Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh, sự bộc lộ HER2 và tình trạng di căn hạch trong ung thư biểu mô dạ dày

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Cho đến nay ung thư dạ dày (UTDD) vẫn là một trong những bệnh ác tính
hay gặp trên thế giới. Theo số liệu ghi nhận của ung thư toàn cầu (Globocan)
năm 2012, UTDD đứng hàng thứ 5 trong nhóm các bệnh ác tính thường gặp
nhất trên thế giới sau ung thư phổi, ung thư vú, ung thư đại trực tràng và ung
thư tiền liệt tuyến, ước tính 952600 ca mới mắc trong đó trên 70% gặp ở các
nước đang phát triển, 50% ở các nước Đông Á. Hàn quốc là nước có tỷ lệ mắc
UTDD cao nhất là 41,8/100000 dân. Việt Nam đứng thứ 18 trong nhóm 20
nước có tỷ lệ mắc UTDD cao nhất với tỷ lệ 16,3/100000 dân [1].
Dù đã có những tiến bộ về y học nhưng UTDD vẫn là bệnh có tỷ lệ tử
vong cao. Cũng theo Globocan 2012, UTDD đứng hàng thứ 3 ở nam và thứ 5
ở nữ trong các nguyên nhân gây tử vong do bệnh ung thư trên toàn thế giới.
Việt Nam được xếp vào nhóm có tỷ lệ tử vong cao do UTDD với tỷ lệ
21,9/100000 ở nam và 9,1/100000 ở nữ [1].
Trong chẩn đoán UTDD, chẩn đoán mô bệnh học được coi là tiêu chuẩn
vàng. Sự hiểu biết về đặc điểm mô bệnh học của UTDD sẽ giúp các bác sĩ
lâm sàng trong cả điều trị cũng như tiên lượng bệnh [2], [3], [4]. Tuy nhiên,
hiện nay có nhiều hệ thống phân loại đã được đề nghị và đang cùng sử dụng.
Điều này gây không ít khó khăn trong thực hành và sự thống nhất danh pháp tiện
cho việc nghiên cứu so sánh giữa các tác giả. Vì vậy, nghiên cứu kỹ đặc điểm
mô bệnh học là việc làm cần thiết. Bên cạnh vai trò của đặc điểm mô bệnh học
trong UTDD, sự hiểu biết về cơ sở phân tử của bệnh ung thư đã góp phần vào
các liệu pháp điều trị nhắm trúng địch. Các nghiên cứu gần đây cho thấy vai trò
của HER2 (một glucoprotein xuyên màng) trong phát sinh nhiều loại ung thư
của người trong đó có UTDD. Việc điều trị Trastuzumab (Herceptin - một kháng
thể đơn dòng nhắm đặc hiệu protein HER2) kết hợp với liệu pháp hóa trị thông


2

thường có thể kéo dài thời gian sống thêm của bệnh nhân UTDD có HE2 dương
tính [2]. Do đó, việc nắm được các đặc điểm của HER2 có ý nghĩa quan trọng
trong điều trị UTDD.
Như đã biết, con đường di căn chính của UTDD là con đường bạch
huyết và sự di căn này tương đối sớm. Theo nghiên cứu của Nguyễn Xuân
Kiên và cộng sự cho thấy ngay ở UTDD giai đoạn T1 thì tỷ lệ di căn hạch là
15,8% [3]. Hơn nữa, trong điều kiện nước ta chưa có chương trình phát hiện
UTDD sớm thì việc phẫu thuật triệt căn nạo vét hạch đánh giá đầy đủ tình
trạng di căn hạch vẫn đóng vai trò hết sức quan trọng. Điều này không những
cho phép phẫu thuật viên đánh giá giai đoạn bệnh chính xác từ đó có thể điều
trị hóa chất hay xạ trị hoặc hóa xạ trị kết hợp mà còn là cơ sở quan trọng giúp
tiên lượng bệnh. Cũng trong nghiên cứu của Nguyễn Xuân Kiên về tỷ lệ sống 5
năm sau mổ của bệnh nhân UTDD cho thấy tỷ lệ sống 5 năm sau mổ của UTDD
có di căn hạch là 11,36%, UTDD không di căn hạch là 72,23% [3]. Kết quả này
cũng phù hợp với đánh giá của Arak và cộng sự khi nghiên cứu trên 406 bệnh
nhân UTDD giai đoạn T3, T4, tác giả nhận thấy tỷ lệ sống 5 năm sau mổ là
56,4% đối với các trường hợp không di căn hạch, 22,6% đối với các trường hợp
có di căn hạch [4].
Vì vậy, xuất phát từ ý nghĩa quan trọng của đặc điểm ung thư biểu mô dạ
dày (UTBMDD), HER2 và di căn hạch chúng tôi lựa chọn đề tài: “Nghiên
cứu đặc điểm giải phẫu bệnh, sự bộc lộ HER2 và tình trạng di căn hạch
trong ung thư biểu mô dạ dày ” nhằm hai mục tiêu:
1.

Mô tả một số đặc điểm giải phẫu bệnh, tỷ lệ bộc lộ HER2 và tỷ lệ di
căn hạch trong ung thư biểu mô dạ dày.

2.

