệt ở mắt. Hội chứng sjogrein xảy
ra ở 15% các ca, tổn thơng võng mạc nh xuất huyết phù nề
và tình trạng tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc.
1.4.3.10. Các biến thể lâm sàng [5].
-

Bệnh

nhân

với

tình

trạng

calcinosis,

raynaud's

phenomenon, sclerodactyly and Telangiectasia có thể tạo nên
thực sự thể riêng biệt nh đã biết là hội chứng CRST (canxi
hoá, raynaud's xơ cứng đầu chi và giãn mạch) hoặc hội


18
chứng CREST nếu có thêm tổn thơng ở thực quản, đó là

những hội chứng riêng rẽ không chắc chắn giống XCBTT...
theo các tác giả dạng này là một biến thể của bệnh XCBTT.
1.4.3.11. Các tình trạng phối hợp [5], [23]
Đôi khi bệnh XCBTT phối hợp với các tình trạng bệnh khác.
Đặc biệt là các bệnh tự miễn, thờng nó có thể phân biệt giữa
các bệnh nhng đôi khi biểu hiện lâm sàng và miễn dịch
chồng chéo lên nhau hội chứng (overlap) mối liên quan của
bệnh với lupus ban đỏ và viêm bì cơ đã đợc lu ý, miễn dịch
học của bộ phận bị tổn thơng và các tổn thơng da là có giá
trị giúp chẩn đoán.
- Hội chứng sjogren mà biểu hiện hay gặp nhất là khô và
teo kết mạc, giác mạc và niêm mạc miệng, cùng với viêm khớp
xẩy ra cùng XCBTT ở 17 - 20% và giống với dạng nguyên phát
của hội chứng sjogren.
- Các rối loạn của các cơ liên quan với bệnh XCBTT gồm
viêm đa cơ, chứng đau có ở ngời có thai và loạn dỡng cơ,
hình ảnh mô bệnh học của bệnh XCBTT đôi khi tìm thấy ở
bệnh nhân viêm nút quanh động mạch.
- Sự phối hợp với bệnh viêm tuyến giáp Hashmoto thì
hiếm nhng suy tuyến giáp có thể xẩy ra.
- Bệnh XCBTT là một biến loạn mà nó đôi khi phối hợp
với bệnh không có gamagbulin và giảm TgA bẩm sinh. Nó
có thể xẩy ra với thiếu máu huyết tán tự miễm, bệnh
bạch cầu trung tính tự miễn và xuất huyết giảm tiểu


19
cầu, mày đay sắc tố, Pemphygus vulgaris, bệnh
Ulympho...
1.4.4. Cận lâm sàng.

1.4.4.1. Các xét nghiệm cận lâm sàng [1], [7], [66]
* Công thức máu.
- Công thức hồng cầu, thiếu máu không hồi phục ở các
bệnh nhân suy thận, chảy máu đờng tiêu hoá, hoặc rối loạn
hấp thu.
- Công thức bạch cầu: ở bệnh nhân XCB thờng không có
sự thay đổi, một số trờng hợp bệnh nhân có bội nhiễm vi
khuẩn có thể xuất hiện tăng BCĐNTT
* Sinh hoá máu.
- Chức năng thận: Tùy giai đoạn của tổn thơng thận mà
urê, Creatinin, tăng nhiều hay ít.
- Chức năng gan: GOT, GPT thờng tăng
- Protein máu: Có thể bình thờng hoặc giảm do tình
trạng kém hấp thu, rối loạn tiêu hoá, suy giảm chức năng gan.
- Rối loạn Lipid máu: tăng Cholesterol, Triglycerid.
- Điện giải đồ: Nồng độ Natri, Kali, trong máu thờng
không có sự thay đổi, trong trờng hợp suy thận bệnh nhân
có thể có tăng kali máu tuỳ mức độ.
- Canxi máu toàn phần nhìn chung bình thờng nhng
canxi ion máu thờng giảm.
* Sinh hoá nớc tiểu: nhằm đánh giá chức năng thận nh
Protein niệu, hồng cầu niệu...
* Tốc độ máu lắng: tăng nhng thờng không cao lắm.


20
* Tăng CRP
- Tăng Globulin (chủ yếu tăng IgG)
- Test coom thờng âm tính
* Yếu tố thấp có ở 30% bệnh nhân

