2 KS uc che tonghop vach 2018 đh dược Hà Nội

KHÁNG SINH
Nguyễn Thùy Dương
BM Dược lý


CÁC NHÓM KHÁNG SINH
• Ức chế tổng hợp vách
– Betalactam
– Glycopeptid (vancomycin), polypeptid (bacitracin)
• Ức chế tổng hợp protein
– Tetracyclin,Macrolid&Lincosamid,Cloramphenicol
– Aminoglycosid và spectinomycin
• Ức chế tổng hợp acid nhân: Quinolon
• Ức chế chuyển hóa: Co-trimoxazol
• Thay đổi tính thấm màng tế bào: Polypeptid


Cấu tạo vách tế bào vi khuẩn
Gram (+)

- Đặc hiệu cho vi khuẩn
- Đảm bảo hình dạng và tính toàn vẹn
- Ngăn cho VK không bị ly giải bởi áp lực thẩm thấu

Gram (-)


Kháng sinh ức chế tổng hợp vách TBVK
CHẤT ỨC CHẾ TỔNG HỢP
VÁCH TB
KS β-LACTAM

CHẤT ỨC CHẾ
β-LACTAMASE
CÁC KS KHÁC


NAcGlc-1-P

FIGURE 43–5

Glc-6-P

NAcGlc-1-P

Glc-6-P

The biosynthesis of cell wall peptidoglycan, showing the sites of action of five antibiotics (shaded bars; 1 = fosfomycin, MG
MGbuilding
2 = cycloserine, 3 = bacitracin, 4 = vancomycin, 5 = β-lactam antibiotics). Bactoprenol (BP) is the lipid membrane carrier that transports
MG
MG
1 Fosfomycin
blocks across the cytoplasmic
membrane; M, N-acetylmuramic acid; Glc, glucose; NAcGlc or G, N-acetylglucosamine.
MG

FIGURE
43–5(shaded
The biosynthesis
of cell wall peptidoglycan, showing

nthesis of cell wall peptidoglycan,
showing the sites of action of
five antibiotics
bars; 1 = fosfomycin,
2 Cycloserine
MG the sites of action of five antibiotics
= cycloserine,
3 = bacitracin,
4 =transports
vancomycin,
5 = β-lactam antibiotics). Bactoprenol (BP) is the lipid membr
n, 4 = vancomycin, 5 = β-lactam
antibiotics). Bactoprenol (BP) is2the
lipid membrane
carrier that
building
3 Bacitracin
4
Vancomycin
blocks
across
the
cytoplasmic
membrane;
M,
N
-acetylmuramic
acid; Glc, glucose; NAcGlc or G, N-acetylgluco
c membrane; M, N-acetylmuramic acid; Glc, glucose; NAcGlc or G, N-acetylglucosamine.
5 ␤-Lactams

Benzathine and procaine penicillins are formulated to delay
are sufficient to kill susceptible strains of pneumococci 5and
absorption, resulting in prolonged blood and tissue concentrameningococci.
tions. A single intramuscular injection of 1.2 million units of
Penicillin is rapidly excreted by the kidneys; small amounts are
Benzathine
and
procaine
are formulated
to delay
areissufficient
to kill suscepti
nebenzathine
penicillins penicillin
are formulated
to
delay
are
sufficient
to
kill
susceptible
ofpenicillins
pneumococci
and
maintains serum levels above 0.02 mcg/mL
excretedstrains
by other
routes. About

10% of renal
excretion
by
absorption, resulting
in filtration
prolongedand
blood
tissue concentraolonged
blood
and tissue
concentrafor 10 days,
sufficient
to treat
β-hemolyticmeningococci.
streptococcal infection.
glomerular
90%and
by tubular
secretion. Themeningococci.
normal
4
PP
tions.
A
single
intramuscular
injection
of
1.2
million

units
of
Penicillin is rapidly excreted
PP
MG
PP
MG
MG
MG
PP
MG
MG
MG
MG
lar
injection
of
1.2
million
units
of
Penicillin
is
rapidly
excreted
by
the
kidneys;
small
amounts

are
After 3 weeks, levels Periplasmic
still exceed 0.003 mcg/mL, which is enough
half-life of penicillin G is approximately 30 minutes; in renal
levels
0.02 mcg/mL
excreted
ains
serum levels
above 0.02
mcg/mL infection.
excretedA by
other
routes.
About
of renal
by hours.
space
to prevent
β-hemolytic
streptococcal
600,000
unit penicillin
failure,10%
itmaintains
may
be serum
asexcretion
long
asisabove

