Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh, hóa mô miễn dịch có giá trị trong chẩn đoán và tiên lượng u mô đệm đường tiêu hóa

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---------------------

NGÔ QUỐC ĐẠT

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH,
HÓA MÔ MIỄN DỊCH CÓ GIÁ TRỊ
TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ TIÊN LƯNG
U MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH – Năm 2012


BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------------

NGÔ QUỐC ĐẠT

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH,
HÓA MÔ MIỄN DỊCH CÓ GIÁ TRỊ
TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ TIÊN LƯNG

U MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA
CHUYÊN NGÀNH: GIẢI PHẪU BỆNH
Mã số: 62.72.01.05

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS.TS.BS. HỨA THỊ NGỌC HÀ
2. PGS.TS.BS. ĐỖ TRỌNG HẢI

TP. HỒ CHÍ MINH – Năm 2012


I

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu và kết quả nêu trong luận án này là hoàn toàn trung thực và chưa từng
được công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác.

Ký tên

Ngô Quốc Đạt


II

MỤC LỤC
TRANG BÌA

LỜI CAM ĐOAN
MỤC LỤC
BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................................ 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU................................................................................................... 3
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU......................................................................................... 4
1.1 Khái niệm UMĐĐTH ...................................................................................................... 4
1.2 Phân loại u trung mô đường tiêu hóa .............................................................................. 6
1.3 Dòch tễ học ....................................................................................................................... 7
1.4 Sinh bệnh học của UMĐĐTH ....................................................................................... 10
1.5 Triệu chứng lâm sàng .................................................................................................... 16
1.6 Đặc điểm đại thể............................................................................................................ 17
1.7 Đặc điểm vi thể .............................................................................................................. 17
1.8 Đặc điểm HMMD của UMĐĐTH ................................................................................. 19
1.9 Tiêu chuẩn ác tính.......................................................................................................... 26
1.10 Chẩn đoán phân biệt .................................................................................................... 31
1.11 Điều trò.......................................................................................................................... 32
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................................ 35
2.1 Đối tượng nghiên cứu..................................................................................................... 35


III

2.2 Phương pháp nghiên cứu ................................................................................................ 35
2.3 Phương pháp đánh giá kết quả ...................................................................................... 39
2.4 Xử lí số liệu .................................................................................................................... 44

2.5 Đạo đức nghiên cứu ....................................................................................................... 44
2.6 Đòa điểm và thời gian nghiên cứu ................................................................................. 45
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..................................................................................... 46
3.1 Khảo sát các đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh của UMĐĐTH .......................................... 46
3.2 Đặc điểm HMMD của UMĐĐTH ................................................................................. 66
3.3 Mối tương quan giữa một số đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và sự bộc lộ
các dấu ấn Ki67 và p53 trong UMĐĐTH ............................................................................. 72
Chương 4: BÀN LUẬN ............................................................................................................ 79
4.1 Khảo sát các đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh của UMĐĐTH .......................................... 79
4.2 Đặc điểm HMMD của UMĐĐTH ............................................................................... 105
4.3 Mối tương quan giữa một số đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và sự bộc lộ các dấu ấn
Ki67 và p53 trong UMĐĐTH................................................................................................ 111
KẾT LUẬN ............................................................................................................................ 125
KIẾN NGHỊ ............................................................................................................................ 127
CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHIẾU THU THẬP DỮ LIỆU
DANH SÁCH BỆNH NHÂN


IV

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH
Cận màng

Juxtamembrane

Chết tế bào chương trình hóa

Programmed cell death

Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ

Fine Needle Aspiration Cytology

Dạng biểu mô

Epithelioid

Dòng

Clone

Dương tính dạng điểm

Dot-like expression

Đại bào

Giant cell

Đột biến tăng hoạt

Gain function mutation

Gen đè nén u

Tumor suppressor gene

Hàng rào

Palisade

Hóa mô miễn dòch

Immunohistochemistry

Hướng ra ngoài

Exophytic

Hướng vào trong

Endophytic

Liệu pháp nhắm trúng đích phân tử

Molecular targeted therapy

Phẫu thuật đông lạnh

Cryosurgery

Tế bào gốc trung mô đa năng

Pluripotent mesenchymal stem cell

Tế bào mô đệm kẽ Cajal

Interstitial cell of Cajal

Thụ thể yếu tố tăng trưởng từ tiểu cầu

Platelet derived growth factor receptor

Tiềm năng ác tính

Risk of aggressive behavior

UMĐTH biệt hóa hướng nguyên bào sợi

UMĐTH biệt hóa hướng thần kinh

UMĐTH biệt hóa hướng cơ trơn
UMĐTH ngoài đường tiêu hóa

Gastrointestinal stromal tumor with
fibroblastic differentiation
Gastrointestinal stromal tumor with neural
differentiation
Gastrointestinal stromal tumor with smooth
muscle differentiation
Extra-Gastrointestinal stromal tumor


V

UMĐTH vừa biệt hóa hướng thần kinh

Gastrointestinal stromal tumor with dual

và cơ trơn

smooth muscle and neural differentiation

U tế bào thần kinh tự động ống tiêu hóa

Gastrointestinal Autonomic Nerve Tumor

Sarcomatoid

Giống sarcôm

Sống còn không bệnh

Disease Free Survival

Xuyên màng

Transmembrane


VI

BẢNG DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
AFIP

Armed Forces Institute of Pathology

BN

Bệnh Nhân

CD

Cluster of Differentiation hoặc Cluster of Designation

CK

Cytokeratin

DAB

Diaminobenzidine

DOG1

Discovered on GIST-1

FNA

Fine Needle Aspiration

GANT

Gastrointestinal Autonomic Nerve Tumor

GIDT

Gastrointestinal Stromal Tumor with dual smooth muscle and

neural differentiation

GIFT

Gastrointestinal Stromal Tumor with fibroblastic differentiation

GILT

Gastrointestinal Stromal Tumor with smooth muscle
differentiation

GINT

Gastrointestinal Stromal Tumor with neural differentiation

GIST

Gastrointestinal Stromal Tumor

H&E

Hematoxylin Eosin

HMMD

Hóa Mô Miễn Dòch

HSP-90

Heat-Shock Protein-90

KXĐ

Không Xác Đònh

MSGPB

Mã Số Giải Phẫu Bệnh

NC

Nghiên Cứu

NCCN

National Comprehensive Cancer Network

NIH

National Institutes of Health

NSE

Neuron Specific Enolase

PB

Phân Bào

PBS

Phosphate Buffered Saline


VII

PCNA

Proliferating Cell Nuclear Antigen

PDGFRA

Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha

QTL

Quang Trường Lớn

SEER

Surveillance Epidermiology and End Result

TB

Tế Bào

TH

Trường Hợp

TMA

Tissue Micro Array

TNAT

Tiềm Năng Ác Tính

TK

Tyrosine Kinase

UMĐĐTH

U Mô Đệm Đường Tiêu Hóa


VIII

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Bảng phân loại u trung mô đường tiêu hóa theo AFIP năm 2003 .......................... 6
Bảng 1.2: Kích thước UMĐĐTH ở ruột non và tiềm năng di căn......................................... 26
Bảng 1.3: Phân độ TNAT theo NIH và NCCN ...................................................................... 27
Bảng 2.1: Kháng thể dùng để nhuộm HMMD trong NC ....................................................... 38
Bảng 2.2: Phân độ TNAT của UMĐĐTH theo NIH năm 2001............................................. 42
Bảng 2.3: Thang điểm đánh giá mức độ biểu hiện của CD117 trong UMĐĐTH ................ 42
Bảng 3.1: Mô tả đặc điểm tái phát, di căn của17 trường hợp UMĐĐTH ............................ 50
Bảng 3.2: Một số dạng mô bệnh học hiếm gặp khác ............................................................ 56
Bảng 3.3: Đặc điểm 10 trường hợp UMĐĐTH thấm nhập TB viêm nhiều .......................... 61
Bảng 3.4: Một số đặc điểm mô bệnh học đặc biệt của UMĐĐTH ...................................... 63

Bảng 3.5: Biểu hiện của dấu ấn cơ trên TB u ........................................................................ 68
Bảng 3.6: Tương quan giữa kích thước u với giai đoạn bệnh ................................................ 72
Bảng 3.7: Tương quan giữa chỉ số PB với giai đoạn bệnh, kích thước u............................... 73
Bảng 3.8: Tương quan giữa TNAT với giới tính, giai đoạn bệnh, loại TB, mật độ TB
cao, hoại tử u nhiều ................................................................................................................. 74
Bảng 3.9: Tương quan giữa biểu hiện Ki67 với chỉ số PB, kích thước u, TNAT, giai
đoạn bệnh, dò dạng TB, hoại tử u, biểu hiện của p53 ............................................................ 76
Bảng 3.10: Tương quan của biểu hiện p53 với chỉ số PB, kích thước u, TNAT, giai
đoạn bệnh, dò dạng TB, hoại tử u ............................................................................................ 77
Bảng 4.1: So sánh phân bố giới tính của bệnh nhân với các NC khác ......................................... 79
Bảng 4.2: So sánh tuổi trung bình với các NC khác .............................................................. 80
Bảng 4.3: So sánh vò trí u với các NC khác ............................................................................ 82
Bảng 4.4: So sánh vò trí u ở dạ dày với một số NC khác ....................................................... 83
Bảng 4.5: So sánh vò trí u ở ruột non với một số NC khác .................................................... 84
Bảng 4.6: So sánh giai đoạn bệnh với các NC khác .............................................................. 85
Bảng 4.7: So sánh đặc điểm tái phát hoặc di căn với một số NC khác ................................ 86