- Kháng thể kháng nhân đợc phát hiện ở 78% bệnh nhân
- Cryoglobulin cũng có thể xuất hiện trong huyết thanh
bệnh nhân
- Các tự kháng thể:
+ Kháng Topoisomerase I (Sel - 70/Topel): 25 - 40% bệnh
nhân XCB tổn thơng da lan toả có liên quan các tổn thơng
phổi nặng và tổn thơng thận.
+ Kháng thể kháng Centromere có ở 40 - 70% bệnh nhân
chúng cũng có 6% ở bệnh nhân lupus (SLE) 17% ở bệnh
nhân xơ gan đờng mật tiên phát kết hợp XCBTT.
+ Kháng RNA polymerase I, II, III: 4 - 20% bệnh nhân liên
quan với XCBTT có tổn thơng thận.
+ Kháng Fibrillarin : 8 - 10% bệnh nhân liên quan với tổn
thơng cơ và tim phổi.
+ Kháng thể kháng Cardiolipin phát hiện ở 25% các ca là
thờng có ở các ca nặng.
+ Kháng thể kháng ADN cũng đợc phát hiện, kháng thể
kháng IgE cũng xẩy ra.
+ Kháng Histone ở 42% bệnh nhân


21
+ Kháng Th RNP (endoribonuclease) 10% bệnh nhân tổn
thơng ra giới hạn.
+ Kháng Nor - 90 (Nucleolus

Organizer Protein) hiếm

gặp
+ Kháng PM - Scl (A Nucleolar complex) liên quan tới viêm cơ

trong XCB.
* Xét nghiệm miễn dịch tế bào nhiều nghiên cứu cho
thấy có sự giảm số lợng tế bào Lynpho T cùng với sự thay đổi
không rõ ràng về số lợng Lympho B. Xét nghiệm miễn dịch
tổ chức ở giai đoạn sớm của bệnh trớc khi có hiện tợng xơ hoá
cho thấy hình ảnh thâm nhiễm tế bào đơn nhân (Lympho
bào, Tơng bào, đại thực bào) cả ở chỗ da lành và da bị tổn
thơng liên quan đến mức độ cứng của da và tiến triển của
bệnh.
1.4.4.2. X quang tim phổi [9], [66]
- Biểu hiện trên phim X quang tim phối trong bệnh nhân
XCBTT đợc các tác giả thế giới xếp vào bệnh xơ phổi kẽ lan
toả, chụp X quang tim phổi thẳng có thể thấy những hình
ảnh sau:
+ Thâm nhiễm lới phổi
+ Hình mờ dải hoặc nốt ở 2 đáy phổi, mờ có thể lốm
đốm tạo thành hình tổ ong.
+ Có thể thấy những nang, kén khí ở phổi, có thể
những nang này vỡ ra gây tràn khí màng phổi.
+ Các chấm, nốt vôi hoá ở nhu mô phổi và mô dới da.


22
1.4.4.3. Test thăm dò chức năng hô hấp [8].[20]
Willon đã báo cáo có tới 90% bệnh nhân XCBTT có rối loạn
chức năng hô hấp, trong đó biểu hiện rối loạn thông khí hạn
chế là chủ yếu, thể tích phổi ngày càng bị thu hẹp do quá
trình xơ hoá tiến triển đặc biệt ở thuỳ dới của 2 phổi,
khiến cho độ đàn hồi của phổi giảm trong khi lu lợng thở
bình thờng hoặc giảm, giảm ôxy máu khi gắng sức, giảm

khả năng khuyếch tán của Cacbon monoxide, điều này có
thể do da, cơ hô hấp và tổ chức kẽ bị xơ hoá (thì thông khí
phổi giảm ở 75% bệnh nhân).
1.4.4.4. Điện tâm đồ - Siêu âm Doppler tim.
- Điện tâm đồ: Có thể có hoặc không có tình trạng rối
loạn nhịp tim các bất thờng của nhịp tim xẩy ra gồm: nhịp
tim nhanh, biến đổi của sóng P chẽ đôi và sóng T chẽ đôi,
ngoại tâm thu, rung nhĩ, nhịp nhanh kịch phát trên thất,
block AV, Block nhánh.
- Siêu âm Doppler tim có thể đánh giá đợc tình trạng
chức năng các buồng tim, thành tim, van tim, màng tim, tràn
dịch màng ngoài tim, bệnh cơ tim, suy tim sung huyết ,tăng
áp lực động mạch phổi...
1.4.4.5. Mô bệnh học [2].[9].[23].[52]
- ở da: Thợng bì thờng teo, mất hình ảnh của các mào
thợng bì
- Trung bì có tình trạng Hyalin hoá của Collagen, thờng
phối hợp bất thờng của tổ chức chun, tổ chức liên võng. ở giai


