NGHIÊN cứu điều TRỊ UNG THƯ vú GIAI đoạn II IIIA BẰNG hóa CHẤT bổ TRỢ PHÁC đồ TAC và AC tại BỆNH VIỆN k

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú (UTV) là loại ung thư đứng hàng đầu trong các loại ung thư
ở phụ nữ. Tại Mỹ năm 2007 có 202.964 phụ nữ Mỹ được chẩn đoán là ung
thư vú và 40.598 phụ nữ ở Mỹ chết vì căn bệnh này. Một người phụ nữ khỏe
mạnh có nguy cơ 12% mắc UTV trong suốt cuộc đời, thực tế là cứ 8 người
phụ nữ khỏe mạnh sẽ có một người mắc UTV trong suốt cuộc đời. Tuy nhiên
nếu được phát hiện sớm ung thư vú sẽ có tỉ lệ sống sót cao. Theo số liệu của
Hội Ung thư Hoa kỳ bệnh nhân UTV giai đoạn IIA có 92% sống sót và 54% ở
bệnh nhân giai đoạn IIIB sống sót.
Tại Việt Nam UTV cũng đứng hàng đầu trong những loại ung thư của
phụ nữ. Tại Hà Nội tỉ lệ này là 29,7/100.000 dân, ở thành phố Hồ Chí Minh tỉ
lệ này là 19,1/ 100.000 dân. Có khoảng 80% các trường hợp ung thư vú phát
hiện được là giai đoạn II- III. Ở giai đoạn II- IIIA khối ung thư chưa xâm
nhiễm và còn chỉ định mổ được [9].
Với sự phát triển vượt bậc của công nghệ sinh học, ngày này người ta
đã tìm ra ung thư vú có liên quan đến sự xuất hiện của gen BRCA1- BRCA2.
Sinh học phân tử cũng xác định được 6 phân nhóm của ung thư vú trong đó
chia làm hai nhóm chính là nhóm có thụ thể estrogen (ER) dương tính có tiên
lượng tốt và nhóm ER âm tính là nhóm có tiên lượng xấu. Theo phân nhóm
mới này, tiên lượng điều trị sẽ được xác định ngay khi bệnh nhân được chẩn
đoán là ung thư vú. Người ta đã biết đến các yếu tố tiên lượng kinh điển và
các dấu ấn sinh học trong ung thư vú. Các yếu tố tiên lượng cũng đóng vai
trò quan trọng với kết quả điều trị bệnh.
Từ trước năm 1980 không có điều trị hóa chất bổ trợ. Từ năm 1980 đến
năm 1990, phác đồ có Cyclophophamid, Metrothexat và 5 FU được sử dụng


2

như một phác đồ chủ yếu điều trị hóa chất bổ trợ. Hiệu quả của phác đồ cải
thiện rõ rệt thời gian sống thêm và giảm tỉ lệ tái phát. Thập niên 90 là thập
niên của những tiến bộ vượt bậc của điều trị hóa chất. Bắt đầu từ những thay
đổi trong phương thức điều trị hóa chất. Ứng dụng điều trị hóa chất cao liều,
hóa chất ngắn ngày thay cho liều thấp và kéo dài ngày điều trị. Điều trị hóa
chất bổ trợ trước mổ làm thu nhỏ khối u tăng tỉ lệ phẫu thuật bảo tồn cũng
như khống chế bệnh lan tràn ở UT vú giai đoạn muộn.
Hội nghị đồng thuận Saint Gallen tại Ý đã nhấn mạnh vai trò của hóa
chất trong điều trị ung thư vú, và đặc biệt quan tâm đến vai trò của taxane,
anthracyclin và platinum. [29]
Sự thành công của nhóm taxan trong điều trị UTV căn đã dẫn đến sự ra
đời của một loạt các nghiên cứu lớn về vai trò của taxane (docetaxel và
paclitaxel) trong điều trị bổ trợ ung thư vú. Những nghiên cứu này tập trung
vào ba phác đồ chính: taxan kế tiếp anthracycline, taxan đồng thời với
anthracycline, và thay thế anthracycline bằng nhóm taxane. Gần đây vai trò
của taxan trong điều trị bổ trợ đã được khẳng định tuy nhiên nhìn lại các
nghiên cứu thì thấy có một vài điểm không đồng nhất về kết quả.
Cũng trong một thiết kế nghiên cứu tương tự, nghiên cứu NSABP B-28
thêm 4 đợt paclitaxel liều 225mg/m2 chu kỳ 3 tuần sau 4 đợt điều trị phác đồ
Adriamycin và Cyclophophamide (AC) ở 3.060 bệnh nhân có hạch nách
dương tính và kết quả thu được đó là việc thêm paclitaxel vào 4 đợt AC có cải
thiện thời gian sống thêm không bệnh 5 năm nhưng không cải thiện thời gian
sống thêm toàn bộ và ngược lại với nghiên cứu CALGB 9344, kết quả của
nghiên cứu này không thấy sự khác biệt về sống thêm liên quan đến tình trạng
thụ thể nội tiết.


3

Nghiên cứu NSABP B-27 đánh giá hiệu quả của phác đồ tân bổ trợ 4

AC sau đó 4 docetaxel 100mg/m2, kết quả nghiên cứu cho thấy không có cải
thiện có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ sống thêm không bệnh và tỷ lệ sống thêm
toàn bộ khi bổ xung 4 đợt docetaxel trước mổ hay sau mổ mặc dù tỷ lệ đáp
ứng toàn bộ mô bệnh học hoàn toàn gấp đôi so với nhóm chứng.
Tại Việt nam Đỗ Thị Kim Anh đã đánh giá kết quả điều trị hóa chất bổ
trợ phác đồ 4AC- 4 Paclitaxel trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II-III tại
bệnh viện K. Nghiên cứu đã chỉ ra hiệu quả cải thiện sống thêm không bệnh
và giảm tỉ lệ tái phát ở những bệnh nhân có điều trị Paclitaxel sau 4 chu kỳ
AC. Nghiên cứu mới dừng ở hiệu quả điều trị bước đầu và chưa phân tích rõ
mối liên quan của phác đồ này và các yếu tố nguy cơ khác. Kết quả điều trị
trên từng bệnh nhân cũng phản ánh tính chất cá thể trong điều trị ung thư vú.
Chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm mục đích:
1. Đánh giá hiệu quả điều trị của hóa chất bổ trợ phác đồ TAC và AC
đối với bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II – IIIA tại bệnh viện K
2. Đánh giá một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị


4

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. DỊCH TỄ HỌC
Ung thư vú (UTV) là loại ung thư (UT) thường thấy nhất ở phụ nữ, chiếm
25% tỉ lệ chết do UT ở nữ tại các nước phát triển. Tỉ lệ mắc UTV có xu hướng
tăng đều đặn trong các thập kỉ qua ở Mỹ từ 80/100.000 (1975) tới 105/100.000
(1985) và 178/100.000 (1998). Ở Pháp, tỉ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi là
77,4/100.000 dân, mỗi năm có thêm 20.000 trường hợp mới phát hiện.
Nhìn chung trên thế giới, UTV có tỉ lệ mắc cao nhất ở các nước châu
Âu, châu Phi, châu Á có tỉ lệ mắc thấp nhất, theo báo cáo những năm gần đây
tỉ lệ mắc UTV ở một số nước châu Á có xu hướng tăng nhanh, đặc biệt ở Nhật

