Kết quả điều trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bằng infliximab kết hợp methotrexate tại bệnh viện trung ương thái nguyên

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGÔ TIẾN NHUẬN

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
BẰNG INFLIXIMAB KẾT HỢP METHOTREXATE TẠI BỆNH
VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Thái Nguyên, năm 2019


ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGÔ TIẾN NHUẬN

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
BẰNG INFLIXIMAB KẾT HỢP METHOTREXATE TẠI BỆNH
VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 8720107

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người
hướng dẫn: PGS.TS. Lưu Thị Bình

Thái Nguyên, năm 2019

i

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu, nghiên cứu nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được đăng
tải trên bất cứ tài liệu khoa học nào.
Nếu sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.
Tác giả luận văn

Ngô Tiến Nhuận


ii

LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập và làm luận văn, tôi đã nhận được sự quan
tâm giúp đỡ rất nhiều của nhà trường, bệnh viện, gia đình và bạn bè. Nhân
dịp hoàn thành luận văn này, với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin
được bày tỏ lời cảm ơn tới các thầy cô trong:
Ban Giám hiệu, Thầy cô Bộ môn Nội, Phòng đào tạo Sau đại học
trường Đại học Y Dược – Đại học Thái Nguyên.
Đảng ủy, Ban Giám đốc, khoa Cơ Xương Khớp, phòng Kế hoạch
tổng hợp, Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên đã giúp đỡ tôi, tạo điều
kiện cho tôi thu thập số liệu.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới cô PGS. TS. Lưu Thị Bình,
người thày đã trực tiếp dầy công hướng dẫn, dìu dắt tôi trong suốt quá
trình học tập và nghiên cứu. Cô là tấm gương sáng cho tôi về học tập và
làm việc, đã cung cấp cho tôi những kiến thức và phương pháp luận quý
báu, tạo điều kiện giúp tôi hoàn thành được luận văn này.

Tôi xin gửi trọn lòng biết ơn và tình cảm yêu quí nhất tới vợ, con và
người thân trong gia đình, bạn đồng nghiệp, những người đã luôn tận tình
giúp đỡ, động viên tôi trong suốt thời gian qua.
Thái Nguyên, ngày 16 tháng 04 năm 2019
Ngô Tiến Nhuận


3

CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ACR

American College of Rheumatology
Hội thấp khớp học Hoa Kỳ

BN

Bệnh nhân

CRP

C Reactive Protein - Protein C phản ứng

DAS28

Disease activity score: Điểm mức độ hoạt đông bệnh

DMARD'S Disease Modifying Anti - Rheumatic Drugs
Thuốc chống thấp khớp làm thay đổi tình trạng bệnh
IL

Interleukin

MTX

Methotrexat

NC

Nghiên cứu

NSAIDs

Non Steroid Anti Inflammation Drugs Thuốc chống
viêm không steroid

TB

Trung bình

TĐML

Tốc độ máu lắng

TGCKBS

Thời gian cứng khớp buổi sáng

TNF

Tumor Necrosis Factor: Yếu tố hoại tử u VKDT Viêm
khớp dạng thấp


4

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................. 1
Chương 1: TỔNG QUAN ............................................................................... 3
1.1. Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp................................................ 3
1.2. Thuốc ức chế TNF-alpha.......................................................................... 16
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................. 21
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................... 21
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................... 21
2.3. Nội dung nghiên cứu ................................................................................ 22
2.4. Xử lý số liệu............................................................................................. 30
2.5. Sơ đồ nghiên cứu...................................................................................... 31
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.......................................................... 32
3.1. Kết quả điều trị ........................................................................................ 32
3.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới và giai đoạn bệnh.............................................. 32
3.1.2. Đặc điểm về thời gian mắc bệnh........................................................... 32
3.1.3 Các chỉ số về mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm bắt đầu nghiên
cứu.......33
3.1.4. Kết quả điều trị của Infliximab phối hợp với Methotrexat ................... 33
3.1.5. Các chỉ số đánh giá cải thiện hoạt động bệnh ....................................... 37
3.1.6 Các chỉ số đánh giá tính an toàn của Infliximab phối hợp với
Methotrexat ..................................................................................................... 38
3.2. Xác định một số yếu tố liên quan đến điều trị Infliximab kết hợp với
Methtrexate ..................................................................................................... 40
Chương 4: BÀN LUẬN .................................................................................. 42

4.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu ................................................... 42
4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới
...................................................................................42
4.1.2. Đặc điểm về giai đoạn bệnh của hai nhóm bệnh
nhân...................................42
4.1.3 Đặc điểm về thời gian mắc
bệnh.......................................................................43
4.1.4. Các chỉ số về mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm bắt đầu nghiên
cứu.....44
4.1.5. Kết quả điều trị của Infliximab phối hợp với
Methotrexat............................50


5

4.1.6. Các chỉ số đánh giá cải thiện hoạt động bệnh
.................................................51


6

4.2. Một số yếu tố liên quan đến điều
trị...................................................................53
4.2.1. Liên quan giữa tuổi và giới với điều trị của nhóm nghiên cứu
....................53
4.2.2. Liên quan giữa thời gian mắc bệnh với điều trị của nhóm nghiên cứu
......54
4.2.3. Liên quan giữa nồng độ xét nghiệm miễn dịch với điều trị của nhóm
nghiên cứu............................................................................................. 55
Chương 5: KẾT LUẬN................................................................................... 57

5.1. Kết quả điều trị của Infliximab phối hợp với MTX trong điều trị VKDT .....
57
5.2 Một số yếu tố liên quan đến điều trị. ....................................................... 57
Chương 6: KIẾN NGHỊ .................................................................................. 58
TÀI LIỆU THAM KHẢO


7

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
Bảng 3.1: Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu
....................................................32
Bảng 3.2: Thời gian mắc bệnh trung bình
.................................................................32
Bảng 3.3: Các chỉ số về mức độ hoạt động của bệnh tại thời điểm
T0...................33
Bảng 3.4: Thời gian cứng khớp buổi sáng qua các thời điểm nghiên cứu
.............33
Bảng 3.5: Kết quả điều trị trên số khớp sưng
............................................................34
Bảng 3.6: Kết quả giảm đau theo thang điểm
VAS..................................................34
Bảng 3.7: Tốc độ máu lắng giờ thứ
nhất....................................................................36
Bảng 3.8: DAS28VSS trung bình qua các thời điểm nghiên cứu
...........................36
Bảng 3.9: RF trung bình qua các thời điểm nghiên
cứu...........................................36
Bảng 3.10: Đặc điểm nồng độ Hemoglobin trung bình qua các thời
điểm nghiên cứu

...........................................................................................................37
Bảng 3.11: Kết quả điều trị qua giảm liều các thuốc đã điều
trị..............................37
Bảng 3.12: Tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-VSS tại thời điểm 22 tuần
........................37
Bảng 3.13: Mức độ cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào
DAS28-VSS .................................................................................................................38
Bảng 3.14: GPT sau 22 tuần điều trị
..........................................................................38
Bảng 3.15: Creatinin trung bình sau 22 tuần điều
trị................................................38
Bảng 3.16: Bạch cầu trung tính sau 22 tuần điều trị
.................................................39


8

Bảng 3.17: Tác dụng không mong muốn
..................................................................39
Bảng 3.18 Liên quan giữa tuổi và giới với điều trị của đối tượng nghiên
cứu.....40
Bảng 3.19 Liên quan giữa thời gian mắc bệnh với điều trị của đối tượng
nghiên cứu....................................................................................................................40
Bảng 3.20 Liên quan nồng độ xét nghiệm miễn dịch với điều trị của đối tượng
nghiên
cứu.....................................................................................................................41


vii

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh trong viêm khớp dạng thấp................................. 5
Hình 1.2: Hình ảnh bào mòn xương và hẹp khe khớp trên Xquang .............. 8
Hinh 1.3: Sơ đồ vai trò của TNF - alpha trong cơ chế bệnh sinh của KDT ... 17
Hình 1.4: Cấu trúc của infliximab................................................................... 18
Hình 1.5: Cơ chế hoạt động của Infliximab ................................................... 18
Hình 2.1. Thước đo VAS ................................................................................ 25


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là bệnh khớp viêm mạn tính phổ biến,
có cơ chế tự miễn dịch, tổn thương cơ bản tại màng hoạt dịch, bệnh biểu
hiện bởi tình trạng khớp viêm mạn tính có xen kẽ các đợt tến triển. Bệnh
có tỷ lệ tàn phế cao do hậu quả của tình trạng hủy khớp[1].
Điều trị VKDT cần đạt mục têu lui bệnh trên lâm sàng, đồng thời làm
chậm hoặc giảm tình trạng phá hủy khớp. Trước đây, điều trị VKDT chủ yếu
là điều trị triệu chứng. Các thuốc chống thấp khớp kinh điển làm thay đổi
bệnh (Disease-modifying

antrheumatc

drugs

DMARDs)

như

methotrexat, thuốc điều trị sốt rét tổng hợp... có vai trò quan trọng trong

việc ổn định bệnh, song chưa đủ để kiểm soát bệnh trong nhiều trường
hợp[8]. Với sự tến bộ vượt bậc từ những nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh,
các thuốc sinh học (kháng TNF, ức chế tế bào B hoặc tế bào T, ức chế các
Interleukin...) còn được gọi là nhóm thuốc DMARDs sinh học. Trong nhóm
này phải kể đến các thuốc ức chế TNF alpha. Điều trị VKDT cần đạt mục tiêu
lui bệnh trên lâm sàng, đồng thời làm chậm hoặc giảm tình trạng phá hủy
khớp. Thông qua vai trò của TNF alpha trong cơ chế bệnh sinh của VKDT, là
cơ sở cho sự ra đời của các thuốc sinh học ức chế TNF alpha, trong đó có
thuốc Infliximab (Remicade). Trong tháng 11 năm 1999, Cục Quản lý Thực
phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt Infliximab để sử dụng trong
điều trị VKDT. Việc ứng dụng các thuốc ức chế TNF alpha vào điều trị bệnh
VKDT đã được chứng minh mang lại

tốt, cải thiện nhanh triệu chứng

tại khớp và triệu chứng ngoài khớp trên lâm sàng, thuốc còn có tác
dụng bảo tồn cấu trúc khớp, do vậy bảo tồn chức năng khớp, nâng cao chất
lượng cuộc sống của bệnh nhân. Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu về
hiệu quả và tính an toàn của Infliximab trong điều trị VKDT. Đặc biệt kết
quả càng rõ hơn khi điều trị phối hợp


2

Infliximab và Methotrexat .
Tại Việt Nam, Infliximab (Remicade) được đưa vào sử dụng điều trị
trên lâm sàng từ tháng 7/ 2012. Khoa Cơ xương khớp, Bệnh viện Trung ương
Thái Nguyên đã ứng dụng triển khai điều trị các thuốc sinh học cho bệnh
nhân VKDT được trên 3 năm nay, số lượng bệnh nhân điều trị thuốc sinh
học tăng đáng kể. Thuốc sinh học, trong đó có thuốc ức chế TNF – alpha

(Infliximab) đã được triển khai điều trị cho bệnh nhân bị bệnh VKDT đã đạt
rất nhiều tích cực. Tuy nhiên, việc đánh giá hiệu quả và các tác dụng phụ của
thuốc khi điều trị bằng thuốc ức chế TNF - alpha ở các bệnh nhân VKDT vẫn
chưa được theo dõi một cách hệ thống, đầy đủ và khoa học. Chính vì vậy,
chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “ Kết quả điều trị bệnh nhân viêm
khớp dạng thấp bằng Infliximab kết hợp Methotrexate tại Bệnh viện trung
ương Thái Nguyên” nhằm hai mục tiêu sau:
1. Đánh giá điều trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bằng
infliximab kết hợp methotrexate tại Bệnh viện trung ương Thái Nguyên.
2. Phân tích một số yếu tố liên quan đến điều trị của các đối tượng
trên.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp
1.1.1. Khái niệm
VKDT là bệnh lý khớp viêm tự miễn mạn tính, đặc trưng bởi sưng
đau nhiều khớp nhỏ, nhỡ, đối xứng với tổn thương cơ bản là màng hoạt
dịch (MHD).
Bệnh thường gặp ở nữ giới, tỉ lệ nữ/nam rất khác nhau tuỳ theo các
nghiên cứu nhưng không thấp hơn 3/1. Tuổi trung niên (30 – 65 tuổi) là lứa
tuổi hay gặp nhất. Bệnh có tính chất gia đình trong một số trường hợp. Nữ
giới, tuổi trung niên là những đặc điểm dịch tễ học đặc thù của bệnh VKDT.
Tại Việt Nam, VKDT chiếm khoảng 0.5% trong cộng đồng và là bệnh lý
chiếm trên 20% số bệnh nhân mắc bệnh khớp phải nằm điều trị nội trú tại
bệnh viện[1][10] [5].
1.1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

Cho đến nay, nguyên nhân gây bệnh trong VKDT vẫn còn nhiều điều
chưa sáng tỏ. Hầu hết các tác giả cho rằng VKDT là bệnh lý tự miễn với
nhiều yếu tố tham gia. Virus và các vi khuẩn thường gặp có thể đã tác động
vào yếu tố cơ địa thận lợi hoặc yếu tố môi trường làm khởi phát bệnh [1].
Yếu tố di truyền đã được tìm thấy từ lâu. Gần đây, nhiều tác giả
nhận thấy có sự liên quan chặt chẽ giữa VKDT và yếu tố kháng nguyên phù
hợp tổ chức HLA-DR4. Khoảng 60 – 70% bệnh nhân VKDT dương tính
với yếu tố này, trong khi quần thể người bình thường chỉ có khoảng
15% người có HLA-DR4 [10]
Nguyên nhân gây bệnh viêm khớp dạng thấp chưa rõ, hiện bệnh được
coi là một bệnh tự miễn dịch với sự tham gia của nhiều yếu tố
như nhiễm khuẩn hoặc di truyền. Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh


4

xâm nhập vào cơ thể gây khởi phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong
đó các tế bào lympho T đóng vai trò then chốt. Các tế bào lympho T, sau
khi tếp xúc với kháng nguyên, sẽ tập trung nhiều ở các khớp bị ảnh
hưởng và giải phóng ra các cytokin. Vai trò của các cytokin này là tác động
lên các tế bào khác, trong đó có ba loại tế bào chủ yếu: lympho B, đại thực
bào và tế bào nội mô mạch máu màng hoạt dịch. Dưới tác động của các
cytokin trên, các tế bào lympho B sẽ sản xuất ra yếu tố dạng thấp có bản chất
là các globulin miễn dịch (đa số thuộc nhóm IgG, một số thuộc nhóm
IgM), từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng tại màng hoạt dịch
khớp và gây tổn thương khớp. Các cytokin cũng hoạt hoá đại thực bào sản
xuất ra các cytokin khác gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn,
nguyên bào xơ… tăng sinh, xân lấn vào sụn tạo thành màng máu. Các tế bào
trên, đến lượt mình lại giải phóng ra một loạt các enzyme như collagenase,
stromelysin, elastase…gây huỷ hoại sụn khớp, xương. Các cytokin do tế bào

lympho T tết ra còn hoạt hoá các tế bào nội mô mao mạch màng hoạt dịch
sản xuất ra các phân tử kết dính, thu hút các loại tế bào viêm đến khoang
khớp. Các tế bào viêm này đến lượt mình lại giải phóng ra các cytokin khác…
Hậu quả của các quá trình này là hình thành màng máu màng hoạt dịch
(pannus). Pannus tăng sinh và phì đại, xâm lấn sâu vào đầu xương dưới sụn
gây nên các thương tổn thương bào mòn xương (erosion) và hủy khớp, dẫn
đến tình trạng dính và biến dạng khớp. Hiện nay, dựa trên sự hiểu biết về cơ
chế bệnh, các thuốc điều trị sinh học nhằm vào đích, ức chế từng loại tế bào,
từng loại cytokin, do đó được coi là điều trị theo mục tiêu[1] [8].
Các yếu tố thuận lợi: nhiễm khuẩn (Epstein-Barr virus, Parvo virus...
hoặc Mycoplasma, vi khuẩn đường ruột...); cơ địa (cơ thể suy yếu, chấn
thương...), hoặc yếu tố môi trường (lạnh ẩm kéo dài); tuổi, giới (trên 40; nữ);
tính chất gia đình, HLA- DR4...[8].


5

Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh trong viêm khớp dạng thấp
1.1.3. Triệu chứng lâm sàng
Sưng, nóng, đau có thể có đỏ ở nhiều khớp nhỏ, nhỡ ngoại vi có tính
chất đối xứng hai bên là những triệu chứng lâm sàng điển hình, hay gặp trong
VKDT. Các khớp hay gặp là khớp cổ tay, các khớp bàn ngón, khớp ngón gần,
khớp khuỷu, khớp gối, khớp cổ chân, khớp bàn ngón chân là các khớp hay
gặp. Khớp vai, khớp háng là các khớp ít gặp và thường khi bệnh đã diễn biến
nhiều năm. Sưng đau các khớp kiểu viêm, diễn biến thường kéo dài trên 6
tuần và nhiều đợt tái phát là các chỉ điểm tn cậy của bệnh VKDT. Ngoài ra,
cứng khớp buổi sáng (CKBS) cũng thường gặp trong các đợt tến triển của
bệnh[1] [8].
Toàn thân bệnh nhân VKDT thường bị ảnh hưởng nghiêm trọng. Gầy
sút, thiếu máu[26], chán ăn là những dấu Kết phù hợp với diễn biễn mạn

tính của bệnh. Các triệu chứng ngoài khớp như hạt dưới da (rất đặc Kết
trong VKDT nhưng ít gặp tại Việt Nam), viêm gân, dây chằng và phần mềm
cạnh khớp cũng có thể gặp. Một số trường hợp tổn thương nội tạng
như màng