IX

Bảng 4.8: So sánh kích thước u với một số NC khác ............................................................. 88
Bảng 4.9: So sánh đặc điểm số lượng u với các NC khác ..................................................... 89
Bảng 4.10: So sánh đặc điểm xâm lấn niêm mạc với các NC khác ..................................... 90
Bảng 4.11: So sánh tình trạng di căn hạch với các NC có cỡ mẫu lớn khác .............................. 92
Bảng 4.12: So sánh về đặc điểm TB với các NC khác .......................................................... 93
Bảng 4.13: So sánh biến thể mô bệnh học hiếm gặp với các NC khác ................................ 95
Bảng 4.14: So sánh đặc điểm mật độ TB với các NC khác .................................................. 96
Bảng 4.15: So sánh đặc điểm TB u xếp hàng rào so với các NC khác................................. 99
Bảng 4.16: So sánh đặc điểm mô u thoái hóa nhầy với NC của Lopes LF ............................. 100
Bảng 4.17: So sánh đặc điểm dò dạng nhân với các NC khác ............................................. 102

Bảng 4.18: So sánh chỉ số PB với các NC khác ................................................................... 103
Bảng 4.19: So sánh TNAT với các NC khác ........................................................................ 104
Bảng 4.20: So sánh sự biểu hiện CD117 với một số NC khác ............................................ 105
Bảng 4.21: So sánh sự biểu hiện NSE trên mô u với một số NC khác ............................... 106
Bảng 4.22: So sánh sự biểu hiện của dấu ấn cơ trên TB u với các NC khác ........................... 108
Bảng 4.23: So sánh sự biểu hiện Ki67 trên TB u với các NC khác .................................... 110
Bảng 4.24: So sánh sự biểu hiện p53 trên TB u với các NC khác ...................................... 111
Bảng 4.25: Một số kết luận về ý nghóa tiên lượng của kích thước u .................................. 113
Bảng 4.26: Ý nghóa tiên lượng của chỉ số PB ≥ 5 PB/50 QTL ............................................ 114
Bảng 4.27: So sánh đặc điểm “tương quan giữa mật độ TB và TNAT” với NC khác ....... 117
Bảng 4.28: So sánh “Tương quan giữa TNAT với hoại tử u nhiều” với NC khác................. 118
Bảng 4.29: So sánh “Mối tương quan của biểu hiện Ki67 với các yếu tố tiên lượng”
với các NC khác ..................................................................................................................... 119
Bảng 4.30: Ý nghóa của biểu hiện Ki67 đối với tiên lượng UMĐĐTH .............................. 120
Bảng 4.31: So sánh “Mối tương quan của biểu hiện p53 với các yếu tố tiên lượng”
với các NC khác ..................................................................................................................... 122
Bảng 4.32: Ý nghóa của sự biểu hiện của protêin p53 trên tiên lượng ............................... 123


X

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Phân bố tuổi và giới của BN ............................................................................. 46
Biểu đồ 3.2: Phân bố vò trí u ................................................................................................... 47
Biểu đồ 3.3: Phân bố vò trí UMĐĐTH ở dạ dày .................................................................... 48
Biểu đồ 3.4: Phân bố vò trí u ở ruột non ................................................................................. 48
Biểu đồ 3.5: Giai đoạn bệnh ................................................................................................... 49
Biểu đồ 3.6: Phân bố kích thước u .......................................................................................... 52
Biểu đồ 3.7: Số lượng u........................................................................................................... 53
Biểu đồ 3.8: Đặc điểm xâm lấn niêm mạc ............................................................................ 53

Biểu đồ 3.9: Tương quan giữa kích thước u và xâm lấn thanh mạc ...................................... 54
Biểu đồ 3.10: Đặc điểm loại TB ............................................................................................. 55
Biểu đồ 3.11: Mật độ TB ........................................................................................................ 59
Biểu đồ 3.12: Tình trạng hoại tử u .......................................................................................... 60
Biểu đồ 3.13: Tương quan giữa thoái hóa nang và kích thước u ........................................... 62
Biểu đồ 3.14: Dò dạng TB nhiều ............................................................................................. 64
Biểu đồ 3.15: Chỉ số PB .......................................................................................................... 65
Biểu đồ 3.16: Phân độ TNAT theo NIH ................................................................................. 66
Biểu đồ 3.17: Sự biểu hiện của CD117 trên TB .................................................................... 66
Biểu đồ 3.18: Sự biểu hiện của NSE trên TB u ..................................................................... 68
Biểu đồ 3.19: Sự biểu hiện của Ki67 trên TB u ..................................................................... 70
Biểu đồ 3.20: Sự biểu hiện của p53 trên TB u ...................................................................... 71


XI

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1: Phân bố UMĐĐTH theo vò trí trên đường tiêu hóa ................................................. 9
Hình 1.2: Vò trí, phân bố của tế bào mô đệm kẽ Cajal.......................................................... 10
Hình 1.3: Cấu trúc gen c-kit và PDGFRA. ............................................................................. 13
Hình 1.4: UMĐĐTH dương tính mạnh (3+) với CD117......................................................... 20
Hình 1.5: (A) UMĐĐTH dương tính với Ki67; (B) UMĐĐTH dương tính với p53. ............. 23
Hình 3.1: Vò trí u: (A) UMĐĐTH hỗng tràng; (B) UMĐĐTH ngoài đường tiêu hóa........... 47
Hình 3.2: Giai đoạn bệnh: (A) UMĐĐTH hỗng tràng vỡ; (B) UMĐĐTH dạ dày xâm
lấn, dính chặt vào lách ............................................................................................................. 49
Hình 3.3: UMĐĐTH dạ dày. ................................................................................................. 51
Hình 3.4: UMĐĐTH dạ dày di căn gan và mạc nối lớn. ................................................... 51
Hình 3.5: Kích thước u. ........................................................................................................... 52
Hình 3.6: U xâm lấn niêm mạc ............................................................................................... 54
Hình 3.7: U xâm lấn thanh mạc. ............................................................................................. 55

