CÁC PHƯƠNG PHÁP hỗ TRỢ TRONG TRƯỜNG hợp đáp ỨNG kém với KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HOÀNG QUỐC HUY

CÁC PHƯƠNG PHÁP HỖ TRỢ
TRONG TRƯỜNG HỢP ĐÁP ỨNG KÉM
VỚI KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG

TIỂU LUẬN TỔNG QUAN

HÀ NỘI - 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HOÀNG QUỐC HUY

CÁC PHƯƠNG PHÁP HỖ TRỢ
TRONG TRƯỜNG HỢP ĐÁP ỨNG KÉM
VỚI KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG
Người hướng dẫn khoa học: GS.TS. NGUYỄN VIẾT TIẾN
Cho đề tài: “Nghiên cứu hiệu quả của Androgel bôi da trong kích
thích buồng trứng ở người bệnh đáp ứng kém buồng trứng”

Chuyên ngành : SẢN PHỤ KHOA
Mã số

: 9720105

TIỂU LUẬN TỔNG QUAN

HÀ NỘI - 2019


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
OR
DOR
TOR
GFs
FOR
DHEA
POF
POI
NGFs
NOA
POA
OPOI
AMH
AFCs
CIs
Norm
Het
Hom:

HCG
hMG
LH
FSH
E2
TTTON
IVF
GV

: Ovarian Reserve
: Diminished Ovarian Reserve
: Total Ovarian Reserve
: Growing Follicles
: Functional Ovarian Reserve
: Dehydroepiandrosterone
: Premature Ovarian Failure
: Primary Ovarian Insufficiency
: Non-Growing Follicles
: Normal physiologic Ovarian Aging
: Prematue Ovarian Aging
: Occullt Primary Ovarian Insufficiency
: Anti-Muliean Hormone
: Antral Follicle counts
: Confidence Intervals
: Normal
: Heterozygous
: Homozygous
: Human Chorionic Gonadotropin
: Human Menopausal Gonadotropin
: Luteinizing Hormon

: Folicle Stimulating Hormon
: Estradiol
: Thụ Tinh Trong Ống Nghiệm
: In invitro Fertilization
: Germinal Vesicle 

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
1. DỰ TRỮ BUỒNG TRỨNG.....................................................................3
1.1. Khái niệm dự trữ buồng trứng (OR)....................................................3


1.2. Sự liên quan có tính chất lâm sàng của việc xác định OR một cách
chính xác..............................................................................................6
1.3. Kiểm soát dự trữ buồng trứng..............................................................9
1.4. Chẩn đoán và điều trị.........................................................................14
2. GIẢM DỰ TRỮ BUỒNG TRỨNG......................................................16
2.1. Khái niệm...........................................................................................16
2.2. Chẩn đoán..........................................................................................17
2.3. Cơ chế và nguyên nhân của giảm dự trữ buồng trứng.......................19
2.4. Quản lý dự trữ buồng trứng................................................................22
2.5. Kích thích buồng trứng có kiểm soát trong thụ tinh trong ống nghiệm. . .23
3. ANDROEGEN VỚI ĐÁP ỨNG KÉM BUỒNG TRỨNG..................26
3.1. Mô hình động vật...............................................................................26
3.2. Dữ liệu trên người..............................................................................32
4. CÁC BIỆN PHÁP ĐIỀU TRỊ CHO BỆNH NHÂN GIẢM DỰ TRỮ
BUỒNG TRỨNG.......................................................................................48
4.1. Tăng liều FSH....................................................................................48
4.2. Kích thích buồng trứng bằng phác đồ Flare-up.................................48
4.3. Bổ xung hormone GH........................................................................49

4.4. Bổ xung Hormone LH........................................................................49
4.5. Sử dụng thuốc testosterone trước kích thích buồng trứng.................49
4.6. Xin noãn.............................................................................................50
5. CÁC NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC............................50
5.1. Các nghiên cứu nước ngoài................................................................50
5.2. Các nghiên cứu trong nước................................................................53
5.3. Tính an toàn của bổ xung testosterone qua da...................................53
KẾT LUẬN....................................................................................................54
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1:

Đặc điểm sự lão hóa của buồng trứng.............................................4

Bảng 2:

Điều trị can thiệp ở phụ nữ có dự trữ buồng trứng kém thực hiện
thụ tinh trong ống nghiệm ............................................................24

Bảng 3:

Tóm tắt các ảnh hưởng của androgen trên các nang trưởng thành
dựa trên dữ liệu động vật..............................................................33

Bảng 4:

Những lý do tại sao kết quả nghiên cứu về tác dụng của androgen
có thể là không nhất quán ............................................................44

DANH MỤC HÌNH
Hình 1:

Nồng độ FSH và AMH đặc trưng theo độ tuổi...............................8

Hình 2:

Thể hiện sự hồi quy tuyến tính của AMH theo tuổi.....................10

Hình 3.

Sự phối hợp giữa androgen và FSH.............................................27


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng là một thách thức đối với các
nhà thực hành lâm sàng trong Thụ tinh trong ống nghiệm nói riêng và đối với
cả công tác chăm sóc sức khỏe sinh sản của cộng đồng nói chung. Không chỉ
ở Việt Nam mà trên toàn Thế giới vì nó ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng sinh
sản của người phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ và hạnh phúc gia đình cũng như
toàn xã hội.
Kích thích buồng trứng có kiểm soát (COS) đã góp phần nâng cao tỷ lệ
mang thai của phụ nữ được thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) bằng
cách tăng số lượng các nang và noãn bào trứng phát triển. Tuy nhiên, những
người có đặc điểm dự trữ trứng giảm là những người đáp ứng kém, đáp ứng
không tương ứng, mặc dù đã được dùng tối đa liều gonadotropin. Các phác đồ
kích thích buồng trứng khác nhau đã được sử dụng cho việc quản lý những

người đáp ứng kém. Hiện nay các phác đồ phổ biến nhất để điều trị cho họ là:
phác đồ ngắn GnRH agonist, và phác đồ GnRH antagonist. Thật không may,
không phác đồ nào trong các phác đồ này có hiệu quả, đặc biệt trong cải thiện
việc đáp ứng buồng trứng trên những người người đáp ứng kém.
Trong buồng trứng của động vật có vú, androgen kích thích giai đoạn
đầu của sự phát triển nang trứng, và các thí nghiệm trên động vật có vú cho
thấy androgen có thể ảnh hưởng đến đáp ứng của buồng trứng đối với
gonadotropin và có thể mở rộng những tác động của FSH lên buồng trứng [1].
Trong một nhóm nhỏ 5 bệnh nhân với đáp ứng kém được ghi chép với liều
cao gonadotropin, thì việc điều trị bổ sung DHEA cải thiện đáp ứng kích thích
buồng trứng, ngay cả sau khi kiểm soát liều gonadotropin. Báo cáo sơ bộ này
đã được Barad và Gleicher khẳng định. Với DHEA 75 mg/ ngày được dùng
cho 25 phụ nữ có dự trữ trứng giảm đi nhiều, và điều trị này đã làm tăng số


