Đánh giá mối tương quan giữa nồng độ IGF-1 với độ dày và chức năng tâm trương thất trái của thai nhi có mẹ bị đái tháo đường thai kỳ

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường thai kỳ (ĐTĐTK) được định nghĩa là tình trạng rối loạn
dung nạp glucose ở bất kỳ mức độ nào được phát hiện lần đầu tiên trong thời
kỳ mang thai (ADA) .
Tỷ lệ ĐTĐTK ngày một gia tăng trên thế giới, tại Việt Nam tỷ lệ này là
39% (Nguyễn Khoa Diệu Vân, 2011) . ĐTĐTK gây ra rất nhiều ảnh hưởng
đến cả mẹ và thai nhi, trong đó có bệnh phì đại cơ tim thai nhi . Khoảng 30%
- 50% thai nhi có mẹ bị ĐTĐTK bị phì đại cơ tim và hoặc rối loạn chức năng
tâm trương và còn tồn tại ở 5% trẻ sau sinh, thậm trí có thể gây thai lưu hoặc
chết chu sinh cho trẻ . Thật vậy, khi đường máu của thai phụ tăng cao dẫn đến
nồng độ Insulin máu và hoormon tăng trưởng giống insulin là IGF-1 cũng tăng
lên. IGF-1 (insulin – like growth factor - 1) là một polypeptide gồm 70 acid
amin, được sản xuất chủ yếu tại gan, chịu sự điều hòa bởi GH của tuyến yên.
Hoormon này dễ dàng qua nhau thai để vào máu của thai nhi nhờ các protein vận
chuyển. Khác với người lớn, trong cơ thể thai nhi có nhiều receptor gắn với IGF1 đặc biệt trong tế bào cơ tim. Tại đây, IGF-1 có tác dụng tăng tổng hợp protein,
tăng tổng hợp glycogen và acid béo cơ tim, dẫn đến tăng sản, tăng trương lực cơ
tim. Hậu quả là gây phì đại cơ tim thai nhi .
Đã có nhiều nghiên cứu trên thế giới chứng minh rằng, nồng độ IGF-1
tăng lên trong máu của các thai phụ bị ĐTĐTK, và có mối tương quan với độ
dày thành tim của thai nhi (vách liên thất) . Thậm trí, khi nồng độ IGF-1 tăng
cao có thể gây chết lưu cho thai nhi. Hậu quả nghiêm trọng này đã được Orie
Nakamura chứng minh thông qua thử nghiệm gây sảy thai chuột bằng IGF-1 .


2

Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào về ảnh hưởng của IGF-1 đến độ dày
thành tim cũng như chức năng tim thai nhi. Vì vậy nhóm nghiên cứu thực hiện

đề tài: “Đánh giá mối tương quan giữa nồng độ IGF-1 với độ dày và chức
năng tâm trương thất trái của thai nhi có mẹ bị đái tháo đường thai kỳ” với
hai mục tiêu:
1.

Nhận xét đặc điểm độ dày thành tim và chức năng tâm trương thất
trái trên siêu âm tim thai ở thai nhi có mẹ bị đái tháo đường thai

2.

kỳ.
Nhận xét mối tương quan giữa nồng độ IGF-1 (máu tĩnh mạch mẹ)
với độ dày và chức năng tâm trương thất trái ở thai nhi có mẹ bị đái
tháo đường thai kỳ tại Bệnh viện Bạch Mai từ 10/2016 đến
10/2017.

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.Đái tháo đường thai kỳ.
1.1.1. Khái niệm.


3

Theo một số tác giả đái tháo đường thai kỳ bao gồm hai loại, một là phụ
nữ khi có thai đã bị mắc bệnh ĐTĐ từ trước, hai là bệnh lý ĐTĐ do thai
nghén gây ra. Loại thứ hai xuất hiện khi có thai và thường khỏi sau khi sinh,
một số ít sẽ có nguy cơ tiến triển thành ĐTĐ typ II sau này . Như vậy, đái
tháo đường thai kỳ bao gồm cả những khả năng bệnh nhân đã có giảm dung
nạp glucose hoặc ĐTĐ từ trước nhưng chưa được phát hiện.