Tìm hiểu mối liên quan giữa sự bộc lộ HER2, tình trạng di căn hạch
với một số đặc điểm giải phẫu bệnh của ung thư biểu mô dạ dày.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ của UTDD
1.1.1. Dịch tễ học ung thư dạ dày
Theo số liệu Globocan 2012, UTDD đứng hàng thứ 5 trong nhóm các
bệnh ác tính thường gặp nhất trên thế giới sau ung thư phổi, ung thư vú, ung
thư đại trực tràng và ung thư tiền liệt tuyến, ước tính 952600 ca mới mắc năm
2012 trong đó trên 70% gặp ở các nước đang phát triển [1]. Tại Việt Nam,
trong những năm gần đây, mặc dù tỷ lệ mắc ung thư dạ dày có giảm xuống
nhưng vẫn ở mức cao. Theo ghi nhận của ung thư hà nội năm 2001, tỷ lệ mắc
UTDD là 23,4/100000 dân [5]. Năm 2012 tỷ lệ này là 16,3/100000 dân [1].
Việt Nam cũng là nước được xếp vào nhóm có tỷ lệ tử vong cao do UTDD với
tỷ lệ 21,9/100000 ở nam và 9,1/100000 ở nữ [1].
1.1.2. Tuổi và giới
UTDD là bệnh hiếm gặp ở tuổi dưới 30. Những trường hợp UTDD ở
người trẻ nhiều khả năng liên quan đến di truyền và gặp ở nữ nhiều hơn nam
[6], [7]. Theo nghiên cứu của Trịnh Hồng Sơn năm 2001, có 11 bệnh nhân
dưới 30 tuổi trong 306 bệnh nhân UTDD, chỉ chiếm 3,6% [8]. Kết quả này
tương tự trong nghiên cứu 115 bệnh nhân UTDD của Nguyễn Văn Khánh, chỉ
có 2 bệnh nhân độ tuổi dưới 30 tuổi chiếm 1,7%. Nhóm độ tuổi từ 50-59
chiếm tỷ lệ cao nhất là 29,6%, tiếp đến là nhóm 60-69 chiếm 26,1% [9].
Về giới, bệnh gặp nhiều ở nam hơn nữ từ 1,5 đến 2 lần. Theo số liệu
bệnh viện K Hà Nội năm 2004, tỷ lệ mắc ở nam là 29/100000, nữ là
16,7/100000 [10]. Trong nghiên cứu của Nguyễn Văn Khánh, 68,7% bệnh

nhân UTDD là nam và 31,3% là nữ [9]. Kết quả này cũng tương tự trong
nghiên cứu của Trương Thị Hoàng Lan trước đó ở 86 bệnh nhân UTDD với tỷ
lệ nam/nữ là 1,68 [11].


4

1.1.3. Một số yếu tố nguy cơ của ung thư dạ dày
1.1.3.1. Yếu tố môi trường
Các yếu tố môi trường đóng vai trò quan trọng làm tăng nguy cơ ung thư
dạ dày.
Chế độ ăn nhiều nitrat, ướp muối, thịt xông khói, ít rau quả tươi làm tăng
nguy cơ UTDD đặc biệt là típ ruột [12], [13].
Hút thuốc lá làm tăng nguy cơ UTDD từ 40% với những người hút thuốc
lá thường xuyên và 82% với những người nghiện thuốc lá nặng. UTDD do
hút thuốc lá hầu hết gặp ở phần trên dạ dày gần thực quản [14], [15].
Nhiễm Helicobacter pylori (H. pylori) là yếu tố nguy cơ chủ yếu trong
65-80% số trường hợp UTDD [16]. Cơ chế gây ung thư dạ dày của H. pylori
do khả năng gây các bệnh viêm dạ dày mạn tính hoặc hoạt động của các yếu
tố gây độc của H. pylori như CagA [17]. Tại Việt Nam, Lê Trung Thọ nhận
thấy H.pylori là một trong nhiều nguyên nhân gây viêm dạ dày mạn tính. Mức
độ hoạt động của viêm dạ dày mạn tính và tỉ lệ nhiễm H. pyloricó tương quan
thuận với nhau [18].
Trào ngược dịch mật: nguy cơ UTDD tăng 5 đến 10 năm sau phẫu thuật
cắt dạ dày, đặc biệt sau phẫu thuật Bilroth II. Cơ chế bao gồm cả trào ngược
dịch mật vẫn chưa được hiểu rõ và H.pylori không phải là yếu tố nguy cơ
quan trọng cho ung thư mỏm cụt dạ dày. Sự phát triển của chúng bị suy giảm
bởi sự trào ngược của hành tá tràng [19], [20].
1.1.3.2. Các yếu tố liên quan đến vật chủ
Polyp dạ dày: Một số loại polyp dạ dày có tiềm năng ác tính. Với các

polyp u tuyến chuyển dạng sang ác tính thường liên quan đến kích thước


5

polyp trên 2 cm và sự xuất hiện của loạn sản độ cao [21]. Polyp tăng sản là
popyp thường gặp thứ hai trong các polyp dạ dày. Hiếm có sự chuyển dạng ác
tính nhưng vẫn có trường hợp được ghi nhận [22]. Các polyp tuyến thân vị
thường không diễn biến thành ác tính trừ những người có hội chứng đa polyp
gia đình [23].
Yếu tố di truyền: trong UTDD lan tỏa gia đình đã được Guilford phát
hiện ra có sự đột biến tế bào mầm của gen E-cadherin (CDH1) [24].
1.2. Giải phẫu học dạ dày
1.2.1. Hình thể ngoài và phân đoạn [25], [26].
Dạ dày là đoạn phình lớn nhất của ống tiêu hóa đi từ thực quản đến tá
tràng. Cấu tạo hình thể ngoài gồm có:
-

Tâm vị: là phần tiếp nối với thực quản, rộng khoản 3-4 cm, có lỗ tâm vị thông
với thực quản. Lỗ tâm vị không có van riêng như lỗ môn vị mà chỉ là nếp
niêm mạc do khuyết tâm vị đội lên.

-

Phình vị là phần phình to của dạ dày có hình chỏm cầu, ở bên trái trên lỗ tâm
vị và nằm sát ngay dưới vòm hoành trái.

-

Thân vị: là phần đi xuống của dạ dày, ở dưới tâm vị và đáy vị có hình ống.

Với giới hạn trên của thân vị là mặt phẳng nằm ngang qua lỗ tâm vị, giới hạn
dưới là một mặt phẳng hơi chếch đi từ khuyết góc bờ cong nhỏ đến bên trái
chỗ phình của bờ cong lớn, đối diện với khuyết góc.