2
noãn trứng và chất lượng phôi. Năm 2009, một thử nghiệm lâm sàng ngẫu
nhiên đã chứng minh rằng tiền điều trị với miếng dán testosterone ngoài da đã
giảm tỷ lệ phần trăm của các chu kỳ đáp ứng kém trên các bệnh nhân thụ tinh
trong ống nghiệm [2]. Gần đây, các thử nghiệm lâm sàng để kiểm tra hiệu quả
của việc bổ sung androgen cho những người đáp ứng kém đã có tiến bộ,
nhưng kết quả còn hạn chế. Việc sử dụng gel testosterone thẩm thấu qua da
(TTG) cho những phụ nữ có dự trữ trứng giảm đi đã không được báo cáo một
cách đầy đủ. Điều trị Androgen sử dụng gel testosterone thoa trên da đã được
chứng minh là thuận tiện và hiệu quả trong quá trình lão hóa nam giới hoặc
thiểu năng sinh dục.
Tại Việt Nam chủ đề đáp ứng kém gần đây mới được chú ý đến và cho
tới thời điểm hiện tại thì chưa có nhiều nghiên cứu công bố kết quả về vai trò
của điều trị testosterone qua da trước khi tiến hành kích thích buồng trứng. Do
vậy, nghiên cứu này được thực hiện nhằm mục tiêu sau: Đánh giá hiệu quả

của các phương pháp điều trị đáp ứng kém, đặc biệt là hiệu quả của việc bổ
xung testosterone trước khi kích thích buồng trứng có kiểm soát.


3
1. DỰ TRỮ BUỒNG TRỨNG
1.1. Khái niệm dự trữ buồng trứng (OR)
Dự trữ buồng trứng (Ovarian reserve - OR) là một thuật ngữ được sử
dụng rộng rãi mà phần lớn vẫn không được xác định một cách cụ thể và ở một
mức độ nào đó thậm chí bị lạm dụng. Những gì thường được gọi là OR, thực
sự chỉ đại diện cho một phần nhỏ của tổng dự trữ buồng trứng (Total ovarian
reserve –TOR). Cơ hội mang thai của người phụ nữ được phản ánh về mặt
toán học trong tổng lượng nang dự trữ một cách hoàn chỉnh của bản thân
chính người phụ nữ ấy. Vì TOR giảm theo tuổi [2], thì “tuổi buồng trứng” lại
là một thuật ngữ khác thường được hiểu là để mô tả khả năng sinh sản còn lại
của người phụ nữ.
TOR chủ yếu bao gồm NGF (phần lớn các nang nguyên thủy – Non
growing follicle) và mức độ trưởng thành nhỏ hơn (GFs – Growing follicle)
sau khi chọn lọc. Nhưng chỉ sau khi phản ánh cái gọi là chức năng OR (FOR
– Functional ovarian reserve), được đề cập trong y văn thì chữ viết tắt OR
được sử dụng. Đồng thời, khi sử dụng từ viết tắt của DOR (Diminished
ovarian reserve) có ý nghĩa là đề cập đến sự suy giảm FOR.
Qua thời gian chọn lọc nang làm giảm TOR. Suy giảm chức năng buồng
trứng ở phụ nữ lớn tuổi (FOR) có thể dự đoán được và trong các ranh giới cụ
thể theo tuổi [7], [8]. Do đó, sự thoái hóa chức năng sinh lý bình thường của
buồng trứng (NOA - Normal physiologic Ovarian Aging) được xác định bởi
sự suy giảm đặc trưng theo tuổi của FOR trong phạm vi dự đoán được.
Khoảng 10% phụ nữ nằm ngoài khoảng tiêu chuẩn về tuổi [4] trước khi
mãn kinh và được cho là bị thoái hóa buồng trứng sớm (POA - Prematue
Ovarian Aging) [3], còn được gọi là suy buồng trứng nguyên phát (OPOI Occullt Primary Ovarian Insufficiency) [5]. NOA và POA / OPOI có nhiều

đặc điểm nhưng khác nhau về các đặc tính (Bảng 1): Kích thước của những
nang noãn có hốc ban đầu của người phụ nữ từ khi sinh đến lúc hành kinh lần


4
đầu là rất quan trọng bởi vì nó phản ánh điểm khởi đầu của hiện tượng cạn
kiệt nang (mặc dù sự suy giảm đáng kể đã xảy ra trong tử cung.) Theo tiến
trình tiền di truyền các mô hình OR đã chứng minh rằng, các buồng trứng có
kích thước lớn rất khác nhau [11], [12]. Wallace và Kelsey, cho thấy từ 35.000
đến 2,5 triệu nang (trung bình 295.000) mỗi buồng trứng lúc sinh, và số lượng
nhỏ hơn đáng kể theo thời gian của lần hành kinh đầu tiên [12].
Bảng 1: Đặc điểm sự lão hóa của buồng trứng
Đặc điểm sự lão hóa của buồng trứng
Thay đổi về số lượng nang noãn ban đầu giữa các cá thể ở
thời điểm khi sinh ra và khi có kinh lần đầu
Thay đổi tốc độ chiêu mộ nang giữa các cá nhân
Giảm tốc độ chiêu mộ nang với tuổi tăng dần
Giảm số lượng nang trong sự hình thành nang với tuổi tăng
dần
Chất lượng noãn ngày càng kém với tuổi tăng dần
Do nang noãn giảm trong sự hình thành nang noãn và noãn
kém chất lượng hơn:
Giảm chất lượng phôi với tuổi tăng lên
Giảm khả năng sinh sản tự nhiên khi tuổi tăng
Giảm số lượng noãn bào trong IVF với tuổi tăng lên
Giảm số lượng phôi trong IVF với tuổi tăng lên
Giảm tỷ lệ có thai với IVF
Giảm tỷ lệ có thai với phương pháp điều trị vô sinh nói
chung
Tăng đột biến dị bội thể khi tuổi tăng lên*

Tài liệu tham
khảo
[6], [8]
[8]
[8]

[7], [9], [10]

[2], [3], [10],
[11], [12], [13]
[14]
[15], [16]

Tỷ lệ chiêu mộ cũng có vẻ khác nhau: Cùng một mô hình cho thấy một
số lượng khá lớn từ 100 đến 7.500 nang mỗi tháng khi bước vào giai đoạn
trưởng thành và phát triển, với đỉnh điểm đến khoảng tuổi 14. Sau đó, số