6

tim, màng phổi, não thường rất nặng cần chẩn đoán sớm và điều trị tích
cực[8].
1.1.4. Cận lâm sàng
1.1.4.1. Xét nghiệm máu và dịch khớp
+ Hội chứng viêm sinh học
Hội chứng viêm sinh học, biểu hiện bởi các thông số sau
- Tốc độ máu lắng (TĐML): Các nhà khớp học đã sử dụng TĐML để
đánh giá hoạt động của bệnh VKDT và tình trạng viêm nhiễm khác, TĐML cho
phép đánh giá mức độ nặng, nhẹ của viêm. Tuy nhiên TĐML bị ảnh hưởng bởi
các yếu tố khác như tuổi, giới, sự thiếu máu, tỷ lệ fibrinogen, globulin miễn
dịch và các protein khác [14] [6].
- Tăng các protein viêm: fibrinogen,fibrin, protein C phản ứng (CRP)
tăng nhanh khi cơ thể phản ứng lại các tác nhân gây viêm sau đó giảm nhanh
khi quá trình viêm được thoái lui. Trong VKDT và một số bệnh khớp nói chung
đều tăng CRP trong giai đoạn tiến triển của bệnh [14].
Hội chứng thiếu máu: thường gặp trong quá trình viêm mạn tính.
+ Các xét nghiệm miễn dịch
- Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid Factor-RF): Năm 1940 Waaler và Rose
(1947) phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu
cừu, do đó phản ứng tìm yếu tố dạng thấp mang tên hai tác giả này: phản
ứng Waaler - Rose và/hoặc latex. Ngày nay có nhiều phương pháp định tính
và định lượng RF, xong chủ yếu dùng phương pháp hấp thụ miễn dịch, ngưng

kết hạt latex hoặc quang kế miễn dịch. Đánh giá : 50-75 % bệnh nhân VKDT
có RF (+)[13] [41] [42] [54].
- Kháng thể kháng CCP (anti - cyclic citrulinated peptde antbodies: anti
- CCP): Giá trị của chúng là xuất hiện sớm, thậm chí trước khi có viêm khớp v
à có giá trị tên lượng VKDT có hủy hoại khớp. Khi có mặt đồng thời cả RF và
Anti- CCP thì độ dặc hiệu trong VKDT rất cao. Độ nhậy của của anti - CCP trong
VKDT


7

khoảng từ 40 - 70%, nhưng độ đặc hiệu có thể cao tới 98%, nhất là khi sử
dụng những bộ test thế hệ mới (như CCP - 2). Ở những bệnh nhân có viêm
khớp chưa rõ ràng, kháng thể kháng CCP dương tính là một yếu tố tên đoán
quan trọng đối với bệnh VKDT; 90% những bệnh nhân này sẽ tến triển thành
VKDT trong vòng
3 năm. Những bệnh nhân VKDT có mặt đồng thời cả RF và anti – CCP thường
có tên lượng xấu hơn về chức năng vận động và tổn thương trên X quang [7].
Một số nghiên cứu cho thấy các bệnh nhân có dương tính với một hoặc cả hai
kháng thể RF và/hoặc Anti - CCP có đáp ứng tốt với trị liệu sử dụng thuốc
kháng tế bào B (Ritucimab) (+)[13] [41] [42].
+ Các xét nghiệm dịch khớp thường biểu hiện dịch viêm cấp với tăng
bạch cầu đa nhân không thoái hoá, ngoài ra giảm lượng muxin (test
muxin dương tính) nhưng ngày nay ít có giá trị sử dụng.
1.1.4.2. Chẩn đoán hình ảnh [34][35] [28].
Siêu âm khớp tổn thương
Phát hiện viêm màng hoạt dịch đặc biệt trong đợt tến triển. Siêu
âm có thể phát hiện tổn thương viêm màng hoạt dịch từ giai đoạn sớm
của bệnh VKDT. Ngoài ra siêu âm còn phát hiện được hình ảnh bào mòn
xương. Có thể siêu âm khớp cổ tay hoặc khớp gối để phát hiện tổn

thương trong bệnh viêm khớp dạng thấp[11].
Siêu âm Doppler năng lượng phát hiện sự tăng sinh tân tạo mạch, một
đặc trưng của quá trình viêm, làm tăng độ nhạy và độ đặc hiệu của siêu âm
2D trong phát hiện tổn thương viêm MHD [43]. Những thay đổi tín hiệu
Doppler tương ứng với mức độ tăng sinh mạch rất nhạy với các thay đổi của
phản ứng viêm và phản ánh chính xác nhất mức độ viêm khớp nên ngày càng
được sử dụng rộng rãi trong đánh giá mức độ hoạt động bệnh cũng như ứng
dụng theo dõi sau các liệu pháp điều trị [11].
Hình ảnh X-quang qui ước