Bản và Singapore, nơi lối sống đang được phương Tây hóa, điều này gợi ý
các yếu tố môi trường, lối sống và đặc biệt là chế độ ăn đóng vai trò quan
trọng trong phát triển UVT.
Tỉ lệ mắc UTV tăng theo tuổi: Ở Âu Mỹ, UTV tăng vọt ở tuổi mãn
kinh, đỉnh cao của tỉ lệ mắc tập trung vào lứa tuổi 40-60. Tính riêng tại Mỹ tỉ
lệ mắc UTV tăng từ 30/100.000 ở nhóm dưới 35 tuổi đến 150/100.000 dân ở
nhóm trên 55 tuổi.
Ở Việt Nam, theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội giai đoạn 1988-2007, tỉ lệ
mắc UTV chuẩn theo tuổi là 26,5/100.000 dân, đứng đầu trong các loại UT ở
nữ. Tại Thành phố Hồ Chí Minh, thống kê cuối những năm 1990 tỉ lệ này là
17,1/100.000 dân đứng hàng thứ hai sau UT cổ tử cung [9].
So với các nước phương Tây, tuổi mắc UTV trung bình ở phụ nữ Việt
Nam trẻ hơn, tập trung chính ở độ tuổi từ 41-50 chiếm 42,4%, hiếm gặp hơn
trước tuổi 30 và sau 60 tuổi. [9]


5

1.2. BỆNH SỬ TỰ NHIÊN CỦA UNG THƯ VÚ
1.2.1. Đặc điểm của ung thư vú
Là loại bệnh diễn biến chậm, chỉ có <3% UTV diễn tiến nhanh, đưa đến
tử vong trong vòng vài tháng. Thời gian diễn tiến khác nhau tùy thuộc từng
bệnh nhân.
Người ta ước tính từ khi tế bào chuyển biến ác tính đầu tiên đến khi
phát hiện được khối u có kích thước 1cm thì phải mất khoảng thời gian từ 7-8
năm, vào lúc này số lượng tế bào UT có đến 1 tỉ tế bào. Khi khối u từ 1cm
phát triển để có kích thước 2cm thì nó đã có 30 lần nhân đôi số lượng tế bào
với thời gian trung bình khoảng 4 tháng. Ở thời điểm này, nếu không được
phát hiện điều trị thì sau 2 năm tế bào UT đã đi vào hạch, vào máu và đi khắp
cơ thể [21].

1.2.2. Giai đoạn xâm nhiễm tại chỗ
Khối u nguyên phát nằm ở biểu mô của ống tuyến hay của tiểu thùy
tuyến vú, chúng xâm lấn mô lân cận, xô đẩy tuyến vú bình thường, rồi vượt
khỏi mô tuyến vú xâm nhiễm mô xung quanh đến các cấu trúc lân cận như da
làm co rút da, sần da cam, phù nề da, đỏ và loét da. Khi chúng xâm nhiễm đến
cân cơ ngực, cơ ngực và thành ngực tạo nên một khối dính cứng [154].
1.2.3. Giai đoạn lan tràn
Tế bào UT theo đường bạch huyết đến các nhóm hạch để vào máu, các
nhóm hạch này như một cái lọc, khi tế bào u rời khỏi khối u nguyên phát sẽ
theo mạng bạch huyết nông để đến các tầng hạch nách theo thứ tự (tầng dưới,
tầng giữa và tầng trên của hạch nách), tiếp theo là hạch thượng đòn, rồi hòa
nhập vào tuần hoàn tĩnh mạch dưới đòn. Tuy nhiên cũng có một số trường
hợp hạch di căn theo kiểu nhảy cóc (Skip metastasis) thấy ở 3-3,8% các
trường hợp [153].
Ngoài ra, tế bào UT còn theo mạng bạch huyết sâu để đến chuỗi hạch
vú trong nằm ở khoang liên sườn 2, 3, 4 dọc theo động mạch vú trong, từ đó
vào bạch huyết của trung thất [21].


6

1.3. PHÂN LOẠI VÀ PHÂN ĐỘ MÔ HỌC UNG THƯ BIỂU MÔ
TUYẾN VÚ
1.3.1. Phân loại mô học UTBM tuyến vú
Từ khi phân loại mô học của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) lần đầu tiên
được đề xuất năm 1968 đến nay, hệ thống phân loại của UTBM tuyến vú luôn
được sửa đổi và bổ sung với mục đích có thể mang lại một chẩn đoán chính
xác về hình thái học của khối u, đồng thời cung cấp những thông tin tiên
lượng quan trọng và hỗ trợ cho việc điều trị; điều đó cũng nói lên tính chất
phức tạp về hình thái của tổn thương.

1.3.1.1. Phân loại UTBM tuyến vú của WHO-1968
UTBM tại chỗ
UTBM nội ống (UTBM ống tại chỗ)
UTBM tiểu thùy tại chỗ
Thể phối hợp cả thành phần nội ống và tiểu thùy
UTBM xâm nhập
UTBM ống xâm nhập
UTBM tiểu thùy xâm nhập
Các loại mô học đặc biệt
UTBM thể tủy
UTBM thể nhú
UTBM dạng sàng
UTBM nhày
UTBM tuyến tiết rụng đầu
UTBM vảy (dạng biểu bì)
Bệnh Paget vú
Hệ thống phân loại này có ưu điểm là phần lớn các nhóm UTBM tuyến vú
thường gặp đã được trình bày và dễ áp dụng trong chẩn đoán. Tuy nhiên, sự đa


7

dạng về hình thái học của UTBM chi phối sự tiến triển tự nhiên của bệnh. Vì vậy
cần phải có một bảng phân loại chi tiết hơn để phản ánh được tính đa dạng về
hình thái cũng như tính chất sinh học của tổn thương, phục vụ cho việc điều trị
và tiên lượng bệnh.
1.3.1.2. Phân loại của WHO – 1981
Vào năm 1981, mặc dù các phân loại mô học hiện có lúc đó đã được thừa
nhận rộng rãi, các cuộc thảo luận và đề nghị thay đổi về phân loại UTBM tuyến
vú đã được WHO chấp nhận. [175]. Bảng phân loại này như sau:

- UTBM không xâm nhập
+ UTBM ống tại chỗ
+ UTBM tiểu thùy tại chỗ
- UTBM xâm nhập
+ UTBM ống xâm nhập
+ UTBM ống xâm nhập với thành phần nội ống trội
+ UTBM tiểu thùy xâm nhập
+ UTBM nhầy xâm nhập
+ UTBM tủy xâm nhập
+ UTBM nhú xâm nhập
+ UTBM ống nhỏ
+ UTBM tuyến nang
+ UTBM chết tiết ở thanh niên
+ UTBM tuyến tiết rụng đầu
+ Ung thư với thành phần dị sản
Loại vảy (dạng biểu bì)
Loại tế bào thoi
Loại dạng sụn và dạng xương
Loại hỗn hợp
+ Các loại khác