23
đoạn nặng hoặc viêm ở các ngón tay, trung bì có thể có
biểu hiện thâm nhập nổi bật của Lympho bào, thâm nhiễm
tế bào của Lympho, tơng bào các tế bào dạng nguyên bào sợi
và các đại thực bào hoặc quanh mạch máu, hoặc lan toả
gặp ở 49% trờng hợp trong 1 seri nghiên cứu nhng không liên
quan với các bất thờng về huyết thanh... kính hiển vi điện tử
cho thấy cả tế bào T và B Lympho có mặt trong thâm
nhiễm, sợi Colagen tăng sinh tạo thành bó lớn làm cho khoảng
cách từ trung bì đến hạ bì rộng, các mạch máu ít, thành

mạch dày, lòng mạch hẹp, các tuyến mồ hôi teo rõ.
- Dạ dày và ruột: thực quản có thể xuất hiện các mảng
trắng nh ngọc của liên bào, xơ hoá dới liên bào, xơ hoá cũng
xẩy ra ở vùng teo niêm mạc các động mạch nhỏ có thể viêm.
- Tá tràng và ruột non hồi tràng, đại tràng tổ chức xơ thế
chỗ lớp cơ vòng, tổ chức dới niêm mạc, niêm dịch bị dày lên
và xơ hoá, mạch máu bị xơ hoá và xơ màng trong của thành
mạch [20].
- Phổi: Tiến triển xơ các phế nang lan toả xẩy ra với sự
xoá lấp mao mạch và khoang phế nang. Trong các ca khác sự
thoái hoá Hyaline và xơ thành phế nang do sự biến mất của
nhu mô phế nang và các mao mạch. Dới kính hiển vi điện tử
thấy sự dầy lên của màng đáy thành mao mạch phế nang.
Các tổn thơng đông mạch ở phổi tạo sự dày lên của lớp màng
trong thành mạch bởi sự biến mất tổ chức nội bào và sau đó
xơ hóa. Có thể biến đổi tân tạo (sinh tế bào lạ).
- Tim: Cơ tim xơ hóa cục bộ hay lan tỏa kết hợp thoái hóa
hoặc teo các sợi cơ đôi khi các động mạch nhỏ động mạch


24
nhánh bị dày thành mạch. Động mạch chủ bị xơ với tình trạng
hoại tử từng điểm, van tim bị tổn thơng dạng libman sacks.
- Thận: Tình trạng quá sản nội mạc của các động mạch,
hoại tử dạng sợi của thành mạch có khi ở cả búi mạch cầu thận
cùng với nhồi máu vỏ thận, hoại tử dạng sợi của màng đáy cầu
thận, ống thận bị teo và bao quanh bởi tình trạng tăng tổ
chức liên kết hoặc ống thận giãn rộng và đầy chất Hyaline ái
toan [20].
- Gan: Thờng bình thờng trong XCBTT mặc dù sự xơ gan

hóa nhẹ của ống tĩnh mạch cửa và quanh các ống dẫn mật có
thể thấy túi mật có thể bị xơ hóa, lách có thể hoại tử dạng sợi
của động mạch.
- Có các sợi thoái hóa, mất các vân ngang, thoái hóa dạng
hyalin hóa các bó cơ, tạo các không bào, thâm nhiễm các tế
bào lympho, muộn xơ hóa xuất hiện thành mạch dày lên, dày
các thớ cơ và quanh cơ. Các tuyến giáp và cận giáp cũng bị
xơ hóa, tuyến ức bị teo vỏ.
- Quanh răng các mạch máu ở màng quanh răng cũng bị
biến đổi.
- Thần kinh dày thành mạch máu ở vùng chất trắng và
thâm nhiễm dạng u hạt hoại lympho màng não, tổn thơng
thần kinh ngoại biên đặc trng bởi sự lắng động collagen ở
bao dây thần kinh và dày nội mạc mạch máu của dây thần
kinh.
1.5. Chẩn đoán và phân loại bệnh XCB.


25
1.5.1 Chẩn đoán xác định.
Tiêu chuẩn chẩn XCBTT theo Hội thấp khớp học Mỹ (ACR)
1980 [60], [61].
- Tiêu chuẩn chính: XCB hớng tâm, đối xứng, da dầy,
căng cứng.
- Tiêu chuẩn phụ:
+ Xơ cứng da đầu chi.
+ Sẹo lõm hoặc loét ở ngón tay.
+ Xơ phổi vùng đáy 2 bên: Trên phim X quang thấy mờ
hình dải hoặc nốt mờ ở hai đáy phổi, mờ có thể lốm đốm
tạo thành hình "tổ ong". Những tổn thơng này không do

bệnh phổi nguyên phát gây nên.
Chẩn đoán xác định XCBTT khi có một tiêu chuẩn chính
hoặc hai tiêu chuẩn phụ ở trên.
1.5.2. Phân loại XCBTT
Theo Hội thấp khớp học Mỹ (ACR) 1980 [60], [61].
- XCBTT thể giới hạn (Limited systemic scleroderma): tổn
thơng da chỉ từ khuỷu tay và đầu gối trở xuống bao gồm cả
tổn thơng vùng mặt, không có tổn thơng thân mình, gốc
chi.
- XCBTT thể lan tỏa (Diffuse systemic scleroderma): tổn thơng da gốc chi (đùi, cánh tay) và/hoặc tổn thơng thân
mình, có thể tổn thơng toàn bộ cơ thể.
1.5.3. Chẩn đoán phân biệt: