Nghiên cứu kết quả thụ tinh trong ống nghiệm ở người bệnh có hội chứng buồng trứng đa nang bằng phác đồ antagonist và phác đồ dài agonist

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) được phát hiện và mô tả lần
đầu tiênvào năm 1935 bởi hai bác sỹ phụ khoa người Mỹ là Ivring F.Stein và
Micheal L.Leventhal [1]. Từ đó đến nay đã có những bước tiến dài trong việc
hiểu biết về cơ chế bệnh sinh, các vấn đề sức khỏe liên quan đến hội chứng
này. Năm 2003, Hội sinh sản người và nội tiết châu Âu cùng với Hội Y học
sinh sản Hoa Kỳ (ESHRE/ASRM) tổ chức Hội nghị đồng thuận tại Rotterdam
(Hà Lan) thống nhất đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán, năm 2007 là Hội nghị đồng
thuận tổ chức tại Thessaloniki (Hy Lạp) thống nhất chiến lược điều trị cho các
vấn đề sức khỏe liên quan đến HCBTĐN [2],[3].
Một trong những vấn đề sức khỏe quan trọng nhất của người bệnh có
HCBTĐN đó là rối loạn khả năng phóng noãn và vô sinh. Ở Bệnh viện Phụ
sản Trung Ương, chỉ định hỗ trợ sinh sản do buồng trứng đa nang (BTĐN) là
4,6% [4]. Trong nhóm vô sinh do không phóng noãn thì nguyên nhân do
BTĐN chiếm 51,6-75% [5].
Để điều trị vô sinh do HCBTĐN về cơ bản có một số phương pháp sau:
Kích thích phóng noãn bằng CC, AI hay Gonadotropin và kết hợp với thụ tinh
nhân tạo (IUI); Phẫu thuật nội soi đốt điểm buồng trứng; Thụ tinh trong ống
nghiệm (IVF/ICSI); Trưởng thành noãn non trong ống nghiệm (IVM) [3].
Trong thực tế có một tỷ lệ khá lớn các trường hợp vô sinh do HCBTĐN
thất bại với các phương pháp như IUI hay đốt điểm buồng trứng hoặc có thêm
các yếu tố vô sinh khác như tinh trùng yếu, tắc vòi TC…Những trường hợp
như vậy sẽ được chỉ định làm thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON).
Có 2 phác đồ KTBT chính được sử dụng trong kỹ thuật IVF/ICSI cho
người bệnh có HCBTĐN hiện nay là phác đồ dài và phác đồ Antagonist. Theo
một số nghiên cứu trên thế giới thì phác đồ Antagonist có nhiều ưu điểm hơn
cả, như tính chất KTBT giống chu kỳ sinh lý hơn, không có hiện tượng hình
thành nang chức năng, rút ngắn thời gian KTBT, lượng thuốc dùng ít hơn,

2

thời gian tiêm thuốc ít hơn so với phác đồ dài (Down regulation) và đặc biệt
lợi ích lớn nhất là ít nguy cơ QKBT hơn kể cả là trên đối tượng nguy cơ cao
là người bệnh có HCBTĐN [6]. Tuy nhiên, theo tổng quan tài liệu cho thấy ở
Việt Nam chưa có tác giả nào tiến hành nghiên cứu hiệu quả của các phác đồ
GnRHanta và GnRHa trong TTTON ở nhóm đối tượng này. Chính vì vậy
chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu kết quả thụ tinh trong
ống nghiệm ở người bệnh có hội chứng buồng trứng đa nang bằng phác
đồ Antagonist và phác đồ dài Agonist” với 2 mục tiêu:
1.

Đánh giá kết quả kích thích buồng trứng bằng phác đồ Antagonist và

2.

phác đồ dài Agonist ở người bệnh có hội chứng buồng trứng đa nang.
Đánh giá kết quả thụ tinh trong ống nghiệm bằng phác đồ
Antagonist và phác đồ dài Agonist ở người bệnh có hội chứng buồng
trứng đa nang.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Các thành phần của trục dưới đồi, tuyến yên, buồng trứng
1.1.1. Vùng dưới đồi
Vùng dưới đồi là một cấu trúc thuộc não trung gian, nằm quanh não thất

ba và nằm chính giữa hệ viền (limbic). Các nơ-ron của vùng dưới đồi tập
trung thành nhiều nhân và chia thành nhiều nhóm nhân và phân bố ở ba vùng
là vùng dưới đồi trước, vùng dưới đồi giữa và vùng dưới đồi sau. Các nơ-ron
này ngoài chức năng dẫn truyền xung động thần kinh còn có chức năng tổng
hợp và bài tiết các hormone [7],[ 8],[ 9].
Trong số các hormone giải phóng do vùng dưới đồi tiết ra, có hormone
giải phóng FSH và LH (GnRH-Gonadotropin Releasing Hormone). GnRH
được vận chuyển theo hệ mạch cửa đi xuống thùy trước tuyến yên [7],[8].
GnRH được bài tiết theo nhịp (pulsaltile secretion) cứ 1-3 giờ một lần, mỗi lần
kéo dài trong vài phút (2-4 phút). Tác dụng của GnRH là kích thích tế bào thùy
trước tuyến yên tổng hợp cả hai hormone FSH và LH. Nếu vắng GnRH hay
đưa GnRH vào dòng máu đến tuyến yên liên tục thì cả LH và FSH đều không
được bài tiết. Sự bài tiết GnRH theo tần số và biên độ thích hợp đảm bảo cho
sự bài tiết các Gonadotropins diễn ra một cách bình thường. Đó là một cơ chế
quan trọng của điều hòa phóng noãn và chu kỳ kinh nguyệt [7],[ 8],[ 9].
1.1.2. Hệ thần kinh trung ương
Quá trình tương tác giữa đại não, hệ viền, và vùng dưới đồi thông qua
các chất trung gian hóa học. Một trong số 7 nhóm trung gian hóa học được biết
đến là nhóm các neuropeptids. Có tới hơn 50 loại neuropeptids, trong số này thì
các opioat nội sinh (các endorphin, enkephalin và dynorphin) có vai trò quan
trọng trong điều hòa hoạt động chức năng của trục dưới đồi-tuyến yên [9].


4

1.1.3. Tuyến yên
Tuyến yên gồm có thùy trước và thùy sau. FSH và LH được bài tiết từ
thùy trước tuyến yên. Bản chất hóa học của FSH và LH đều là các
Glycoprotein, cấu tạo gồm 2 chuỗi α và β, trong đó chuỗi α là giống nhau ở cả
hai chất và chỉ khác nhau ở chuỗi β. FSH kích thích các nang noãn phát triển,

kích thích tăng sinh lớp tế bào hạt để từ đó tạo thành lớp vỏ (lớp áo) của nang
noãn. LH phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tới chín, gây phóng
noãn, kích thích những tế bào hạt và lớp vỏ còn lại phát triển thành hoàng thể,
kích thích lớp tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiết ra estrogen và
progesterone [7],[ 8].
1.1.4. Buồng trứng
Mỗi người phụ nữ có hai buồng trứng. Kích thước mỗi buồng trứng
trưởng thành là 2,5x2x1cm và nặng từ 4-8 gam. Buồng trứng có nhiều nang
noãn, số lượng của chúng giảm liên tục theo thời gian [7],[ 8].
Buồng trứng bài tiết ra hai hormone chính là estrogen và progesterone,
ngoài ra hoàng thể còn bài tiết một hormone khác nữa là Inhibin. Estrogen gồm
3 loại là estrone (E1), estradiol (E2) và estriol (E3). Estradiol là chất có tác dụng
chính trên các cơ quan sinh sản, được các tế bào hạt của nang noãn sản xuất ra
theo cơ chế hai tế bào-hai gonadotropin. Progesterone do các tế bào của hoàng
thể tiết ra dưới tác động của LH. Vai trò chính của progesterone là chuẩn bị nội
mạc tử cung cho phôi làm tổ và duy trì thai kỳ [10].
1.2. Hoạt động của trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng trong sinh lý sinh sản
1.2.1. Hoạt động của trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng trong sinh lý
sinh sản
Buồng trứng không hoạt động một cách độc lập mà chịu sự chi phối, kiểm
soát và điều hòa của các nội tiết do vùng dưới đồi, tuyến yên tiết ra.
Trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng bắt đầu hoạt động từ lúc dậy thì
cho đến tuổi mãn kinh. Bắt đầu từ cuối chu kỳ này đến đầu chu kỳ kế tiếp, vùng


5

dưới đồi sẽ tiết ra các xung GnRH. GnRH được vận chuyển qua hệ tĩnh mạch
cửa đến tuyến yên, gắn vào các thụ thể của GnRH tại tuyến yên và kích thích
tuyến yên tiết ra FSH (Follicle Stimulating Hormone) và LH (Lutenizing

Hormone). FSH và LH sẽ đến tác động tại buồng trứng, kích thích các nang
noãn của buồng trứng phát triển và sản xuất estrogen và progesterone. Cuối cùng
estrogen và progesterone sẽ tác động lên các cơ quan đích [10].

Hình 1.1. Sơ đồ trục dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng
1.2.2. Sự phát triển của nang noãn và sự phóng noãn
Hoạt động và điều hòa hoạt động của trục dưới đồi-tuyến yên-buồng
trứng thông qua các cơ chế phản hồi âm tính và dương tính, liên quan chặt chẽ
đến quá trình phát triển của nang noãn và phóng noãn. Quá trình này trải qua
các giai đoạn: chiêu mộ, chọn lọc, vượt trội, trưởng thành và phóng noãn.
Sự chiêu mộ nang noãn [10],[ 11],[ 12]:
Có 2 dạng chiêu mộ là chiêu mộ ban đầu (chiêu mộ sơ cấp) và chiêu mộ
có chu kỳ (chiêu mộ thứ cấp).
Chiêu mộ sơ cấp xảy ra liên tục vào bất cứ thời điểm nào của chu kỳ, không
phụ thuộc vào nội tiết tố, đi từ nang nguyên thủy, nang sơ cấp, nang thứ cấp.


6

Chiêu mộ thứ cấp bắt đầu khi các nang đạt đến giai đoạn thứ cấp. Quá
trình chiêu mộ này phụ thuộc vào FSH. Sự chiêu mộ các nang thứ cấp được
diễn ra nhờ sự tụt giảm của các steroid sinhh dục từ cuối pha hoàng thể của
chu kỳ trước. Sự tụt giảm này gây phản hồi âm tính kích thích vùng dưới đồi
sản xuất GnRH, tuyến yên tăng bài tiết FSH giúp chiêu mộ và phát triển các
nang thứ cấp. Các nang thứ cấp có thể thấy được trên siêu âm nhờ hình ảnh
dịch trong nang. Có thể đo được kích thước nang thứ cấp (2-8mm) và đếm
được số lượng nang thứ cấp.
Chọn lọc nang noãn [10],[ 11],[12]
Vào khoảng ngày 7 của chu kỳ, dưới tác động của nồng độ FSH ngày
càng tăng, các nang noãn thứ cấp tăng kích thước và bước vào giai đoạn chọn

lọc. Khi các nang noãn phát triển và tăng kích thước sẽ sản xuất ra ngày càng
nhiều estrogen theo cơ chế hai tế bào-hai gonadotropin (sẽ được trình bày ở
phần sau).
Vượt trội [10],[ 11],[12]
Hiện tượng này xảy ra vào giữa chu kỳ (khoảng ngày 8-10 của chu
kỳ). Khi nồng độ estrogen (chủ yếu là estradiol) cùng với Inhibin-B (cũng
do các nang noãn phát triển sản xuất ra) tăng cao sẽ có tác dụng điều hòa
ngược âm tính lên vùng dưới đồi và tuyến yên, làm giảm tiết FSH. Chỉ
nang noãn nào có nhiều thụ thể với FSH nhất mới tiếp tục phát triển trội
lên, các nang còn lại sẽ thoái hóa. Thông thường chỉ có một nang phát triển
vượt trội trong một chu kỳ.
Trưởng thành và phóng noãn
Nang noãn trội sẽ tiếp tục tăng kích thước và tiết ra nhiều estradiol. Đến
giữa chu kỳ, nồng độ estradiol đạt ngưỡng cao nhất (đỉnh estradiol) gây ra
phản hồi dương tính lên vùng dưới đồi, tuyến yên, làm tăng nồng độ FSH (có
tác dụng làm xuất hiện các thụ thể của LH trên tế bào hạt) và tạo đỉnh LH.
Đỉnh LH xuất hiện sau đỉnh estradiol khoảng 24h và kéo dài khoảng 48-50


7

giờ [10],[11],[13]. Đỉnh LH cần phải được duy trì ít nhất trong 14-27 giờ để
đảm bảo cho sự trưởng thành hoàn toàn của noãn [11],[12]. Tác dụng của đỉnh
LH là làm noãn trưởng thành vượt qua block thứ nhất của giảm phân I và tạm
dừng ở block thứ II của giảm phân II (noãn MII), gây phóng noãn, hoàng thể
hóa các tế bào hạt. Noãn MII được phóng thích sau đỉnh LH trung bình
khoảng 34-38 giờ [10],[12].
Cơ chế gây phóng noãn của đỉnh LH như sau: Đỉnh LH làm hoàng thể
hóa các tế bào hạt, tăng tổng hợp progesterone và prostaglandin trong nang.
Progesterone làm tăng hoạt động của các men ly giải (đã được tạo ra từ giữa

chu kỳ do đỉnh FSH) cùng với prostaglandin gây vỡ nang [12].
Cấu trúc của một nang de Graaf từ ngoài vào trong gồm tế bào vỏ ngoài,
tế bào vỏ trong, hệ thống lưới mao mạch, màng đáy, lớp các tế bào hạt,
khoang chứa dịch nang, noãn, các lớp tế bào hạt quanh noãn [11].
Tế bào vành tia
Gò tế bào hạt

Tế bào vỏ lớp ngoài
Tế bào vỏ lớp trong
Dịch nang

Màng đáy (màng trong suốt)

Lớp các tế bào hạt

Hình 1.2. Cấu trúc nang noãn trưởng thành
1.3. Thụ tinh trong ống nghiệm
1.3.1. Đại cương


8

Từ năm 1978, Louise – Brown đứa trẻ đầu tiên được sinh ra nhờ kỹ thuật
TTTON (IVF) đã đánh dấu bước phát triển đột phá trong việc điều trị vô sinh.
Từ đó đến nay, kỹ thuật này ngày càng phát triển và không ngừng được hoàn
thiện ở nhiều nước trên thế giới trong đó có Việt Nam.
TTTON là một quy trình bao gồm nhiều bước. Hiện nay trên thế giới,
TTTON chiếm 50% các chu kỳ điều trị với kỹ thuật hỗ trợ sinh sản.
1.3.2. Các chỉ định
1.3.2.1. Vô sinh do vòi tử cung

Đây là chỉ định phổ biến nhất của TTTON ở Việt Nam. Theo Nguyễn
Xuân Huy, tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương năm 2003, chỉ định TTTON do
tắc vòi tử cung là 81,9% [4].
Theo SART (2008), yếu tố vòi tử cung là chỉ định đứng hàng thứ 3 trong
điều trị hỗ trợ sinh sản (8%), sau yếu tố nam (17%) và giảm dự trữ buồng
trứng (12%) [14].
Chỉ định IVF ở nhóm đối tượng này nên được đặt ra khi không có thai
sau một năm phẫu thuật nội soi tái tạo vòi, những bệnh nhân lớn tuổi hoặc có
dự trữ buồng trứng giảm, tắc hoàn toàn cả hai bên vòi tử cung. Nếu có ứ dịch
vòi tử cung thì nên cắt vòi tử cung trước khi làm IVF để loại bỏ hoàn toàn
dịch viêm có hại gây độc cho phôi và niêm mạc tử cung [14].
1.3.2.2. Vô sinh do chồng
Vô sinh nam chiếm khoảng 18,8% các trường hợp làm hỗ trợ sinh sản tại
Mỹ [15]. Theo SART (2008), thì vô sinh nam chiếm khoảng 17% [14]. Tại
Bệnh viện Phụ sản Trung ương (2003), chỉ định làm TTTON do tinh trùng
yếu chiếm tỷ lệ 8,5% [4].
Kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương của noãn (ICSI) đã cho phép
những trường hợp nam giới có rất ít tinh trùng vẫn có cơ hội được làm cha.
1.3.2.3. Lạc nội mạc tử cung


9

Lạc nội mạc tử cung (LNMTC) là sự phát triển của niêm mạc tử cung lạc
chỗ, bên ngoài lòng tử cung. LNMTC chiếm 6,7% các chỉ định hỗ trợ sinh sản tại
Mỹ [15]. Trong số những phụ nữ hiếm muộn có tới 30-40% có LNMTC và 50%
người bệnh có LNMTC bị hiếm muộn [16]. Tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương
(2003), LNMTC chiếm khoảng 2,6% các chỉ định TTTON [4].
1.3.2.4. Vô sinh do rối loạn phóng noãn
Không phóng noãn là nguyên nhân thường gặp trong điều trị vô sinh,

chiếm khoảng 6% các chỉ định hỗ trợ sinh sản tại Mỹ. Lý do phổ biến trong
nhóm nguyên nhân này là các người bệnh có HCBTĐN, có thể chiếm đến
51,6-75% các trường hợp vô sinh do không phóng noãn [5]. Trong số các
trường hợp được chỉ định TTTON ở Bệnh viện Phụ sản Trung ương (2003) có
4,6% do BTĐN [4].
1.3.2.5. Vô sinh không rõ nguyên nhân
Tỷ lệ vô sinh không rõ nguyên nhân thay đổi từ 10-30%. Đây không phải
là khái niệm mang tính tuyệt đối vì các nguyên nhân vô sinh có thể được phát
hiện muộn trong những lần thăm khám sau và trong quá trình điều trị. Tại
Bệnh viện Phụ sản Trung Ương chỉ định TTTON do vô sinh không rõ nguyên
nhân là 5,8% [4].
1.3.2.6. Vô sinh do miễn dịch
Các yếu tố miễn dịch gần như ảnh hưởng đến mọi bước trong quá trình
sinh sản do quá trình phá hủy các giao tử bởi kháng thể kháng tinh trùng hay
ngăn cản sự phân chia và phát triển sớm của phôi. Có thể chỉ định bơm tinh
trùng lọc rửa vào buồng tử cung hoặc có thể TTTON [17].
1.3.2.7. Thụ tinh nhân tạo thất bại
Thường chỉ định TTTON sau 3-6 chu kỳ thụ tinh nhân tạo thất bại. Tuy
nhiên chỉ định còn phụ thuộc vào các yếu tố khác, như người bệnh tuổi cao thì


10

có thể phải chỉ định sớm hơn. Theo J.Mck Tabot và M.Lawrence thì tỷ lệ thành
công của kỹ thuật TTTON cao gấp 3 lần kết quả thụ tinh nhân tạo [18].
1.3.2.8. Hiến noãn và hiến phôi (Donation of eggs and embryo).
Trong hiến noãn: đứa con sẽ là kết quả của tinh trùng chồng, noãn của
người hiến và môi trường tử cung của người vợ khi có thai và khi đẻ.
1.3.2.9. Mang thai hộ
Mang thai hộ được chỉ định cho những trường hợp bị cắt tử cung hay tử

cung bị dị dạng nặng mà vẫn còn buồng trứng. TTTON được thực hiện từ
trứng của người vợ và tinh trùng của người chồng. Người mang thai hộ sẽ
được chuyển phôi, mang thai và đẻ. Ở Việt Nam, Bộ y tế đang kiến nghị với
Quốc hội để ra nghị định mới cho phép mang thai hộ.
1.3.3. Chống chỉ định TTTON
- Vợ hoặc chồng (người cho noãn, mang thai hộ) có HIV (+)
- Vợ (người cho noãn, mang thai hộ) có các bệnh lý nội khoa có thể nguy
hiểm đến tính mạng khi kích thích buồng trứng hay khi có thai.
- Vợ hoặc chồng bị các bệnh lý di truyền có thể truyền cho con.
1.3.4. Kích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm
1.3.4.1. Nguyên lý của kích thích buồng trứng
Nguyên lý của sự kích thích buồng trứng là dùng FSH ngoại sinh hay nội
sinh nhằm tác động vào quá trình phát triển của nang noãn nhằm[19]:
- Gia tăng số lượng các nang noãn nhỏ phát triển tới giai đoạn trưởng thành
- Vượt qua các giai đoạn chọn lọc, vượt trội của các nang noãn
- Giảm đi sự thoái hóa của các nang noãn và vì thế có nhiều các nang
noãn phát triển đến giai đoạn trưởng thành.
- Nội mạc tử cung được chuẩn bị tốt với estradiol được chế tiết ra từ các
nang noãn, thuận lợi cho quá trình làm tổ của phôi.


11

Cơ sơ khoa học và nguyên lý của kích thích buồng trứng trong các chu kỳ hỗ
trợ sinh sản được hiểu biết thông qua các khái niệm “ ngưỡng FSH”, “ trần LH”
và sự tác động của FSH-LH theo cơ chế “hai tế bào-hai Gonadotropin”.
 “Ngưỡng” FSH (FSH threshold)
FSH có vai trò quan trọng trong quá trình chiêu mộ thứ cấp, chọn lọc và
vượt trội của nang noãn.Ngưỡng FSH là lượng FSH cần cho sự phát triển của
nang noãn.Ngưỡng FSH cho các nang noãn khác nhau là khác nhau, cho nên

nếu muốn có nhiều nang noãn phát triển, cần cung cấp lượng FSH vượt qua
giá trị ngưỡng của các nang noãn kém nhậy cảm nhất với FSH. Từ khái niệm
về giá trị ngưỡng FSH, việc tăng cung cấp FSH trong giai đoạn sớm của chu
kỳ là yếu tố tiên quyết cho quá trình chiêu mộ nang noãn. Duy trì hàm lượng
FSH ở trên ngưỡng của các nang vượt trội cho đến giai đoạn nang noãn
trưởng thành sẽ tạo điều kiện cho nhiều nang noãn cùng phát triển và vượt
trội, là yếu tố quan trọng của kích thích buồng trứng có kiểm soát [20].
 “Trần” LH (LH ceiling)
Các thụ thể của LH có mặt ở trên các tế bào vỏ và xuất hiện ở cả trên tế
bào hạt được kích thích đầy đủ bởi FSH.LH có vai trò trong việc tổng hợp
estrogen, duy trì sự vượt trội của nang noãn, làm trưởng thành hoàn toàn nang
noãn và gây phóng noãn. Tuy nhiên LH cần ở dưới một giá trị trần nhất định
vì khi LH tăng quá cao, vượt qua giá trị trần thì sẽ làm giảm sự tăng trưởng
của nang noãn và khởi phát quá trình thoái hóa các nang noãn nhỏ (không
vượt trội được nữa) và hoàng thể hóa sớm các nang noãn vượt trội (trước thời
điểm các nang này trưởng thành hoàn toàn và phóng noãn). Các nang noãn
trưởng thành càng đề kháng nhiều hơn với LH (giá trị trần cao hơn so với các
nang noãn nhỏ). Vì vậy, trong quá trình kích thích buồng trứng, nồng độ LH
không nên vượt quá giá trị trần của nang noãn trưởng thành nhất [20].
 Thuyết hai tế bào, hai gonadotropins trong kích thích buồng trứng
(two cells, two gonadotropins)
Hai tế bào là tế bào hạt và tế bào vỏ.Hai gonadotropins là FSH và LH.
Vào đầu chu kỳ, nồng độ FSH tăng dần sẽ gắn vào các thụ thể của nó trên tế


12

bào hạt, khởi động tiến trình chọn lọc và phát triển của các nang thứ cấp,
đồng thời hoạt hóa enzyme tạo vòng thơm (aromatase enzyme). Trong quá
trình phát triển, LH do tuyến yên tiết ra sẽ gắn với các thụ thể của nó trên tế

bào vỏ, kích thích tế bào vỏ của nang sản xuất androgen. Androgen được vận
chuyển qua tế bào hạt, và được enzyme aromatase của tế bào hạt thơm hóa
thành estrogen. Estrogen sẽ khởi phát đỉnh LH làm cho noãn trưởng thành, để
gây phóng noãn và phát triển hoàng thể [10],[13].
1.3.4.2. Phác đồ Antagonist kích thích buồng trứng trong TTTON
Khi sử dụng GnRH antagonist, tuyến yên sẽ bị ức chế bài tiết LH và FSH
trong vòng 8 giờ. Sử dụng GnRH antagonist trong pha nang noãn sẽ ức chế
tuyến yên bài tiết LH tránh hiện tượng xuất hiện đỉnh LH sớm. FSH được cho
từ ngày 2 đến ngày 4 của chu kỳ. Liều FSH khởi đầu phụ thuộc vào các yếu tố
tiên lượng dự trữ và đáp ứng của buồng trứng (tuổi, nội tiết cơ bản, AFC, BMI,
AMH). Bổ sung GnRH antagonist: Trên lâm sàng có thể sử dụng hai phác đồ là
phác đồ dùng đa liều và phác đồ dùng đơn liều. Trong phác đồ đa liều GnRH
antagonist dùng liều 0,25mg tiêm hằng ngày vào giữa pha nang noãn (ngày thứ
6-7). Còn trong phác đồ đơn liều, antagonist dùng 3mg liều duy nhất vào thời
điểm có nhiều khả năng xuất hiện đỉnh LH nhất. Thời điểm sử dụng antagonist
có thể cố định (ngày thứ 6 chu kỳ với phác đồ đa liều và ngày thứ 7 với phác
đồ đơn liều) hoặc khi siêu âm có ít nhất 1 nang ≥ 14mm (nang vượt trội) thì bắt
đầu dùng antagonist. Theo dõi sự phát triển của nang noãn trên siêu âm và định
lượng nội tiết LH, E2. Điều chỉnh lượng FSH tùy thuộc vào số lượng nang phát
triển và nồng độ E2. hCG được cho khi có ít nhất 2 nang có đường kính
≥17mm. Chọc hút noãn được thực hiện 34-36 giờ sau hCG [20],[21],[22].
Phác đồ antagonist có nhiều lợi điểm như: giảm liều gonadotropins sử
dụng, giảm thời gian dùng thuốc, kích thích giống với chu kỳ sinh lý bình
thường nên làm giảm hình thành nang chức năng, giảm nồng độ E2 và giảm
nguy cơ quá kích buồng trứng, giảm số chu kỳ bị hủy do quá kích. Đa số các
nghiên cứu trong các phân tích gộp không cho thấy sự khác biệt về các tỷ lệ


13

nang noãn trưởng thành, noãn thu được, số phôi được chuyển, tỷ lệ chu kỳ
phải hủy và tỷ lệ có thai lâm sàng, tỷ lệ thai tiến triển, tỷ lệ sẩy thai, tỷ lệ sơ
sinh sống tính trên tổng số các trường hợp có thai lâm sàng ở phác đồ
antagonist so với phác đồ dài agonist. Các nghiên cứu trong từng nhóm đối
tượng cụ thể cũng cho những kết quả ủng hộ việc sử dụng phác đồ antagonist
[23]. Tuy nhiên, cũng có những kết quả bất lợi đã được công bố khi sử dụng
phác đồ này, đó là: giảm số lượng nang noãn thu được, giảm tỷ lệ có thai lâm
sàng, giảm tỷ lệ sơ sinh sống và tăng nguy cơ sẩy thai sớm [24].
Cần có thêm nhiều nghiên cứu với thiết kế chuẩn để làm cơ sở chắc chắn
hơn cho việc áp dụng rộng rãi hơn phác đồ này trong thực hành lâm sàng.
1.3.4.3. Phác đồ dài (long protocol, down-regulation protocol):
Thường được chỉ định cho những bệnh nhân tiên lượng có buồng trứng
đáp ứng bình thường. GnRH agonist (chất động vận) được sử dụng từ ngày
đầu của chu kỳ kinh hoặc vào giữa pha hoàng thể (ngày 21) trong khoảng thời
gian từ 12-14 ngày nhằm mục đích ức chế hoàn toàn tuyến yên. Các nghiên
cứu cho thấy nếu dùng GnRH agonist bắt đầu từ giữa pha hoàng thể thì tỷ lệ
hình thành nang cơ năng thấp hơn, ức chế tuyến yên tốt hơn và tỉ lệ có thai
cũng cao hơn so với dùng agonist từ đầu chu kỳ. Đánh giá tuyến yên bị ức chế
hoàn toàn khi xét nghiệm nồng độ E2 < 50pg/L, LH < 5 IU/L, nếu tuyến yên
chưa bị ức chế hoàn toàn thì có thể duy trì tiếp GnRH agonist. Sau khi tuyến
yên bị ức chế sẽ bắt đầu chuyển sang sử dụng FSH để kích thích buồng trứng.
Liều FSH khởi đầu tùy thuộc vào đáp ứng của buồng trứng của từng bệnh
nhân cụ thể (đánh giá qua các yếu tố tuổi, cân nặng hay BMI, nồng độ FSH đầu
chu kỳ, số lượng nang thứ cấp, AMH). Điều chỉnh liều FSH tùy thuộc vào số
lượng nang phát triển và nồng độ E2 (thường được định lượng vào ngày 7 tính
từ khi bắt đầu kích thích buồng trứng với FSH). Đến khi có ít nhất 3 nang lớn
nhất có đường kính ≥ 18mm thì sử dụng hCG để kích thích sự trưởng thành của
noãn. Chọc hút noãn được thực hiện 34-36 giờ sau tiêm hCG. Chuyển phôi vào
ngày 2 hoặc ngày 3 [20],[21],[22]. Đây là phác đồ được sử dụng nhiều nhất tại