5
lượng nang được chiêu mộ liên tục giảm, không phụ thuộc vào số lượng nang
ban đầu [8]. Do đó kết hợp với số nang ở những chu kỳ kinh nguyệt đầu tiên
và tỷ lệ những nang được chiêu mộ sau đó, bởi vậy xác định tổng dự trữ
buồng trứng (TOR) còn lại và số lượng nang được chọn lọc ở mọi lứa tuổi.
Sau khi được tuyển vào giai đoạn trưởng thành, nang sẽ trở thành nang phát
triển GF.
Tại sao tất cả vấn đề này lại quan trọng ?
Quá trình chiêu mộ sau khi chu kỳ kinh nguyệt đầu tiên tương quan nghịch
với TOR còn lại [3]. Giống như số lượng nang ban đầu, tỷ lệ chiêu mộ cũng
được lập trình trước về mặt di truyền. Do đó sự di truyền ở mọi lứa tuổi đóng

một vai trò chi phối trong việc xác định TOR.
Khả năng thụ thai (cơ hội thụ thai tự nhiên) và thành công điều trị sinh
sản phụ thuộc vào TOR, và đặc biệt là FOR: FOR thấp hơn thì tổng số cơ hội
thụ thai cũng giảm đi [2], [5]. Do TOR và FOR bị suy giảm song song với sự
gia tăng về tuổi, bởi vậy cơ hội mang thai theo đó cũng giảm đi.
Bảng 1 tóm tắt các khái niệm về sự thoái hóa buồng trứng thông thường
(NOA): Khi số lượng các nang noãn được chọn lọc giảm, số nang bước vào
giai đoạn trưởng thành ít đi, quá trình sản xuất noãn bào giảm dần [13]. Song
song với việc chất lượng noãn giảm [12], [14], [15], dẫn đến kích thước nang
noãn nhỏ hơn và chất lượng noãn bào kém hơn khi thụ tinh trong ống nghiệm
(IVF) [7], [8], [15], [18], tỷ lệ thụ tinh trong IVF (In invitro Fertilization) thấp
hơn [16], [17], [18] và tỷ lệ mang thai thấp hơn sau điều trị vô sinh nói chung
[19]. Ngoài ra, tỷ lệ phôi lệch bội lẻ [20], [21], [22] và tỷ lệ sảy thai [23], [24]
tăng lên, cuối cùng dẫn đến tỷ lệ sinh kém hơn sau khi mang thai tự nhiên và
mang thai sau khi điều trị vô sinh [26].
Ngoại trừ tỷ lệ nhất định lệch bội thể (đột biến) theo độ tuổi [22], tất
cả các đặc điểm NOA này cũng được nêu ra bởi POA / OPOI. Tuy nhiên sự
khác biệt này là lý do chính khiến tỷ lệ mang thai ở những bệnh nhân


6
POA / OPOI cao hơn bình thường, ngay cả khi FOR được đo lường một
cách khách quan [27].
1.2. Sự liên quan có tính chất lâm sàng của việc xác định OR một cách
chính xác
Vì hầu hết các GF đang trên đường tiến tới thoái hóa, chỉ còn lại các
nang nguyên thủy (NGF) thực sự còn lại đại diện cho TOR [5], [8]. Một công
cụ lâm sàng để đánh giá NGFs không tồn tại. GF thường được đánh giá trong
thực hành lâm sàng và thường được gọi là OR, chỉ phản ánh một phần nhỏ
của số lượng các nang. Nó chỉ là một phần nhỏ của các nang được đánh giá về

mặt lâm sàng bởi hormone kích thích nang trứng (FSH - Folicle Stimulating
Hormon), hormone đánh giá dự trữ buồng trứng (AMH - Anti-Muliean
Hormone) và số lượng nang thứ cấp (AFCs - Antral Follicle counts). Do đó
các bác sỹ trong thực hành lâm sàng chỉ đánh giá FOR và một chuỗi thời gian
rất ngắn trong sự trưởng thành nang noãn của người phụ nữ.
Với các công cụ đánh giá dự trữ buồng trứng hiện có, do đó chỉ đánh giá
được GF hoặc FOR. Có khả năng vẫn còn tồn tại các nang nguyên thủy không
được chọn lọc, nếu được tuyển chọn có thể mang lại cơ hội mang thai tăng lên
đáng kể. Tuy nhiên chúng vẫn không thể đo lường được. Do đó vẫn có cơ hội
điều trị tiềm năng cho những phụ nữ bị giảm dự trữ buồng trứng.
Các cách thức thăm dò OR như FSH, AMH và AFC cung cấp thông tin
về các quần thể nang noãn trong các GF. Ví dụ như các nang nguyên thủy, các
nang sơ cấp được phản ánh tốt nhất trong AFC và AMH, trong khi đánh giá
độ nhạy cảm với gonadotropin được biểu hiện tốt nhất bởi FSH [25], [26],
[27]. Tuy nhiên Grynberg và cộng sự gần đây đã báo cáo rằng các nang lớn
cho thấy mối tương quan kém hơn nhiều với FSH và inhibin B so với các
nang nhỏ hơn <7 mm [28].
Sự khác biệt tiềm ẩn về tính đặc hiệu là quan trọng về mặt lâm sàng: Ví
dụ, AMH xuất hiện cụ thể hơn FSH trong việc dự đoán số lượng nang noãn
[32], [33], [34] và cơ hội mang thai [35], [36]. Điều này không nên bất ngờ


7
vì các nang sơ cấp và nang thứ cấp có liên quan chặt chẽ với nồng độ AMH
trong huyết thanh, đại diện cho đa số GF. Tuy nhiên, các nang thứ cấp cũng
ảnh hưởng đến FSH [31]. Do đó giá trị sử dung để đánh giá dự trữ buồng
trứng là không như giống nhau giữa các kết quả của FSH và AMH vì sự
khác biệt lớn về độ đặc hiệu giữa hai xét nghiệm đánh giá dự trữ buồng
trứng này [37].
Những xét nghiệm được sử dụng phụ thuộc vào giới hạn độ nhạy của