Với đái tháo đường thai kỳ, tỷ lệ phát hiện cao ở giai đoạn muộn của thời
kỳ mang thai hơn là giai đoạn sớm, phần lớn các trường hợp sau sinh glucose
có thể trở về bình thường .
Hội nghị quốc tế lần thứ 4 về đái tháo đường thai kỳ của tổ chức Y tế
Thế giới (WHO) năm 1998 và Hội nghị đồng thuận chẩn đoán đái tháo đường
thai kỳ năm 2005 châu Á đã định nghĩa đái tháo đường thai kỳ như sau: “đái
tháo đường thai kỳ là tình trạng rối loạn dung nạp glucose ở bất kỳ mức độ
nào, khởi phát hoặc được phát hiện lần đầu tiên trong thời kỳ mang thai,
không loại trừ bênh nhân đó có rối loạn dung nạp glucose từ trước nhưng
chưa được phát hiện” .
1.1.2. Dịch tễ học.
Thống kê của ACOG (American Congress of Obstetricians and
Gyneacologists – Hiệp hội Sản phụ khoa Hoa Kỳ) năm 2002, tỷ lệ đái tháo
đường thai kỳ ở Hoa Kỳ dao động từ 1,6 – 15% (tùy từng bang) .
Một số thống kê khác của ACOG năm 2009: tỷ lệ ĐTĐ trên người mang
thai nói chung là 4,0% (trong đó 88% là đái tháo đường thai kỳ, 8% là ĐTĐ
typ II và 4% là ĐTĐ typ I) .
1.1.2.1.

Trên thế giới.
Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ qua một số nghiên cứu của các tác giả nước
ngoài cũng khác nhau, nhưng thường giao động từ 10% đến 30%. Sở dĩ có sự
khác biệt lớn như vậy là do phương pháp chẩn đoán khác nhau, đối tượng
nghiên cứu của các tác giả này cũng có sự khác biệt về đặc điểm chủng tộc,


4

tuổi… Một số tỷ lệ bệnh của các tác giả có thể nêu lên để tham khảo: Olarioye
JK và CS (11,6% - nghiệm pháp sàng lọc bằng xét nghiệm glucose lúc đói), tại

Hàn Quốc năm 2011, tỷ lệ ĐTĐTK là 10,6% theo nghiên cứu của Bo Kyung
Koo và cộng sự ; cao hơn ở nước Đức năm 2014-2015, ĐTĐTK ở đây là 13,2%
theo nghiên cứu của Hanne Melchior , và cao nhất ở Mỹ theo số liệu nghiên cứu
về tỷ lệ thai phụ bị ĐTĐTK theo mua trong năm, vào mùa đông dao động 2731%, vào mùa hè tỷ lệ này năm trong khoảng 28-29%, theo nghiên cứu của
Robert G. Moses và cộng sự năm 2016 .
1.1.2.2.

Tại Việt Nam.
Ở Việt Nam, hiện nay các nghiên cứu về tỷ lệ ĐTĐ ở phụ nữ lứa tuổi
sinh sản còn chưa được đầy đủ.
Trong một vài năm gần đây đái tháo đường thai kỳ bắt đầu được chú ý
đến tại Việt Nam. Tuy nhiên, những nghiên cứu về đối tượng này còn chưa
được nhiều cũng như chưa có một công bố nào trên phạm vi toàn quốc về tỷ
lệ đái tháo đường thai kỳ. Nhận xét sơ bộ cho thấy tỷ lệ mắc đái tháo đường
thai kỳ là khá cao và tình trạng này ngày càng có dấu hiệu gia tăng.
Theo một khảo sát của Tạ Văn Bình và CS tại TP. Hồ Chí Minh năm
2004, có tới 4,9% số thai phụ bị đái tháo đường thai kỳ . Đến năm 2005- 2008
trại viện phụ sản Nam Định của tác giả Lê Thanh Tùng, ĐTĐTK ở đây chiếm
6,9% . Tại bệnh viện Sản Trung Ương năm 2006- 2008 theo nghiên cứu của
Vũ Bích Nga cho kết quả cao hơn một chút là 7,8% . Tại thành phố Vinh –
Nghệ An năm 2015 theo tác giả Lê Thị Thanh Tâm, ĐTĐTK ở đây cao hơn
hẳn so với các tác giả trên là 20,5%. Còn theo tác giả Nguyễn Khoa Diệu Vân
nghiên cứu về tỷ lệ ĐTĐTK theo tiêu chuẩn ADA 2011 tại Bệnh viện Bạch
Mai thì tỷ lệ ĐTĐTK đã lên tới 39%.
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh.