14

các trung tâm hỗ trợ sinh sản. Theo Nguyễn Xuân Huy, tỷ lệ phác đồ dài ở các
chu kỳ IVF tại Bệnh viện Phụ sản Trung Ương năm 2003 chiếm 85,7% và tỷ lệ
có thai lâm sàng trong phác đồ dài là 34,8% [4].
1.3.5. Các kết quả không mong muốn của thụ tinh trong ống nghiệm
1.3.5.1. Chửa đa thai
Đa thai là nguy cơ cao nhất của TTTON. Các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản
làm tăng tỷ lệ đa thai lên 10 lần so với chu kỳ tự nhiên. Một điều nghịch lý là
tỷ lệ đa thai phụ thuộc vào số phôi chuyển nhưng số phôi chuyển càng nhiều
thì tỷ lệ có thai lâm sàng càng cao. Người càng trẻ thì tỷ lệ đa thai càng cao. Ở
nhóm tuổi dưới 35, tỷ lệ song thai có thể tới 40% khi chuyển 2 phôi [15].
Theo điều tra liên bang của Trung tâm kiểm soát bệnh tật Hoa Kỳ
(CDC), tại Mỹ năm 2009 thì tỷ lệ đa thai tính chung chiếm 47% trong tổng số
trẻ được sinh từ các chu kỳ hỗ trợ sinh sản, so với 3% ở quần thể chung [25].
Để giảm tỷ lệ đa thaicần giảm số phôi chuyển vào buồng tử cung và
giảm thiểu thai (với đa thai từ 3 thai trở lên).
1.3.5.2. Thai ngoài tử cung
Tỷ lệ thai ngoài tử cung của các chu kỳ hỗ trợ sinh sản cao hơn so với bình
thường (4-5% so với 1-2%). Nguy cơ bị thai ngoài tử cung sau thụ tinh trong ống
nghiệm tăng lên ở các bệnh nhân có tiền sử tắc vòi tử cung, phẫu thuật vùng chậu
đặc biệt phẫu thuật lạc nội mạc tử cung, tiền sử chửa ngoài tử cung [15],[26],[27].
1.3.5.3. Quá kích buồng trứng
QKBT là một trong những biến chứng nghiêm trọng nhất của KTBT.
Theo y văn tỷ lệ QKBT trong các chu kỳ HTSS có thể tới 30%. Tại Trung tâm
HTSS Bệnh viện Phụ sản Trung ương năm 2006 tỷ lệ QKBT là 8,7%. QKBT
được chia thành 3 mức độ: nhẹ, vừa và nặng (Gorlan, 1989) [28]. Các yếu tố
nguy cơ QKBT gồm có: tuổi trẻ < 33 (Lee TH và cs), HCBTĐN (PCOS), tiền
sử đáp ứng quá mức/quá kích trước đó, số nang thứ cấp ≥ 14 nang (Kwee và

cs) hoặc ≥ 24 (Humaidan và cs), số noãn chọc hút được ≥ 11 noãn, Anti


15

Mullerian Hormone (AMH) ≥ 3,5ng/ml (Lee TH và cs, Nardo LG và cs),
nồng độ E2 ngày tiêm hCG (nếu E2 ≥ 5000ng/L tiên lượng quá kích nặng)
[29],[30],[31]. Theo Nguyễn Minh Hồng (2006) thì các yếu tố nguy cơ cao
của QKBT gồm: HCBTĐN (tăng 3 lần), số lượng nang noãn> 20 nang ngay
trước thời điểm chọc hút noãn (tăng 10 lần), nồng độ E2 (ngày tiêm hCG) >
4000 (tăng 7 lần), số lượng nang noãn chọc hút được > 20 nang (tăng 6 lần),
tình trạng có thai sau chuyển phôi (tăng 2 lần) [32].
Để phòng ngừa QKBT, có các biện pháp sau: cá thể hóa phác đồ KTBT
(liều lượng thuốc, số ngày sử dụng, thời điểm sử dụng áp dụng khác nhau cho
từng cá thể), ngừng gonadotropins (coasting), điều chỉnh liều hCG theo từng
cá thể, sử dụng GnRH agonist thay cho hCG vào thời điểm trước chọc hút
noãn (với phác đồ GnRH antagonist), tiêm hCG khi E2 đã giảm, hủy chu kỳđông phôi toàn bộ và không chuyển phôi, truyền albumin trong và ngay sau
khi chọc hút noãn, không hỗ trợ pha hoàng thể bằng hCG mà thay bằng
progesterone [29]. Đối với các trường hợp BTĐN thì trưởng thành noãn non
(IVM) giúp tránh được hoàn toàn nguy cơ QKBT [33],[34]. Nhiều nghiên cứu
gần đây cho thấy sử dụng phác đồ GnRHant giúp giảm nguy cơ QKBT ở
người bệnh HCBTĐN.
1.3.6. Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng của buồng trứng và kết quả TTTON
1.3.6.1. Tuổi
Các nghiên cứu đều cho thấy tỷ lệ có thai giảm khi tuổi của người vợ
tăng lên vì tuổi là một yếu tố tiên lượng dữ trữ buồng trứng và hơn thế nữa,
tuổi là yếu tố liên quan đến chất lượng nang noãn. Ngoài ra, tuổi cao của
người vợ còn liên quan đến sự gia tăng tỷ lệ sẩy thai và các dị tật bẩm sinh
[35],[36],[37],[38],[39].
Với những trường hợp trên 40, thì tuổi là yếu tố tiên lượng chính cho khả

năng có thai (Cai Q.F và cs) [36].


16

Theo Vũ Thị Bích Loan (2008), nghiên cứu kết quả chuyển phôi ngày 3
thì tỷ lệ có thai ở nhóm tuổi > 35 là 26,8%, trong khi đó nhóm dưới 35 tuổi tỷ
lệ có thai là 42,4% (OR = 1,581; CI 95%: 1,035-3,851) [38].
TheoThái Thị Huyền (2013), nghiên cứu kết quả TTTON của nhóm phụ
nữ tuổi ≥ 40, tại Trung tâm HTSS Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương cho tỷ lệ
có thai lâm sàng là 16,75 % [40].
1.3.6.2. FSH ngày 3 của chu kỳ
Nồng độ FSH đầu chu kỳ liên quan đến đáp ứng của buồng trứng và
người ta cũng ghi nhận nồng độ FSH tăng lên cùng với tuổi của người phụ nữ.
Nồng độ FSH ngày 3 dưới 10mIU/L là bình thường, từ 10-15 mIU/L là
giá trị giới hạn. Khi nồng độ FSH ngày 3 trên 15mIU/L là bất thường và giảm
dự trữ buồng trứng [15],[41].
Nghiên cứu của Chen S.L và cộng sự ở nhóm phụ nữ dưới 35 tuổi chia
thành 3 nhóm A, B và C có nồng độ FSH ngày 3 lần lượt là 10-14,99 IU/L,
15-19,99 IU/L và ≥ 20 IU/L, cho thấy nhóm A có số noãn trung bình thu được
nhiều hơn và có tổng liều GnRH thấp hơn so với nhóm B và C [42].
Tuy nhiên các nghiên cứu cũng cho thấy nồng độ FSH cơ bản không có
ý nghĩa dự đoán về chất lượng phôi, tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ làm tổ, tỷ lệ có thai, tỷ
lệ sơ sinh sống và tỷ lệ sẩy thai [42],[43].
1.3.6.3. Số lượng nang thứ cấp (AFC)
Số lượng nang noãn thứ cấp được đánh giá bằng siêu âm đầu dò âm đạo
từ ngày 2-4 của chu kỳ kinh. Các nghiên cứu đều đưa ra nhận định rằng AFC
có ý nghĩa tiên lượng đáp ứng của buồng trứng vì AFC thấp dự báo số nang
noãn thu được ít và nguy cơ phải hủy chu kỳ cao, thời gian và tổng liều lượng
Gonadotropins nhiều hơn các trường hợp có AFC ở mức bình thường [44],