chúng. Ví dụ, AMH ELISA được sử dụng tại một số trung tâm không thể phát
hiện khi nồng độ <0,1 ng/mL [38]. Giống như FSH cao bất thường (> 15.020.0 mIU / mL), hầu hết các trung tâm hỗ trợ sinh sản hiện đang quan tâm đến
các trường hợp chẩn đoán AMH rất thấp (<0,8 ng /mL) và được chẩn đoán là
giảm dự trữ buồng trứng quá nặng. Do đó không có chỉ định điều trị vô sinh
với việc sử dụng các tế bào trứng của bản thân bệnh nhân đó [39]. Trong
những tình huống như vậy, bệnh nhân bị từ chối điều trị dựa trên chỉ đánh giá
GF và không phân biệt TOR.
Đánh giá hiện tại là tốt nhất ở phụ nữ trẻ đến trung niên, chí ít chúng cần
đi kèm thông tin về độ tuổi cụ thể có dự trữ buồng trứng bình thường, ở đâu,
về mặt lâm sàng thế nào. Hình 1 thể hiện khoảng tin cậy 95% (CIs) của FSH
và AMH ở các độ tuổi khác nhau. Cả hai đều cho thấy khoảng hẹp nhất là từ
năm 32 đến 33 tuổi và CIs lớn nhất ở tuổi trẻ nhất và già nhất [7]. Các quan
sát tương tự về độ đặc hiệu giảm đi của FSH và AMH ở các độ tuổi khó khăn
cũng được thực hiện khi sự khác biệt giữa FSH và AMH được khám phá theo
các độ tuổi cụ thể [37]. Do đó có một mối tương quan rõ rệt giữa FSH và
AMH [37], sự khác biệt giữa hai xét nghiệm đánh giá dự trữ buồng trứng này
có thể được quan sát thấy ở từng bệnh nhân và từ đó cho ta các ý nghĩa về mặt
lâm sàng [40].
Trước đây chúng ta đã cho rằng tỷ lệ chiêu mộ có liên quan nghịch với
TOR [3]. FSH cao và AMH thấp bất thường, do đó, không loại trừ khả năng
các nang không được chọn lọc vẫn tồn tại đáng kể và tiếp tục phát triển một


8
cách tiềm tàng. Số lượng các nang có thể phát triển (GF) nghèo nàn, phản ánh
giảm dự trữ buồng trứng tuy nhiên không thể kết luận là không có sự hiện
diện của tất cả các nang.
Trong buồng trứng mãn kinh sinh lý, ngay cả POF / POI vẫn chứa số
lượng lớn các NGF. Một dạng POF / POI, được đặc trưng bởi tự miễn dịch tế
bào steroid, chứng minh hầu hết các nang có hốc được quan sát thấy trên siêu

âm [28]. Thật vậy, trong quá khứ được coi là một phát hiện hiếm hoi khi nang
có thể được nhìn thấy trên siêu âm trong hơn một phần ba các trường hợp
POF / POI [38]. Phụ nữ mãn kinh phù hợp về mặt sinh lý, tuổi tác cũng vẫn
chứng minh có các nang trong buồng trứng của họ [6], [8], [39].
Tuy nhiên để đóng góp vai trò thì các nang không phát triển (NGF) cũng
phải được tuyển chọn. Do đó các loại thuốc có khả năng điều chỉnh việc tuyển
chọn nang có tiềm năng tạo ra một cuộc cách mạng trong phương pháp điều
trị hỗ trợ sinh sản. Dưới đây là một ví dụ nhỏ, có khả năng đã có sẵn: Nếu
thực sự như được báo cáo gần đây thì FSH cũng có thể ảnh hưởng đến việc
tuyển chọn các nang nguyên thủy [40], [41], tiếp xúc lâu dài, không bị gián
đoạn FSH có thể, tích lũy, dẫn đến kết quả kích thích buồng trứng cao hơn, đã
được nói đến nhiều trên lâm sàng trong nhiều thập kỷ. Các loại thuốc cụ thể
có khả năng tuyển chọn điều tiết giảm (ví dụ với buồng trứng đa nang) hoặc
tuyển chọn điều chỉnh tăng (với FOR thấp) có thể là giai đoạn phát triển tiếp
theo trong các loại thuốc hỗ trợ sinh sản.


9

Hình 1: Nồng độ FSH và AMH đặc trưng theo độ tuổi: (Barad và cộng sự,
2010). Hình này trình bày về AMH (ng / mL) và FSH (mIU / ML) theo cấp số
mũ trong một quần thể bệnh nhân cụ thể của những người hiến noãn và bệnh
nhân vô sinh [7].
1.3. Kiểm soát dự trữ buồng trứng
Wallace và Kelsey gần đây đã tái khẳng định rằng sự thoái hóa của
buồng trứng thay đổi giữa các cá thể [8]. Sử dụng tuổi ở thời kỳ mãn kinh là
điểm kết thúc, họ xác định rằng tốc độ chiêu mộ nang và số lượng thay đổi
đáng kể ở các giai đoạn khác nhau của cuộc sống. Gần đây họ đã đi đến kết
luận tương tự nhau về mô tả tác động của gen FMR1 trên buồng trứng [45].
Việc đánh giá gen FMR1 ngày càng trở nên phổ biến vì các tác dụng

thần kinh / tâm thần của gen [46]. Tuy nhiên, nó cũng độc lập thể hiện các tác
dụng cụ thể đối với buồng trứng [45]. Tăng nguy cơ POF / POI ở phụ nữ có
quá khứ đột biến (ca.55-200) CGG lặp lại ba nucleotide đã được biết đến
trong nhiều thập kỷ [46] nhưng con số lặp lại CGG thậm chí thấp hơn cũng có


10
thể biểu hiện nguy cơ đối với sự thoái hóa buồng trứng sớm và cũng là một
khám phá gần đây [47], [48], [49].
Các kiểu gen liên quan đến chức năng buồng trứng khác biệt rõ rệt so với
kiểu gen được báo cáo trong lịch sử để xác định các nguy cơ thần kinh / tâm
thần của gen. Về chức năng buồng trứng có từ 26 đến 34 nucleotide CGG lặp
lại đại diện cho giá trị bình thường (trung vị 30), độc lập với sắc tộc / chủng
tộc [48]. Sử dụng phạm vi này để xác định kiểu gen, phụ nữ có thể được chỉ
định là bình thường (chuẩn), khi cả hai alen nằm trong phạm vi bình thường,
được gọi là dị hợp tử (heterozygous) nếu một alen là bình thường và một bất
thường và đồng hợp tử khác (homozygous) nếu cả hai alen nằm ngoài phạm
vi bình thường.

Hình 2: Thể hiện sự hồi quy tuyến tính của AMH theo tuổi, tùy thuộc vào việc
phụ nữ có bình thường, dị hợp tử hay đồng hợp tử: Tùy thuộc vào kiểu gen
FMR1, các mô hình thoái hóa buồng trứng khác nhau. Sự khác biệt rõ ràng
nhất ở lứa tuổi trẻ và điều đó góp phần đáng kể vào dự trữ buồng trứng trước
khi thoái hóa buồng trứng sinh lý sảy ra. Như dự đoán, phụ nữ bình thường
có dự trữ buồng trứng tốt hơn so với nữ giới dị hợp tử (het) và với những phụ
nữ đồng hợp tử thì dự trữ buồng trứng (OR) là thấp nhất.