5

Đái tháo đường thai kỳ được hiểu như là sự rối loạn dung nạp

carbonhydrat-glucose với các mức độ nặng nhẹ khác nhau và chỉ xuất hiện
(phát hiện) khi mang thai .
Cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường thai kỳ đến nay còn chưa rõ ràng.
Một số nhà nghiên cứu cho rằng đái tháo đường thai kỳ là một dạng đặc biệt
với các cơ chế giống như ĐTĐ typ II chỉ khác biệt là xuất hiện trong thời gian
mang thai. Một số tác giả khác lại cho rằng đái tháo đường thai kỳ là một quá
trình rối loạn chuyển hóa quá mức trên cơ sở của các thay đổi chuyển hóa
trong quá trình mang thai, đái tháo đường thai kỳ lúc này sẽ không phải do
thiếu hụt sản xuất insulin hoặc mất cân bằng insulin- glucagon mà chủ yếu là
do giảm tính nhạy cảm với insulin của các mô ngoại vi. Bằng chứng là khi
nghiên cứu quá trình chuyển hóa carbonhydrat ở các thời kỳ khác nhau của
quá trình thai nghén, người ta không thấy có sự khác nhau đáng kể ở người
mang thai bình thường với bệnh nhân đái tháo đường thai kỳ. Tuy nhiên, các
nghiên cứu gần đây cho thấy giai đoạn 1 của sự đáp ứng insulin với sự thay
đổi glucose máu ở nhóm chứng (mang thai bình thường) thường nhanh hơn so
với nhóm bị đái tháo đường thai kỳ. Trong ba tháng cuối của thời kỳ mang
thai, sự nhạy cảm với insuslin ở nhóm bị đái tháo đường thai kỳ thường giảm
hơn nhiều so với nhóm mang thai bình thường (20% so với 4%) [7], [8].
Sau đây là một số cơ chế bệnh sinh chính của đái tháo đường thai kỳ:
- Hiện tượng kháng insulin của tế bào, rối loạn chức năng tế bào .
- Yếu tố béo phì và đái tháo đường thai kỳ.
- Cơ chế giảm IRS-1 (insulin receptor substrate 1), tăng IRS-2 (insulin
receptor substrate 2).
- Rối loạn chức năng đảo tụy.
- Cơ chế tự miễn.
1.1.4. Chẩn đoán.


6

1.1.4.1.Tiêu chuẩn chẩn đoán của Hội nghị quốc tế lần

thứ 4 về

ĐTĐTK tại Mỹ năm 1998:
Các sản phụ được làm nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống sau 2
giờ với 75g glucose. Chẩn đoán ĐTĐ thai kỳ khi thai phụ có ≥ 1 giá trị bằng
hoặc cao hơn các giá trị nêu trong bảng 1.5.
Bảng 1.1.Tiêu chuẩn chẩn đoán của nghiệm pháp dung nạp glucose
đường uống sau 2giờ với 75g glucose, Theo Hội đái tháo đường Hoa
Kỳ (American Diabetes Association) năm 2017 .
Thời điểm lấy mẫu
Lúc đói
Sau 1 giờ
Sau 2 giờ

Ngưỡng giá trị chẩn đoán
5,1 mmol/l (92mg/dL)
10,0 mmol/l (180mg/dL)
8,5 mmol/l (153mg/dL)

Tiêu chuẩn này được đưa ra tại hội nghị Quốc tế lần thứ 4 về ĐTĐ thai
kỳ tại Hoa Kỳ năm 1998 và được WHO đề nghị sử dụng năm 1999. Đây là
tiêu chuẩn được nhiều tác giả sử dụng, nhất là các nước châu Âu. Tới năm
2017 thì ADA cũng khuyến cáo có thể sử dụng tiêu chuẩn này.
1.1.4.2.