[45],[46],[47],[48]. Các bệnh nhân có số nang thứ cấp < 4 nang thì tỷ lệ hủy


17

bỏ chu kỳ cao hơn so với những bệnh có trên 4 nang thứ cấp (41% so với
6,4%), tỷ lệ có thai thấp hơn trong TTTON [15],[41]. Cùng với AMH, AFC
giúp tiên lượng QKBT [49]. Nguy cơ quá kích trung bình và nặng là 2,2% khi
AFC < 24, tăng lên 8,6% với AFC ≥ 24 [50].
Tuy nhiên cũng như nồng độ FSH cơ bản, AFC không có ý nghĩa trong
việc tiên lượng chất lượng phôi, tỷ lệ làm tổ, có thai lâm sàng và tỷ lệ sơ sinh
sống do AFC không có ý nghĩa xác định chất lượng nang noãn [44],[46],[47].
1.3.6.4. AMH
AMH là một glycoprotein của buồng trứng được sản xuất từ các tế bào
hạt của nang noãn sơ cấp, tiền hốc và có hốc ở giai đoạn sớm nhưng không có
ở các nang noãn thoái hóa hay đang phát triển. Nồng độ AMH được ghi nhận
không thay đổi trong chu kỳ kinh nguyệt, khi người phụ nữ mang thai, đang
điều trị với GnRH đồng vận hay dùng thuốc tránh thai ngắn hạn. Vì vậy người
bệnh có thể thực hiện xét nghiệm AMH ở bất kỳ thời điểm nào [51].
Gần đây vai trò của AMH trong dự đoán đáp ứng của buồng trứng được
nghiên cứu bởi nhiều tác giả. Tuy nhiên ngưỡng dự báo đáp ứng kém và


QKBT của AMH rất khác nhau ở các nghiên cứu này.
Usta.T và cs trong một bài tổng quan đưa ra giá trị tiên lượng với đáp ứng



cao/quá kích buồng trứng của AMH là ≥ 3,5 ng/ml [52].
Theo Mutlu m.F và cộng sự thì ngưỡng giá trị AMH tiên lượng đáp ứng kém



là 0,94 ng/mL (độ nhậy 70% và độ đặc hiệu 86%) [47].
Theo Vương Thị Ngọc Lan và cs, ngưỡng dự báo của AMH với đáp ứng kém
là 1,51ng/ml và với đáp ứng cao là 3,97ng/ml [51].
Vai trò của AMH như một yếu tố tiên lượng khả năng có thai còn đang
được bàn cãi [53],[54],[55].
1.3.6.5. Inhibin B
Inhibin B do tế bào hạt sản xuất trong quá trình phát triển nang noãn.
Theo Lin W.Q và cs, nồng độ Inhibin B sau khi đạt được hiệu quả điều hòa
giảm (down-regulation) có liên quan thuận chiều với số nang noãn thu được


18

(r = 0.435, P < 0.01), nhưng không liên quan với kết quả có thai [56]. Ngưỡng
dự báo đáp ứng kém là 15ng/ml (độ nhậy 95.5% và độ đặc hiệu 50%) [56].
1.3.6.6. Estradiol ngày 3 của chu kỳ
E2 ngày 3 tăng có thể tiên lượng đáp ứng kém của buồng trứng mặc dù
FSH ngày 3 bình thường. Hàm lượng E2 ngày 3 không khác biệt theo tuổi của
người phụ nữ. Giá trị E2 ngày 3 trong việc tiên lượng đáp ứng của buồng trứng
vẫn còn bàn cãi và không có liên quan giữa E2 ngày 3 và tỷ lệ có thai [41],[ 57].
1.3.6.7. Độ dày và dạng của niêm mạc tử cung ngày chuyển phôi
Độ dày và dạng của niêm mạc tử cung ngày cho hCG có ý nghĩa tiên
lượng khả năng làm tổ và có thai. Theo Nguyễn Thị Thu Phương (2006), tỷ lệ
có thai lâm sàng ở nhóm có độ dày nội mạc TC > 10mm cao hơn gấp 2,24 lần
so với nhóm có độ dày nội mạc tử cung < 10mm (p<0,01) [58]. Nghiên cứu
của Kuc P và cs, tỷ lệ có thai lâm sàng cao nhất ở nhóm có độ dày nội mạc tử
cung từ 12-13mm cho cả 2 phác đồ dài Agonist và phác đồ Antagonist (lần

lượt là 61.6% và 58.8%) [59]. Một số nghiên cứu tại Việt Nam và trên thế giới
cho thấy các trường hợp khi NMTC < 7mm có tiên lượng tồi về các kết quả
TTTON [38],[60],[61].
Nhiều nghiên cứu đều cho kết luận nội mạc tử cung dạng 3 lá là yếu tố
tiên lượng tốt cho kết quả IVF [59],[62],[63].
1.3.6.8. Chất lượng phôi
Chất lượng phôi khi chuyển là yếu tố quan trọng quyết định sự thành
công của các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản. Các chứng cứ đều cho thấy tỷ lệ có thai
giảm khi chất lượng phôi chuyển giảm.
Theo Vũ Thị Bích Loan (2008) tỷ lệ có thai lâm sang giảm từ 41,4% khi
có ≥ 2 phôi độ 3, xuống còn lần lượt là 27,8% và 7,7% khi có một hoặc không
có phôi độ 3 nào [38].


19

Theo F Payne và Cs ( 2005) tỷ lệ có thai khi có ≥ 2 phôi tốt là 42,9%, có
một phôi tốt là 40%, không có phôi tốt nào là 26,1%[38],[64].
1.4. Hội chứng buồng trứng đa nang
1.4.1. Lịch sử phát hiện
Stein và Leventhal là hai nhà phụ khoa đầu tiên của Mỹ phát hiện và mô tả
hội chứng này vào năm 1935.Hai ông đã mô tả 7 trường hợp người phụ nữ vô
kinh, có buồng trứng to và nhiều nang. Các trường hợp này sau khi được mổ cắt
góc buồng trứng thì kinh nguyệt trở về bình thường [1]. Mười năm sau đó, trong
một báo cáo trên tạp chí Sản phụ khoa Mỹ, Stein lần đầu tiên nhấn mạnh sự kết
hợp của các triệu chứng trên với các triệu chứng khác như rậm lông, béo phì và
từ đó hội chứng Stein-Leventhal được định nghĩa bao gồm các triệu chứng: vô
kinh, rậm lông, béo phì, buồng trứng to và có nhiều nang [65].
Đến năm 1958, Mc Arthur và đồng nghiệp quan sát thấy có tình trạng
tăng cao nồng độ LH trong máu ở những phụ nữ có BTĐN [66].

Năm 1976, Kahn và cs đưa ra mối liên quan giữa BTĐN và tình trạng
kháng Insulin [66],[67]. Điều này được nhắc lại bởi Burghen và cộng sự vào
năm 1980 [66],[68].
Năm 1981, Swanson và cs mô tả hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu
âm [69],[70].
Năm 1985, Adams đưa ra các tiêu chuẩn chấn đoán HCBTĐN một cách
hoàn chỉnh nhất và đây cũng là tiêu chuẩn được các nhà khoa học Châu Âu sử
dụng [66],[70],[71].
Tháng 4 năm 1990, tại Mỹ, NIH (National Institute of Health) đưa ra tiêu
chuẩn chẩn đoán HCBTĐN. Theo tiêu chuẩn này yêu cầu bệnh nhân phải có
đầy đủ các triệu chứng cường androgen trên lâm sàng và cận lâm sàng, có rối
loạn phóng noãn. Tuy nhiên tiêu chuẩn hình ảnh buồng trứng đa nang trên
siêu âm lại không được đưa vào [66],[72].