8

- Bệnh Paget tuyến vú
Phân loại này chi tiết hơn và đa dạng hơn vì có thêm 5 loại mô học
mới, đặc biệt trong đó có loại UTBM ống xâm nhập với thành phần nội ống
trội. Thuật ngữ được hiểu là khi có trên 50% diện tích tổn thương có chứa
thành phần UTBM tại chỗ thì xếp vào loại này.
1.3.1.3. Phân loại phân tử ung thư vú

Khía cạnh ung thư vú có thể được thực hiện bằng sử dụng sự tổ hợp
AND ở mức độ phân tử và một loạt nhiều gen ở tổ chức lạnh hoặc có thể
được đánh giá ở một lọat ít gen sử dụng phản ứng chuỗi polymerase sao chép
ngược (RT-PCR) hoặc hoá mô miễn dịch (HMMD) [112]. Các tín hiệu truyền
tin và hệ thống điều hòa của chúng dịch các thông tin về sự nhận diện tế bào
và trạng thành môi trường của nó và do vậy kiểm soát các mức độ bộc lộ gen
của bộ gen [125]. Sự bộc lộ gen phân tích bằng vi dãy sẽ cho phép xác định
dòng các gen có sự phân biệt đối xử có ích cho lâm sàng [58].
Các dưới typ khác nhau của ung thư vú được xác định bởi vi dãy
cADN, nó được phân biệt bằng các thể bộc lộ gen của chúng [125], [148] và
bằng sự tiên lượng [50], một thể nó chống lại sự di căn [169], [170]. Ung thư
vú được chia thành 2 nhóm dựa vào sự bộc lộ ER, nó được quan sát như yếu
tố chính của các thứ typ phân tử [125]. Khía cạnh bộc lộ gen này bộc lộ 3 thứ
typ ER+: Lòng ống A, B và C, mặc dù sự ổn định của thứ typ lòng ống C vẫn
còn chưa rõ. Nhóm ER(-) gồm Her2(+), dạng đáy và giống bình thường. Thứ
nhóm cuối cùng có thể chỉ đại diện cho sự mở rộng khía cạnh bộc lộ giữa thứ
typ Her2+ và dạng đáy [87], [126], [148], [149].
Điều quan trọng để quyết định nếu một yếu tố mới đem lại sự tiên
lượng và các thông tin dự báo lớn hơn so với các yếu tố đã được biết. Đặc
trưng và phân loại ung thư vú bằng HMMD để phân tích các thể bộc lộ
protein, nó được liên quan với phân loại vi dãy đã được đề nghị [51], [120].


9

Carey và cộng sự sử dụng 5 dấu ấn (ER, PR, Her2/neu, Her1 và CK5/6) để
sửa đổi phân loại này [52]. Phương pháp này biểu hiện một sự thay đổi khả
thi bởi vì một nửa các trường hợp ung thư vú xảy ra ở các nước nơi mà sự
phân tích các yếu tố tiên lượng cần tới sự tiết kiệm, dễ dàng và có thể làm
được [68].

Ung thư vú đã được phân loại ít nhất thành 5 typ chính chúng khác
nhau rõ rệt về chủng tộc/sắc tộc riêng biệt, phân bố các yếu tố nguy cơ, tiên
lượng, đáp ứng với liệu pháp điều trị, kết quả lâm sàng và cả thời gian sống
thêm toàn bộ và thời gian sống thêm không bệnh: typ lòng ống, được chia
thành hai nhóm nhỏ là lòng ống A và lòng ống B, typ dạng tế bào đáy, typ
Her2(+) và typ dạng vú bình thường [52], [150]. Các u typ lòng ống A cho
thấy liên quan với tiên lượng tốt và ác tính thấp hơn so với typ dạng tế bào
đáy hoặc typ Her2+ [150]. Typ dạng tế bào đáy ác tính cao hơn, tiên lượng
xấu và đáp ứng kém với điều trị nội tiết, thời gian sống thêm ngắn hơn và có
đột biến BRCA1 [125], [148], [149], [150].
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng ung thư vú có thể được xếp loại thành
các thứ typ phân tử này bằng nhuộm HMMD, tương tự như phân tích gen
[120]. Các typ phân tử này có các đặc điểm riêng biệt, giống như các typ được
xác định bằng phân tích gen, bao gồm kết quả lâm sàng rõ ràng, đáp ứng với
điều trị bổ trợ khác nhau và tỷ lệ di căn, tái phát khác nhau [52], [138], [139],
[167], [168], [173] . Do đó, đánh giá HMMD ung thư vú có thể không chỉ
cung cấp các thông tin chủ yếu để hướng dẫn xử trí lâm sàng mà còn biểu
hiện một thay đổi kinh tế so với các phân tích gen tốn kém [182], [183].
1.3.1.4. Phân độ mô học ung thư vú
Năm 1925, phân độ mô học ung thư vú được Greenough công bố đầu
tiên qua việc theo dõi 73 trường hợp. Theo Greenough, độ ác tính cao được
biểu hiện bởi các tế bào và nhân có kích thước không đồng đều và sự sắp xếp


10

thành các cột đặc, lớn hoặc nhỏ cùng với nhiều nhân chia, nhân tăng sắc. Trái
lại, một u sắp xếp dạng u tuyến với các tế bào và nhân đồng đều, ít hình nhân
chia và không có tăng bắt màu của nhân chứng tỏ độ ác tính thấp [21].
Năm 1928, Patey và Scaff tại London công bố một phân tích 50 UTBM

vú để tìm liên quan giữa độ mô học và tình trạng sống thêm, tình trạng hạch
nách. ở những bệnh nhân cắt vú triệt căn, 85% các trường hợp độ ác tính thấp,
45% các trường hợp độ ác tính trung bình và 23% các trường hợp độ ác tính
cao được chữa khỏi.
Công trình tiếp theo được công bố tại London năm 1950 bởi Bloom
(Middlesex Hospital) khẳng định những nhận xét của Patey và Scaff. Kết quả
là đã được công bố trong một bài váo năm 1957 của Bloom và Richardson.
Trong báo cáo này, 1049 bệnh nhân được nghiên cứu trong đó 359 bệnh nhân
được theo dõi trong 15 năm. Bloom và Richardson chia UTBM vú thành ba
loại trên cơ sở các số lượng tương đối của: a) sự sắp xếp thành ống của các tế
bào, b) những thay đổi về kích thước, hình dạng và sự nhuộm màu của nhân,
và c) tần số của các hiện tượng tăng nhuộm màu và nhân chia [48].
Những thông số này chỉ áp dụng cho UTBM ống xâm nhập. Mỗi hình
ảnh đều được cho điểm từ 1 đến 3 tương ứng lần lượt với mức độ nhẹ, trung
bình và nặng. Tổng số điểm sẽ thay đổi từ 3 đến 9. U có 3 đến 5 điểm là độ
thấp (độ I), 6 hoặc 7 là độ trung gian (độ II), 8 hoặc 9 là độ cao (độ III). Đối
với những loại ung thư vú thể đặc biệt thì hầu hết là những loại có độ ác tính
thấp. Hệ thống phân độ mô học này được gọi là cách phân độ Scaff- BloomRichardson [48].
Bloom và Richardson tìm thấy trong số 1409 trường hợp, 26% là độ I,
45% là độ II và 29% là độ III.
Phân độ này được áp dụng rộng rãi trong ung thư vú xâm nhập ở nhiều
nước trên thế giới. Tuy nhiên, việc phân độ mô học ung thư vú cũng đã được