10
Ampicillin and
the by other routes. Abo
+benzathine
for mcg/
10and
days,90%
sufficient
tospectrum
treat
β-hemolytic
infection.
glomerular
atdose
β-hemolytic
streptococcal
infection.
glomerular of
filtration
by tubular
secretion.
The streptococcal
normal
of procaine
penicillin yields
peak concentrations
1–2
extendedpenicillins
are secreted
more slowly

than filtration and 90%
BP
BP
BP
BP
After
levels still
0.003
mcg/mL,
is enough
ceed
mcg/mL,useful
which
is enough
half-life
penicillin
is approximately
minutes;
in renal
Cytoplasmic
mL 0.003
and clinically
concentrations
for
12–24ofhours
after3G
aweeks,
penicillin
G exceed
and30have

half-lives
of 1which
hour. For
penicillins half-life
that are of penicillin G is app
membrane
streptococcal
infection.
A adjusted
600,000 according
unit
failure,
eptococcal
infection. A
600,000 unit
failure, it may tobeprevent
as longβ-hemolytic
as 10 byhours.
Ampicillin
and
thebe
single intramuscular
injection.
cleared
the
kidney,
the dose
must
to renal it may be as long as
BP

BP
BP
BP
BP
penicillin
peakslowly
concentrations
concentrations
in most
are equal
to dose
thoseof
inprocaine
function,
withyields
approximately
one
fourthofto1–2
onemcg/
third theextendednormal spectrum penicillins
yieldsPenicillin
peak concentrations
of 1–2
mcg/ tissues
extendedspectrum
penicillins
are secreted
more
than
serum. Penicillin

is also hours
excreted
and G
milk
levels
doseof being
if for
creatinine
clearance
mL
andhalf-lives
clinically
useful
concentrations
afterisa 10 mL/min
penicillin G and have half-lives
oncentrations
for 12–24
afterinto
a sputum
penicillin
andto
have
1 hour.administered
For penicillins
that12–24
are hours
3–15% of those in theCytoplasm
serum. Penetration
the by

eye,the
thekidney,
prostate,
less (be
Table
).
single PP
intramuscular
injection.
cleared by the kidney, the dose m
on.
cleared
the
doseormust
adjusted
to renal
P
GM
GMinto
PP
M 43–1
PP according
3 PP
UDP
UMP
Pc
andmost
the tissues
centralare
nervous

system
However,with
with
active
Nafcillin
is in
primarily
cleared
biliary
excretion.
Penicillin concentrations
arebyequal
to those
in Oxacillin,
function, with approximately o
in
equal to
those isin poor.function,
approximately
one
fourth to
onemost
thirdtissues
the
normal
L-Ala
L-Ala
L-Ala
inflammation
of theand

meninges,
in bacterial
meningitis,
penicillin
and cloxacillin
are
eliminated
the kidney
serum. Penicillin
is also clearance
excreted
into
sputum
and milkbytoboth
levels
doseand
being administered if cr
creted
into sputum
milk toaslevels
dose
administered
if dicloxacillin,
creatinine
is 10
mL/min
5-Glybeing
tRNA
UDP
M

concentrations
of
1–5
mcg/mL
can
be
achieved
with
a
daily
parbiliary
excretion;
no
dosage
adjustment
is
required
for
these
drugs
D-Glu
D-Glu Penetration into the eye, the prostate,
3–15%
or less (Table 43–1).
m. Penetration into the eye, the prostate, D-Glu
or less (Table 43–1
). of those in the serum.
enteral
dose
of

18–24
million
units.
These
concentrations
in
renal
failure.
Because
clearance
of
penicillins
is
less
efficient
in
L-Ala active
the central
system
is poor.
However, with
Nafcillin
is primarily cleare
ystem is poor. However, with active
Nafcillin is and
primarily
cleared nervous
by biliary
excretion.
Oxacillin,

=

ges, as in bacterial meningitis, penicillin
/mL can be achieved with a daily parUMP
million units. These concentrations

ng_Ch043_p789-808.indd 794

L-Lys

L-Lys

[Gly]5

L-Lys

the meninges,
as inthe
bacterial
penicillin
dicloxacillin, andinflammation
cloxacillin areofeliminated
by both
kidneymeningitis,
and
D-Glu
D-Ala
D-Ala
-Ala

concentrations
of 1–5 Dmcg/mL
canfor
bethese
achieved
biliary excretion;
no dosage adjustment
is required
drugswith a daily parL-Lys
enteral
of 18–24
million
units.
Thesein concentrations
in renal failure.D-Ala
Because dose
clearance
of penicillins
is less
efficient
D-Ala
D-Ala

dicloxacillin, and cloxacillin are
biliary excretion; no dosage adju
inL-Ala
renal failure. Because clearan

