ĐÁNH GIÁ độc TÍNH và tác DỤNG điều CHỈNH LIPID máu của VIÊN nén BAO PHIM GANMO TRÊN THỰC NGHIỆM

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO - BỘ Y TẾ

HỌC VIỆN Y DƯỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM

HÀ THỊ BÍCH NGỌC

ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH
VÀ TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH LIPID MÁU
CỦA VIÊN NÉN BAO PHIM GANMO
TRÊN THỰC NGHIỆM

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO - BỘ Y TẾ
HỌC VIỆN Y DƯỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM

HÀ THỊ BÍCH NGỌC

ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH
VÀ TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH LIPID MÁU
CỦA VIÊN NÉN BAO PHIM GANMO
TRÊN THỰC NGHIỆM
Chuyên ngành : Y học cổ truyền
Mã số : 8.720.115

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học: TS. Phạm Bá Tuyến

HÀ NỘI – 2019


LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này, tôi đã nhận
được sự chỉ bảo nhiệt tình của các thầy cô, sự giúp đỡ của các bạn đồng nghiệp, sự
động viên của gia đình và người thân.
Tôi xin trân trọng cảm ơn
Ban giám đốc, Phòng đào tạo sau đại học Học viện Y Dược học cổ truyền
Việt Nam.
Bộ môn Dược trường Đại học Y Hà Nội.
Ban giám đốc, khoa Châm cứu-PHCN Bệnh viện Y học cổ truyền Bộ Công an.
Đã tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành nghiên
cứu này.
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn Thiếu
tướng – Phạm Bá Tuyến người thầy mẫu mực đã hết lòng chỉ bảo, dìu dắt tôi trên
con đường học tập và nghiên cứu khoa học.
Tôi xin cảm ơn các anh chị, các đồng chí đồng nghiệp đi trước, các bạn bè
đồng nghiệp đã luôn sẵn sang giúp đỡ tôi trong học tập và trong cuộc sống.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời biết ơn đến bố mẹ, chồng và các con của tôi cùng
những người thân trong gia đình, những người luôn hết lòng vì tôi trong cuộc sống
cũng như trên con đường nghiên cứu khoa học.
Hà Nội, 28 tháng 03 năm 2019
Hà Thị Bích Ngọc


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan các số liệu, kết quả trong luận văn là trung thực và chưa
từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Nếu sai tôi xin hoàn toàn

chịu trách nhiệm!
Tác giả luận văn

Hà Thị Bích Ngọc


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ALT

Alanin aminotransferase

AST

Aspartat aminotransferase

BC

Bạch cầu

BMI

Body mass index – chỉ số khối cơ thể

BGNMKDR

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu

DĐVN IV

Dược điển Việt Nam IV

ĐTĐ

Đái tháo đường

GNM

Gan nhiễm mỡ

HA

Huyết áp

HB

Hemoglobin

HC

Hồng cầu

HDL

High density lipoprotein (lipoprotein tỷ trọng cao)

HDL-C

High density lipoprotein- Cholesterol

LDL

Low density lipoprotein (lipoprotein tỷ trọng thấp)

LDL-C

Low density lipoprotein- Cholesterol

THA

Tăng huyết áp

TG

Thế giới

UDCA

Acid Ursodeoxycholic

WHO

World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)

YHCT

Y học cổ truyền

YHHĐ

Y học hiện đại

VGMKDR

Viêm gan mỡ không do rượu


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN.......................................................................................................3
1.1. GAN NHIỄM MỠ THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI...........................................................3
1.1.1. Định nghĩa..................................................................................................................... 3
1.1.2. Dịch tễ............................................................................................................................. 3
1.1.3. Bệnh sinh của gan nhiễm mỡ...............................................................................5
1.1.4. Chẩn đoán GNM..........................................................................................................8
1.1.5. Điều trị gan nhiễm mỡ..........................................................................................10
1.2. GAN NHIỄM MỠ THEO Y HỌC CỔ TRUYỀN....................................................15
1.2.1. Bệnh danh..................................................................................................................15
1.2.2. Bệnh nguyên bệnh cơ............................................................................................15
1.2.3. Phân loại thể bệnh theo YHCT..........................................................................15
1.3. Các nghiên cứu về điều trị gan nhiễm mỡ bằng y học cổ truyền..........18
1.3.1. Trên thế giới..............................................................................................................18
1.3.2. Tại Việt Nam.............................................................................................................19
1.3.3. Một số mô hình nghiên cứu thực nghiệm.....................................................20
1.4. BÀI THUỐC GANMO...................................................................................................22
1.4.1. Cấu tạo bài thuốc....................................................................................................22
1.4.2. Mô tả các vị thuốc có trong thành phần bài thuốc GANMO...................23
1.4.3. Dạng bào chế thuốc nghiên cứu.......................................................................26
Chương 2: CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. .27
2.1. CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU........................................................................................27
2.1.1. Thuốc nghiên cứu....................................................................................................27

2.1.2. Hóa chất và máy móc sử dụng trong nghiên cứu.......................................29
2.2. ĐỘNG VẬT NGHIÊN CỨU........................................................................................30
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............................................................................31
2.3.1. Nghiên cứu độc tính của viên nén GANMO...................................................31
2.3.2. Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh RLLPM trên thực nghiệm..................33


2.4. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU...........................................................38
2.5. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU...........................................................................38
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................................40
3.1. NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH CỦA VIÊN NÉN GANMO........................................40
3.1.1. Nghiên cứu độc tính cấp.......................................................................................40
3.1.2. Nghiên cứu độc tính bán trường diễn............................................................41
3.1.3. Đánh giá chức năng tạo máu...............................................................................42
3.1.4. Đánh giá mức độ hủy hoại tế bào gan............................................................46
3.1.5. Đánh giá chức năng gan:.......................................................................................49
3.1.6. Đánh giá chức năng thận:....................................................................................51
3.1.7. Thay đổi về mô bệnh học:...................................................................................52
3.2. TÁC DỤNG CỦA VIÊN NÉN GANMO TRÊN MÔ HÌNH GÂY RỐI LOẠN
LIPID MÁU THỰC NGHIỆM..............................................................................................59
3.2.1. Tác dụng điều chỉnh lipid máu trên mô hình nội sinh.............................59
3.2.2. Tác dụng điều chỉnh lipid máu trên mô hình ngoại sinh........................66
Chương 4: BÀN LUẬN........................................................................................................75
4.1. Độc tính của của viên nén bao phim GANMO trên thực nghiệm............76
4.1.1. Độc tính cấp...............................................................................................................76
4.1.2. Độc tính bán trường diễn....................................................................................77
4.2. Tác dụng của viên GANMO trên mô hình gây rối loạn lipid máu thực nghiệm
83
4.2.1. Bàn luận về tác dụng của GANMO trên mô hình nội sinh ở chuột
nhắt trắng.........................................................................................................85

4.2.2. Bàn luận về tác dụng của GANMO trên mô hình ngo ại sinh ở
chuột cống trắng...........................................................................................88
4.2.3. Bàn luận về cơ chế tác dụng của bài thuốc GANMO theo y học hiện đại
................................................................................................................................92
4.2.4. Bàn luận về cơ chế tác dụng của bài thuốc GANMO theo y học cổ tru yền
................................................................................................................................94
KẾT LUẬN............................................................................................................................... 96


KIẾN NGHỊ.............................................................................................................................. 98
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1.

Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của Thuốc thử viên nén GANMO. .40

Bảng 3.2.

Ảnh hưởng của GANMO đến thể trọng chuột cống trắng....................41

Bảng 3.3.

Ảnh hưởng của GANMO đến số lượng hồng cầu trong máu
chuột cống trắng..................................................................................................42

Bảng 3.4.

Ảnh hưởng của GANMO đến hàm lượng huyết sắc tố trong máu

chuột cống trắng..................................................................................................43

Bảng 3.5.

Ảnh hưởng của GANMO đến hematocrit trong máu chuột cống trắng
..................................................................................................................................... 43

Bảng 3.6.

Ảnh hưởng của GANMO đến thể tích trung bình hồng cầu trong máu
chuột cống trắng..................................................................................................44

Bảng 3.7.

Ảnh hưởng của GANMO đến số lượng bạch cầu trong máu chuột
cống trắng...............................................................................................................44

Bảng 3.8.

Ảnh hưởng của GANMO đến công thức bạch cầu trong máu chuột
cống trắng...............................................................................................................45

Bảng 3.9.

Ảnh hưởng của GANMO đến số lượng tiểu cầu trong máu chuột
cống trắng...............................................................................................................45

Bảng 3.10. Ảnh hưởng của GANMO đến hoạt độ AST (GOT) trong máu chuột
cống trắng...............................................................................................................46
Bảng 3.11. Ảnh hưởng của GANMO đến hoạt độ ALT (GPT) trong máu chuột

cống trắng...............................................................................................................48
Bảng 3.12. Ảnh hưởng của GANMO đến nồng độ bilirubin toàn phần trong máu
chuột cống trắng..................................................................................................49


Bảng 3.13. Ảnh hưởng của GANMO đến nồng độ albumin trong máu chuột cống
trắng.......................................................................................................................... 50
Bảng 3.14. Ảnh hưởng của GANMO đến nồng độ cholesterol toàn phần trong
máu chuột cống trắng.........................................................................................50
Bảng 3.15. Ảnh hưởng của GANMO đến nồng độ creatinin trong máu chuột
cống trắng...............................................................................................................51
Bảng 3.16. Mô hình rối loạn lipid máu bằng Poloxamer 407.....................................59
Bảng 3.17. Tác dụng của viên nén GANMO lên nồng độ triglycerid ở mô hình nội
sinh.............................................................................................................................60
Bảng 3.18. Tác dụng của viên nén GANMO lên nồng độ cholesterol toàn phần ở
mô hình nội sinh....................................................................................................61
Bảng 3.19. Tác dụng của viên nén GANMO lên nồng độ HDL- cholesterol ở mô
hình nội sinh...........................................................................................................62
Bảng 3.20. Tác dụng của viên nén GANMO lên nồng độ non-HDL-C ở mô hình
nội sinh.....................................................................................................................64
Bảng 3.21. Sự thay đổi trọng lượng chuột trong thời gian nghiên cứu...................66
Bảng 3.22. Mô hình gây RLLPM bằng hỗn hợp dầu cholesterol................................68
Bảng 3.23. Tác dụng của atorvastatin lên mô hình RLLPM ngoại sinh sau 2 tuần
..................................................................................................................................... 69
Bảng 3.24. Tác dụng của Ganmo liều thấp lên mô hình RLLPM ngoại sinh sau 2 tuần
..................................................................................................................................... 69
Bảng 3.25. Tác dụng của Ganmo liều cao lên mô hình RLLPM ngoại sinh sau 2 tuần
..................................................................................................................................... 70
Bảng 3.26. Tác dụng của atorvastatin lên mô hình RLLPM ngoại sinh sau 4 tuần
..................................................................................................................................... 72

Bảng 3.27. Tác dụng của Ganmo liều thấp lên mô hình RLLPM ngoại sinh sau 4 tuần
..................................................................................................................................... 72
Bảng 3.28. Tác dụng của Ganmo liều cao lên mô hình RLLPM ngoại sinh sau 4 tuần
..................................................................................................................................... 73



DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Ảnh hưởng của viên GANMO đến trọng lượng chuột........41
Biểu đồ 3.2. Ảnh hưởng của viên nén GANMO đến hoạt độ AST............47
Biểu đồ 3.3. Ảnh hưởng của viên nén GANMO đến hoạt độ ALT............48
Biểu đồ 3.4. Ảnh hưởng của GANMO đến nồng độ creatinin...................51
Biểu đồ 3.5. Mô hình rối loạn lipid máu bằng Poloxamer 407.................59
Biểu đồ 3.6. Tác dụng của viên nén GANMO lên nồng độ triglycerid ở
mô hình nội sinh................................................................................. 60
Biểu đồ 3.7. Tác dụng của viên nén GANO lên nồng độ cholesterol toàn
phần ở mô hình nội sinh.................................................................61
Biểu đồ 3.8. Tác dụng của viên nén GANO lên nồng độ HDL-cholesterol
ở mô hình nội sinh.............................................................................63
Biều đồ 3.9. Biểu đồ tác dụng của viên nén GANMO lên nồng độ nonHDL-C ở mô hình nội sinh...............................................................64
Biểu đồ 3.10. So sánh tác dụng của GANMO liều lâm sàng và liều gấp 3
lần lâm sàng lên nồng độ lipid máu ở mô hình nội sinh. . .65
Biểu đồ 3.11. Biểu đồ tác dụng của GANMO lên nồng độ lipid máu ở mô
hình nội sinh......................................................................................... 65
Biểu đồ 3.12. Sự thay đổi cân nặng chuột cống trắng sau 4 tuần.............67
Biểu đồ 3.13. Mô hình gây RLLPM bằng hỗn hợp dầu cholesterol...........68
Biểu đồ 3.1.4. Tác dụng của GANMO lên nồng độ lipid máu ở mô hình
ngoại sinh sau 2 tuần.......................................................................70
Biểu đồ 3.15. So sánh tác dụng của GANMO liều 15,1 g/kg và liều 45,3
g/kg lên nồng độ lipid máu ở mô hình ngoại sinh sau 4

tuần.......................................................................................................... 73
Biểu đồ 3.16. Tác dụng của GANMO lên nồng độ lipid máu ở mô hình
ngoại sinh sau 4 tuần.......................................................................74


DANH MỤC HÌNH VẼ
Hình 1.1. Sơ đồ tổng quát sự chuyển hóa của chất béo..............................................6
Hình 1.2. Sơ đồ tổng quát các nguồn cung cấp TG của gan........................................7
Hình 1.3. Sơ đồ trình bày tổng quát các yếu tố liên quan trong
bệnh sinh gan nhiễm mỡ......................................................................................7
Hình 2.1. Sơ đồ quy trình sản xuất viên nén bao phim GANMO............................28
Hình 2.2. Chuột nhắt trắng chủng Swiss.........................................................................30
Hình 2.3. Chuột cống trắng chủng Wistar......................................................................31
Hình 2.4. Sơ đồ nghiên cứu tác dụng điều chỉnh RLLP trên mô hình nội sinh 34
Hình 2.5. Chuột cống trắng được uống hỗn hợp dầu cholesterol........................35
Hình 2.6. Sơ đồ nghiên cứu tác dụng điều chỉnh RLLP trên mô hình nội sinh 37


DANH MỤC ẢNH
Ảnh 3.1.

Hình thái vi thể gan chuột cống trắng lô chứng............................................................53

Ảnh 3.2.

Hình thái vi thể gan chuột cống trắng lô chứng............................................................53

Ảnh 3.3.

Hình thái vi thể gan chuột cống trắng lô trị 1.................................................................54

Ảnh 3.4.

Hình thái vi thể gan chuột cống trắng lô trị 1.................................................................54

Ảnh 3.5.

Hình thái vi thể gan chuột cống trắng lô trị 2.................................................................55

Ảnh 3.6.

Hình thái vi thể gan chuột cống trắng lô trị 2.................................................................55

Ảnh 3.7.

Hình thái vi thể thận chuột cống trắng lô chứng..........................................................56

Ảnh 3.8.

Hình thái vi thể thận chuột cống trắng lô chứng..........................................................56

Ảnh 3.9.

Hình thái vi thể thận chuột cống trắng lô trị 1..............................................................57

Ảnh 3.10. Hình thái vi thể thận chuột cống trắng lô trị 1..............................................................57
Ảnh 3.11. Hình thái vi thể thận chuột cống trắng lô trị 2..............................................................58
Ảnh 3.12. Hình thái vi thể thận chuột cống trắng lô trị 2..............................................................58