Hình 3.8: Loại TB u: (A) Loại TB dạng biểu mô; (B) Loại TB hình thoi. ............................ 57
Hình 3.9: Loại TB u: UMĐĐTH loại hỗn hợp TB hình thoi và dạng biểu mô. .................... 57
Hình 3.10: Loại TB u: UMĐĐTH loại TB nhẫn .................................................................... 57
Hình 3.11: Loại TB u: (A) UMĐĐTH xơ hóa nhiều, nghèo TB; (B) U xếp xoáy lốc.......... 58
Hình 3.12: Loại TB u: (A) TB u sắp xếp hình ảnh “giống hoa hồng”; (B) UMĐĐTH
giàu đại bào. ............................................................................................................................. 58
Hình 3.13: Loại TB u: (A) UMĐĐTH u giống u TB cận hạch; (B) UMĐĐTH loại
giàu đại bào. ............................................................................................................................. 59
Hình 3.14: Mật độ TB: (A) UMĐĐTH mật độ TB trung bình; (B) UMĐĐTH mật
độ TB cao. ................................................................................................................................ 60
Hình 3.15: Thấm nhập TB viêm: (A) UMĐĐTH thấm nhập nhiều lymphô bào; (B)
UMĐĐTH thấm nhập nhiều bạch cầu đa nhân ái toan............................................................ 61
Hình 3.16: U thoái hóa nang. ................................................................................................ 62


XII

Hình 3.17: TB u xếp hàng rào: U có thể biệt hóa giống u TB Schwann ......................... 64
Hình 3.18: (A) U thoái hóa nhầy; (B) Dạng cuộn len. ........................................................... 64
Hình 3.19: (A) Dò dạng TB nhiều; (B) Phân bào nhiều. ........................................................ 65
Hình 3.20: Đánh giá mức độ dương tính với CD117: (A) CD117 dương tính 1+; (B)
CD117 dương tính 2+; (C) CD117 dương tính 3+. .................................................................... 67
Hình 3.21: Biểu hiện dương tính với CD117: (A) CD117 dương tính 2+ kiểu màng;
(B) CD117 dương tính 3+ kiểu hỗn hợp. ................................................................................. 67
Hình 3.22: (A) Biểu hiện dương tính với NSE; (B) Biểu hiện dương tính với Actin. ........... 69
Hình 3.23: Biểu hiện với Ki67: (A) TB u âm tính với Ki67; (B) U dương tính với
Ki67. ......................................................................................................................................... 70
Hình 3.24: Biểu hiện với p53: (A) TB u âm tính với p53; (B) U dương tính với p53 ........... 71

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những thập niên gần đây, nhờ vào những tiến bộ của khoa học, một số
thực thể bệnh mới đã được phát hiện, cũng như đã xác đònh rõ nguồn gốc một số
u trước đây chưa rõ nguồn gốc. Trong đó u mô đệm đường tiêu hóa (UMĐĐTH)
là một ví dụ điển hình.
Trước đây, đa số UMĐĐTH được chẩn đoán u có nguồn gốc cơ trơn hay u có
nguồn gốc thần kinh [1], [53], [65], [84], [85]. Tuy nhiên, năm 1983 Mazur và
Clark nhận thấy những u này không có nguồn gốc cơ trơn cũng như nguồn gốc
thần kinh và đặt tên cho loại u trung mô này là UMĐĐTH. Sau đó, năm 1998
Kindblom và cộng sự (cs) khẳng đònh UMĐĐTH có nguồn gốc từ tế bào (TB) tiền
thân của TB mô đệm kẽ Cajal [34], [53], [65]. Cũng năm 1998, Hirota S và cs
khám phá những đột biến tăng chức năng của tiền gen sinh ung c-kit trong
UMĐĐTH, biểu hiện ở mức độ protêin qua phương pháp nhuộm hóa mô miễn
dòch (HMMD) dương tính với kháng thể kháng CD117 [34], [45], [53], [58], [65].
Đây là khám phá đặc biệt quan trọng về mặt sinh bệnh học, góp phần mở toang
cánh cửa để các nhà khoa học hiểu rõ bản chất của UMĐĐTH để từ đó có thể
đưa ra những tiêu chuẩn chẩn đoán xác đònh và phân loại u chính xác. Việc xác
đònh được nguồn gốc của UMĐĐTH đồng thời cũng mở ra một hướng điều trò mới
là liệu pháp nhắm trúng đích với thuốc ức chế men tyrosine kinase (TK), vì hầu
hết các trường hợp (TH) UMĐĐTH đều có đột biến gen c-kit hoạt động như men
TK. Đây là một vấn đề hết sức thời sự, tháng 02/2002: Cơ quan quản lí Thuốc và
Thực phẩm của Mỹ phê chuẩn imatinib trong điều trò UMĐĐTH có CD117 dương
tính không mổ được hoặc đã có di căn; 05/2003: đến lượt các nước thuộc Cộng
đồng chung Châu Âu thông qua; tháng 07/2003: Nhật Bản phê chuẩn imatinib
trong điều trò UMĐĐTH [5], [22], [27], [29], [54].