D-Ala

UDP

UDP
PPi
UTP

M

2

D-Ala

D-Ala

L-Ala

UDP

UDP

G
1

M

D-Glu
L-Ala

043-Katzung_Ch043_p789-808.indd 794

NAcGlc-1-P

Glc-6-P

D-Glu

L-Lys

L-Lys

D-Ala

D-Ala

9/23/11 5:51:29 PM

2

9/23/11 5:51:29 PM


CÁC b- LACTAM
• Penicilin
• Cephalosporin
• Betalactam khác
– Carbapenem
– Monobactam
– Chất ức chế betalactamase

CÁC PENICILIN
Đặc điểm chung
• Cơ chế tác dụng
• Cơ chế kháng KS penicilin


Cơ chế tác dụng của penicilin/b lactam
Vách tế bào
Màng tế bào

Vi khuẩn

Liên kết ngang do
transpeptidase

Ức chế tổng hợp
vách tế bào

Chuỗi
amino acid
Đường

Thành phần cấu tạo
Vách tế bào


Acid N- acetyl
muramic
L-ala

Acid N- acetyl
muramic
L-ala

N-acetylglucosamin

D-glu
L-lys

D-glu
L-lys

Gly

Gly

Gly

Gly

Gly

D-ala
D-ala

D-ala

Gly

Gly

D-ala

Acid N- acetyl
muramic
L-ala

N-acetylglucosamin

b lactam

N-acetylglucosamin

D-glu
Gly

Gly

Gly

Gly

Gly

D-ala

L-lys
Gly

Gly

Ï

D-glu
L-lys

Gly

Transpeptidase

D-ala

Acid N- acetyl
muramic
L-ala

N-acetylglucosamin

D-ala

Gly

Gly

Gly

Gly

Gly

β-lactam ức chế transpeptidase, enzym cần thiết tổng hợp peptidoglycan


Các β-lactam tấn công transpeptidase (Penicillin binding protein – PBP)
Cấu hình không gian tương tự giữa penicillin và D-Ala-D-Ala (cơ chất của
các transpeptidase)


Cơ chế tác dụng của penicilin/b lactam
β-lactam gây ly giải vi khuẩn (autolysis) Þ diệt khuẩn

Nguồn: Talaro KP. Foudation of Microbiology. 4th edition


Cơ chế kháng penicilin/b lactam


lysis from high osmotic pressure. The cell wall is composed of
a complex, cross-linked polymer of polysaccharides and
polypeptides, peptidoglycan (also known as murein or mucopeptide). The polysaccharide contains alternating amino sugars,

target PBPs, and (4) efflux. Beta-lactamase production is the
common mechanism of resistance. Hundreds of dif
β-lactamases have been identified. Some, such as those produ
Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, and Escherichi

Cơ chế kháng penicilin/b lactam
Ngăn cản KS
tới vị trí đích

Porin

Outer
membrane

Cell
wall
Peptidoglycan

Tạo β-lactamase

β Lactamase

Periplasmic
space
PBP

PBP

Cytoplasmic
membrane

Thay đổi cấu dạng của PBP
BơmFIGURE
tống 43–3
thuốc
A highly simplified diagram of the cell envelope of a gram-negative bacterium. The outer membrane, a lipid bilayer, is
present
in gram-negative but not gram-positive organisms. It is penetrated by porins, proteins that form channels providing hydrophilic a

(Gr âm)


CÁC PENICILIN
1. Penicilin tự nhiên
– Penicilin G, penicilin V
– Penicilin chậm

2. Penicilin kháng penicillinase (penicilin M)
3. Aminopenicilin (penicilin A)
4. Penicilin kháng Pseudomonas
– Carboxypenicilin
–

Ureidopenicilin

5. Penicilin phối hợp chất ức chế betalactamase


Penicilin tự nhiên
• Benzylpenicilin (Pen.G): tiêm
• Phenoxymethylpenicilin (Pen.V): uống
• Phổ tác dụng


Penicilin tự nhiên
• Chỉ định
1. Nhiễm khuẩn do liên cầu:
Viêm phổi, viêm màng não do Streptococcus pneumoniae
Viêm họng do Streptococcus pyogenes: penicillin V