11

phê phán mạnh mẽ do thiếu khả năng thống nhất giữa các nhà bệnh học khi
cùng đánh giá một số trường hợp. Bởi vì các tiêu chuẩn phân độ mô học được
dựa trên sự đánh giá chủ quan các hình ảnh vi thể và do đó những nhận định
chủ quan có thể xảy ra. Sự thống nhất giữa các nhà bệnh học chỉ đạt từ 50%

đến 73,5% theo các báo cáo khác nhau.
Năm 1991, Elston và Ellis đã đề xuất một phương pháp chia độ được cải
biên từ cách chia độ của Bloom và Richardson. Hệ thống chia độ của họ chỉ
áp dụng cho ung thư vú thể ống xâm nhập không có ghi chú đặc biệt. Hiện
nay nhiều tác giả gọi cách xếp độ này là phân độ Scarff-Bloom-Richardson
cải biên [72], [73], [74].
Hiện nay, hầu hết các cơ sở y tế lớn trên thế giới và trong nước đều phân
độ mô học trong chẩn đoán ung thư vú.
1.4. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ VÚ
1.4.1. Sàng lọc và phát hiện sớm
Ba phương pháp chính để sàng lọc và phát hiện sớm UTV bao gồm:
- Tự khám vú
- Khám lâm sàng
- Chụp X-quang tuyến vú
1.4.1.1. Tự khám vú
Tuyên truyền giáo dục cho phụ nữ biết cách tự khám vú, đặc biệt phụ
nữ sau tuổi 35 nên được tiến hành đều đặn mỗi tháng 1 lần, khám ngay sau
khi hết chu kỳ kinh nguyệt.
1.4.1.2. Khám lâm sàng tuyến vú
Phụ nữ > 35 tuổi nên được khám lâm sàng ít nhất mỗi năm 1 lần, khám
tốt nhất vào ngày 7-10 của chu kỳ kinh nguyệt, đây là khoảng thời gian vú
mềm nhất dễ cho phát hiện các khối u [153].


12

1.4.1.3. Chụp vú
Phụ nữ từ tuổi từ trên 35 nên được chụp X-quang tuyến vú hàng năm,
việc tiến hành sàng lọc UTV bằng chụp vú giảm được 50% tỉ lệ chết do bệnh
này. Chụp vú có thể phát hiện được UTV thể ống tại chỗ bởi sự xuất hiện các

hạt canxi nhỏ trên phim [153].
1.4.2. Chẩn đoán
1.4.2.1. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định UTV nhất thiết phải có sự khẳng định của tế bào
học và/hoặc giải phẫu bệnh học [43], [45]:
Trên thực tế lâm sàng UTV thường được chẩn đoán dựa vào 3 phương
pháp: lâm sàng, tế bào học và chụp tuyến vú, nếu một trong ba yếu tố này còn
nghi ngờ thì bệnh nhân sẽ được tiến hành làm sinh thiết tức thì để chẩn đoán
xác định.
Ngoài 3 phương pháp thông dụng trên một số phương pháp khác như
sinh thiết kim, sinh thiết mở, sinh thiết 48 giờ được áp dụng tùy theo từng
trường hợp [106], [114].
Y học hạt nhân cũng có vai trò quan trọng với các kĩ thuật: PET scan,
Bone scan… trong chẩn đoán các tổn thương di căn UTV.
1.4.2.2. Chẩn đoán giải phẫu bệnh
Theo xếp loại vi thể của Tổ chức Y tế thế giới năm 2003.
1.4.2.3.Chẩn đoán TNM và giai đoạn theo UICC 2002 - 2010
- Phân loại TNM theo UICC 2002
U nguyên phát (T)
TX

: U nguyên phát không thể đánh giá được

T0

: Không có bằng chứng về u nguyên phát

Tis

: Carcinom tại chỗ

13

T1

: U có kích thước < 2 cm tính theo chiều lớn nhất

T2

: U từ trên 2 cm đến 5 cm tính theo chiều lớn nhất

T3

: U trên 5 cm tính theo chiều lớn nhất

T4

: U với bất kỳ kích thước nào nhưng có xâm lấn trực tiếp
vào thành ngực, da, ung thư vú thể viêm
T4a

: U xâm lấn thành ngực, không tính cơ ngực

T4b

: U gây phù da (sần da cam), loét da hoặc có nhân vệ tinh
trên da vú cùng bên

T4c

: Gồm cả T4a và T4b

T4d

: Ung thư vú thể viêm

Hạch vùng (N)
NX

: Hạch vùng không thể đánh giá được (VD: đã bị lấy bỏ
trước đó)

N0

: Không có di căn hạch vùng

N1

: Di căn hạch nách cùng bên di động

N2

: Di căn hạch nách cùng bên dính hoặc cố định, hoặc
di căn hạch vú trong rõ ràng trên lâm sàng mà
không có biểu hiện di căn hạch nách trên lâm sàng

N3 : Di căn hạch hạ đòn cùng bên, hoặc di căn hạch vú trong
cùng bên rõ trên lâm sàng kèm theo di căn hạch nách trên lâm sàng, hoặc
di căn hạch thượng đòn cùng bên có hoặc không kèm theo di

Di căn xa (M)
MX

: Không thể đánh giá được di căn xa

M0

: Không có di căn xa

M1

: Có di căn xa


14

* Đánh giá giai đoạn
Giai đoạn
O
I
IIA
IIB
IIIA

IIIB
IV

U
Tis
T1

To
T1
T2
T2
T3
To
T1
T2
T3
T3
T4
Bất kỳ T
Bất kỳ T

Hạch vùng
No
No
N1
N1
No
N1
No
N2
N2
N2
N1
N2
Bất kỳ N
N3
Bất kỳ N

Di căn xa
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1

1.5. ĐIỀU TRỊ
Nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực sinh học phân tử trong 25 năm gần
đây đã chứng kiến một sự đảo lộn quan trọng trong điều trị UTV. Theo quan
điểm trước đây UTV là một bệnh tại chỗ, tại vùng nên cần phẫu thuật càng
rộng càng tốt thì nay được tiếp theo quan điểm UTV là một bệnh hệ thống đặc
biệt khi hạch nách đã bị xâm lấn cần áp dụng phương pháp điều trị toàn thân
để hoàn thiện sự điều trị tại chỗ. Điều trị UTV là sự phối hợp điển hình giữa
phương pháp điều trị tại chỗ và toàn thân bao gồm: phẫu thuật, tia xạ, hóa
chất và nội tiết.
1.5.1. Điều trị phẫu thuật
Phẫu thuật là phương pháp chính điều trị UTV đặc biệt ở giai đoạn
chưa có di căn [64], [100].