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Gan nhiễm mỡ là bệnh lý thường gặp ở các nước phát triển và có xu hướng gia
tăng rất mạnh ở các nước đang phát triển. Ở Việt Nam – một nước đang phát triển,
gan nhiễm mỡ đang có xu hướng gia tăng nhanh chóng và gây nhiều thay đổi trong
mô hình bệnh rối loạn chuyển hóa.
GNM là hậu quả của sự rối loạn quá trình biến dưỡng chất béo bên trong các
tế bào gan hoặc trong quá trình phóng thích chất béo ra khỏi gan [51], có thể do rất
nhiều bệnh gây ra hoặc do uống nhiều rượu, các bệnh về chuyển hoá, do sử dụng
thuốc và các rối loạn về dinh dưỡng. Có rất nhiều cơ chế gây ra tình trạng gan
nhiễm mỡ, một trong những cơ chế thường gặp là do sự oxy hoá acid béo ở gan bị
giảm, vì rối loạn chức năng của ty lạp thể [39]. Gan nhiễm mỡ được xem như là một
sự tích lũy của chất béo trong gan, tích lũy mỡ vượt quá > 10% trọng lượng ướt của
gan [75]. Trong gan nhiễm mỡ, lượng chất béo có thể chiếm đến 50% trọng lượng
của gan, trong đó hơn một nửa là các triglycerid. Sự tích luỹ chất béo phân bố trong
các tiểu thuỳ gan, sự phân bố này phụ thuộc vào nguyên nhân và sự kéo dài của tình
trạng gan nhiễm mỡ.
Cho đến nay, YHHĐ vẫn chưa thực sự có một phác đồ cụ thể và thống nhất để
điều trị gan nhiễm mỡ. Mặc dù việc làm giảm các yếu tố nguy cơ như béo phì, tăng
mỡ máu, đái tháo đường kiểm soát kém … đã được đề cập nhưng vẫn chưa có một
liệu pháp thực sự hiệu quả.
Theo kinh nghiệm dân gian một số vị thuốc trong YHCT như Lá trà khô, Lá
sen, Trạch tả, Thảo quyết minh, Cát căn...có tác dụng điều trị tốt gan nhiễm mỡ.
Hiện tại các chế phẩm thuốc YHCT sản xuất trong nước dùng hỗ trợ và điều trị
bệnh gan nhiễm mỡ hiện còn hạn chế và chưa phát huy hết nội lực của y học cổ
truyền (YHCT). Ngoài ra, trong xã hội hiện đại do cuộc sống bận rộn việc sử dụng
các thuốc YHCT dưới dạng thuốc sắc truyền thống không mang lại sự tiện lợi cho
người bệnh.Để việc sử dụng thuốc YHCT trở nên đơn giản, thuận lợi hơn, nhiều
nghiên cứu đã thành công trong việc chuyển từ dạng thuốc sắc sang các dạng bào

chế khác như viên nén, chè cốm… và đã được người bệnh đón nhận,

BS. Hà Thị Bích Ngọcq


2

Trong quá trình điều trị trên lâm sàng, chúng tôi đã ứng dụng bài thuốc
nghiệm phương của bác sĩ Phạm Bá Tuyến dưới dạng thuốc sắc để điều trị các
chứng trong bệnh gan nhiễm mỡ và thu được các kết quả khả quan. Với mục đích
góp phần hiện đại hóa YHCT và mang lại sự thuận tiện cho người bệnh, bài thuốc
được sản xuất dưới dạng viên nén bao phim với tên gọi GANMO. Nhằm đánh giá
tính an toàn của viên nén GANMO để có thể ứng dụng rộng rãi trong lâm sàng điều
trị bệnh gan nhiễm mỡ, tôi tiến hành đề tài: “Đánh giá độc tính và tác dụng điều
chỉnh lipid máu của viên nén bao phim GANMO trên thực nghiệm” với hai
mục tiêu:
1. Đánh giá tính độc tính cấp và bán trường diễn của viên nén bao phim GANMO.
2. Đánh giá tác dụng điều chỉnh lipid máu của viên nén bao phim GANMO
trên mô hình nội sinh và ngoại sinh.

BS. Hà Thị Bích Ngọcq


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. GAN NHIỄM MỠ THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI
1.1.1. Định nghĩa
Gan nhiễm mỡ được định nghĩa như là một sự tích lũy của chất béo trong gan,

tích lũy mỡ vượt quá > 10% trọng lượng ướt của gan, hoặc quan sát dưới kính hiển
vi thấy nhiều hơn 5% số tế bào gan chứa các hạt mỡ, khi > 50% tế bào gan có chứa
các hạt mỡ nhỏ có kích cỡ khác nhau (nhỏ đến to) và khi có lắng đọng mỡ lan tỏa
trong nhu mô gan.
Bệnh gan nhiễm mỡ có thể đơn thuần hoặc kết hợp viêm, có thể xảy ra ở
những người có sử dụng rượu hoặc không (bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu).
Đây là bệnh lý có thể diễn tiến từ từ không triệu chứng đến khi có biểu hiện viêm
gan (viêm gan mỡ không do rượu) và cuối cùng là xơ gan.
1.1.2. Dịch tễ
1.1.2.1. Trên thế giới
Theo những nghiên cứu mới đây nhất của tổ chức y tế thế giới cho thấy có hơn
100 triệu người trên thế giới hiện đang mắc bệnh gan nhiễm mỡ. Hơn 50% trong số
những người mắc bệnh thường không biết mình đang bị gan nhiễm mỡ cho đến khi
đi xét nghiệm điều trị một căn bệnh khác mới phát hiện thấy. Đặc biệt có tới hơn
70% trong số đó cho rằng căn bệnh này không mấy nguy hiểm và thường không
quan tâm và tiến hành điều trị ngay do những triệu chứng, những biểu hiện của nó
chưa rõ ràng hay chưa gây ảnh hưởng gì đến cuộc sống hiện tại của họ.
Tuy nhiên, bệnh thường gặp hơn ở những người bị đái tháo đường, béo phì và
đề kháng insulin. Khi nghiên cứu trên 1266 bệnh nhân từ 2004 – 2008,
Neuschwander –Tetri và cộng sự nhận thấy có 49% bị THA; 31% bị ĐTĐ typ 2 [72].
Theo các nghiên cứu về dịch tễ học, cho thấy tỷ lệ gan nhiễm mỡ ở nam cao
hơn nữ. Tỷ lệ gan nhiễm mỡ trong dân số tại các nước là 10- 24% và tỷ lệ này gia
tăng đến 57,5- 74% ở những người béo phì. Sự liên quan giữa béo phì với gan
BS. Hà Thị Bích Ngọcq