11
Sự khác biệt giữa ba kiểu gen FMR1 này tồn tại với sự gia tăng tuổi

của phụ nữ, và có phần thú vị cũng như hơi ngạc nhiên, như Hình 2 cho
thấy, ba kiểu gen không có độ tuổi song song, như được mô tả bởi các mô
hình độc lập của WallRace và Kelsey [8] và Faddy và đồng nghiệp [39].
Trong khi phụ nữ bình thường bắt đầu với FOR cao nhất, chúng nhanh
chóng xấu đi và, vào khoảng 35 tuổi, vượt qua đường hồi quy FOR của nữ
giới dị hợp tử (het), những người ban đầu đã bắt đầu với FOR thấp hơn.
Vào cuối những năm 40 tuổi, chức năng dự trữ buồng trứng (FORs) của
phụ nữ bình thường cũng giảm xuống dưới những người phụ nữ đồng hợp
tử (hom).
Các kiểu “thoái hóa buồng trứng” khác biệt này ngụ ý rằng kiểu gen
FMR1 xác định tốc độ chiêu mộ nang và tỷ lệ suy giảm trong dự trữ buồng
trứng OR. Quả thực nếu như đã thảo luận trước đây thì tỷ lệ chiêu mộ nang
phản ánh tổng dự trữ buồng trứng (TOR), quan sát này cũng phản ánh rằng
kiểu gen FMR1 có khả năng phản ánh TOR. Do đó, FMR1 có thể được
xem như một “gen thoái hóa buồng trứng”.
Phụ nữ ở lứa tuổi trẻ dường như quá trình chiêu mộ tích cực hơn do đó
có khả năng làm TOR giảm nhanh hơn so với nữ dị hợp tử (het) và đồng hợp
tử (hom), những người mà từ khi còn trẻ tuổi tốc độ chiêu mộ chậm hơn
nhiều. Hai kiểu gen còn lại do đó thể hiện tốc độ giảm nồng độ AMH chậm
hơn và ổn định hơn nhiều. Từ những dữ liệu sơ bộ cho thấy bệnh nhân het có
thể được chia nhỏ thành các kiểu gen het-norm/high và het-norm/low (tùy
thuộc vào alen bất thường có cao hay thấp), có thể nhìn thấy sự khác biệt hơn
nữa ở các đường cong thoái hóa tương ứng [46], [47].
Những quan sát này xác nhận mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa các
kiểu gen FMR1 (dựa trên khoảng CGG bình thường từ 26 đến 34) và FOR,
dựa trên đánh giá FOR với AMH. Do đó, chúng cho thấy sự liên quan đáng kể
tới thực hành lâm sàng khi số lần lặp lại CGG gấp ba lần [45], và với các lý


12

do nêu trên thì kiểu gen FMR1 đã cho phép dự đoán về các loại hình “thoái
hóa buồng trứng” ở lứa tuổi khi còn trẻ. Nghịch lý thay khi mà tốc độ chiêu
mộ nang noãn diễn ra nhanh chóng khi còn trẻ thì những phụ nữ có buồng
trứng bình thường lại biểu hiện nguy cơ giảm số lượng nang noãn nhanh
chóng cũng như mãn kinh sớm hơn bình thường. Cho dù sự suy giảm sớm có
thể tương ứng với thời kỳ mãn kinh sớm, tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa
được xác minh.
Do đó FMR1 có liên quan đến việc điều chỉnh chức năng buồng trứng
(FOR) nhưng cũng có thể ảnh hưởng đến TOR bằng cách điều chỉnh quá trình
chiêu mộ nang. Làm thế nào FMR1 thực sự điều chỉnh chức năng sinh lý vẫn
còn gây tranh cãi: Liên quan với các tác động thần kinh / tâm thần, số lượng
lặp lại CGG gấp ba lần là một yếu tố quyết định. Nguy cơ tăng lên đến
khoảng một nửa có khả năng tiền đột biến (ca.55-200 lặp lại), mặc dù không
nhất thiết phải trong loại hình tuyến tính nào [46], [51]. Gen mã hóa một
protein liên kết RNA, cái gọi là protein chậm phát triển tâm thần X (FMRP)
[49], quan trọng trong các synap thần kinh và dường như chứng minh độc tính
RNA [53].
Chen và cộng sự báo cáo rằng phiên bản tối đa của các gen và điểm
chuyển đổi giữa các tác động tích cực và tiêu cực của gen xảy ra ở 30 lần lặp
lại CGG [51]. Điều này phản ánh chính xác trung bình của phạm vi bình
thường và đã được báo cáo trong chức năng gen của buồng trứng [45], [55].
Phạm vi bình thường của 26 đến 34 lặp lại cũng chứa ở điểm giữa đỉnh
phân bố cao của CGG lặp lại trong cộng đồng dân số nói chung, đã được báo
cáo bởi Fu và các cộng sự tại 29 đến 30 lặp lại [53]. Tổng hợp lại những quan
sát này cho thấy rằng FMRP, sản phẩm gen của FMR1, và / hoặc phiên bản
của nó, có thể đóng một vai trò trong chiêu mộ nang cũng như “thoái hóa
buồng trứng”.


13

Mô hình chuột đã cho thấy sự tiến bộ trong việc tìm hiểu sự chọn lọc
nang bằng cách mở rộng quản lý dự trữ buồng trứng. Chúng ta đã được biết
đến trước đó trong bài báo quan trọng gần đây của Reddy và cộng sự [54].
Tuy nhiên ở người thì lĩnh vực này phần lớn vẫn còn chưa được hiểu một
cách rõ ràng [17], kết quả là có nhiều mô hình “thoái hóa buồng trứng” [11],
[13], [42] nhưng ít dữ liệu thực tế. Các kiểu gen FMR1 được mô tả nêu lên
các câu hỏi bổ sung về các mô hình của con người được đề xuất về quá trình
thoái hóa buồng trứng bình thường, rõ ràng là phải được định nghĩa riêng biệt
cho các kiểu gen FMR1 cụ thể.
Ở một số khía cạnh, mô hình của Wallace và Kelsey [13] xuất hiện cao
hơn so với những người khác vì nó phát hiện sự suy giảm nhanh chóng dự trữ
buồng trứng ở độ tuổi trẻ hơn so với Faddy và đồng nghiệp, những người báo
cáo một sự suy giảm nhanh chóng chỉ ở độ tuổi 37 đến 38 [39]. Một thời gian
sau đó thì Faddy và Gosden xem xét các mô hình “thoái hóa buồng trứng”
khác nhau của các kiểu gen FMR1 khác nhau tuy nhiên trở nên dễ hiểu khi
phụ nữ bình thường được chứng minh sự suy giảm nhanh chóng ở tuổi
khoảng 35 (Hình 2), trong khi những phụ nữ dị hợp tử và đồng hợp tử thì lại
giảm dần đều. Kết hợp về mặt toán học, thực sự thì cả ba kiểu gen giống với
mô hình của Faddy và Gosden.
Mục đích cuối cùng của kiểu gen FMR1 đã được xác định. Khi mà
những người phụ nữ bình thường nhanh chóng cạn kiệt chức năng buồng
trứng (FOR), trái ngược với những phụ nữ dị hợp tử và đồng hợp tử, hai kiểu
gen sau bảo tồn sự suy giảm buồng trứng tốt hơn khi vào độ tuổi lớn hơn.
Người ta có thể suy đoán rằng do dự trữ buồng trứng tốt hơn ở lứa tuổi tăng
dần, đặc biệt là phụ nữ có kiểu gen dị hợp tử (het), cũng như phụ nữ đồng hợp
tử, có thể có cơ hội mang thai tự nhiên hay do điều trị hiếm muộn cao hơn.
Thật vậy, phụ nữ bình thường có thể là những người có thời kỳ mãn kinh sớm
nhất, do đó cần phải phân tích lại dữ liệu mãn kinh dựa trên kiểu gen FMR1.