- Patey (1889-1977) và Dyson nhận thấy trong các trường hợp u chưa
có xâm lấn tới cơ ngực lớn, việc cắt bỏ cơ này là không cần thiết và gây nên


15

sự tàn phá nặng nề cho bệnh nhân, chính vì vậy ông đề xuất phương pháp cắt
tuyến vú triệt căn kết hợp với nạo vét hạch nách nhưng bảo tồn cơ ngực lớn.
Qua nghiên cứu hồi cứu trên 143 trường hợp được điều trị bằng 2 phương
pháp phẫu thuật khác nhau (Halsted và Patey) người ta thấy tỉ lệ sống thêm
của 2 nhóm bệnh nhân này như nhau. Trong khi đó phẫu thuật Patey có ưu điểm
hơn nhiều về thẩm mĩ và cơ năng cho bệnh nhân.Cùng với sự phát triển mạnh
mẽ của hóa trị liệu trong UTV, xu hướng điều trị phẫu thuật bảo tồn ngày càng
được áp dụng rộng rãi. Đặc biệt người ta có thể dùng hóa chất tiền phẫu thu nhỏ
kích thước u làm tăng các trường hợp có thể phẫu thuật bảo tồn vú.
1.5.2. Điều trị tia xạ (xạ trị)
Xạ trị được sử dụng đối với UTV ngay thời gian ngắn sau khi phát hiện
ra tia Roentgen vào năm 1895. Cùng với sự phát triển mạnh mẽ và ưu việt
hơn của phương pháp điều trị toàn thân, áp dụng xạ trị trong UTV có xu
hướng giảm dần, với mục đích chính hỗ trợ cho điều trị phẫu thuật bảo tồn và
giảm tỉ lệ tái phát tại chỗ sau mổ. Nhìn chung trong UTV xạ trị được áp dụng
trong các trường hợp sau [61].
1.5.2.1 Xạ trị tiền phẫu
Có thể chuyển UTV từ giai đoạn không mổ được thành giai đoạn có thể
phẫu thuật. Tuy nhiên, so với điều trị hóa chất trước phẫu thuật, xạ trị tiền
phẫu có tỉ lệ tái phát, di căn cao hơn do không phòng được vi di căn. Một
nghiên cứu ngẫu nhiên lớn ở Thụy Điển cho thấy thời gian sống thêm của
bệnh nhân UTV được xạ trị tiền phẫu không khác hơn so với nhóm được xạ
trị hậu phẫu hoặc phẫu thuật đơn thuần nhưng tỉ lệ tái phát tại chỗ có giảm
hơn so với nhóm xạ trị sau phẫu thuật.

1.5.2.2 Xạ trị hậu phẫu
Xạ trị hậu phẫu đã được áp dụng rộng rãi trong điều trị UTV từ những
năm đầu thế kỉ XX.


16

Năm 1950, một loại các nghiên cứu về điều trị tia xạ hậu phẫu đã được
tiến hành ở Mỹ và một số nước châu Âu đưa đến một số kết luận:
- Xạ trị hậu phẫu giảm được tỉ lệ tái phát tại chỗ trong UTV.
- Xạ trị hậu phẫu làm tăng tỉ lệ chết do mắc UT thứ phát so với nhóm
chứng và tăng nguy cơ mắc các bệnh về tim mạch. Gần đây một số tác giả
khuyên dùng xạ trị hậu phẫu cho các trường hợp: còn tế bào UT ở bờ cắt sau
mổ, có nhiều hạch nách bị di căn, u nguyên phát > 5cm, hoặc có các dấu hiệu
khác chứng tỏ UT tiến triển tại chỗ như xâm lấn da, xâm lấn cơ ngực lớn.
1.5.2.3. Xạ trị trong điều trị bảo tồn
Tại Mỹ, có tới 30% số bệnh nhân UTV được điều trị bảo tồn bằng phẫu
thuật lấy rộng u, cắt 1/4 tuyến vú kết hợp với vét hạch nách và tia xạ hậu
phẫu. Điều trị bảo tồn thường áp dụng cho các trường hợp kích thước u ≤
3cm, tuổi dưới 50, ở cơ sở sẵn có trang thiết bị điều trị tia xạ và có điều kiện
theo dõi chặt chẽ cho tỉ lệ đáp ứng cao nhất. Ngược lại cho tỉ lệ đáp ứng thấp
nhất [61].
1.5.3. Điều trị hóa chất
1.5.3.1. Điều trị hóa chất bổ trợ
Đối với các bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm, mặc dù các phương
pháp điều trị tại chỗ ban đầu bao gồm phẫu thuật, tia xạ tối ưu song vẫn có
một số lượng bệnh nhân tái phát sau điều trị. Lý do điều trị hóa chất bổ trợ đã
được nói tới trong một số giả thuyết và một vài quan sát từ rất sớm cho thấy
phần lớn các bệnh nhân ung thư vú tử vong là do bệnh di căn xa, không phải
do bệnh tái phát tại chỗ. Các tế bào ung thư có thể vào máu bệnh nhân ung

thư tại thời điểm phẫu thuật, mặt khác người ta cho rằng có thể tồn tại các ổ vi
di căn ở các cơ quan ngay từ thời điểm chẩn đoán ban đầu mà bằng các
phương pháp chẩn đoán hiện tại chưa thể phát hiện ra được. Việc điều trị hóa
chất bổ trợ với mục đích tiêu diệt các tế bào ung thư ở các ổ vi di căn này để
kéo dài thời gian sống thêm cho người bệnh [163], [166].
Cách đây khoảng 4 thập kỷ đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng thực hiện
để chứng minh vai trò của điều trị hệ thống trong việc giảm tái phát và kéo


17

dài thời gian sống thêm. Hóa chất bổ trợ, điều trị nội tiết, điều trị đích trở
thành những vũ khí chính dùng trong lâm sàng nhằm giảm tỷ lệ tử vong ở
những bệnh nhân ung thư vú đã phẫu thuật. Cho đến nay đặc điểm sinh bệnh
học ung thư vú và các yếu tố tiên lượng liên quan đến đáp ứng với điều trị
mới được hiểu rõ một phần thông qua các nghiên cứu về tình trạng thụ thể
hóc môn, tình trạng bộc lộ thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Her 2, thể mô
bệnh học, độ mô học… Các khối u có đặc tính sinh học khác nhau thì khả
năng đáp ứng đối với các phương pháp điều trị hóa chất, nội tiết, các thuốc
điều trị đích cũng khác nhau. Hiện tại điều trị bổ trợ ung thư vú được nghiên
cứu và áp dụng rộng rãi, chỉ định cho bệnh nhân ung thư vú ở giai đoạn bệnh
còn rất sớm (khối u >1cm), nhiều phác đồ hóa chất được nghiên cứu đưa vào
áp dụng, các phương thức phối hợp các thuốc hóa chất đa dạng hơn. Với xu
hướng phát triển của khoa học hiện đại, các thuốc hóa chất mới ra đời với
mục đích tăng hiệu quả điều trị bệnh và giảm tác dụng phụ trên các cơ quan
lành hy vọng làm tăng hiệu quả rõ rệt hơn nữa của hóa chất bổ trợ trong điều
trị bệnh ung thư vú [39], [54], [86], [116]. Trong phần này chúng tôi sẽ giới
thiệu lịch sử phát triển nghiên cứu điều trị hóa chất bổ trợ ung thư vú, giới
thiệu các thử nghiệm lâm sàng nghiên cứu các phác đồ hóa chất bổ trợ và các
phác đồ áp dụng hiện nay trong điều trị hóa chất bổ trợ.