4

nhiễm mỡ biến thiên tăng từ 30- 100%, tiểu đường typ II là 10- 75%, tăng lipid máu
là 20- 92%. Theo nghiên cứu các chuyên gia cho rằng nguy cơ mắc gan nhiễm mỡ

tăng gấp 4,6 lần ở những người béo phì. Ngay cả khi bệnh nhân có chỉ số khối cơ
thể (BMI) bình thường, thì béo bụng, vòng bụng to cũng làm tăng nguy cơ mắc
bệnh gan nhiễm mỡ. Sự hiện diện của tiểu đường typ II làm gia tăng nguy cơ và độ
nặng của bệnh GNM. Và sự kết hợp tiểu đường và béo phì là một yếu tố nguy cơ
cộng lực. Trong số các bệnh nhân béo phì nặng có tiểu đường, 100% được tìm thấy
mắc GNM nhẹ, khoảng một nửa số bệnh nhân tăng lipid máu phát hiện có gan
nhiễm mỡ.
Viêm gan mỡ không do rượu được mô tả lần đầu vào năm 1980 và kể từ đó
nhiều nghiên cứu khác nhau đã cho thấy hậu quả nghiêm trọng của bệnh đối với cá
nhân cũng như xã hội. Vì bệnh thường không triệu chứng nên chưa biết chính xác
bao nhiêu người bị VGMKDR. Tuy nhiên, 7- 9% dân số Hoa kỳ được chẩn đoán
VGMKDR qua sinh thiết gan. Đa số bệnh nhân ở vào độ tuổi từ 40 - 60 tuổi. Nhưng
bệnh cũng có thể xảy ra ở trẻ em trên 10 tuổi và tỉ lệ mắc bệnh ở nữ cao hơn nam.
Theo ước tính của U. Ariz, có khoảng 5% dân số bị VGMKDR và 20% trong số đó
bị thừa cân [70]. Con số này theo nghiên cứu của B. Orlik là 17- 33% dân số các
nước đã phát triển [41]. Còn theo Amarapurkar, tỷ lệ hiện mắc ở khu vực châu Á
Thái Bình Dương dao động từ 5- 30 %. Theo một thống kê ở Nhật Bản, có khoảng
10% bệnh nhân bị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu có biểu hiện viêm gan. Ở
nhiều nước châu Á khác như Ấn Độ, Thái Lan, Malaysia…, tỷ lệ VGMKDR cũng
đang ngày càng tăng lên cùng với sự du nhập lối sống phương Tây [43].
1.1.2.2. Tại Việt Nam
Theo PGS.TS Phạm Thị Thu Hồ, Phó Chủ tịch Hội tiêu hóa Việt Nam cho biết
bệnh gan nhiễm mỡ đang có xu hướng gia tăng. Nguyên nhân là do rối loạn chuyển
hóa dinh dưỡng, nhiễm độc thuốc hoặc mắc các bệnh do viêm gan vi- rút (A, B, C)
và nhất là do uống rượu, bia nhiều… Nếu không điều trị, rất có thể 50% số người
bệnh gan nhiễm mỡ sẽ bị xơ hóa, trong số này 15% sẽ tiến triển đến xơ gan và 4%
sẽ bị ung thư gan. Các nghiên cứu tại Việt Nam cho thấy, bệnh lý gan nhiễm mỡ
hiện diện trong 75% người béo phì và tiểu đường tuýp 2; 50% số trẻ bị béo phì có

BS. Hà Thị Bích Ngọcq

5

gan nhiễm mỡ. Chứng viêm gan nhiễm mỡ ở vùng châu Á- Thái Bình Dương đang
trong tình trạng báo động, ước tính với tần xuất hiện mắc khoảng 10% số dân ở phía
Tây và 20 đến 30% số dân ở phía đông. Về lâu dài, nếu không điều trị, chứng viêm
gan nhiễm mỡ có thể dẫn đến những hậu quả nghiêm trọng: xơ gan, ung thư gan.
Phan Xuân Sỹ [21] khảo sát 31 bệnh nhân gan tăng âm > 3 độ so với thận thấy
GNM chiếm tới 96,8% với mức độ nhiễm mỡ từ nhẹ đến nặng. Tăng lipid máu gặp tỷ
lệ khá cao: tăng cholesterol chiếm 67,7%, tăng TG chiếm 74,2%, tăng LDL- C chiếm
54,8%, và có 5 bệnh nhân có HDL- C giảm.
Nghiên cứu của Lê Thành Lý (2001) về giá trị của siêu âm hai chiều trong
chẩn đoán GNM cho thấy: độ nhạy và độ đặc hiệu của siêu âm trong chẩn đoán
GNM là 96,8%. Tăng TG gặp 73,1% và chỉ có một trường hợp tăng cholesterol.
Nghiên cứu của Trịnh Hùng Trường [30] rối loạn lipid máu gặp ở 74% các
bệnh nhân gan nhiễm mỡ và chủ yếu là tăng TG, nồng độ các thành phần lipid máu
không khác nhau theo mức độ nặng của gan nhiễm mỡ trên siêu âm.
1.1.3. Bệnh sinh của gan nhiễm mỡ
Để hiểu cơ chế bệnh sinh của gan nhiễm mỡ thì nắm được quá trình phản ứng
sinh hóa liên quan đến tổng hợp, phân hóa, vận chuyển và bài tiết chất béo.

Sự chuyển hóa chất béo ở gan
Sự chuyển hóa chất béo ở gan được thể hiện rõ ở sơ đồ hình 1.1 và hình 1.2
(trang sau) [65].