8

Phù nề tổ chức phần mềm quanh khớp: là do hậu quả của viêm bao
hoạt dịch cấp.
Mất chất khoáng phần đầu xương cạnh khớp: gây ra do ít vận động và
xung huyết từng vùng xương, có thể còn có vai trò của các cytokin viêm. Các
bè xương thô, vỏ xương trở nên mỏng và xương tăng thấu quang.
Tổn thương bào mòn xương: là những tổn thương dạng khuyết xuất
hiện tại bờ rìa khớp, bề mặt khớp hoặc tổn thương dạng giả nang (hình hốc
trong xương). Tổn thương bào mòn xương được coi là tổn thương đặc hiệu
trong bệnh VKDT, là một trong các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh theo ACR.
Hẹp khe khớp: là tình trạng khoảng cách giữa các khe khớp bị hẹp lại.
Đây là triệu chứng phổ biến, gây nên bởi sự phá hủy sụn khớp. Hẹp khe khớp
trong VKDT có dấu hiệu đặc trưng là khe khớp hẹp đồng đều, mép vỏ xương
dưới sụn còn nguyên vẹn, điều này giúp phân biệt với viêm khớp nhiễm
khuẩn.
Sau một thời gian tiến triển kéo dài tình trạng hủy hoại đầu xương,
sụn khớp ngày càng nặng nề, tổ chức xơ phát triển dần dần thay thế tổ chức
viêm dẫn đến dính và biến dạng khớp. Trên Xquang biểu hiện là những tổn

thương hủy đầu xương, khe khớp hẹp nham nhở, dính khớp, bán trật khớp,
lệch trục khớp.

Hình 1.2: Hình ảnh bào mòn xương X-quang bàn tay BN VKDT [18]
Cộng hưởng từ khớp tổn thương [17]


9

Từ năm 1996; Ostergaard và Mc Queen đã tến hành chụp cộng hưởng
từ khớp cổ tay ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp để đánh giá tình trạng
viêm màng hoạt dịch. Ngoài hình ảnh bào mòn, cộng hưởng từ còn phát hiện
được hiện tượng phù xương do hiện tượng viêm màng hoạt dịch gây xung
huyết từng vùng của xương và sự xâm nhập của dịch rỉ viêm.
Nội soi khớp: có thể được chỉ định trong những trường hợp khó chẩn
đoán hoặc với những thể 1 khớp. Hình ảnh điển hình trên nội soi là sự tăng
sinh hình lông MHD với nhiều mạch máu ngoằn ngoèo. Sinh thiết làm giải
phẫu bệnh sẽ giúp ích chẩn đoán.
1.1.5. Chẩn đoán
1.1.5.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định bệnh VKDT
* Thường áp dụng theo tiêu chuẩn ACR1987. Tiêu chuẩn này được áp
dụng thống nhất ở nhiều quốc gia gồm 7 tiêu chuẩn sau[8]:
- Cứng khớp buổi sáng trên 1 giờ
- Sưng đau ít nhất 3 trong 14 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón, cổ tay,
khuỷu, gối, cổ chân và bàn ngón chân 2 bên.
- Sưng đau ít nhất 1 trong 3 vị trí khớp đặc Kết: khớp cổ tay, khớp bàn
ngón, khớp ngón gần.
Sưng đau có tính chất đối xứng.
- Có hạt thấp dưới da.
- Yếu tố dạng thấp trong huyết thanh dương tính.

- Trên Xquang có hình ảnh tổn thương điển hình
Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 tiêu chuẩn với điều kiện thời gian
diễn biến bệnh kéo dài trên 6 tuần.
* Với những trường hợp khó như VKDT thể 1 khớp hoặc VKDT giai
đoạn sớm dưới 6 tuần có thể áp dụng têu chuẩn chẩn đoán của ACR/EULAR
2010 [24][47][52]:


10

Khớp tổn thương

Điểm

+ 1 khớp lớn:

0

+ Khớp lớn:

1

+ 1-3 khớp nhỏ:

2

+ 4-10 khớp nhỏ:

3

+> 10 khớp nhỏ

5

Xét nghiệm miễn dịch

Điểm

Xét nghiệm miễn dịch
(Ít nhất phải thực hiện một xét nghiệm)
+ Cả RF và Anti CCP âm tính

0

+ RF hoặc Anti CCP dương tính thấp

2

+ RF hoặc Anti CCP dương tính cao

3

- Phản ứng viêm cấp tnh
+ Cả CPR và tốc độ máu bình thường

0

+ CRP hoặc tốc độ máu lắng tăng

1

- Thời gian bị bệnh

Điểm

+ < 6 tuần

0

+ > = 6 tuần

1

Chẩn đoán viêm khớp dạng thấp khi đạ
≥6/10 điểm
Lưu ý
- Khớp lớn bao gồm: Khớp háng, khớp gối, cổ chân, khớp khuỷu, khớp vai
- Khớp nhỏ: Khớp cổ tay, bàn ngón, khớp ngón gần
- Âm tính: RF ≤ 14 UI/ml; Anti CCP ≤17 UI/ml
- Dương tính thấp: Giá trị xét nghiệm ≤3 lần mức bình thường
- Dương tính cao: Giá trị xét nghiệm ≥ 3 lần mức bình thường