Viêm phổi, viêm khớp, viêm màng não, viêm nội tâm mạc do Streptococcus
pyogenes
Viêm nội tâm mạc do Streptococcus viridans
Dự phòng thấp tim do liên cầu, dự phòng phẫu thuật ở bệnh nhân có bệnh van
tim: Penicillin chậm
2. Nhiễm khuẩn do Enterococcus: viêm nội tâm mạc
3. Nhiễm khuẩn do vi khuẩn kỵ khí: viêm phổi, áp xe quanh răng, áp xe não
4. Nhiễm khuẩn do não mô cầu: viêm màng não
5. Giang mai: Penicillin chậm
6. Khác: Hoại thư sinh hơi do Clostridium, bệnh bạch hầu do Dipthria, bệnh than do
Bacillus anthracis


Penicilin kháng penicillinase
• Phổ tác dụng
– Tác dụng tốt với vi khuẩn sinh penicillinase
– Kém pen.G trên các VK không sinh penicillinase
– Không có hoạt tính trên Enterococcus, Listeria
monocytogenes

• Chỉ định chung
– Trị tụ cầu tiết penicillinase
– Nhiễm khuẩn nặng do liên cầu Gr(+) (viêm màng trong
tim, viêm tủy xương, NK da và mô mềm…)

à Penicilin chống tụ cầu


Aminopenicilin
• Các thuốc

– Ampicilin,amoxicilin

• Phổ tác dụng
– Gr(+): < penicilin G
– Gr(-): > penicilin G

– à Kị khí, Enterococci, Listeria monocytogenes
– mất hoạt tính bởi penicillinase


Aminopenicilin
• Chỉ định
– Nhiễm khuẩn hô hấp trên do Streptococcus
pyogenes/pneumoniae và H. influenzae: viêm xoang,
viêm tai giữa, viêm phế quản: amox
– Nhiễm khuẩn tiết niệu không biến chứng do
Enterobacteriaceae, E. coli: ampi
– Viêm màng não do S. pneumoniae, N. menigiditis, L.
monocytogenes: amox/ampi
– Nhiễm Salmonella: ampi


Penicilin kháng Pseudomonas
• Phổ kháng khuẩn
– Gr (-) > penicilin A
– Không bền với penicillinase
• Chỉ định
– Nhiễm khuẩn nặng mắc
phải ở BV, do vi khuẩn Gr(-):
NK huyết, NK do bỏng, viêm

phổi, NK tiết niệu
– Nhiễm Pseudomonas, phối
hợp AG


Penicilin phối hợp với chất ức chế betalactamase
• Chất ức chế betalactamase
– Hoạt tính kháng khuẩn rất yếu
– Gắn vào betalactamase à mất hoạt tính enzym

• Acid clavulanic (dx oxapenam)
– Kết hợp amoxicilin (tỷ lệ 1:4= Augmentin)
– Kết hợp ticarcilin (Tinmentin, Claventin)

• Sulbactam (dx penam sulfon)
– Kết hợp ampicilin (Unasyn)

• Tazobactam
– Kết hợp piperacilin (Zosyn)


Penicilin phối hợp với chất ức chế betalactamase

Sự phát triển của E.coli dưới tác dụng của amoxicilin phối hợp và không phối hợp với a. clavulanic


Hoạt tính kháng khuẩn (MIC) của Amoxicillin và Augmentin

Nguồn: Mandell, Douglas, Bennett, Principles and practice of Infectious Diseases. 6th edition

TÓM TẮT CÁC PENICILIN
PENICILLIN

Tự nhiên
Chậm
M
A

PHỔ

CÁC THUỐC

Pen. G, Pen. V
Hẹp: Gr (+)
Procain benzylpenicilin (bán chậm)
Một số ít Gr(-)
Benzathin benzylpenicilin (chậm)
K bền (penicillinase)
Benethamin penicilin
Gr(+) sinh
Oxacilin , cloxacilin, dicloxacillin,
penicillinase
flucloxacillin
Gr(+), Gr(-)
Ampicilin, amoxicilin
K bền (penicillinase)

Carbenicilin, ticarcilin, azlocilin,
Pseudomonas K bền (penicillinase) mezlocilin, piperacilin

Gr(+), Gr(-)
Ampicilin + sulb., amoxicilin + clav.,
Phối hợp
piperacilin + tazo.
Bền penicillinase
Kháng

> Pen A, Pseu.,