20

Ngược lại, các nhà phụ khoa Châu Âu trong giai đoạn này lại lấy hai tiêu
chuẩn chính để chẩn đoán HCBTĐN (theo Adams và cs., 1985) là có hình ảnh
buồng trứng đa nang trên siêu âm và có rối loạn kinh nguyệt [71],[72].
Phải đến tháng 5 năm 2003, trong Hội nghị đồng thuận tại Rotterdam,
Hiệp hội sinh sản người và phôi học châu Âu và Hội Y học sinh sản Hoa Kỳ
(ESHRE/ASRM) đã thống nhất đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán HCBTĐN [2].
Tháng 10 năm 2007, tại hội thảo ở Thessaloniki, Hy Lạp, ESHRE/ASRM
đã đưa ra đồng thuận về chiến lược điều trị vô sinh HCBTĐN [3].
1.4.2. Tần suất mắc bệnh
Tần suất của HCBTĐN khá thay đổi ở các nghiên cứu khác nhau. Điều
này ra do các tác giả chưa có sự thống nhất về tiêu chuẩn chấn đoán và các
nghiên cứu được thực hiện ở các cộng đồng khác nhau.
Theo Adams và cs (1986), HCBTĐN chiếm tới 75% các trường hợp vô

sinh do không phóng noãn [70],[71].
Theo Polson và cs (1988), tần suất của HCBTĐN là 22% [73]. Trong
một nghiên cứu tương tự ở 100 người phụ nữ Ả rập bình thường, Gadir
(1992) thấy tần suất HCBTĐN là 16% [70],[74].
Năm 1998, Knochenhauer và cs sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán của NIH,
nghiên cứu trên 195 phụ nữ da đen và 174 phụ nữ da trắng ở Miền Nam nước
Mỹ, cho thấy tần suất hội chứng này lần lượt là 4,7% và 3,4%.
Nghiên cứu của Michelmore sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán của các nhà phụ
khoa Châu Âu, trong 230 phụ nữ tình nguyện, tuổi từ 18-25, cho tỷ lệ là 26% [72].
Năm 2000, Lobo và Carmia cho biết tỷ lệ này là 4-7% [70],[75].
Theo tiêu chuẩn ESHRE/ASRM (2003) thì HCBTĐN xuất hiện ở
khoảng 5-10% phụ nữ trong độ tuổi sinh sản [2].
1.4.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
1.4.3.1.Đặc điểm lâm sàng


Rối loạn kinh nguyệt: Thường biểu hiện theo kiểu kinh thưa (chu kỳ kinh
nguyệt > 35 ngày hay có kinh < 8 lần/năm) hay vô kinh (không có kinh > 6
tháng), hoặc vòng kinh ngắn (khoảng cách giữa 2 lần hành kinh < 24 ngày).


21

Ngoài ra một số tác giả còn đề cập đến rong kinh như một hình thái rối loạn
kinh nguyệt gặp trong HCBTĐN [70]. Tuy nhiên rối loạn kinh nguyệt thể
rong kinh hiện này không được đưa vào tiêu chuẩn chẩn đoán HCBTĐN theo
đồng thuận ESHRE/ASRM [2].
Rối loạn kinh nguyệt là dấu hiệu quan trọng và thường thấy nhất trong
HCBTĐN. Trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Mai Anh (2001) thì rối loạn kinh
nguyệt (kinh ít, kinh thưa, vô kinh, rong kinh) chiếm tỷ lệ 95,8% các trường hợp

bệnh nhân được chẩn đoán HCBTĐ [70]. Theo các nghiên cứu của nhiều tác giả,
rối loạn kinh nguyệt kiểu kinh thưa là hay gặp nhất, xảy ra ở khoảng 62-90%,


tiếp đến là vô kinh gặp ở 5-7% người bệnh [76].
Dấu hiệu lâm sàng của cường androgen:
Tần suất cường androgen được chẩn đoán qua lâm sàng hay cận lâm
sàng ở người bệnh HCBTĐN Việt Nam có vẻ thấp hơn so với các chủng tộc
khác như châu Âu, Hoa Kỳ hay Nam Á [76].
- Rậm lông: là một chỉ điểm lâm sàng chính của cường androgen. Biểu
hiện rậm lông có thể ở một hoặc nhiều vị trí: ria mép, lông chân kiểu nam,
tay, lông mu mọc lên phía rốn, lông ngực, lông ở lưng hay vai, mọc râu...Đa
số các tác giả sử dụng thang điểm Ferriman-Gallwey cải tiến để đánh giá tình
trạng rậm lông của người bệnh. Theo Koivunen R. (2000) có khoảng 92% phụ
nữ rậm lông có hình ảnh BTĐN trên siêu âm [66],[77]. Theo Nguyễn Thị Mai
Anh (2001) tỷ lệ rậm lông gặp ở 88,9% các trường hợp [70]. Theo những nghiên
cứu gần đây, tần suất rậm lông khi được chẩn đoán bằng các dấu hiệu như có ria
mép, lông bụng và ngực là 20-43%, khoảng 54% nếu sử dụng thang điểm
Ferriman-Gallway [76],[78]. Tuy nhiên đánh giá mức độ rậm lông trên lâm sàng
còn gặp nhiều khó khăn và mang tính chủ quan nên việc định lượng nồng độ một
số nội tiết để xác định tình trạng cường androgen là cần thiết [2],[66],[76].
- Mụn trứng cá: Tần suất chính xác của cường androgen ở những người
bệnh có mụn trứng cá trong các nghiên cứu là rất khác nhau, chủ yếu do chưa
có sự thống nhất trong cách đánh giá mụn trứng cá [76]. Theo một số nghiên


22

cứu cho thấy có khoảng ¾ phụ nữ bị mụn trứng cá có hình ảnh buồng trứng
đa nang trên siêu âm [66]. Một số nghiên cứu khác thấy tỷ lệ mụn trứng cá

xảy ra trong 37,5-50% các trường hợp HCBTĐN [70],[76],[78],[79].
- Hói đầu kiểu nam giới: là một chỉ điểm của cường androgen nhưng được
nghiên cứu ít hơn các dấu hiệu khác. Các nghiên cứu đều cho thấy tần suất gặp
hói đầu kiểu nam giới rất hiếm gặp ở người bệnh HCBTĐN [70],[76],[ 80].
- Béo phì: Biểu hiện này thường được đề cập ở người mắc HCBTĐN, nhất là
ở khu vực Châu Âu và Mỹ. Ngược lại béo phì rất ít xẩy ra trong người bệnh
HCBTĐN Việt Nam. Béo phì ở người bị HCBTĐN thường theo kiểu trung tâm,
được đánh giá bằng cách sử dụng chỉ số khối cơ thể (BMI), chỉ số vòng bụng hay
tỉ số eo hông (Waist-hip ratio) [76]. Béo phì có thể chiếm tới 30-50% phụ nữ có
BTĐN [66],[77]. Nghiên cứu tại Việt Nam (Nguyễn Thị Mai Anh, 2001) thì tỷ lệ
béo phì chỉ chiếm tỷ lệ rất thấp 5,6% [70]. Nhiều nghiên cứu khác cho thấy chỉ số
BMI > 23 kg/m² xảy ra trong khoảng 9-20% người bệnh [76],[79],[80],[81]. Đa
số người bệnh HCBTĐN Việt Nam thuộc dạng trung bình hay gầy với BMI trung
bình là 20,7 ± 2,3 [76],[81]. Tỷ số eo hông trung bình là 0,82 ±0,05 [78]. Người ta
cũng nhận thấy rằng cân nặng có vai trò quan trọng trong thúc đẩy các triệu chứng
của HCBTĐN biểu hiện trên lâm sàng. Kiểm soát cân nặng có thể giúp cải thiện
tiên lượng của HCBTĐN [66],[76].
1.4.3.2. Biểu hiện cận lâm sàng