2

UMĐĐTH là loại u không thường gặp, chiếm tỉ lệ 16-20 TH/1.000.000 dân,
tại Mỹ, khoảng 4.500-6.000 TH bệnh mới mỗi năm. U chiếm 5-10% tất cả các
sarcôm, 0,1-3% các u ở dạ dày ruột. UMĐĐTH có thể gặp ở khắp đường tiêu
hóa, trải dài từ thực quản đến ống hậu môn. Trong đó, dạ dày và ruột non là hai
vò trí thường gặp nhất. Hoặc hiếm hơn UMĐĐTH có thể gặp ở ngoài đường tiêu
hóa như mạc treo, mạc nối, sau phúc mạc… [34], [65], [66], [85], [93], [97].
UMĐĐTH là loại u trung mô có phổ biệt hóa mô học rất rộng, có thể “bắt
chước” nhiều loại u trung mô khác, trong đó đa số biệt hóa giống u cơ trơn và u
TB Schwann, chính vì vậy đã gây nhiều khó khăn trong chẩn đoán xác đònh trên
mô bệnh học [18], [34], [65], [66].
Hiện nay, tiêu chuẩn chẩn đoán tính chất lành ác của UMĐĐTH còn nhiều
tranh cãi. Rất nhiều tiêu chuẩn đã được áp dụng để tiên lượng UMĐĐTH như: vò
trí u, giai đoạn bệnh, kích thước u, hoại tử, u vỡ, loại mô học, mức độ dò dạng
nhân, chỉ số phân bào (PB)… Tuy nhiên, hai tiêu chuẩn chính là kích thước u và
chỉ số PB được áp dụng rộng rãi nhất. Những năm gần đây, cùng với sự phát triển
như vũ bão của ngành sinh học ung thư, nhiều loại gen, dấu ấn sinh học đã được
nghiên cứu (NC) và ứng dụng trong tiên lượng UMĐĐTH như p16, p21, p27, p53,
Ki67,COX-2, PCNA, bcl-2, cdc2, cyclin B1, cyclin D1, cyclin E…. Trong đó, Ki67
và p53 được áp dụng rộng rãi nhất và cho thấy mức độ biểu hiện của p53 và Ki67
trong TB u rất có ý nghóa trong tiên lượng UMĐĐTH [23], [39], [42], [48], [72],
[79], [95], [100].
Tại Việt Nam, hiện nay nhờ kỹ thuật HMMD phát triển mạnh, chỉ đònh
nhuộm HMMD thường qui với dấu ấn CD117 đối với những trường hợp u trung
mô đường tiêu hóa, nên số trường hợp UMĐĐTH có xu hướng gia tăng.


3

Trong những năm gần đây, tại Việt Nam, UMĐĐTH bắt đầu được đề cập và

NC trong nhiều phương diện từ lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh đến giải phẫu bệnh,
nhưng chỉ ở mức độ báo cáo từng trường hợp hoặc hàng loạt trường hợp [1], [6],
[7], [8], [9], [11]. Chúng tôi thực hiện NC này nhằm khảo sát các đặc điểm giải
phẫu bệnh và HMMD có giá trò trong chẩn đoán và tiên lượng UMĐĐTH, góp
phần làm phong phú thêm những hiểu biết về đặc tính UMĐĐTH trên bệnh nhân
Việt Nam.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1.

Nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh của UMĐĐTH.

2.

Nghiên cứu sự biểu hiện của CD117, Desmin, Actin, NSE, p53, Ki67

trên TB u bằng phương pháp HMMD.
3.

Xác đònh mối tương quan giữa một số đặc điểm giải phẫu bệnh,

tiềm năng ác tính và sự bộc lộ của các dấu ấn Ki67 và p53 trong UMĐĐTH.


4

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Khái niệm UMĐĐTH
UMĐĐTH còn có các tên khác như: U TB mô đệm kẽ của Cajal, u TB tạo
nhòp [18], [34], [84], [85], [93].