14
Cuối cùng Kiểu gen FMR1 cũng có thể giải thích tại sao một gen có các
tác động lớn về tâm thần kinh và khả năng sinh sản như vậy, và điều này có
tính bảo tồn rất cao. Câu trả lời có thể nằm trong sự tồn tại của loài: Bằng
cách mở rộng một cánh cửa hẹp nhưng đầy hứa hẹn ở độ tuổi trẻ ở phụ nữ
bình thường đến lứa tuổi cao hơn ở phụ nữ dị và đồng hợp tử, một cơ hội tốt
hơn cho thành công sinh sản được mở ra, và với điều đó thì khả năng bảo tồn
của loài sẽ cao hơn.
1.4. Chẩn đoán và điều trị
Vì người ta thường tin rằng chức năng buồng trứng (FOR) giảm dần theo
độ tuổi, có phần đặc biệt khi các đánh giá vẫn chủ yếu dựa trên FSH, AMH và
AFC không phụ thuộc vào độ tuổi. Do chức năng buồng trứng (FOR) giảm đi,
ba tham số đo lường dự trữ buồng trứng này, tất nhiên cũng thay đổi theo [7],
[8]. Do đó để xác định giảm dự trữ buồng trứng (DOR) độc lập với tuổi tác sẽ
rất hạn chế.
Nhóm tác giả thiết lập các ngưỡng cắt giá trị cụ thể theo tuổi cho tập
hợp bệnh nhân, dựa trên độ tin cậy 95% CIs cho FSH [3] và AMH [2] (Hình
1), và đã chứng minh tính ưu việt của chúng trong việc dự đoán giảm dự trữ
buồng trứng (DOR) [2], [3].
Thực tế thì chức năng của buồng trứng đều suy giảm ở độ tuổi trên 40
[3]. Do đó việc xét nghiệm theo độ tuổi cụ thể rất hữu ích ở những phụ nữ trẻ
tuổi, khi mà việc giảm chức năng buồng trứng (FOR) thường bị bỏ qua và
thường bị nhầm lẫn với việc cho là vô sinh không giải thích được [55].
Khoảng thời gian để đánh giá chức năng buồng trứng đặc biệt quan trọng ở
phụ nữ trẻ có nguy cơ bị POA / OPOI. Các yếu tố nguy cơ bao gồm kiểu gen
FMR1 [42], tiền sử hoặc tiền sử gia đình về tự miễn dịch [44], [56], [57], tiền
sử phẫu thuật buồng trứng, điều trị hóa trị / xạ trị [58] và tiền sử mãn kinh
sớm [61].

15
Với việc chẩn đoán giảm chức năng buồng trứng một cách khoa học
vẫn còn thiếu chính xác, việc điều trị bị hạn chế và còn nhiều ý kiến trái
ngược. Thật vậy điều này đã được tranh luận khá gay gắt: ví dụ, làm tăng liều
lượng gonadotropin cải thiện số lượng nang noãn? Nhiều tác giả tin rằng liều
lượng thuốc kích trứng vượt quá 225-300 IU là không có tác dụng [60], [61];
những người khác không đồng ý. Một số tác giả báo cáo rằng sự kích thích
ngày càng tăng mang lại lợi ích cho phụ nữ có POA/OPOI, nhưng lại có tác
dụng rất thấp phụ nữ có NOA [62]. Cả hai, tất nhiên có các biểu hiện sinh lý
bệnh học khác nhau [63].
Về sau các nang có khả năng phát triển (GF) từ giai đoạn nang sơ cấp
đến trước khi rụng trứng đều nhạy cảm với gonadotropin (FSH) [64]. Điều
này mâu thuẫn với các báo cáo trước đó rằng các nang trứng giai đoạn trước
không bị tác động bởi FSH [65], nhiều dữ liệu gần đây chứng minh rằng FSH
cũng ảnh hưởng đáng kể đến các nang trứng nguyên thủy và giai đoạn đầu
của các nang thứ cấp [40], [41]. Do đó, nhiều tác giả đã chỉ ra rằng việc tiếp
xúc FSH liên tục có thể ảnh hưởng có lợi đến việc chiêu mộ nang noãn. Tất
nhiên điều đó cũng có thể áp dụng cho liều lượng cao hơn. Tuy nhiên, có một
sự khác biệt: Kể từ khi được chọn lọc vào giai đoạn nhạy cảm với
gonadotropin các nhóm nang noãn đã có ảnh hưởng từ vài tháng trước đó, bởi
vậy ảnh hưởng của liều lượng cao gonadotropin hiện tại về mặt lâm sàng
không có ý nghĩa.
Tuy nhiên, bất kỳ một cách thức cải thiện nào về số lượng trứng đều
phải là kết quả của thoái hóa nang trứng và quá trình rụng trứng (tức là hiện
tượng phóng noãn). Theo tác giả Henderson và Edwards về “ giả thuyết sản
xuất nang theo dây truyền”, thì việc tăng liều lượng gonadotropin sẽ có nhiều
khả năng thành công ở buồng trứng của phụ nữ trẻ hơn [66].
Chất lượng cũng như số lượng kích thích buồng trứng vẫn còn gây
tranh cãi: Sử dụng đồng vận Agonist hoặc chất đối vận Antagonist [67], [68],
FSH tinh khiết hoặc FSH chiết xuất từ nước tiểu của người phụ nữ mãn kinh