Các biểu hiện trên xét nghiệm của cường Androgen
Chẩn đoán cường androgen trên cận lâm sàng được thực hiện bằng cách
định lượng testosterone trong máu. Định lượng testosterone toàn phần có độ
nhạy kém trong chẩn đoán cường androgen. Định lượng testosterone tự do có
giá trị dự báo cao hơn nhưng có nhiều khó khăn trong phương pháp định
lượng trực tiếp testosterone tự do. Do đó hiện nay chỉ số testosterone tự do
(FTI) được khuyến cáo sử dụng để chẩn đoán cường androgen [76]. Ở Việt
Nam trong đa số các nghiên cứu, chẩn đoán cường androhen thực hiện bằng

23

định lượng testosterone toàn phần. Tỉ lệ người bệnh có tăng testosterone toàn
phần (> 3,5nmol/l) dao động 35-45,5% [76],[79],[80],[81]. Chỉ có một nghiên
cứu sử dụng chỉ số FTI như là chỉ điểm của cường androgen trên cận lâm
sàng cho thấy tỉ lệ người bệnh có tăng FTI ( > 5,9) là 60,9% [76],[82].


Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm
Có sự hiện diện của ≥ 12 nang noãn có kích thước 2-9mm trên một mặt
cắt và/hay tăng thể tích buồng trứng (> 10ml). Ngưỡng này cho phép chẩn
đoán HCBTĐN với độ nhạy và độ đặc hiệu tốt nhất (độ đặc hiệu là 99% và độ
nhạy 75% [72],[83].
Tuy nhiên khi đánh giá hình ảnh BTĐN cần lưu ý [76]:
+ Đặc điểm phân bố của các nang ở vùng ngoại vi của buồng trứng, tăng
thể tích và độ dày trên siêu âm của mô đệm buồng trứng không còn được
quan tâm như trước đây. Chỉ có một buồng trứng thỏa mãn yêu cầu cũng đủ
để chẩn đoán hình ảnh BTĐN.
+ Người phụ nữ không sử dụng thuốc tránh thai, thuốc kích thích buồng
trứng 3 tháng trước đó.
+ Nếu có một nang > 10mm trên buồng trứng, thực hiện siêu âm lại vào
chu kỳ sau.
Thời điểm siêu âm vào ngày 3-5 ở những người phụ nữ có chu kỳ kinh
đều. Những phụ nữ có kinh thưa hay vô kinh có thể được siêu âm ở bất kỳ
thời điểm nào hay vào ngày 3-5 sau khi gây ra máu âm đạo bằng progestin.
+Thể tích buồng trứng được tính = 0,5x chiều dài x chiều rộng x độ dày).


24

Hình 1.3.Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm
1.4.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán
Theo đồng thuận của ESHRE/ASRM tại Rotterdam (2003), thì HCBTĐN
được chẩn đoán khi người bệnh có ít nhất 2 trong 3 tiêu chuẩn sau [2]:
- Rối loạn phóng noãn hay không phóng noãn.
- Cường androgen được chẩn đoán bằng các dấu hiệu lâm sàng và/hay
cận lâm sàng.
- Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm.
1.5. Điều trị vô sinh do hội chứng buồng trứng đa nang [76]
1.5.1. Chiến lược điều trị chung
Có thể chia người bệnh HCBTĐN thành 2 nhóm, nhóm có hiếm muộn và
nhóm không có hiếm muộn.Điều trị hiếm muộn cho người bệnhHCBTĐN chú
trọng đến các biện pháp gây phóng noãn. Điều trị cho nhóm không hiếm muộn
tập trung vào triệu chứng chính mà người bệnh than phiền [3],[84].
1.5.2. Điều trị vô sinh cho nhóm người bệnh mong muốn có thai
Đối với nhóm người bệnh mong muốn có thai, điều trị chủ yếu là gây phóng
noãn đơn noãn để tránh các nguy cơ HCQKBT và đa thai. Tuy nhiên gây phóng
noãn ở người bệnhHCBTĐN luôn là một thách thức cho các bác sỹ lâm sàng do
khó tiên đoán được đáp ứng buồng trứng của những phụ nữ này [84].
1.5.2.1. Gây phóng noãn không dùng thuốc bằng cách giảm cân
Một số nghiên cứu quan sát đã ghi nhận giảm cân giúp cải thiện tỉ lệ phóng
noãn tự nhiên (Pasquali và cs, 2003; Moran và cs, 2006) và tỉ lệ có thai khi bệnh
nhân giảm được ít nhất 5% trọng lượng cơ thể (Kiddy và cs, 1992) [84]. Một


25

nghiên cứu khác của Orvieto R. và cs cho thấy nhóm người bệnh HCBTĐN có
BMI ≤ 25 có tỷ lệ thụ tinh cao hơn so với nhóm có BMI > 25 (ở cả hai phác đồ
KTBT là phác đồ dài Agonist và phác đồ Antagonist) và tỷ lệ có thai cao nhất ở

nhóm người bệnh HCBTĐN có BMI ≤ 25 được điều trị với phác đồ dài [85].
1.5.2.2. Gây phóng noãn bằng Clomiphene Citrate
Clomiphen Citrate (CC) là lựa chọn đầu tay cho những phụ nữ
HCBTĐN hiếm muộn, không có các yếu tố đi kèm khác như bất thường tinh
trùng hay tổn thương, tắc ống dẫn trứng. Đề kháng CC xảy ra trong 30% các
người bệnh HCBTĐN. Liều CC được khuyến cáo từ 50mg-150mg/ngày. Thời
gian điều trị nên được giới hạn tới 6 chu kỳ gây phóng noãn. Có nhiều nghiên
cứu được tiến hành đánh giá hiệu quả kích thích buồng trứng của CC ở người
bệnh HCBTĐN. Phan Thu Hằng (2010) thấy tỷ lệ có nang noãn trưởng thành
khi dùng CC cho người bệnh HCBTĐN là 58% [86]. Bùi Minh Tiến (2012)
cho thấy CC có thể gây phóng noãn ở 61,1% các trường hợp người bệnh
HCBTĐN [87]. Phân tích gộp của Brown J và cs (2009) cũng chứng minh CC
đơn thuần làm tăng tỷ lệ có thai lâm sàng so với placebo (OR = 5,8, 95% CI:
1,6-21,5) [88].
1.5.2.3. Thuốc tăng nhậy cảm với Insulin-Metformin
Thuốc tăng nhậy cảm với insulin là metformin được sử dụng với mục đích
phục hồi phóng noãn tự nhiên do tình trạng kháng insulin được cho là có vai trò
trong việc gây không phóng noãn ở những người bệnh này. Kháng Insulin và rối
loạn dung nạp đường huyết xảy ra ở các người bệnh béo phì. Do đó, metformin
được khuyến cáo sử dụng cho các trường hợp HCBTĐN béo phì và có kết quả
test dung nạp đường huyết bất thường. Metformin có tác dụng hỗ trợ giảm cân
thông qua cơ chế tăng nhạy cảm Insulin và giảm cường androgen [76]. Theo Vũ
Văn Tâm, trong nghiên cứu đánh giá hiệu quả kích thích phóng noãn của
metformin ở người bệnh có hội chứng buồng trứng đa nang cho thấy: metformin