6

Hình 1.1: Hình thể ngoài dạ dày [25]
-

Phần hang môn vị là đoạn phình to liên tiếp thân vị gồm 2 phần : phần hang vị
là một ống khuyết góc bờ cong nhỏ dạ dày chạy sang phải, hơi ra sau tiếp với
môn vị chiếm 1/4 – 1/3 dạ dày.
Phần môn vị thu hẹp lại như phễu đổ vào tá tràng. Mặt ngoài của môn vị
được đánh dấu bởi tĩnh mạch trước môn vị. Sờ bằng tay dễ nhận biết được
hơn nhìn bằng mắt. Ở giữa môn vị là lỗ môn vị, thông với hành tá tràng.

-

Bờ cong nhỏ: có mạc nối nhỏ bám vào bên trong chứa vòng động mạch bờ
cong nhỏ và chuỗi hạch bạch huyết.

-

Bờ cong lớn: có mạc nối lớn chứa vòng động mạch bờ cong lớn và hạch bạch
huyết dạ dày.
1.2.2. Hình ảnh mô học của dạ dày [27], [28].
Thành của dạ dày cấu tạo từ trong ra ngoài gồm 4 lớp:

-

Lớp niêm mạc

-

Lớp dưới niêm mạc

-

Lớp cơ gồm 3 lớp: cơ dọc ở ngoài, cơ vòng ở giữa , cơ chéo ở trong

-

Lớp thanh mạc


7

Hình 1.2: Cấu tạo mô học của dạ dày [27].
Lớp niêm mạc từ trong ra ngoài gồm biểu mô phủ, mô đệm, các tuyến và
cơ niêm. Dựa vào sự khác nhau của hình thái, chức năng của tuyến trên niêm
mạc người ta chia thành 3 vùng:
+ Vùng tâm vị: có tuyến tâm vị là những ống tuyến đơn, chia nhánh.
Vùng này các tế bào tiết chất nhầy, có các tế bào ưa bạc.
+ Vùng thân vị: có tuyến đáy là ống tuyến thẳng chia nhánh, có 4 loại tế
bào là tế bào nhầy cổ tuyến tiết chất nhầy, tế bào viền tiết axit, tế bào chính
tiết pepsinogen và tế bào ưa bạc tiết serotonin.
+ Vùng môn vị: có ống tuyến môn vị cong queo chia nhánh, tế bào hợp
thành tuyến hình khối vuông tiết nhầy và dạng nhầy. Có tế bào ưa bạc tiết gastrin.
Cụ thể hình thái các tế bào như sau:

-

Tế bào chính có hình khối vuông, ưa kiềm, nhân hình cầu, bào tương có hạt
pepsin. Nhuộm Hematoxylin Eosin (HE) có những hốc. Các tế bào này có
chức năng tiết pepsinogen.

-

Các tế bào viền hình cầu hay hình tháp, nhân hình cầu, nhuộm HE bào tương
bắt màu đỏ đậm. Tế bào viền xen kẽ tề bào chính có chức năng tiết axit
clohydric.


8

-

Tế bào nhầy cổ tuyến, có hình trụ nằm rải rác xen kẽ tế bào viền, bào tương
có chứa hạt sinh nhày, dương tính với Periodic Acid Schiff (PAS).

-

Tế bào ưa bạc nhỏ xen kẽ tế bào chính, có chức năng tiết serotonin.
1.3. Giải phẫu hạch dạ dày
1.3.1. Phân bố các nhóm hạch dạ dày
Năm 1909, Cunéo là người đầu tiên nghiên cứu về sự lan tràn UTDD
qua hệ bạch huyết.
Năm 1932, Rouvière cho rằng hệ bạch huyết dạ dày bắt nguồn từ các mao
mạch bạch huyết dưới thanh mạc trong lớp cơ và dưới niêm mạc. Các mao mạch
này đổ vào 3 chuỗi hạch. Chuỗi hạch đi dọc theo động mạch vị trái, chuỗi hạch

dọc theo động mạch lách và chuỗi hạch dọc theo động mạch gan.
Năm 1978, Pissac A đã nêu bật lại vị trí các nhóm hạch của dạ dày giúp
điều trị phẫu thuật [29], bao gồm:
- Chuỗi vành vị: nhận bạch huyết của vùng vành vị bao gồm bờ cong
nhỏ và 2/3 trên của phần ngang dạ dày. Gồm 3 nhóm: nhóm liềm động mạch
vành vị, nhóm sát tâm vị, và nhóm bờ cong nhỏ dạ dày.
- Chuỗi gan: thu nhận bạch huyết của bờ cong lớn phần trên và toàn bộ
phần ngang bờ cong nhỏ, góc bờ cong nhỏ, 1/4 dưới bờ cong nhỏ. Gồm 5
nhóm: nhóm động mạch gan chung, nhóm động mạch gan riêng, nhóm động
mạch vị tá tràng, nhóm dưới môn vị và động mạch vị mạc nối phải, nhóm
động mạch môn vị và nhóm tá tràng.
- Chuỗi hạch lách: thu nhận bạch huyết 2/3 trên phình vị lớn, khoảng 2
cm phía trên bờ cong lớn. Gồm 4 nhóm: nhóm vị mạc nối phải, nhóm dây
chằng vị lách, nhóm rốn lách và nhóm động mạch lách.
Hiệp hội nghiên cứu UTDD Nhật Bản [30] đã đánh số các nhóm hạch để
thuận tiện cho kĩ thuật viên, bao gồm 16 nhóm:


9

Nhóm 1: hạch tâm vị phía bờ cong nhỏ (bên phải).
Nhóm 2: hạch tâm vị phía bờ cong lớn (bên trái).
Nhóm 3: hạch dọc theo bờ cong nhỏ.
Nhóm 4: hạch dọc theo bờ cong lớn.
Nhóm 5: hạch bờ trên môn vị.
Nhóm 6: hạch bờ dưới môn vị.
Nhóm 7: hạch liềm động mach vành vị.
Nhóm 8: hạch động mạch gan chung.
Nhóm 9: hạch động mạch thân tạng.
Nhóm 10: hạch rốn lách.