Ngày nay, dựa trên những hiểu biết sinh học phân tử, UMĐĐTH được đònh
nghóa là loại u trung mô đường tiêu hóa đặc hiệu, biểu hiện dương tính với
protêin KIT (CD117) và/hoặc có đột biến tăng chức năng của tiền gen sinh ung ckit hoặc PDGFRA, với đặc điểm mô bệnh loại TB hình thoi, dạng biểu mô, hoặc
hiếm hơn là loại TB dò dạng [35], [58], [65].
UMĐĐTH là loại u trung mô của đường tiêu hóa chiếm tỉ lệ cao nhất, chiếm
khoảng 5% các loại sarcôm. U phân bố khắp đường tiêu hóa, đôi khi u ở trong ổ
bụng và không liên quan với đường tiêu hóa, gọi là UMĐĐTH ngoài đường tiêu
hóa [1], [18], [34], [35], [65].
U có phổ biệt hóa rộng. Do đó, một thời gian dài trước đây, đa số các tác giả
đều xếp UMĐĐTH vào nhóm u xuất nguồn từ lớp cơ của đường tiêu hóa, hoặc từ TB
thần kinh vì TB u đôi khi giống TB cơ trơn, đôi khi giống TB Schwann. Khi u biệt hóa
loại TB dạng biểu mô được xếp nhóm u nguyên bào cơ trơn lành và ác tính. Hiếm
gặp hơn, UMĐĐTH biệt hóa giống như mô thần kinh của hệ thần kinh tự động, và
trước đây gọi là sarcôm đám rối thần kinh [34], [65], [66], [84], [85].
Vào thập niên 1970, dựa vào kính hiển vi điện tử, một số tác giả nhận thấy
chỉ có một vài u trung mô đường tiêu hóa có bằng chứng siêu cấu trúc là biệt hóa
từ cơ trơn thật sự [34], [65].
Năm 1983, Mazur và Clark đưa ra thuật ngữ UMĐĐTH để mô tả những u
không có nguồn gốc biểu môâ của đường tiêu hóa thiếu đặc điểm HMMD của u


5

TB Schwann, cũng như không có đầy đủ đặc điểm siêu cấu trúc của TB cơ trơn.
Như vậy, thuật ngữ UMĐĐTH mang tính chất lòch sử, chưa nói lên được bản chất
u [34], [35], [65].
Năm 1998, Kindblom và cs ghi nhận UMĐĐTH và TB mô đệm kẽ Cajal có
cùng đặc điểm phenotýp miễn dòch và cùng đặc điểm siêu cấu trúc. Do đó, các
tác giả này cho rằng UMĐĐTH xuất nguồn từ TB mầm tiền thân của TB Cajal và
đặt tên u TB mô đệm kẽ của Cajal hay u TB tạo nhòp [20], [34], [65].

Cũng cùng năm 1998, Hirota S và cs phát hiện những đột biến tăng chức
năng của tiền gen sinh ung c-kit trong UMĐĐTH [45]. Tiếp theo đó, năm 2003,
Heinrich MC và cs tiếp tục phát hiện ra những đột biến tăng chức năng của tiền
gen sinh ung PDGFRA trên những trường hợp UMĐĐTH không có đột biến gen
c-kit [44]. Đây là hai khám phá cực kì quan trọng về mặt sinh bệnh học, giúp hiểu
rõ bản chất của UMĐĐTH để từ đó có thể đưa ra những tiêu chuẩn chẩn đoán
xác đònh và phân loại u chính xác. Việc xác đònh được nguồn gốc của UMĐĐTH
cũng mở ra một hướng điều trò mới là liệu pháp nhắm trúng đích với thuốc ức chế
men TK, vì hầu hết các trường hợp UMĐĐTH đều có đột biến gen c-kit hoạt
động như enzyme tyrosine kinase.
Chính nhờ những phát hiện này, nhiều NC hồi cứu những u trung mô đường
tiêu hóa, trước đây được chẩn đoán u có nguồn gốc cơ trơn như u lành cơ trơn, u
nguyên bào cơ, sarcôm cơ trơn, các u có nguồn gốc thần kinh như u TB Schwann,
u sợi thần kinh…, đã khẳng đònh lại đa số là UMĐĐTH. Tuy nhiên, các loại u
trung mô khác (Bảng 1.1) vẫn tồn tại, nhưng nhóm này chỉ chiếm tỉ lệ nhỏ dưới
20% [34], [53], [66], [84], [85], [93].


6

1.2 Phân loại u trung mô đường tiêu hóa
Bảng 1.1: Bảng phân loại u trung mô đường tiêu hóa theo AFIP năm 2003 [84]
UMĐĐTH: lành và ác (loại TB hình thoi, dạng biểu mô, loại đa bào, dò dạng).
Nhóm u cơ trơn: lành và ác (loại TB hình thoi, loại biểu mô, đa bào).
Bệnh u cơ trơn
U cơ trơn ở trẻ em
U cuộn mạch
Nhóm u có nguồn gốc thần kinh: lành và ác.
U thần kinh tự động
U TB Schwann/u sợi thần kinh, u TB hạch thần kinh, u sợi thần kinh loại

đám rối.
U TB cận hạch thần kinh.
U TB hạt
Pôlíp sợi viêm
Nhóm u TB mỡ
U mỡ
Sarcôm mỡ
Tăng sản TB mỡ ở van hồi manh tràng
Bệnh đa u mỡ
Nhóm u mô bào sợi
U mô bào sợi lành và ác
U dạng bì
Políp sợi biểu mô
Viêm giả u
U cơ vân - Sarcôm cơ vân và u dạng cơ vân
U TB nội mô mạch máu/u mạch máu
U lành mạch máu, sarcôm mạch máu
Sarcôm Kaposi


7

Dò dạng động-tónh mạch
U mạch lymphô
Carcinôm có thành phần biệt hóa trung mô
Carcinôm TB hình thoi/carcinosarcôm