Cơ chế bệnh sinh của gan nhiễm mỡ
Có ít nhất 4 cơ chế đưa đến sự tích tụ bất thường mỡ (chủ yếu TG) trong các tế
bào gan để tạo ra gan nhiễm mỡ.
* Do chế độ ăn giàu mỡ hoặc tăng sự phân phối acid béo đến gan:

Hầu hết các chất béo trong thức ăn được hấp thu từ ruột vào hệ bạch huyết
dưới dạng chylomicron. Chylomicron là một loại lipoprotein chứa phần lớn là TG
và một ít Phospholipid, Cholesterol và khoảng 1% apoprotein B. Chylomicron vào
hệ tuần hoàn qua ống ngực và sau đó đi qua các mao mạch của gan và mô mỡ bị
thủy phân bởi men lipoprotein lipase bên trong tế bào nội mô của mao mạch để

BS. Hà Thị Bích Ngọcq


6

phóng thích ra các acid béo và glycerol. Các acid béo nhanh chóng vào các mô mỡ
và tế bào gan để tái tổng hợp thành TG. Chylomicron thừa cũng được gan thu nhận.
Ngoài ra, TG trong các mô mỡ cũng bị thủy phân bởi men lipase nhạy cảm nội
tiết tố để phóng thích các acid béo và chúng được vận chuyển đến gan dưới dạng
acid béo tự do [62].
Acid béo ngoại sinh

Acetyl CoA
Acetyl CoA
Carboxylase

Glycerol
Phức Enzym tổng
hợp acid béo
Acyl CoA béo (Fatty Acyl CoA)

Glycerol-3-phosphate

Lipoprotein

Tỷ trọng rất
thấp
(VLDL)

Bộ golgy
TRIGLYCERIDE
Lysosome + hệ lưới võng nội mô
Lipases
Glycerol và các acid béo
Màng trong của ty lạp thể
Acyl CoA béo

Acetyl CoA

Phản ứng beta oxid hóa
trong ty lạp thể
Acetyl CoA béo

Chu trình Kreb

Tổng hợp thể ceton

Hình 1.1.1.1.1.1. Sơ đồ tổng quát sự chuyển hóa của chất béo

BS. Hà Thị Bích Ngọcq


7

Lipoprotein (LDL, Chylomicron thừa )

Chu trình tân
tạo chất béo

Triglyceride

Acid béo
tự do

Quá trình chuyển hóa

Lipoprotein
(HDL, VLDL)

Hình 1.1.1.1.1.2. Sơ đồ tổng quát các nguồn cung cấp TG của gan.
* Do sự tổng hợp acid béo hoặc giảm quá trình oxid hóa beta bên trong ty lạp
thể của tế bào gan:
Cả hai quá trình này đều làm tăng sự tổng hợp TG.
Mỡ trong thức ăn
Tế bào gan
Chylomicrons
Chylomicrons
Tàn dư
Axit béo TG

Acid béo
tự do

Apoprotein

TG

Acid béo

VLDL
Carbohydra
te

(mô mỡ)
Tổng hợp

Oxy hóa

Ty lạp thể
Trích từ Sheila Shelock,, Jame Dooly, “Nutritional and metabolic liver diseases in
Diseases of the liver and biliarysystem”, 10th edition. Blackwell science 1997:427-434

Hình 1.1.1.1.1.3. Sơ đồ trình bày tổng quát các yếu tố liên quan trong
bệnh sinh gan nhiễm mỡ
* Quá trình bài xuất TG ra khỏi tế bào gan bị suy yếu hoặc bị ức chế:

BS. Hà Thị Bích Ngọcq


8

TG được xuất khỏi gan qua việc kết hợp với Phospholipid, Cholesterol và
Apoprotein B để thành lập lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL). Quá trình này bị
suy yếu hoặc bị ức chế.
* Do sự phân phối quá tải đường carbohydrate đến gan:

Carbohydrate được hấp thụ vào cơ thể để cung cấp năng luợng và được dự trữ
dưới dạng glycogen. Sự phân phối quá tải đường carbohydrate đến gan nhanh chóng
bị biến đổi thành các acid béo từ Acetyl CoA qua quá trình ly giải đường
(Glycolysis ) và hệ quả là làm tăng sự tổng hợp TG [41].
1.1.4. Chẩn đoán GNM
1.1.4.1. Chẩn đoán lâm sàng
Gan nhiễm mỡ có thể chỉ biểu hiện với triệu chứng mệt mỏi, đầy bụng, cảm
giác khó chịu ở vùng thượng vị phải. Nếu gan to thì phần bụng trên bên phải cảm
thấy khó chụi xẩy ra khi cúi hoặc nằm nghiêng về phía bên phải [41].
Với tình trạng gan nhiễm mỡ nặng có thể có triệu chứng vàng da, đau bụng,
buồn nôn, ói mửa và gan to nhẹ. Ở những bệnh nhân gan nhiễm mỡ do những
nguyên nhân khác nhau thì cũng có kèm theo những triệu chứng toàn thân và những
dấu hiệu đặc trưng của những nguyên nhân đó.
Bệnh nhân gan nhiễm mỡ thường được phát hiện tình trạng gan to, hoặc
những sự bất thường nhẹ về chỉ số aminotransferase hoặc alkaline phosphatase khi
đi khám bệnh định kỳ [89].
1.1.4.2. Chẩn đoán siêu âm
Chẩn đoán GNM qua siêu âm theo Hagen – Ansert [38], [81]:
Hình ảnh GNM qua siêu âm 2 chiều, thời gian thực có biểu hiện đặc trưng:
tăng biên độ vang âm nhu mô gan với cấu trúc vang âm đồng nhất, kết cấu chặt chẽ
và mịn hạt.
Mức độ nhiễm mỡ gan được đánh giá qua: sự tăng âm về phía sau, độ cách
biệt vang âm giữa nhu mô gan và vỏ thận; sự rõ ràng, mờ đi hay biến mất vang âm
của thành tĩnh mạch cửa trong gan. Vang âm nhu mô gan được so sánh với vang âm