Nhóm 11: hạch động mạch lách.
Nhóm 12: hạch rốn gan.
Nhóm 13: hạch sau tá tràng, đầu tụy.
Nhóm 14: hạch gốc mạc treo.
Nhóm 15: hạch động mạch đại tràng giữa.
Nhóm 16: hạch cạnh động mạch chủ.
Các nhóm hạch chia làm 3 chặng.
Chặng 1: các nhóm 1, 2, 3, 4, 5, 6.
Chặng 2: nhóm 7, 8, 9, 10, 11, 12.
Chặng 3: nhóm 13, 14, 15, 16.
Từ cách phân nhóm hạch di căn nói trên, hội nghiên cứu UTDD Nhật
Bản xếp các nhóm thành 4 loại N1, N2, N3, N4 tương đương với nhóm hạch
gần xa so với vị trí u. Mỗi loại tương đương với kiểu phẫu thuật nạo vét hạch
D (Dissection).


10

-

D0: không nạo vét hạch.

-

D1: nạo vét hạch N1.

-

D2: nạo vét hạch N1, N2.

-

D3: nạo vét hạch N1,N2 và N3.

-

D4: nạo vét hạch N1, N2, N3, N4 [31].

Sơ đồ mặt trước

Sơ đồ mặt sau

Hình 1.3: Sơ đồ các nhóm hạch của dạ dày [32]
1.3.2. Hình ảnh mô học của hạch [27], [28].
Cấu trúc hạch bạch huyết gồm 3 phần:
-

Mô chống đỡ: cấu tạo bởi mô liên kết trong có các mạch máu gồm vỏ xơ bao
toàn bộ hạch. Từ vỏ xơ có các vách xơ tiến vào ngoại vi hạch. Các dây xơ
chia từ vách xơ nối với nhau ở trung tâm hạch tạo thành lưới.

-

Xoang bạch huyết: bạch huyết quản đến mở vào các xoang dưới vỏ xơ. Từ
xoang dưới vỏ bạch huyết chảy vào các xoang quanh nang ở vùng vỏ của
hạch sau sau đó chảy vào các xoang tủy ở tủy hạch. Bạch huyết theo mạch
bạch huyết đi đi ra khỏi hạch.

-

Mô bạch huyết trong hạch bao gồm vùng vỏ, vùng cận vỏ và vùng tủy.


11

Vùng vỏ có nang bạch huyết và mô bạch huyết phân tán.
Vùng cận vỏ có lympho bào T khu trú.
Vùng tủy cấu tạo bởi các dây tuỷ là dạng mô bạch huyết thưa, có mạch
máu nhỏ kích thước không đều chứa lympho bào B, tương bào và đại thực bào.
1.3.3. Quá trình tế bào ung thư di căn đến hạch vùng [33]
Khởi đầu, các tế bào ung thư xâm nhập vào các xoang bạch huyết dưới
vỏ đến các xoang quanh nang rồi vào xoang tủy. Từ các xoang bạch huyết tế
bào ung thư tăng sinh, xâm nhập vào nhu mô hạch, phá vỡ cấu trúc hạch bình
thường và thay thế dần bởi mô u.
Có khi tế bào ung thư di căn phát triển gây lấp tắc mạch bạch huyết
trong hạch, dòng bạch huyết bị trào ngược lại mang tế bào ung thư vào mạch
lân cận bằng mạch bạch huyết đi của hạch này gây xâm nhiễm trước tiên ở
vùng tủy hạch.

Hình 1.4: Quá trình tế bào ung thư di căn đến hạch [10]


12

1.4. Giải phẫu bệnh UTBMDD
1.4.1. Vị trí ung thư
UTDD có thể gặp ở bất cứ vị trí nào của dạ dày nhưng hay gặp nhất là
vùng hang môn vị (60-70%), sau đó là vùng bờ cong nhỏ (18-30%), các vùng
khác ít gặp hơn như bờ cong lớn khoảng 3%, đáy vị 12%, tâm vị 9,5%, ung
thư toàn bộ dạ dày chiếm từ 8-10% [34]. Tại bệnh viện Việt Đức, giai đoạn

1970- 1992, Đỗ Đức Vân thống kê cũng cho biết UTDD vùng hang môn vị
chiếm nhiều nhất là 62%, bờ cong nhỏ 28%, tâm vị 7,5%, bờ cong lớn 0,5%,
không xác định 2% [35].
Hiện nay, có khuynh hướng chia UTDD thành hai loại là ung thư tâm vị và
ung thư không thuộc tâm vị vì dịch tễ, bệnh nguyên, mô bệnh học, điều trị và
tiên lượng của UTDD từ hai vị trí này khác nhau rất rõ [36], [37].
Ung thư tâm vị là ung thư trong khoảng 1cm trên đến 2cm dưới đường
nối thực quản dạ dày. UTDD không thuộc tâm vị gồm ung thư ở đáy vị, thân
vị, bờ cong lớn, bờ cong nhỏ, hang vị và môn vị.
UTDD không thuộc tâm vị thường gặp hơn ở những khu vực có tỉ lệ mắc
UTDD cao, ngược lại ung thư tâm vị thường gặp ở khu vực có tỉ lệ mắc
UTDD thấp. Tại các nước phát triển, ung thư tâm vị đã tăng đáng kể trong 50
năm qua [38]. Tại một số nước Châu Á có điều kiện kinh tế phát triển, tỉ lệ
ung thư tâm vị cũng đang tăng. Deans ghi nhận tại Singapore ung thư tâm vị
tăng từ 6,3% lên 16,2% trong vòng 35 năm. Tiên lượng ung thư tâm vị thường
xấu hơn UTDD không thuộc tâm vị. Thời gian sống thêm trung bình của ung
thư tâm vị sau phẫu thuật triệt để là 26 tháng, thấp hơn có ý nghĩa so với 69
tháng trong UTDD không thuộc tâm vị (p < 0,001) [36].
1.4.2. Đặc điểm đại thể của UTDD
1.4.2.1. Phân loại đại thể theo hiệp hội nội soi tiêu hóa Nhật Bản (NSTHNB)
Theo phân loại của Hiệp hội nội soi tiêu hóa Nhật Bản, tổn thương đại
thể được chia thành 6 típ [39]:


13

-

Típ 0 tương ứng với ung thư dạ dày giai đoạn sớm. Khối u chỉ khu trú trong
lớp niêm mạc hoặc dưới niêm mạc bất kể có di căn hạch hay chưa có di hạch

[40] và được chia thành 3 típ nhỏ [41], [42]:

•

Típ 0-I (típ lồi): U phát triển dạng polyp lớn hơn 3mm, dạng cục hay nhú
nhung mao, gặp khoảng 20%.