Thời điểm chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ .
Năm 1998, tại hội nghị Quốc tế lần thứ tư về đái tháo đường thai kỳ, các
yếu tố nguy cơ của đái tháo đường thai kỳ được chia làm ba mức độ: nguy cơ

cao, nguy cơ trung bình và nguy cơ thấp. Dựa vào mức độ nguy cơ mà áp
dụng thời gian sàng lọc đái tháo đường thai kỳ.
Bảng 1.2. Phân loại nhóm nguy cơ và khuyến cáo sàng lọc đái tháo đường
thai kỳ của hội nghị Quốc tế lần thứ tư về đái tháo đường thai kỳ.
Nguy cơ
Nguy cơ
cao

Đặc điểm
Có một hoặc nhiều hơn các yế tố sau:
 Thừa cân, béo phì trước khi mang
thai.
 Trong gia đình có người bị ĐTĐ.
 Tiền sử ĐTĐTK.

Sàng lọc
Sàng lọc từ lần
đầu tiên đến
khám thai, nếu
không bị ĐTĐTK


7

 Tiền sử đẻ con to, xấp xỉ 4000g.
 Glucose niệu dương tính.
Nguy cơ

Không có đặc điểm của nhóm nguy cơ

trung bình

cao và nhóm nguy cơ thấp
Có tất cả các đặc điểm sau:
 Thuộc chủng tộc mà tỷ lệ ĐTĐTK rất

Nguy cơ
thấp

thì nhắc lại vào
tuần thứ 24 – 28
của thai kỳ.
từ 24 – 28 tuần
của thai kỳ.

thấp; người da đen, thổ dân châu Mỹ,
dân đảo Thái Bình Dương.
Không cần làm
 < 25 tuổi.
nghiệm pháp sàng
 Cân nặng trước mang thai và tăng cân
lọc.
trong quá trình mang thai là bình
thường (9-12kg).
 Không có tiền sử ĐTĐTK.
 Không có tiền sử sản khoa xấu.

Năm 2005, Hội nghị Quốc tế về đái tháo đường tại Bỉ cũng huyến cáo
sàng lọc cho các thai phụ có nguy cơ cao ngay từ lần khám thai đầu tiên, còn
các thai phụ khác đều được sàng lọc vào tuần thứ 24 – 28 của thai kỳ vì nếu

nhóm nguy cơ thấp không được sàng lọc sẽ có thể bỏ sót khoảng 10% đái
tháo đường thai kỳ.
1.2.Phì đại cơ tim thai nhi do đái tháo đường thai kỳ.
Đái tháo đường thai kỳ gây ra rất nhiều hệ lụy cho cả mẹ và thai nhi.
Người ta thấy con của các bà mẹ bị ÐTÐ thai kỳ khả năng bị bệnh ĐTĐ sau
này cao gấp 5 lần so với trẻ sinh ra từ người mẹ bình thường, có tỷ lệ bệnh tật
khác cũng cao hơn bình thường. Các ảnh hưởng đến trẻ không chỉ giới hạn ở
giai đoạn bào thai và sau sinh mà còn ảnh hưởng lâu dài đến đời sống sau này.
Trong ba tháng đầu của thai kỳ, ĐTĐTK có thể gây dị tật bẩm sinh, các dị tật
thường liên quan đến tim và hệ thần kinh trung ương, và có khả năng gây thai
lưu. Trong ba tháng giữa, ĐTĐTK có thể gây tình trạng: đa ối, bệnh về máu,


8

giảm dung nạp nhau thai, giảm IQ thai nhi sau này, tiền sản giật. Trong ba
tháng cuối, có thể gây ra những nguy cơ như phì đại cơ tim thai nhi, hạ đường
máu, hạn calxi máu, vàng da do tăng bilirubil, thai to, hội chứng suy hô hấp,
hạ huyết áp, chết lưu…. sau sinh có thể gây chết chu sinh . Dị tật tim ở trẻ
sinh ra từ các bà mẹ bị tiểu đường cao hơn trong thai kỳ bình thường gấp 5
lần trong đó có bệnh phì đại cơ tim là hay gặp hơn cả , những thai nhi bị phì
đại cơ tim, suy tim trong thời kỳ bào thai, có thể sẽ vẫn còn tồn tại đến sau
sinh… Và trong nghiên cứu của mình, chúng tôi đặc biệt chú trọng đến bệnh
lý phì đại cơ tim, suy chức năng tâm trương thai nhi do hậu quả của ĐTĐTK
gây ra.
1.2.1. Nguyên nhân
1.2.1.1.