1.5.3.2. Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên được thực hiện với phác đồ CMF
Một số thử nghiệm lâm sàng ban đầu về điều trị hóa chất bổ trợ áp
dụng trên một số lượng nhỏ bệnh nhân với các đơn chất như: thiotepa,
melphalan, và cyclophosphamide. Trong các nghiên cứu sơ khai này bệnh
nhân có thể được điều trị hóa chất sau khi kết thúc phẫu thuật hoặc ngay trong
lúc phẫu thuật. Kết quả của các nghiên cứu ban đầu cho thấy hóa chất bổ trợ
đem lại lợi ích sống thêm trên những nhóm bệnh nhân nhân nhất định như
bệnh nhân có di căn hạch nách, bệnh nhân có thụ thể nội tiết âm tính, bệnh
nhân có kích thước u > 4 cm…Với các kết quả đạt được từ các nghiên cứu
trên đã mở ra hướng nghiên cứu có quy mô lớn hơn đánh giá hiệu quả điều trị
hóa chất bổ trợ trong ung thư vú. Nghiên cứu then chốt được thực hiện bởi


18

Bonadoma và CS từ Milan trên 386 bệnh nhân ung thư vú có hạch nách
dương tính sau phẫu thuật cắt tuyến vú, các bệnh nhân trong thử nghiệm được
điều trị hóa chất phác đồ CMF trong vòng 1 năm (cyclophosphamid 100
mg/m2 uống từ ngày 1 đến ngày 14, methotrexate 40mg/m2 truyền tĩnh mạch
ngày1,8; và 5FU 600mg/m2 IV ngày1,8, chu kỳ 28 ngày) so với nhóm chứng
theo dõi đơn thuần. Điều trị với phác đồ CMF với cyclophosphamide uống
(hay CMF phác đồ kinh điển) cho thời gian sống thêm không bệnh (DFS) và
thời gian sống thêm toàn bộ (OS) tăng có ý nghĩa so với nhóm chứng. Với
thời gian theo dõi dài khẳng định hóa chất phác đồ CMF đã đem lại sự khác
biệt có ý nghĩa về cải thiện thời gian sống thêm 47% so với 22% ở nhóm
chứng. Một thử nghiệm sau đó cũng từ Milan với thiết kế nghiên cứu tương tự
khẳng định thời gian điều trị hóa chất bổ trợ 12 tháng không làm tăng hiệu
quả hơn so với điều trị 6 tháng (6 chu kỳ CMF) mà độc tính lại cao hơn. Dựa
trên thử nghiệm lâm sàng từ rất sớm này, phác đồ CMF 6 chu kỳ trở thành
phác đồ thường được sử dụng điều trị bổ trợ bệnh nhân ung thư vú và hiện

nay vẫn được sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới trong đó có Việt Nam [44],
[46], [54], [59].
Ngay từ thời kỳ đầu, hóa chất bổ trợ không được cân nhắc đối với bệnh
nhân ung thư vú không có di căn hạch vì cho rằng hạch âm tính là một yếu tố
tiên lượng tốt, phẫu thuật hoàn chỉnh cũng đủ khả năng kiểm soát bệnh. Theo
dõi các bệnh nhân ung thư vú có hạch nách âm tính sau phẫu thuật đơn thuần
trong một thời gian dài cho thấy giả thuyết trên là hoàn toàn không đúng.
Những bệnh nhân hạch âm tính không được điều trị hóa chất bổ trợ có tỷ lệ tái
phát và tử vong cao ở những năm sau đó. Một số yếu tố nguy cơ liên quan
đến khả năng tái phát, sống thêm của bệnh nhân không liên quan đến tình
trạng hạch nách dương tính hay âm tính. Chính vì vậy, cuối những năm 1980
và đầu những năm 1990, một số các thử nghiệm lâm sàng đã thực hiện để
chứng minh vai trò hóa chất bổ trợ với các trường hợp hạch nách âm tính. Kết
quả của các thử nghiệm này là nền tảng cho điều trị ung thư vú và đã ảnh


19

hưởng sâu sắc tới các thiết kế thử nghiệm lâm sàng và thực hành lâm sàng về
sau [117], [159].
Một số thử nghiện lâm sàng đầu tiên trên nhóm bệnh nhân có hạch âm
tính được thực hiện bởi các nhóm nghiên cứu như: NSABP (National Surgical
Adjuvant Breast and Bowel Project) đánh giá hiệu quả phác đồ MF
(methotrexate/ 5FU) trên những bệnh nhân ung thư vú có ER âm tính, nhóm
nghiên cứu ung thư vú Bắc Mĩ (Breast Cancer Intergroup of North America)
đánh giá hiệu quả phác đồ CMF-prednisolon trên những bệnh nhân có ER âm
tính và những bệnh nhân có ER dương tính mà có u ≥ 3cm. Cả hai nghiên cứu
đều thấy có sự tăng DFS và OS có ý nghĩa. Nghiên cứu NSABP B19 sau đó
so sánh CMF x 6 so với MF x 6 trên những bệnh nhân có ER âm tính và
chứng minh rằng các phác đồ CMF có hiệu quả hơn, ít nhất trong những

bệnh nhân trẻ hơn hoặc bằng 49 tuổi. Nghiên cứu NSABP B20 đã chứng minh
rằng phối hợp tamoxifen với CMF ở nhóm có thụ thể ER dương tính làm tăng
không nhiều tuy nhiên có ý nghĩa thống kê thời gian DFS [55], [59].
Các kết quả của thử nghiệm lâm sàng trên những bệnh nhân có hạch
nách âm tính đã thực hiện là nền tảng của các kiến nghị về hướng dẫn thực
hành lâm sàng trong hội nghị NIH 2000 (National Institutes of Health) đó là
tất cả những bệnh nhân có u đường kính trên 1 cm hoặc hạch dương tính cần
phải điều trị hóa chất bổ trợ [61].
1.5.3.3. Vai trò của các hóa chất trong điều trị bổ trợ bệnh nhân ung thư vú
EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) – nhóm
hợp tác tác nhà nghiên cứu bệnh ung thư vú giai đoạn sớm được thành lập vào
giữa những năm 1980 nhằm phân tích các thử nghiệm lâm sàng về điều trị bổ
trợ, ngay từ đầu nhóm nghiên cứu đã tập trung vào phân tích vai trò của hóa
chất và nội tiết trong điều trị bổ trợ ung thư vú. Từ khi EBCTCG ra đời, các
phân tích tổng quan (overview analysis) được cập nhật mỗi 5 năm. Phân tích
tổng quan gần đây nhất đánh giá vai trò của hóa chất bổ trợ được công bố vào
năm 2005. Phân tích tổng quan đã cung cấp nguồn dữ liệu phong phú hỗ trợ
quyết định điều trị tại thời điểm đó và nó đóng vai trò quan trọng trong việc