•

Típ 0-II (típ phẳng): Chia làm 3 nhóm nhỏ:
1. Nhóm 0-IIa (phẳng gồ): mô u phát triển ở niêm mạc tạo thành một
mảng nhỏ hơi gồ lên, nhỏ hơn 3mm, ranh giới rõ, chỉ cao hơn một chút so với
niêm mạc xung quanh.
2. Nhóm 0-IIb (phẳng dẹt): mô u phát triển ở niêm mạc tạo thành mảng
nhỏ hơi chắc và tương đối phẳng so với niêm mạc bình thường xung quanh.
Loại này khó phát hiện trên nội soi trừ một vài thay đổi về màu sắc.
3. Nhóm 0-IIc (phẳng lõm): mô u hơi lõm xuống thấp hơn so với niêm mạc
xung quanh, có thể nhầm với sẹo của ổ loét. Típ này chiếm khoảng 30-50%.

•

Típ 0-III (típ loét): tổn thương loét có độ sâu tương đối rõ, loại này gặp
khoảng 20-40%.
Típ I- V tương ứng với UTDD giai đoạn muộn. Khối u thường có kích
thước lớn, phát triển xâm nhập vào lớp cơ thành dạ dày, có thể tới thanh mạc
và xâm nhập vào các tạng lân cận [39]. Gần 50% UTDD giai đoạn muộn gặp
ở phần xa của dạ dày (môn vị) và 16% gặp ở phần gần của dạ dày (tâm vị, 1/3
trên dạ dày, đáy vị) [43].

- Típ I dạng sùi: tổn thương có giới hạn rõ, phát triển vào trong lòng dạ dày, có

loét trợt, có thể có xước trên mặt u. U có cuống hoặc đáy rộng xâm lấn thành
dạ dày.


14

- Típ II dạng loét: ổ loét hình đĩa, loét ở giữa, bờ rõ nhô cao. Có sự xâm lấn tối
thiểu của bờ ổ loét hay đáy ổ loét. Đôi khi nền ổ loét có màu sắc loang lổ.
Thành ổ loét có thể nhẵn, thường gặp xước nông.
- Típ III dạng loét thâm nhiễm: loét không có giới hạn, bờ ổ loét lẫn với niêm
mạc bên cạnh, đáy ổ loét xâm lấn dạ dày và niêm mạc bên cạnh.
- Típ IV thâm nhiễm lan tỏa: còn gọi là ung thư xơ cứng dạ dày. U phát triển
không có giới hạn rõ, lan tỏa toàn bộ hay phần lớn dạ dày. Vách dạ dày cứng,
lòng hẹp. Trên vùng ung thư có thể gặp loét nông hay sâu, nhưng bờ ổ loét
không rõ.
- Típ V không xếp loại.

Típ 0-I

Típ 0-IIa

Típ I

Típ II

Típ 0-IIb
Típ III
Típ 0-IIc

Típ III

Hình 1.5: Hình ảnh đại thể ung thư dạ dày [44]

Típ IV


15

1.4.2.2. Phân loại đại thể theo phân loại của Borrman
Theo phân loại của Borrmann (áp dụng cho UTDD giai đoạn muộn), đại
thể UTDD được chia thành 4 típ [45].
- Típ I: dạng polyp có giới hạn rõ.
- Típ II: dạng nấm có loét ở giữa, rìa loét nhô cao rõ.
- Típ III: dạng loét với rìa loét thâm nhiễm.
- Típ IV: thâm nhiễm lan tỏa.
Tương ứng với các thể sùi, loét, loét thâm nhiễm, thâm nhiễm lan tỏa
theo phân loại của hiệp hội NSTHNB.
1.4.3. Đặc điểm vi thể của UTDD
Vì sự phức tạp trong hình thái của UTBMDD nên cũng đã có nhiều phân
loại được đưa ra bao gồm phân loại của Ming 1977 [46], phân loại của
Nakamura 1968 [47], phân loại của Mulligan 1972 [48], phân loại của Goseki
1992 [49] và phân loại của Carneiro 1997 [50]. Nhưng hai phân loại được sử
dụng nhiều nhất là phân loại của Lauren 1926 [51] và phân loại của tổ chức y
tế thế giới (TCYTTG).
1.4.3.1.Phân loại của Lauren
Trước đây, phân loại mô học UTDD chủ yếu dựa theo tiêu chí phân loại
của Lauren trong đó có hai típ chính là típ ruột và típ lan tỏa, típ hỗn hợp ít
gặp hơn [52]. Theo nghiên cứu của Polkowski và cộng sự, tỷ lệ của các nhóm
típ ruột, típ lan tỏa, típ hỗn hợp lần lượt là 54%, 32%, 15% [53], [53]. Đã có
những nghiên cứu cho thấy UTBMDD lan tỏa thường gặp ở phụ nữ và người

trẻ tuổi [50], [54], trong khi típ ruột thường gặp ở đối tượng có tổn thương dị
sản ruột và nhiễm H.pylori [55], [56].


16

-

Típ ruột
Típ ruột chiếm khoảng 50-60% các u dạ dày, là típ hay gặp ở những
vùng nguy cơ cao [57], [58]. UTDD típ ruột là ung thư biệt hóa rõ và
thường có các cấu trúc tuyến ống giống tuyến của ruột [57], [59]. Típ này
thường gặp ở nam giới và người già hơn (hiếm gặp ở những bệnh nhân
dưới 40 tuổi), có liên quan chặt chẽ với các yếu tố môi trường (bao gồm
nhiễm H. pylori, hút thuốc lá và chế độ ăn [50], [57], [59]. Nhiễm H. pylori
gây viêm dạ dày mạn tính, sau đó gây viêm dạ dày teo, dị sản ruột, loạn sản
và cuối cùng gây UTDD.