11

1.1.5.2. Tiêu chuẩn đánh giá hoạt tính (mức độ hoạt động) bệnh
Đánh giá mức độ hoạt động bệnh có ý nghĩa vô cùng quan trọng trong
quản lý và điều trị VKDT. Nó giúp đo lường mức độ tàn phá khớp, theo dõi
tình trạng bệnh giữa các lần thăm khám, đánh giá được sau các liệu pháp
điều trị, giúp tối ưu hoá quá trình điều trị theo đích. Và đặc biệt, đánh giá

mức độ hoạt động bệnh chính xác giúp đưa ra các quyết định điều trị hợp lý,
kịp thời và .
Từ những năm 1950 đến nay đã có hàng loạt các bảng điểm ra đời
nhằm tăng độ nhạy và độ đặc Kết trong đo lường các thay đổi mức độ hoạt
động bệnh. Năm 1994 hội thấp khớp học Mỹ và hội thấp học châu Âu
(ACR/EULAR) cũng như tổ chức y tế thế giới đã đưa ra bộ biến số chuẩn để
thống nhất các bảng điểm đánh giá mức độ hoạt động bệnh trên toàn thế
giới. Năm 2012, Jaclyn Anderson và cộng sự đã tập hợp các bảng điểm hiện
có, áp dụng các tiêu chuẩn loại trừ và ý kiến các hội đồng chuyên gia hàng
đầu về thấp khớp học. trên 60 bảng điểm tập hợp đã lọc ra được 6 bảng
điểm mà ACR khuyến cáo áp dụng. Trên lâm sàng thường áp dụng các bảng
điểm DAS28 (CRP hoặc ESR), SDAI, CDAI, ACR
20, ACR 50, ACR 70.
Năm 2008 George Wells và các đồng nghiệp xây dựng và áp dụng
DAS28 sử dụng CRP để chẩn đoán mức độ hoạt động bệnh của bệnh nhân
VKDT [28]. Công thức DAS 28 sử dụng protein C phản ứng (DAS 28-CRP)
DAS 28 - CRP = 0.56* (Số khớp đau) + 0.28* (Số khớp sưng)
+ 0.014*VAS + 0.36*Ln(CRP+1) + 0.96
Trong đó: VAS: đánh giá của BN hoặc thầy thuốc trên thang nhìn 100
mm. CRP: protein C phản ứng
DAS 28 < 2,6

:

Bệnh không hoạt động

2,6≤ DAS 28 < 3,2:

Hoạt động bệnh mức độ nhẹ

3,2 ≤ DAS 28 ≤ 5,1:

Hoạt động bệnh mức độ trung bình DAS 28

>5,1 :

Bệnh hoạt động mạnh


12

- Thang điểm HAQ [8][10]: Đánh giá khả năng vận động của bệnh nhân
theo bộ câu hỏi HAQ-DI (Health Assessment Question Disability Index).
Thang điểm này gồm 8 phạm trù là 1) Mặc quần áo; 2) Sự trở dậy; 3) ăn
uống; 4) Đi bộ; 5) vệ sinh thân thể; 6) Tầm với; 7) cầm nắm và vặn; 8) Các
hoạt động thường ngày. Trong mỗi phạm trù, bệnh nhân sẽ đánh dấu vào ô
thích hợp nhất về mức độ vận động của bệnh nhân trong tuần vừa qua.
Cách cho điểm:
Không gặp khó khăn = 0 điểm Rất khó khăn= 2 điểm
Hơi khó khăn = 1 điểm

Không thể làm được = 3 điểm

Điểm HAQ về mức độ khuyết tât về vận động của bệnh nhân sẽ là tổng
điểm của các phạm trù chia cho số phạm trù đó được trả lời, điểm sẽ giao
động từ
0 đến 3 điểm. Nếu có hơn 2 phạm trù không có câu trả lời, không được tính
điểm
HAQ=0: Không cần sự trợ giúp nào
HAQ=1: Cần dụng cụ trợ giúp đặc biệt

HAQ=2: Cần sự trợ giúp của người khác
HAQ=3: Cần cả sự trợ giúp của dụng cụ đặc biệt và người khác.
1.1.6. Điều trị [8] [25]
Mục têu cuối cùng trong quản lý điều trị VKDT là đạt được sự lui
bệnh hoàn toàn (remission). Sự lui bệnh hoàn toàn được định nghĩa là sự
vắng mặt của các yếu tố sau:
- Triệu chứng sưng đau khớp viêm hoạt động (khác với đau do thoái hoá).
- Cứng khớp buổi sáng.
- Chán ăn.
- Viêm màng hoạt dịch khi thăm khám khớp.
- Hình ảnh tổn thương trên phim Xquang tến triển giữa các lần thăm
khám.
- Tăng tốc độ máu lắng hoặc CRP.