20

xác định hiệu quả điều trị hóa chất bổ trợ theo tuổi, mức độ lan rộng của bệnh.
Nhiều nghiên cứu trước đây không thường xuyên thu thập thông tin về tình
trạng thụ thể nội tiết, ERBB2 (Her-2/neu). Cả hai chất chỉ điểm phân tử này
đóng vai trò rất quan trọng trong việc quyết định điều trị bổ trợ trong giai
đoạn hiện nay [59].
Phân tích tổng quan năm 2000 cung cấp thêm thông tin hỗ trợ cho việc
khẳng định vai trò điều trị hóa chất bổ trợ trong ung thư vú. 29.000 bệnh nhân
được theo dõi trong các nghiên cứu điều trị bổ trợ với đa hóa chất so với

nhóm chứng không điều trị gì cho thấy hóa chất bổ trợ cải thiện được cả tỷ lệ
tái phát ( RR = 0,77) và tỷ lệ tử vong (RR = 0,83) có ý nghĩa thống kê. Tại
thời điểm theo dõi 15 năm, lợi ích mang lại vẫn có ý nghĩa ở các nhóm, lợi
ích này có được trên cả nhóm hạch âm tính và dương tính. Phân tích tổng
quan năm 2005 lần đầu tiên đánh giá vai trò hóa chất với bệnh nhân ER âm
tính.( Bảng 1). Kết quả của các nghiên cứu chứng minh hóa chất mang lại lợi
ích về DFS và OS cho bệnh nhân ung thư vú ở tất cả các lứa tuổi [104].
1.5.3.4.Vai trò của anthracycline
Sau khi chứng minh được hiệu quả của anthracycline trong điều trị ung
thư vú di căn, nhiều nghiên cứu bắt đầu đánh giá vai trò của nó trong điều trị
bổ trợ. Nghiên cứu NSABP B-11 so sánh hiệu quả của phác đồ hóa chất bổ
trợ melphalan + fluorouracil (MF) với doxorubicine + melphalan +
fluorouracil, kết quả thu được cho thấy thêm doxorubicin vào phác đồ MF
làm tăng có ý nghĩa cả thời gian sống thêm


21

Bảng 1.1: Tóm tắt một số kết quả từ OXFORD OVERVIEW 2005 ở bệnh nhân
ER âm tính
Giảm nguy cơ hàng năm
Tuổi

Tỷ lệ tái

Tỷ lệ

phát (%)

tử vong (%)

Tử vong do bất
kỳ nguyên nhân
nào (%)

Điều trị đa hóa chất so với không điều trị
< 50
36 ± 7
25 ± 9
24 ± 9
50 – 59
28 ± 10
19 ± 11
17 ± 10
60 – 69
31 ± 69
24 ± 14
24 ± 12
Điều trị đa hóa chất + Tamoxifen so với Tamoxifen đơn thuần
< 50
60 ± 21
51 ± 25
51 ± 25
50 – 59
36 ± 8
28 ± 9
25 ± 9
60 – 69
13 ± 9
3±9

3±9
Không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ. Nghiên cứu CALGB (The
Cancer and Leukemia Group B) 8082: so sánh phác đồ CMFVP
(cyclophosphmide, methotrexate, fluorouracil, vincristin, prednisolon) với
VATH ( vinblastine, doxorubicin, thiopeta, fluoxymesterone). Sau 11,5 năm
theo dõi thấy phác đồ VATH làm tăng thời gian DFS và OS có ý nghĩa so
với nhóm sử dụng phác đồ CMFVP [101].
Nghiên cứu INT-0102 tại Mỹ đánh giá phác đồ CAF với phác đồ CMF
kinh điển ở những bệnh nhân có nguy cơ cao, hạch nách âm tính, có hoặc
không điều trị tamoxifen. Kết quả nghiên cứu này cho thấy phác đồ CAF
không cải thiện thời gian sống thêm không bệnh có ý nghĩa so với CMF tuy
nhiên có cải thiện được thời gian sống thêm toàn bộ.
Một nghiên cứu tương tự ở Châu Âu so sánh hiệu quả phác đồ FAC với
CMF tĩnh mạch trong 6 chu kỳ, kết quả cho thấy có sự tăng nhẹ về hiệu quả
của nhóm có anthracycline, đặc biệt ở những bệnh nhân hạch âm tính.
Epirubicin, một thuốc khác thuộc nhóm anthracycline cũng được
nghiên cứu trong điều trị bổ trợ. NCI-C MA.5 so sánh phác đồ CEF với phác


22

đồ CMF kinh điển cho những bệnh nhân ung thư vú có hạch dương tính. Theo
dõi trong thời gian dài thấy ưu thế thuộc về nhóm có anthracycline.
NSABP B-15 so sánh hiệu quả phác đồ CMF kinh điển trong 6 tháng
với phác đồ AC x 4 chu kỳ, kết quả nghiên cứu cho thấy thời gian sống thêm
không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ tương tự ở 2 nhóm điều trị với
CMF hay AC.
Hiện nay vẫn tồn tại nhiều câu hỏi về việc sử dụng anthracycline liên
quan đến liệu có cần thiết phải có anhthracycline trong mọi phác đồ điều trị
bổ trợ ?, đặc biệt gần đây có đề cập đến vai trò của anthracyclin trên bệnh

nhân có Her 2 neu dương tính. Tuy vậy, anthacycline vẫn là thuốc cơ bản
trong điều trị bệnh nhân ung thư vú hiện nay.
1.5.3.5.Vai trò của taxane
Sự thành công của nhóm taxan trong điều trị ung thư vú di căn đã dẫn
đến sự ra đời của một loạt các nghiên cứu lớn về vai trò của taxan (docetaxel
và paclitaxel) trong điều trị bổ trợ ung thư vú. Những nghiên cứu này tập
trung vào ba phác đồ chính: taxan kế tiếp anthracycline, taxan đồng thời với
anthracycline, và thay thế anthracycline bằng nhóm taxan. Gần đây vai trò của
taxan trong điều trị bổ trợ đã được khẳng định tuy nhiên nhìn lại các nghiên
cứu thì thấy có một vài điểm không đồng nhất về kết quả.
Nghiên cứu đầu tiên trong nhóm nghiên cứu điều trị tuần tự taxan và
anthracyclin đó là nghiên cứu CALGB 9344, thiết kế nghiên cứu như sau:
bệnh nhân ung thư vú có hạch nách dương tính được điều trị bổ trợ hóa chất
phác đồ AC x 4 chu kỳ với các mức liều doxorubicin khác nhau, tiếp sau đó
được điều trị với hóa chất paclitaxel 175mg/m2 chu kỳ 3 tuần x 4 đợt. Kết quả
thu được việc thêm 4 đợt hóa chất có paclitaxel cải thiện được cả thời gian
sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ so với nhóm chứng chỉ
điều trị với 4 đợt AC và lợi ích này rõ rệt hơn đối với bệnh nhân có thụ thể nội
tiết âm tính so với bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính.
Bảng 1.2: Kết quả của một số thử nghiệm đánh giá vai trò của nhóm taxan trong
điều trị hóa chất bổ trợ.