Hình 1.6: Cơ chế gây ung thư dạ dày [60]
-

Típ lan tỏa
Típ lan tỏa chiếm khoảng 30-40% UTDD và thường gặp ở những người
trẻ hơn [60]. Típ lan toả là các u kém biệt hóa, thường phát triển như những tế
bào đơn lẻ hoặc tập trung thành các đám nhỏ, có xu hướng thâm nhiễm vào
thành dạ dày hơn. Cũng giống như típ ruột, nhiễm H. pylori cũng được xem là
có liên quan đến UTDD típ lan tỏa [61]. Tuy nhiên, các tổn thương tiền ung
thư liên quan đến H. pylori là đặc trưng hơn cho típ ruột [60]. Ngoài ra, một
nhóm UTDD típ lan tỏa liên quan đến đột biến trong gen ức chế u CDH1( gen
mã hóa cho E-cadHERin), một phân tử tác động giữa các tế bào [62]. E-

17

cadherin điều hòa sự tăng sinh của tế bào, đặc biệt là thông qua các phản ứng
của nó với β-catenin s. Nhiễm EBV làm tăng nguy cơ UTDD, gặp trong 720% UTDD và thường hiện diện trong típ lan tỏa hơn. Típ lan tỏa thường có
tiên lượng xấu hơn típ ruột [58].
-

Típ không xác định và hỗn hợp
Gồm các khối u không thể phân loại hoặc có đặc điểm của cả hai típ ruột

và lan tỏa được xếp vào típ “hỗn hợp”.
1.4.3.2. Phân loại của TCYTTG năm 2010 [40].


Bảng phân loại mô bệnh học UTDD của TCYTTG được giới thiệu lần đầu
tiên vào năm 1977. Trải qua bốn lần tái bản thì bảng phân loại năm 2010 là
bảng phân loại mới nhất. Trong bảng phân loại mới này TCYTTG chia
UTBMDD thành bốn típ chính bao gồm: UTBM tuyến ống, nhú, nhầy, kém
kết dính (bao gồm cả UTBM tế bào nhẫn) và các típ hiếm gặp khác. Trong
phân loại mới này TCYTTG thay thế típ UTBM tế bào nhẫn bằng típ UTBM
kém kết dính. Típ UTBM kém kết dính bao gồm các tế bào u có hình thái tế
bào nhẫn và các tế bào u không có hình thái tế bào nhẫn, đó là các tế bào dạng
mô bào, dạng lympho bào, sắp xếp rời rạc. Với phân loại cũ sẽ khó xếp loại tế
bào u này vào típ UTBM tế bào nhẫn hay là xếp vào típ UTBM biệt hóa kém.
Vì vậy việc thay thế này sẽ giúp các nhà giải phẫu bệnh dễ dàng áp dụng
trong thực hành.

18

Bảng 1.1: Phân loại của TCYTTG năm 2010
TCYTTG 2010

Mã số

UTBM tuyến

8140/3

UTBMT nhú

8260/3

UTBMT ống

8211/3

UTBMT nhầy

8480/3

UTBM kém kết dính (bao gồm cả UTBM TB nhẫn và
các biến thể khác)

8490/3

Hỗn hợp UTBM tuyến

8255/3

UTBM tuyến vảy

8560/3

UTBM kèm mô đệm dạng lympho (UTBM tủy)

8512/3

UTBM dạng gan

8576/3

UTBM tế bào vảy

8070/3

UTBM không biệt hóa

8020/3

UTBM thần kinh nội tiết ( UTBM TKNT)

8246/3



UTBM TKNT tế bào lớn

8013/3



UTBM TKNT tế bào nhỏ

8041/3

Hỗn hợp UTBM tuyến thần kinh nội tiết

8244/3

 UTBM tuyến ống: là típ mô học hay gặp nhất của UTDD sớm. Típ này có xu
hướng tạo thành khối dạng polyp hoặc dạng nấm. Hình ảnh mô bệnh học là
các ống có kích thước khác nhau, giãn rộng không đều, chia nhánh. Lòng
tuyến thường chứa chất nhầy. Tế bào u hình trụ, hình vuông hoặc dẹt. Mức độ
không điển hình của nhân từ thấp đến cao.
 UTBM tuyến nhú là một biến thể mô học hay gặp khác trong UTBMDD
sớm. Típ này thường gặp ở những người già hơn, xuất hiện ở đoạn gần dạ
dày, thường di căn gan và hạch lympho. Hình ảnh mô học đặc trưng bởi các
cấu trúc dạng ngón tay với trục xơ mạch ở giữa được phủ bởi các tế bào trụ,
có xu hướng phân cực.


19

 UTBM tuyến nhầy: u này bao gốm thành phần biểu mô ác tính và bể nhầy
ngoại bào chiếm trên 50% u. UTBM tuyến nhầy có thể xuất hiện rải rác tế bào
nhẫn.
 UTBM tế bào kém kết dính bao gồm ung thư biểu mô tế bào nhẫn và các biến