13

Nếu sự lui bệnh hoàn toàn không đạt được thì mục têu quản lý
bệnh là kiểm soát sự hoạt động của bệnh, giảm đau, duy trì chức năng
vận động khớp trong các hoạt động sinh hoạt thường ngày và công việc.
Nâng cao tối đa chất lượng cuộc sống.
Để đạt được các mục têu trên, cần sự phối hợp chặt chẽ giữa
bác sĩ chuyên khoa khớp với mạng lưới y tế cơ sở cũng như các chuyên gia
về vật lý trị liệu, phục hồi chức năng cũng như các chuyên gia tâm lý, hướng
nghiệp và đặc biệt là bản thân bệnh nhân. Cần có một kế hoạch lâu dài
xuyên suốt quá trình điều trị VKDT và người bệnh cần được tham dự
cùng xây dựng kế hoạch điều trị. Thầy thuốc và bệnh nhân nên thảo luận về
tên lượng bệnh, các lựa chọn điều trị, sự liên quan đến chi phí, tác dụng
phụ, thời gian mong đợi đáp ứng thuốc cũng như các yếu tố nguy cơ. Vấn
đề tâm lý như niềm tn bệnh tật, sự tự đánh giá của người bệnh cho thấy có

ảnh hưởng đến

các liệu pháp điều trị nên cũng cần được chú ý. Các

phương pháp điều trị chính được tóm tắt như sau:
- Các thuốc giảm đau: được chỉ định theo sơ đồ bậc thang của Tổ chức
Y tế Thế giới: bậc 1 giảm đau đơn thuần (Paracetamol…); bậc 2 giảm đau kết
hợp (Paracetamol kết hợp với Codein hoặc Tramadol) như Efferalgan Codein,
Ultracet; bậc 3 Morphin.
- Các thuốc chống viêm Glucocorticoids đường toàn thân hoặc tại chỗ
có nhanh nhưng hay gây phụ thuộc. Các thuốc chống viêm non-steroid khi sử
dụng cần chú ý tác dụng phụ trên đường tiêu hoá và tm mạch [39].
- Các thuốc chống thấp khớp thay đổi cơ địa bệnh (DMARDs) như
Methotrexat, Hydrocloroquin, Salazopyrin... cần chỉ định ngay khi có chẩn
đoán và phải theo dõi các tác dụng phụ chặt chẽ[27][39]
- Các tác nhân sinh học (Remicade, Actemra, Mabthera...) được chỉ
định khi thất bại với các DMARDs kinh điển hoặc mức độ hoạt động bệnh
nặng. Các


14

thuốc này mở ra một triển vọng mới trong điều trị VKDT nhưng cần chú ý
loại trừ Lao và các bệnh nhiễm khuẩn tềm tàng cũng như các bệnh lý ác tính
khác.
- Phẫu thuật chỉnh hình, nội soi rửa khớp, cắt bỏ MHD có thể được
cân nhắc tới trong bất kỳ thời điểm nào trong quá trình quản lý bệnh.
- Vật lý trị liệu, phục hồi chức năng, hướng nghiệp, tái hoà nhập với
cộng đồng cũng như các trị liệu tâm lý khác cần được chú ý để đạt được
điều trị tốt nhất.

Điều trị sinh học
Điều trị sinh học là việc sử dụng các tác nhân sinh học hay các tác nhân
làm cải biến các đáp ứng sinh học nhằm tác động vào những mắt xích quan
trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh[33].
Định nghĩa tác nhân sinh học:
Tác nhân sinh học là các tác nhân gây chẹn hoặc tương tác với các chức
năng của các cytokine hoạt động trong cơ chế bệnh sinh của VKDT .
Các đích của các tác nhân sinh học: các cytokine (TNF - alpha, IL-6, IL1); tế bào lympho T hoặc B.
Các tác nhân sinh học
Các chất không ức chế TNF-alpha (Non- TNF)
Thuốc ức chế Interleukin 1 (IL-1): Anakira[17][22][49]
Tác dụng ức chế IL-1 làm giảm sản xuất prostaglandin của tế bào màng
hoạt dịch và tế bào sụn, giảm sản xuất Metalloproteinase là men phân hủy
chất cơ bản, từ các tế bào màng hoạt dịch hoạt động và tế bào sụn và giảm
thâm nhiễm các tế bào đơn nhân. Thuốc ức chế IL-1 được thử nghiệm lâm
sàng có biệt dược là Anakira, Kineret .
Chất đối kháng IL-6: Tocilizumab(Actemra) [4] [9] [21] [45] [50]