1.3 Dòch tễ học
1.3.1 Xuất độ
UMĐĐTH là loại u trung mô thường gặp nhất của đường tiêu hóa, chiếm tỉ

lệ 0,1-3% tất cả các u ác của đường tiêu hóa. UMĐĐTH chiếm 5-10% tất cả các
sarcôm [52], [84].
Xuất độ của UMĐĐTH chưa rõ, do trước đây được chẩn đoán nhầm với các
u trung mô khác trên đường tiêu hóa và cũng vì loại u này mới được công nhận
rộng rãi từ năm 1990 nên chưa có một số liệu đủ lớn từ chương trình SEER. Theo
Tran T và cs xuất độ chuẩn theo tuổi khoảng 0,68 TH/100.000 dân [97]. Xuất độ
ở người da trắng là 11-15 TH/1.000.000 dân [52]. Xuất độ cụ thể ở một số nước
như ở Phần Lan, xuất độ hàng năm là 10-20 TH/1.000.000 dân. Ở Anh 16-20
TH/1.000.000 dân với 500-1.000 TH bệnh mới mỗi năm. Ở Pháp, khoảng 150-300
TH mới mắc bệnh được ghi nhận hàng năm. Tại Mỹ khoảng 4.500-6.000 TH mới
mỗi năm [52].
Một NC trong nhiều năm ở nhiều nước khác nhau khảo sát lại đặc điểm
HMMD, mô bệnh học của tất cả các TH nghi ngờ UMĐĐTH từ năm 19832000 trong một tỉnh ở Thụy Điển, từ năm 1990-2003 ở Iceland, từ năm 19952003 ở Hà Lan, từ năm 1998-2004 tại Đài Loan cho xuất độ chung 14,5
TH/1.000.000 dân [81].
Tỉ lệ bệnh ngày càng có xu hướng gia tăng, theo số liệu năm 2005 của trung
tâm ung thư Florida, xuất độ bệnh chuẩn hóa theo tuổi năm 1992 là 0,028


8

TH/100.000 dân tăng lên 0,688 TH/100.000 dân vào năm 2002 [81]. Theo
Geottsch và cs, xuất độ mới mắc hàng năm của UMĐĐTH từ 2,1 TH/1.000.000
dân năm 1995 đến 12,7 TH/1.000.000 dân năm 2003 [37]. Tại Mỹ, nhờ vào sự
tiến bộ trong chẩn đoán, dự kiến số TH bệnh mới sẽ tăng lên từ 5000-10.000 TH
mắc bệnh mới được chẩn đoán hàng năm [65].
Tại Việt Nam, xuất độ bệnh cụ thể chưa rõ. Nhưng theo quan sát của chúng
tôi qua 6 năm tại Bộ môn Giải phẫu bệnh, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
cũng ghi nhận số lượng TH mắc bệnh tăng dần theo từng năm: năm 2005 có 5
TH; 2006 có 17 TH; 2007 có 18 TH; 2008 có 15 TH; 2009 có 25 TH; 2010 có 38
TH; 4 tháng đầu năm 2011 có 12 TH.

1.3.2 Tuổi và giới
UMĐĐTH thường xảy ra ở BN lớn tuổi, trung bình 40-60 tuổi. Tuy nhiên,
bệnh cũng có thể gặp ở mọi lứa tuổi từ nhũ nhi cho đến người già. Bệnh ít gặp ở
tuổi < 40, chiếm tỉ lệ khoảng 5-20% và rất hiếm gặp ở trẻ em, tỉ lệ < 1%. Trong
nhóm tuổi < 40, nhóm tuổi từ 10-20 tuổi thường gặp nhất và nữ chiếm ưu thế,
thường gặp ở dạ dày và thường là loại UMĐĐTH dạng biểu mô. Những u này có
thể có đặc điểm bệnh sinh khác với UMĐĐTH ở người lớn vì loại u này đều
không có đột biến c-kit cũng như PDGFRA [52], [81], [85].
Tần suất mắc bệnh của nam và nữ tương đương nhau. Tuy nhiên, tỉ lệ
nam/nữ cũng thay đổi tùy theo vò trí: ở thực quản (nam/nữ = 4,3), trực tràng
(nam/nữ = 2,8), đại tràng (nam/nữ = 1,9) và ruột non (nam/nữ = 1,4 - 1,5).
UMĐĐTH ác tính thường gặp ở nam hơn nữ [34], [48], [60], [65].


9

1.3.3 Phân bố vò trí u
UMĐĐTH có thể gặp ở mọi vò trí trên đường tiêu hóa, từ thực quản đến hậu
môn, có thể có ở túi thừa Meckel và ruột thừa, gan. U mô đệm ở thực quản rất
hiếm gặp chỉ chiếm < 5%, vì u lành cơ trơn đường tiêu hóa gặp nhiều nhất ở thực
quản [19], [34], [49], [66].