thể khác: hình ảnh mô bệnh học là các tế bào u đứng rời rạc bao gồm:
- Típ tế bào nhẫn : mô u nổi bật tế bào nhẫn đặc trưng bởi chất nhầy nội bào
với nhân lệch tâm.
- Các biến thể tế bào kém kết dính khác: thành phần u bao gồm tế bào có hình
thái gợi mô bào, lympho bào, dạng khác có bào tương ái toan. Một vài tế bào
u có thể có nhân đa hình, nhân không đều.
Ngoài 4 típ mô học chính ở trên, trong phân loại của WHO 2010 còn có
các típ mô học hiếm gặp khác. Các típ hiếm gặp chiếm xấp xỉ 5% UTBM dạ
dày. Sự thừa nhận các típ này là quan trọng bởi vì không chỉ tương quan của
chúng với các đặc điểm lâm sàng và tiên lượng riêng mà còn chẩn đoán phân
biệt với các ung thư khác di căn tới dạ dày và mỗi típ lại có phương pháp điều
trị khác nhau, đặc biệt là trong kỷ nguyên điều trị đích.
 Hỗn hợp UTBM tuyến: khối u này bao gồm hỗn hợp các thành phần tuyến
(ống hoặc nhú) và thành phần tế bào kém kết dính hoặc tế bào nhẫn.
 UTBM có mô đệm giàu lympho bào (UTBM tủy): hay gặp ở đoạn gần của dạ
dày hoặc mỏm cụt dạ dày và thường gặp ở nam giới, trên 80% có liên quan đến
nhiễm Epstein Barr virus (EBV) [63]. EBV chỉ được xác định ở những tế bào
loạn sản và ác tính nhưng không xác định được ở những tế bào biểu mô lành
tính [64]. Dấu hiệu đó làm tăng hy vọng cho điều trị nhắm trúng đích tế bào u,
đặc biệt sau các nghiên cứu cho rằng Bortezomib (một chất ức chế protein) có
thể làm giảm EBV kinase bằng cách hoạt hóa protein tiêu hủy EBV hiện diện
trong các tế bào u bị nhiễm, từ đó làm các tế bào u bị nhiễm EBV dễ bị tiêu diệt
bởi các tác nhân khác [65]. Về mô học, típ này được đặc trưng bởi bờ tiến triển


20

có ranh giới rõ bao gồm các ổ hoặc các mảng tế bào u hình đa diện kèm với mô
đệm thâm nhiễm nhiều lympho bào. Tiên lượng ở những bệnh nhân nhóm này
tốt hơn các UTDD điển hình khác.

 UTBM tuyến dạng gan: trên mô bệnh học các tế bào u đa diện lớn ái toan
giống như tế bào gan và tạo ra các protein đặc hiệu của gan bao gồm AFP
được xác định trên hóa mô miễn dịch (HMMD). Tuy nhiên, không phải tất cả
các UTBM tuyến dạng gan đều tiết protein đặc hiệu của gan. Xấp xỉ khoảng
54% UTBM tuyến dạng gan có bộc lộ AFP trên HMMD và 63% bệnh nhân
UTBMT dạng gan có mức AFP huyết thanh cao. Ngoài ra, có một số típ
UTBM khác như UTBM tuyến ống/nhú, UTBM tủy kém biệt hóa và UTBM
tuyến nguyên bào ruột, cũng có thể tiết AFP. Về vi thể, biến thể này chứa các
vùng biệt hóa dạng gan cho thấy cấu trúc giống mô gan như dạng mảng hoặc
bè với các mạch máu giống như xoang mạch và các cấu trúc giống như vi
quản mật. U này bao gồm các tế bào hình lập phương hoặc hình đa diện với
nhân nằm ở giữa và bào tương rộng ưa toan. Tỉ lệ thành phần dạng gan thay
đổi từ 10-90% trong các báo cáo các trường hợp UTBM tuyến dạng gan [45].
 UTBM tế bào vảy và tuyến vảy nguyên phát ở dạ dày là một típ rất hiếm gặp
chiếm khoảng 0,04 - 0,9% UTDD. Độ tuổi trung bình là 64 tuổi (17-89 tuổi)
và nam giới gấp 5 lần nữ giới. Straus và cộng sự đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán
cho UTBM tuyến vảy của dạ dày là thành phần vảy nên chiếm trên 25% thể
tích u.
 UTBM TKNT là khối u có độ ác tính cao. Hình ảnh mô bệnh học có các bè,
ổ, mảng. Tế bào hình tròn, đa diện đến hình thoi, kích thước từ nhỏ đến lớn.
 Tương tự như ung thư phổi. Các tế bào lớn nhân có hốc với nhiều hạt nhân
nổi rõ. UTBM tuyến thần kinh nội tiết bao gồm cả hai thành phần biểu mô
tuyến và thần kinh nội tiết [40].
 Độ biệt hóa của khối u được áp dụng cho UTBM tuyến nhú và ống (không
áp dụng cho các típ khác). Trong đó UTBM biệt hóa tốt bao gồm các tuyến


21

có hình dạng rõ ràng, đôi khi giống như biểu mô dị sản ruột. UTBM biệt hóa

kém bao gồm các tuyến không đều rõ, khó nhận ra cấu trúc tuyến. UTBM
tuyến biệt hóa vừa có hình thái trung gian giữa biệt hóa tốt và biệt hóa kém
[40].
1.4.4. Giai đoạn ung thư dạ dày
Hiện nay trên thế giới có hai hệ thống đánh giá giai đoạn UTDD: hệ thống
của Ủy ban Hợp nhất Hoa Kỳ về Ung thư (AJCC) và hệ thống của Hiệp hội Ung
thư Dạ dày Nhật Bản. Trong đó hệ thống AJCC 2010 là phân loại mới nhất và
được sử dụng rộng rãi nhất. So với hệ thống AJCC 2000, giai đoạn T1 được
phân loại cụ thể hơn thành T1a khi u xâm nhập lớp đệm hoặc lớp cơ niêm và
T1b khi u xâm nhập lớp dưới niêm mạc.
Bảng 1.2: Hệ thống đánh giá TNM của AJCC 2010
-

-

U nguyên phát (T):
TX
Không đánh giá được u nguyên phát
T0
Không có u nguyên phát
Tis
UTBM tại chỗ
T1
U xâm nhập lớp đệm, cơ niêm, hoặc dưới niêm mạc
T1a
U xâm nhập lớp đệm hoặc lớp cơ niêm
T1b
U xâm nhập lớp dưới niêm mạc
T2
U xâm nhập tới lớp cơ

U xâm nhập mô liên kết dưới thanh mạc mà không xâm
T3
nhập phúc mạc tạng hoặc các cấu trúc gần kề
T4
U xâm nhập thanh mạc (phúc mạc tạng) hoặc cấu trúc gần kề
T4a
U xâm nhập thanh mạc (phúc mạc tạng)
T4b
U xâm nhập các cấu trúc gần kề
Hạch lympho vùng (N)
NX
Không đánh giá được hạch vùng
N0
Không di căn hạch vùng
N1
Di căn 1-2 hạch vùng
N2
Di căn 3-6 hạch vùng
N3
Di căn trên 7 hạch vùng