BS. Hà Thị Bích Ngọcq


9

vỏ thận bình thường ở cùng một độ sâu qua mặt cắt dọc P bên.
Trên siêu âm chia gan nhiễm mỡ làm 5 độ:
- Độ 0: Không có hình ảnh gan tăng âm, không có sự khác biệt về âm vang
giữa gan và thận.
- Độ 1: Gan tăng âm nhẹ, tăng 2 độ so với thận.
- Độ 2: Gan tăng âm > 2 độ so với thận, thành tĩnh mạch cửa vùng ngoại vi và
cơ hoành vẫn còn nhìn thấy.
- Độ 3: Gan tăng âm nhiều, tăng 3 độ so với thận, mất âm vang thành tĩnh
mạch cửa vùng ngoại vi, giảm âm vang phía sau, cơ hoành bị mờ.
- Độ 4: Gan tăng âm > 3 độ so với thận, mất âm vang thành tĩnh mạch cửa
vùng ngoại vi, giảm âm vang phía sau nhiều, cơ hoành bị mờ rất nhiều.
- Độ 5: Gan tăng âm hơn thận rất nhiều, tăng  4 độ so với thận, mất âm vang
hầu hết thành tĩnh mạch cửa, giảm âm vang phía sau rất nhiều, cơ hoành bị xoá.
Siêu âm có độ nhạy 89% và độ đặc hiệu 93% trong phát hiện GNM không do
rượu và 77%, 89% xơ gan hóa tiến triển [30].
Theo sinh thiết tế bào gan:
- Loại nhẹ (hàm lượng mỡ chiếm 5-10% trọng lượng gan)
- Loại vừa (hàm lượng mỡ chiếm 10-25% trọng lượng gan)
- Loại nặng (hàm lượng mỡ trên 30% trọng lượng gan)
1.1.4.3. Tiến bộ trong việc chẩn đoán GNM
Trước đây chẩn đoán GNM sinh thiết gan là tiêu chuẩn vàng có giá trị chẩn
đoán cao, nhưng đây là một thủ thuật xâm lấn, ít được người bệnh chấp nhận và
sinh thiết gan chỉ được chỉ định khi xuất hiện triệu chứng, và các chỉ số enzym gan
tăng kéo dài trên sáu tháng, đặc biệt khi các triệu chứng và chức năng gan ngày
càng xấu đi, hoặc khi thấy cần thiết cho việc chẩn đoán [39], [65]. Từ thập niên 80
lại nay siêu âm hai chiều được áp dụng để chẩn đoán GNM một cách rộng rãi, dễ sử
dụng, ít tốn kém cho người bệnh và có thể làm nhiều lần mà không gây hại. Siêu âm

BS. Hà Thị Bích Ngọcq

10

chẩn đoán GNM có độ nhạy và độ đặc hiệu cao. Ngoài phương pháp siêu âm thì
ngày nay nhờ sự phát triển của khoa học kỷ thuật người ta còn sử dụng chụp cắt lớp
điện toán để chẩn đoán GNM có độ chính xác cao.
1.1.5. Điều trị gan nhiễm mỡ
1.1.5.1. Tiến bộ trong quan điểm điều trị
Trước đây không có loại thuốc nào điều trị đặc hiệu đối với GNM. Ngoài chế
độ ăn kiêng, chế độ luyện tập thì việc kiêng uống rượu là cần thiết nhất. Gần đây có
một số nghiên cứu sử dụng sự cải thiện của transaminaza gan vào tổ chức học đã
chứng minh bằng cách căn thiệp về chế độ ăn và /hoặc giảm cân, acid
ursodeoxycholic, vitaminE, betain, fibrat, metformin và các thiazolidimedion [35].
Việc sử dụng các phương pháp như giảm cân, metformin hay thiazolidimedion đã
dựa trên sự kết hợp của gan nhiễm mỡ không do rượu( NAFLD) với béo phì và
kháng insulin. Nguyên lý cơ bản kháng insulin là một nguyên nhân hơn là một hậu
quả của gan nhiễm mỡ. Việc phối hợp metformin và glitazone có những cơ chế tác
dụng khác nhau phối hợp hai loại thuốc này có thể mang lại hiệu quả hơn. Cơ chế
tác dụng chủ yếu của metformin là kiểm soát sản xuất glucose tại gan, còn glitazone
tác dụng trước hết trên tình trạng kháng insulin trong tổ chức cơ và mô. Phối hợp
hai loại thuốc này sẽ có tác dụng trên hai rối loạn sinh lý bệnh học chủ yếu của bệnh
ĐTĐ typ 2 nhưng cũng có tác dụng tốt trong điều trị gan nhiễm mỡ [31], [35].
1.1.5.2. Điều trị gan nhiễm mỡ
Hiện tại, có 4 hướng chính thường áp dụng ở giai đoạn cấp của GNM gồm:
thay đổi lối sống, giảm lipid máu, tăng nhạy cảm insulin và dùng các tác nhân
chống oxi hóa.
- Thay đổi lối sống: bao gồm một chế vận động thể lực thích hợp, khẩu phần
ăn hợp lý và hạn chế các yếu tố có hại như rượu, bia...
Việc giảm cân là hết sức cần thiết, nhưng cần từ từ, vì giảm cân nhanh có thể
làm cho bệnh gan nặng lên. Người ta cho rằng mức độ giảm cân không nên quá

1,6kg/tuần ở người lớn. Giảm cân và tăng hoạt động thể lực có thể giúp duy trì sự
cải thiện về men gan, mô bệnh học của gan và mức insulin huyết tương cũng như