Hình 1.1: Phân bố UMĐĐTH theo vò trí trên đường tiêu hóa

UMĐĐTH ở dạ dày chiếm tỉ lệ cao nhất 50-70%. U ở thân vò chiếm tỉ lệ
nhiều nhất 40%; hang vò tỉ lệ 25%; môn vò tỉ lệ 20% [35], [65], [85].
UMĐĐTH ở ruột non chiếm tỉ lệ cao thứ hai 25-40%, chiếm 13,9% các loại
u ác tính ở ruột non. Trong đó 10-20% ở tá tràng (đoạn D2 có tần xuất cao nhất);
27-37% ở hỗng tràng, 27-53% ở hồi tràng [34], [65], [84].

UMĐĐTH ở đại-trực tràng chiếm tỉ lệ < 10% (trong đó 5% ở đại tràng, 5% ở
trực tràng) [65], [84].
UMĐĐTH cũng có thể gặp ngoài đường tiêu hóa, chủ yếu gặp ở mạc nối,
xoang bụng, vùng sau phúc mạc [34], [65], [84], [94]. NC của Emory và cs trên


10

1.008 trường hợp UMĐĐTH tại AFIP, UMĐĐTH ngoài đường tiêu hóa có tỉ lệ
đến 6,7% [84].

1.4 Sinh bệnh học của UMĐĐTH
1.4.1 TB mô đệm kẽ Cajal và UMĐĐTH
TB mô đệm kẽ Cajal được nhà bệnh học người Tây Ban Nha Santiago
Ramón y Cajal mô tả đầu tiên vào năm 1911. Đây là những TB hình sao có các
nhánh dài nằm trong lớp cơ của đường tiêu hóa. Đầu tiên, Cajal cho rằng những
TB này là thành phần phụ và là những biến thể của các TB cơ trơn. Mãi đến năm
1982, Thuneberg khẳng đònh đây là những TB có nguồn gốc thần kinh riêng biệt.
Tuy nhiên, hiện nay đa số các tác giả cho rằng TB mô đệm kẽ Cajal có nguồn
gốc từ TB trung mô đa năng có khả năng biệt hóa vừa theo hướng cơ, vừa theo
hướng thần kinh. TB mô đệm kẽ Cajal có những đặc điểm HMMD và siêu cấu
trúc không hoàn chỉnh của cả 2 hướng biệt hóa thần kinh và cơ [20], [84].

Hình 1.2: Vò trí, phân bố của tế bào mô đệm kẽ Cajal: (A): Các TB mô đệm kẽ Cajal ở
giữa hai lớp cơ của ruột, các TB cơ trơn âm tính với CD117 (Y11-6632, CD117 x 100); (B):
TB mô đệm kẽ Cajal phân bố chủ yếu xung quanh tế bào hạch thần kinh (-->)
(Y11-6632, CD117 x 400).

Về mặt sinh lý học, TB mô đệm kẽ Cajal có 3 chức năng chính:
- Hoạt động như TB điều nhòp điện học [20].

11

- Đóng vai trò trung gian dẫn truyền thần kinh của hệ thần kinh tự độn g
ruột [20].
- Đóng vai trò trong cơ chế vật lí thể hiện qua việc đáp ứng với cảm giác
căng [20].
Bình thường, các TB này có nhiều nhất trong đám rối thần kinh Auerbach,
xung quanh các TB hạch thần kinh và cho các nhánh nối vào các TB cơ trơn hoặc
nằm trong lớp cơ. Phân bố của TB mô đệm kẽ Cajal trên đường tiêu hóa thay đổi
tùy theo vò trí và có liên quan với xuất độ của UMĐĐTH tại các vò trí đó. Ở dạ
dày, vùng đáy vò các TB này thưa thớt và tập trung chủ yếu ở lớp cơ vòng; vùng
thân vò (phân bố TB này nhiều nhất) và ở môn vò TB này tập trung chủ yếu ở đám
rối dưới niêm và lớp cơ vòng. Ở ruột non, các TB này chủ yếu tập trung ở đám
rối Auerbach và lớp cơ vòng. Ở ruột già, các TB này chủ yếu tập trung ở đại
tràng ngang và thường ở các dải cơ dọc [20], [71], [85], [93].
Trên đường tiêu hóa, về HMMD và PCR chỉ có TB mô đệm kẽ Cajal mới
biểu hiện đồng thời dương tính với CD117 và vimentin và một tỉ lệ dương tính với
CD34. Vì có sự tương đồng giữa đặc điểm HMMD (CD117) và siêu cấu trúc giữa
TB mô đệm kẽ Cajal và UMĐĐTH. Nên hiện nay một số tác giả cho rằng
UMĐĐTH có nguồn gốc từ những TB mô đệm kẽ Cajal [20], [34], [65].
Tuy nhiên, câu hỏi tại sao có UMĐĐTH ở ngoài đường tiêu hóa? Nơi không
có các TB mô đệm kẽ Cajal vẫn chưa giải thích được thỏa đáng. Các giả thuyết
cho rằng có thể trong trường hợp này các TB mô đệm kẽ Cajal này được biệt hóa
từ TB gốc tiền trung mô đa năng có khả năng biệt hóa thành TB mô đệm kẽ
Cajal, hoặc TB cơ trơn, hoặc TB thần kinh [34], [71], [84].