22

N3a
Di căn 7-15 hạch vùng
N3b
Di căn trên 15 hạch vùng
- Di căn xa (M)
M0

Không có di căn xa
M1
Di căn xa
Xếp giai đoạn
Giai đoạn 0
Tis
N0
Giai đoạn IA
T1
N0
T2
N0
Giai đoạn IB
T1
N1
T3
N0
Giai đoạn IIA
T2
N1
T1
N2
T4a
N0
T3
N1
Giai đoạn IIB
T2
N2
T1

N3
T4a
N1
Giai đoạn IIIA
T3
N2
T2
N3
T4b
N0
T4b
N1
Giai đoạn IIIB
T4a
N2
T3
N3
T4b
N2
Giai đoạn IIIC
T4b
N3
T4a
N3
Giai đoạn IV
Bất kỳ T
Bất kỳ N

M0
M0

M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
Mo
M1


23

Khối u

T4

Dạ dày
T3

Niêm mạc

Tis

T1

T2

Dưới niêm mạc
Lớp cơ

Khối u

Thanh mạc

mạc

Hình 1.7. Phân loại giai đoạn T trong ung thư dạ dày

1.4.5. HER2 trong ung thư biểu mô dạ dày
1.4.5.1. Cấu tạo của HER2
Thụ thể HER2 là một protein xuyên màng 185 kDa và là thành viên của
gia đình thụ thể yếu tố phát triển biểu bì người (EGFRs). Gia đình này gồm 4
thành viên là HER1 (còn gọi là EGFR), HER2, HER3 (còn được gọi là ErbB3), HER4 (còn được gọi là ErbB -4). Cả 4 thụ thể này đều có cấu trúc phân tử
tương tự nhau bao gồm một vị trí gắn phối tử ngoại bào, một miền xuyên màng
ngắn, một miền nội bào hoạt hóa tyrosin kinase (ngoại trừ HER3). Thông qua
sự gắn kết với các phối tử khác nhau của ngoại bào tạo ra các tín hiệu ảnh
hưởng đến nhiều khía cạnh của sinh học tế bào u bao gồm tăng sinh tế bào, sự
chết theo chương trình, sự bám dính, di cư và biệt hóa. HER2 được mã hóa bởi

một gen nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể17 [66], [67]. Trong UTBM,
HER 2 đóng vai trò như một gen gây ung thư, chủ yếu do sự khuếch đại quá
mức của các gen gây biểu hiện quá mức protein trong màng tế bào tạo sự thuận
lợi cho sự phát triển các tế bào ác tính [68]. Các nghiên cứu gần đây cho thấy
sự bộc lộ, khuếch đại quá mức đã được phát hiện trong nhiều loại ung thư ở
người ung thư vú, đại tràng, bàng quang, ... và cả UTDD.


24

Hình 1.8: Sự đồng nhị trùng và dị nhị trùng của các HER dẫn đến hoạt hóa
các dòng thác tín hiệu làm tế bào phát triển, tăng sinh và sống thêm [69]
1.4.5.2.

Các nghiên cứu về sự bộc lộ HER2 trong UTBMDD
Tình trạng bộc lộ quá mức protein HER2 trong UTDD bằng kĩ thuật
HMMD được mô tả lần đầu tiên vào năm 1986 [70]. Từ đó đến nay trên
thế giới đã có khá nhiều công trình nghiên cứu đánh giá tình trạng bộc lộ
HER2 trên mẫu mô UTDD. Theo các số liệu báo cáo trên y văn tỷ lệ bộc
lộ HER2 trong UTBMDD trong khoảng từ 7% đến 53,4% [71], [72], [73],
[74], [75], [76], [77].


25

Bảng 1.3. Tỷ lệ bộc lộ HER2 trong UTBMDD
Tác giả (năm)

Tỷ lệ bộc lộ HER2 bằng HMMD (%)

Uchino (1993) [71]

9,8%

Allgayer (2000) [72]

53,4%

Park (2006) [73]

16%

Gravalos (2008) [74]

13%

Sekaran (2012) [75]

44,2%

Rajagopal (2015) [77]

26,7%

Sự khác nhau này có thể là do sử dụng các bộ kháng thể khác nhau, hệ
thống tính điểm khác nhau, bản chất mẫu mô khác nhau (mẫu sinh thiết hay
mẫu phẫu thuật, mẫu mô tươi hay đã cố định), các yếu tố liên quan với kỹ
thuật nhuộm như thời gian, dung dịch cố định, cách bộc lộ kháng nguyên, tính
chất chủ quan của bác sỹ đọc kết quả. Ngoài ra, có lẽ sự không đồng nhất của
đối tượng nghiên cứu về tuổi, giới, dân số, chủng tộc, dân tộc, thể mô bệnh

học, giai đoạn ung thư cũng ảnh hưởng kết quả sự bộc lộ HER2.
Tại Việt Nam, cũng có một số công trình nghiên cứu tình trạng bộc lộ HER2
trong UTDD. Tỷ lệ bộc lộ HER2 dao động từ 11% đến 23,5% [11], [78], [79].
1.4.5.3.

Các nghiên cứu về mối liên quan về sự bộc lộ HER2 với đặc điểm giải phẫu bệnh
trong UTDD.
Mặc dù có nhiều nghiên cứu đánh giá mối liên quan giữa sự bộc lộ HER2
với đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học trong UTDD. Tuy nhiên vẫn còn có sự
không thống nhất giữa các nghiên cứu về mối liên quan giữa sự bộc lộ HER2 với
vị trí, kích thước, típ đại thể, típ mô bệnh học, độ biệt hóa khối u, giai đoạn bệnh.
Hầu hết các tác giả đều ghi nhận sự bộc lộ HER2 không liên quan đến
kích thước khối u [80], [81]. Trong khi Wang (2011) khi nghiên cứu 436 mẫu
UTDD đã ghi nhận sự bộc lộ HER2 có liên quan đến kích thước khối u [82].