BS. Hà Thị Bích Ngọcq


11

chất lượng sống. Kết quả này được minh chứng qua một nghiên cứu trên 799 bệnh
nhân VGMKDR khi so sánh các chỉ số sinh hoá phản ánh tình trạng viêm gan, đề
kháng insulin giữa nhóm có và không tập aerobic. Sự cải thiện về tình trạng nhiễm
mỡ (nhưng không có viêm và xơ hóa) cùng với sự giảm các yếu tố điều hòa tổng
hợp fibrinogen của gan đã được quan sát trong một năm ở những ca phẫu thuật điều
trị béo phì. Trong một báo cáo khác, mức độ nhiễm mỡ và đề kháng insulin ban đầu
đã giảm sau khi phẫu thuật chữa béo phì một năm [43].
- Sử dụng thuốc hạ lipid máu: Việc sử dụng statin cũng như fibrate ở bệnh
nhân GNM có 2 mục tiêu là: vừa kiểm soát sự tăng lipid máu (yếu tố liên quan chặt
chẽ với GNM) vừa điều trị GNM.
Các statin, gồm cả pravastatin và atorvastatin đều có thể dùng để điều trị tăng
lipid máu ở đối tượng bị bệnh gan mạn tính với nguy cơ nhiễm độc gan ở mức tối
thiểu [35]. Các nghiên cứu lâm sàng đã cho thấy tính an toàn của việc sử dụng statin
ở những người bị các bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (BGNMKDR). Khi so
sánh giữa nhóm gồm 17 bệnh nhân được điều trị với statin trong 16 năm với 51 đối
tượng bị BGNMKDR không dùng statin, thấy rằng chỉ số xơ hoá không tăng lên ở
11 trong 17 (64%) bệnh nhân có điều trị statin và chỉ 18 trong 51 (37%) ở nhóm
còn lại.
Vào năm 2008, một nhóm tác giả ở Tây Ban Nha đã công bố kết quả nghiên
cứu về vai trò của fibrate trong điều trị bệnh VGMKDR (sau 48 tuần) cho thấy: bên
cạnh tác dụng hạ lipid máu thì men gan, mức đề kháng insulin đều giảm có ý nghĩa.
Và mặt sinh bệnh học, lipid tích luỹ trong mô gan chủ yếu là triglycerid, nên chú ý

sử dụng fibrate. Việc kết hợp statin và fibrate cũng cho thấy khả năng dung nạp tốt
và hiệu quả.
- Các thuốc làm tăng nhạy cảm insulin và một số thuốc khác:
Metformin: Một thử nghiệm có kiểm soát ở 36 bệnh nhân VGMKDR được
phân ngẫu nhiên vào một trong hai nhóm có hoặc không dùng metformin (850 mg x
2 lần mỗi ngày) kết hợp chế độ ăn hạn chế lipid và calo trong 6 tháng. Nồng độ men
gan và nồng độ insulin, peptid C trung bình trong huyết thanh đã giảm một cách có

BS. Hà Thị Bích Ngọcq


12

ý nghĩa ở cả 2 nhóm, nhưng ưu thế hơn ở nhóm có dùng metformin. Sự cải thiện
trong viêm gan hoại tử cũng đã được ghi nhận ở nhóm bệnh nhân có dùng
metformin nhưng kết quả không có ý nghĩa thống kê. Theo một thử nghiêm lâm
sàng ngẫu nhiên, khả năng bình thường hóa các men gan của metformin tốt hơn so
với giảm cân kết hợp vitamin E. Mặt khác, sự cải thiện này đạt được chỉ trong một
thời gian ngắn ở một nghiên cứu mở khác trên 15 bệnh nhân [48].
Pioglitazon: Nhiều nghiên cứu đã đánh giá vai trò của pioglitazon khi sử dụng
đơn thuần hay phối hợp với tiết thực hoặc vitamin E ở bệnh nhân VGMKDR.
Những nghiên cứu này đã cho thấy sự cải thiện về mặt sinh hóa cũng như mô bệnh
học nhờ pioglitazon nhưng sự cải thiện này dường như ngược lại do gián đoạn. Một
nghiên cứu thực hiện trên 55 bệnh nhân bị rối loạn dung nạp glucose hoặc đái tháo
đường týp 2 và VGMKDR, các đối tượng này được phân ngẫu nhiên vào một trong
hai nhóm: dùng chế độ ăn ít calo kết hợp 45mg pioglitazone mỗi ngày hoặc dùng
giả dược trong 6 tháng. Pioglitazon liên quan đến sự giảm có ý nghĩa mức các men
gan, tăng sự nhạy cảm insulin ở gan và sự cải thiện về mô bệnh học. Bệnh nhân sử
dụng pioglitazon có thể bị mệt mỏi hoặc phù nhẹ chi dưới nhưng nhìn chung sự
dung nạp điều trị là tốt. Ở một nghiên cứu khác, 74 bệnh nhân VGMKDR không bị

đái tháo đường đã được phân ngẫu nhiên vào một trong hai nhóm: dùng giả dược
hoặc 30mg pioglitazon hằng ngày cùng với chế độ ăn chuẩn kết hợp tập thể dục
[51]. Pioglitazon làm tăng cân và giảm mức glucose, HbA1c và các xét nghiệm hóa
sinh gan cũng như giảm thiểu quá trình xơ hóa và tổn thương tế bào gan.
Một liệu trình điều trị dài hạn với thiazolidinedions có thể sẽ đạt được lợi ích
quan trọng trên lâm sàng nhưng nó lại làm gia tăng nguy cơ bệnh tim. Hơn nữa,
việc điều trị này có thể liên đới đến sự tăng cân (do đó làm nặng thêm tình trạng
VGMKDR). Do vậy, cần cân nhắc kỹ lưỡng hơn giữa nguy cơ và lợi ích.
Rosiglitazon: Hiệu quả của rosiglitazon đã được đánh giá trong một thử
nghiệm ngẫu nhiên có kiểm chứng trên 63 bệnh nhân VGMKDR giữa nhóm dùng
giả dược và rosiglitazon trong 1. Những bệnh nhân dùng rosiglitazon đã có sự cải
thiện đáng kể trong mức độ thoái hóa mỡ. Tuy nhiên không có sự cải thiện ở những

BS. Hà Thị Bích Ngọcq