23

Taxan điều trị sau anthracycline
Tên nghiên cứu

Nhóm
bệnh

nhân

Số
lượng

CALBG 9344
NSABP B-28

N (+)
N (+)

3.121
3.060

PACS O1

N (+)

1.999

GEICAM 9906

N (+)

1.246

TACT

Yếu tố liên quan
Thời gian

Phác đồ
nguy cơ ( RR)
theo dõi
nghiên cứu
(Taxan/không
trung bình
taxane) DFS OS
AC vs AC-P
60
0,83* 0,82*
AC vs AC-P
60
0,83* 0,93
FEC vs. FEC60
0,82* 0,73*
T
FEC vs. FEC66
0,77* 0,78*
T

N (+)
FEC vs Ehoặc N
4.162 CMF vs FEC51,8
0,97
(-) nguy
T
cơ cao
Taxan điều trị đồng thời hoặc thay thế anthracycline

BCIRG 001

N (+)

1.491

FAC vs TAC

55

0,98

0,72*
0,70*

N (+) hoặc
1,03
ECOG 2179
N (-) nguy 2.885
AC vs AT
59
1,09
cơ cao
N (+) hoặc
0,69*
US.Oncology N (-) nguy 1.016
AC vs TC
84
0,73*
cơ cao
N (+): hạch dương tính, N (-): hạch âm tính; A: doxorubicin; C:

Cyclophosphamid; F: fluorouracil; E: epirubicin; P: paclitaxel; T: docetaxel; *:
có ý nghĩa thống kê

Cũng trong một thiết kế nghiên cứu tương tự, nghiên cứu NSABP B-28
thêm 4 đợt paclitaxel liều 225mg/m2 chu kỳ 3 tuần sau 4 đợt điều trị phác đồ
AC ở 3.060 bệnh nhân có hạch nách dương tính và kết quả thu được đó là
việc thêm paclitaxel vào 4 đợt AC có cải thiện thời gian sống thêm không
bệnh 5 năm nhưng không cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ và ngược lại
với nghiên cứu CALGB 9344, kết quả của nghiên cứu này không thấy sự
khác biệt về sống thêm liên quan đến tình trạng thụ thể nội tiết.
Nghiên cứu NSABP B-27 đánh giá hiệu quả của phác đồ tân bổ trợ 4
AC sau đó 4 docetaxel 100mg/m2, kết quả nghiên cứu cho thấy không có cải


24

thiện có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ sống thêm không bệnh và tỷ lệ sống thêm
toàn bộ khi bổ xung 4 đợt docetaxel trước mổ hay sau mổ mặc dù tỷ lệ đáp
ứng toàn bộ mô bệnh học hoàn toàn gấp đôi so với nhóm chứng.
Một số nghiên cứu hiệu quả của phác đồ hóa chất trong đó taxan thay
thế anthracycline. Nghiên cứu PACS 01 so sánh hiệu quả phác đồ 6 FEC
(epirubicin 100mg/m2, 5FU 500mg/m2, cyclophosphamide 500mg/m2, tất cả
truyền ngày 1 chu kỳ 3 tuần) với phác đồ 3 FEC như trên sau đó thêm 3 đợt
docetaxel 100mg/m2 chu kỳ 3 tuần. Kết quả nghiên cứu cho thấy phác đồ
3FEC + 3D cải thiện được cả thời gian sống thêm không bệnh và thời gian
sống thêm toàn bộ so với phác đồ 6FEC. Nghiên cứu GEICAM 9906 thiết kế
nghiên cứu phối hợp paclitaxel sau anthracycline trên bệnh nhân có hạch nách
dương tính. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm, nhóm thứ nhất
được điều trị hóa chất 6FEC, nhóm thứ 2 được điều trị 4FEC sau đó 8 tuần
paclitaxel 100mg/m2. Kết quả cho thấy phác đồ có taxan làm giảm được 23%

nguy cơ tái phát trong khi đó không làm tăng có ý nghĩa các độc tính [140],
[141]. [142].
Các nghiên cứu điều trị đồng thời taxan và anthacycline cũng đã được
tiến hành, trong số đó có 2 thử nghiệm lâm sàng lớn: Thử nghiệm BCIRG 001
( The Breast Cancer International Reseach Group) so sánh hiệu quả phác đồ điều
trị bổ trợ 6FAC (doxorubicin 50mg/m2, 5FU 500mg/m2, cyclophosphamide
500mg/m2, tất cả truyền ngày 1 chu kỳ 3 tuần) với phác đồ TAC (doxorubicin
50mg/m2, cyclophosphamide 500mg/m2, docetaxel 75mg/m2, tất cả truyền
ngày 1 chu kỳ 3 tuần). Kết quả cho thấy phác đồ TAC cải thiện được cả thời
gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ tại thời điểm phân
tích sau thời gian theo dõi trung bình 55 tháng. Với thời gian theo dõi trung
bình 10 năm, kết quả cập nhật của phác đồ được báo cáo trong hội nghị ung
thư vú San Antonio 2010 cho thấy phác đồ TAC vẫn duy trì lợi ích sống thêm


25

không bệnh và sống thêm toàn bộ so với phác đồ FAC, tỷ lệ sống thêm không
bệnh sau 10 năm của 2 nhóm TAC và FAC tương ứng là 62% và 55%
(HR=0,8, 95%CI 0,68-0,93, p=0,0043). Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 10 năm của
hai nhóm tương ứng là 76% và 69% (HR=0,74, 95%CI 0,61-0,9, p=0,002).
Không có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ các biến chứng lâu dài của hai phác
đồ với thời gian theo dõi 10 năm.
Nghiên cứu thứ hai về điều trị phối hợp đồng thời giữa taxan và
anthracyclin đó là nghiên cứu ECOG 2197, các bệnh nhân trong nghiên cứu
này được cia ngẫu nhiên thành 3 nhóm, nhóm thứ nhất điều trị với 4 AC,
nhóm thứ 2 điều trị với 4AT (doxorubicin 60mg/m2 + docetaxel 60mg/m2),
nhóm thứ 3 được điều trị với docetaxel 60mg/m2 đơn thuần. Sau 5 năm, kết
quả đạt được cho thấy không có sự khác biệt về thời gian sống thêm không
bệnh và sống thêm toàn bộ giữa các nhóm, độc tính của phác đồ AT gặp nhiều

hơn.
Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên đánh giá vai trò của taxan thay thế
anthracycline trong phác đồ (U.S Oncology), trong nghiên cứu này1.016
bệnh nhân ung thư vú chủ yếu ở giai đoạn I, II được điều trị hóa chất bổ trợ
với phác đồ 4AC hoặc 4 TC (cyclophosphamide 600mg/m2, docetaxel
75mg/m2, tất cả truyền ngày 1 chu kỳ 3 tuần). Phân tích kết quả sau 7 năm
cho thấy phác đồ TC cải thiện thời gian sống thêm không bệnh DFS 85% so
với AC 79% với p=0,018, cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ OS 88% (TC)
so với 84% (AC) với p=0,045 Độc tính sốt do hạ bạch cầu, đau cơ, khớp cao
hơn ở nhóm sử dụng TC, trong khi đó nôn, độc tính trên tim và loạn sản tủy
gặp nhiều hơn ở nhóm AC.
Tất cả các phác đồ nghiên cứu có taxan đều phải chú ý sự thích đáng
đến cả lợi ích và độc tính. ECOG 1199 tiến hành ngẫu nhiên trên 4.950 bệnh
nhân được điều trị 4 liệu trình hóa chất khác nhau sau khi điều trị phác đồ hóa