16
(hMG) [69], [70]. Vậy điều gì trong số đó đem lại kết quả tốt hơn cho phụ nữ
giảm chức năng buồng trứng đến nay vẫn còn chưa được giải quyết.
Trung tâm của chúng tôi chủ yếu sử dụng phác đồ agonist vi liều, chủ
yếu FSH và một phần hMG [71]. Ở phụ nữ trẻ thì phác đồ FSH cũng có thể
có hiệu quả [72]. Một phác đồ agonist vi liều cũng được đề xuất bởi
Schoolcraft và cộng sự [73], với cả hai phác đồ đều cố gắng tránh tác dụng ức
chế trên buồng trứng. Một số tác giả khác thấy không có sự khác biệt giữa
phác đồ agonist và antagonist [74], [75]. Các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng
vấn đề này hiện vẫn còn thiếu.
2. GIẢM DỰ TRỮ BUỒNG TRỨNG
2.1. Khái niệm
Dự trữ buồng trứng xác định số lượng và chất lượng của nang noãn
nguyên thủy ở buồng trứng. Dự trữ buồng trứng kém (POR) cho thấy giảm số
lượng nang noãn nguyên thủy buồng trứng ở phụ nữ trong nhóm tuổi sinh sản
và là nguyên nhân quan trọng gây vô sinh ở nhiều cặp vợ chồng. Sự tồn tại
của POR đã bộc lộ sự chấp nhận ngày càng tăng của việc thụ tinh trong ống
nghiệm (IVF) như một phương thức điều trị vô sinh. Người ta tin rằng khoảng
10% phụ nữ được thực hiện qua IVF sẽ cho thấy đáp ứng kém với kích thích
gonadotropin [98], [99], [100]. Tuy nhiên, tỷ lệ có thể cao hơn nhiều ở những
người vô sinh vì nhiều người không bao giờ trải qua một quy trình thăm khám
hoàn chỉnh hoặc IVF.
Giảm dự trữ buồng trứng là một hiện tượng thường được ghi nhận ở phụ
nữ ở độ từ giữa đến cuối những năm 30 tuổi, nhưng nó cũng có thể ảnh hưởng
đến phụ nữ trẻ. Người ta tin rằng có một sự suy giảm nhanh chóng số lượng
nang ở độ tuổi 37-38 khi nó đạt dưới mức giới hạn là 25.000 [42] Sau đó, vẫn
còn một thời gian rất hạn chế để thụ thai với trứng của chính mình. Người ta
tin rằng hiện tượng này đi kèm với chất lượng giảm do các tế bào noãn bào

17
thoái hóa, và do đó, những phụ nữ trẻ có POR có thể có cơ hội tốt hơn khi thụ
thai [79], [80] Tuy nhiên, bằng chứng gần đây thách thức điều này và POR có
thể liên quan đến tỷ lệ mang thai thấp không phân biệt tuổi [15], [103] và khả
năng giữ thai thấp [104], [105].
Thiếu các tiêu chí chẩn đoán được chấp nhận phổ biến cho POR đã hạn
chế sự so sánh có ý nghĩa về các biện pháp can thiệp trị liệu ở những phụ nữ
này. Đa số phụ nữ có POR cần phải trải qua IVF và chấp nhận số lượng trứng
thấp hơn và tỷ lệ mang thai thấp hơn so với những người có dự trữ buồng
trứng bình thường. Tuy nhiên, vai trò của các phương thức điều trị đơn giản ở
những phụ nữ như vậy và tác động của POR trong tổng số phụ nữ trong lứa
tuổi sinh sản là những lĩnh vực có liên quan nhiều đến công tác khám chữa
bệnh vô sinh. Bài tổng quan này xem xét chẩn đoán và quản lý POR và những
tác động của nó đối với khả năng sinh sản và sức khỏe lâu dài của những phụ
nữ đó.
2.2. Chẩn đoán
Xác định POR, cho dù liên quan đến tuổi tác hay quan trọng là những
phụ nữ như vậy có tỷ lệ mang thai thấp hơn và sẩy thai cao hơn so với nhóm
chứng phù hợp tuổi với dự trữ buồng trứng bình thường [105]. Chu kỳ kinh
nguyệt ngắn lại do phát triển nang trứng sớm và rụng trứng là một gợi ý của
POR [106]. Tuy nhiên các triệu chứng này không thể được sử dụng như một
tiêu chuẩn chẩn đoán. Các xét nghiệm dự trữ buồng trứng khác nhau (ORTs)
đã được sử dụng để đánh giá dự trữ buồng trứng và dự đoán đáp ứng với kích
thích buồng trứng [107], [108]. Độ tuổi tăng lên có liên quan đến số lượng
noãn bào giảm trong IVF và giảm tỷ lệ thụ thai và tỷ lệ trẻ sinh sống [87],
[88]. Tuy nhiên, POR có thể xảy ra ở phụ nữ trẻ; do đó, các dấu hiệu khác của
dự trữ buồng trứng là cần thiết để xác định những phụ nữ như vậy nếu không
sẽ được chẩn đoán là có vô sinh không rõ nguyên nhân. Nồng độ cơ bản của

hormon kích thích nang noãn phát triển (FSH) là một trong những test (ORT)


18
sớm nhất được phát hiện có liên quan đến đáp ứng kém. Tuy nhiên, FSH bình
thường không loại trừ phản ứng kém và cũng có thể xảy ra tương đối muộn
trong quá trình giảm dự trữ buồng trứng. Do đó nồng độ FSH cơ bản không
phải là xét nghiệm lý tưởng để xác định người có đáp ứng kém [110]. Số
lượng nang thứ cấp (AFC) và hormone đánh giá dự trữ buồng trứng (AMH) là
những thăm dò đặc hiệu nhất về dự trữ buồng trứng được xác định cho đến
nay và lý tưởng cho việc cá thể hóa các phác đồ kích thích buồng trứng.
Những thăm dò đặc hiệu này cho phép dự đoán toàn bộ khả năng đáp ứng
buồng trứng với độ chính xác đáng tin cậy, và các bác sĩ lâm sàng có thể sử
dụng một trong hai thăm dò này vì chúng có thể được coi là có thể hoán đổi
cho nhau [89].
Phần lớn các nỗ lực định nghĩa POR đã xem xét các thông số nhất định
được ghi nhận trong khi kích thích buồng trứng cho IVF: Hoặc nồng độ
estradiol đỉnh thấp sau khi kích thích buồng trứng thông thường (300–500
pg / ml) [78], [90], [91] hoặc số lượng nang ít (≤ 5 nang) và / hoặc trứng (≤ 5
trứng) [91], [92]. Một số định nghĩa xem xét tuổi ≥ 40 năm, một giá trị bất
thường của các xét nghiệm dự trữ buồng trứng (ORT), hoặc đáp ứng kém
trước đó để chẩn đoán POR [93], [94], [95]. Hoặc ít ra nó là một chẩn đoán
hồi cứu sau ít nhất một chu kỳ IVF với sự kích thích thông thường. Một đánh
giá vào năm 1999 đã ghi nhận 35 định nghĩa về POR [96].
Để khắc phục các hạn chế do thiếu tính phổ quát trong định nghĩa về
thực hiện bất kỳ nghiên cứu và các can thiệp có ý nghĩa, các tiêu chí của
Bologna đã được đưa ra sau cuộc họp đồng thuận của “nhóm làm việc
ESHRE về định nghĩa POR” được tổ chức vào năm 2011 [97].
Các tiêu chí của Bologna đề xuất sự hiện diện của ít nhất hai trong ba
tiêu chuẩn sau đây để chẩn đoán POR:

1. Tuổi mẹ cao (≥40 tuổi) hoặc bất kỳ yếu tố nguy cơ nào khác đối với POR
2. Một POR trước đó (≤ 3 nang noãn với một phác đồ kích thích buồng
trứng thông thường)


19
3. Một xét nghiệm thăm dò chức năng buồng trứng thấp (ORT) bất
thường (tức là AFC: 5-7 nang hoặc AMH : 0,5-1,1 ng / ml).
Hai chu kỳ POR sau khi kích trứng với liều FSH tối đa là đủ để xác định
một bệnh nhân là người đáp ứng kém khi không có tuổi mẹ cao hoặc một xét
nghiệm thăm dò dự trữ buồng trứng (ORT) bất thường. Theo định nghĩa, thuật
ngữ “POR” đề cập đến đáp ứng buồng trứng và do đó chẩn đoán hồi cứu sau
một chu kỳ kích thích. Tuy nhiên, phụ nữ trên 40 tuổi với một xét nghiệm thăm
dò dự trữ buồng trứng (ORT) bất thường có thể được phân loại là “người đáp
ứng kém” vì cả tuổi cao và ORT bất thường có thể chỉ ra dự trữ buồng trứng
giảm và đóng vai trò như một chu kỳ kích thích buồng trứng [97].
Tiêu chuẩn Bologna đã bị chỉ trích khá nhiều chủ yếu là do sự đa dạng
của các yếu tố nguy cơ như nhiễm trùng vùng chậu, nội mạc tử cung, phẫu
thuật buồng trứng, và các trường hợp dính vùng tiểu khung và các tác động
của từng yếu tố trên dự trữ buồng trứng là rất khác nhau. Tuy nhiên, sự đồng
thuận ESHRE được thừa nhận là bước quan trọng nhất hướng tới định nghĩa
đồng nhất về POR và các tiêu chí này được sử dụng trong bất kỳ thử nghiệm
ngẫu nhiên có đối chứng nào liên quan đến các chiến lược can thiệp cho POR
[98], [99].
2.3. Cơ chế và nguyên nhân của giảm dự trữ buồng trứng
Tiến trình sinh sản là một quá trình liên tục từ trước khi sinh cho tới khi
mãn kinh [6]. Phụ nữ có một số lượng hữu hạn các tế bào gốc có số lượng
đỉnh lên đến 6-7 triệu ở thai kỳ tuần thứ 20. Từ giữa thai kỳ trở đi và trong
suốt cuộc đời sinh sản, sự suy giảm không thể đảo ngược dần dần làm giảm
bớt các tế bào gốc của tuyến sinh dục [100].

Khả năng sinh sản cao nhất trước tuổi ba mươi và sau đó nó được cho
là giảm dần. Điều này là do giảm bớt số lượng các nang nguyên thủy do
rụng trứng và chủ yếu là do thoái hóa. Một mô hình toán học đề xuất rằng
phụ nữ trải qua một sự suy giảm theo cấp số nhân các nang noãn - một sự


20
thoái hóa chậm từ khi sinh cho đến 38 tuổi với sự suy giảm nhanh chóng
sau đó [90] Bằng chứng gần đây thách thức quan điểm này và cho thấy
rằng sự suy giảm là do một tỷ lệ tăng dần của sự thoái hóa trong suốt thời
gian sinh sản [6]. Chính mô hình này cũng làm nổi bật sự khác biệt về kích
thước của các nang có hốc (NGF) giữa phụ nữ. Ngay cả trong số những
người có “dự trữ buồng trứng bình thường” cùng tuổi, sự khác biệt về kích
thước của các nang có hốc có thể cao tới 100 lần. Tuy nhiên, hiện tại vẫn
chưa rõ liệu điều này là do sự khác biệt về kích thước của các nang có hốc
ban đầu hay do sự khác biệt về tỷ lệ thoái hóa. Dữ liệu có sẵn cho thấy
NGF ở các độ tuổi khác nhau có thể có phản ứng khác với những thay đổi
về mức độ hormone liên quan đến tuổi tác [6].
Việc các nang không phát triển có ý nghĩa lâm sàng quan trọng đối với
sự kích thích buồng trứng vì số lượng của các nang được lựa chọn tỉ lệ với
kích thước của NGF. Ngoài ra, phụ nữ ở tất cả các nhóm tuổi với NGF dưới
mức bình thường sẽ có đáp ứng dưới mức tối ưu với kích thích buồng trứng
và trải nghiệm tuổi thọ sinh sản ngắn hơn. Xem xét khoảng thời gian cố định
giữa thời điểm hết khả năng sinh sản và thời kỳ mãn kinh, những phụ nữ này
sẽ trải qua một thời kỳ mãn kinh sớm [101].
Ngoài sự suy giảm liên quan đến tuổi tác một cách tự nhiên, các yếu tố
có thể làm suy giảm dự trữ buồng trứng trong lứa tuổi sinh sản rất đa dạng.
Ung thư nội mạc tử cung, thực trạng nhiễm trùng vùng chậu, phẫu thuật
buồng trứng, tất cả có thể làm giảm dự trữ buồng trứng. Các yếu tố nguyên
nhân như vậy được cho là gây suy giảm nội tiết nội tiết và các cơ chế điều tiết

khác, làm giảm hoạt động men thơm hóa, giảm hoạt tính sinh học của
gonadotropin và thay đổi lưu lượng máu [102], [103], [104], [105].
Ung thư nội mạc tử cung và phẫu thuật cắt bỏ nó được biết là nguyên
nhân gây ra POR [106]. Áp lực cơ học trên vỏ buồng trứng, mạng lưới mạch
máu bị suy yếu và sự biến đổi của vỏ nang là một số cơ chế gây tổn thương
cho nang trứng [107].