Do bệnh đái tháo đường của mẹ
ĐTĐ trong thai kỳ thường xuất hiện trong ba tháng cuối, và bệnh phì đại

cơ tim thai nhi cũng hay sảy ra và phát triểm vào ba tháng cuối của thai kỳ .
Đây cũng là nguyên nhân chính gây ra bênh phì đại cơ tim cho thai nhi. Khi
glucose máu của thai phụ tăng lên sẽ dễ dàng qua nhau thai để vào trong thai
nhi làm tăng nồng độ trong máu thai nhi. Ngoài ra glucose và các chất dinh
dưỡng như acid amin, acid béo của mẹ vượt qua nhau thai kích thích các tế
bào beta trong tuyến tụy của con. Do đó, hoạt động của tế bào beta bào thai
phụ thuộc vào lượng đường trong máu mẹ và mức axit amin. Mỗi lần kích
thích, tuyến tụy thai tiếp tục tiết ra insulin để tăng cường tổng hợp glycogen
và hấp thu vào trong tế bào của thai nhi . Trong tế bào cơ tim, có nhiều thụ
thể tiếp nhận insulin vì vậy các tế bào cơ tim tăng cường hấp thu glucose
nhiều hơn các cơ quan khác và dễ dẫn đến phì đại cơ tim. Phì đại tim có thể
được gặp ở khoảng 30 - 50% trẻ sơ sinh của các bà mẹ bị tiểu đường .

1.2.1.2.

Nguyên nhân khác


9

Nguyên nhân thứ hai gây phì đại cơ tim thai nhi sau nguyên nhân bệnh
lý đái tháo đường ở phụ nữ có thai (rất hiếm gặp) đó là do đột biến gen
MYH7 (myosin heavy chain 7) , liên quan đến bệnh phì đại cơ tim do đột biến
gen có yếu tố gia đình. Chẩn đoán khi có phì đại cơ tim thai nhi nhưng không
tìm thấy bằng chứng về ĐTĐ ở thai phụ, bệnh cảnh thường nặng nề, tồn tại
lâu dài sau sinh thậm trí có thể nặng lên, trong gia đình có người bị phì đại cơ
tim. Và đặc biệt là xét nghiệm tìm thấy bằng chứng về đột biến gen.
Nguyên nhân tiếp theo cũng rất hiếm gặp đó là do hẹp van động mạch chủ
bẩm sinh: cũng không tìm thấy bằng chứng về ĐTĐ trong thời kỳ mang thai và
có thể phát hiện được hẹp van động mạch chủ ngay trên siêu âm 2D .

1.2.2. Dịch tễ học.
1.2.2.1.

Trên thế giới
Tỷ lệ thai nhi bị phì đại cơ tim thai nhi do mẹ bị đái tháo đường thai kỳ
qua một số nghiên cứu của các tác giả nước ngoài cũng khác nhau, nhưng
thường giao động từ 30% đến 50%. Sở dĩ có sự khác biệt lớn như vậy là do
phương tiện chẩn đoán khác nhau: máy làm siêu âm khác nhau, tiêu chuẩn
chẩn đoán khác nhau, có tác giả Hayati năm 2004 lấy mốc độ dày thành tim là
≥4mm , tác giả Anna B. Gonzalez năm 2014 lấy mốc thành tim dày là >
5mm , đến năm 2015 tác giả Sherif F. Elmekkawi lấy mốc ≥4,5mm, đối tượng
nghiên cứu của các tác giả này cũng có sự khác biệt về đặc điểm chủng tộc,
tuổi… Một số tỷ lệ bệnh của các tác giả có thể nêu lên để tham khảo:
Bảng 1.3. Tỷ lệ thai nhi phì đại cao tim do mẹ bị ĐTĐTK trên thế giới:
Các nghiên cứu
trên thế giới
P. Sielinsky
Hatem M.A
El. Ganzoury
Hanan.F.Mohamed
Anna B. Gonzalez

Tỷ lệ thai nhi bị
Năm

Quốc gia

1995
2008
2012

2014
2014

Brazil
Brazil
Ai Cập
Ấn Độ
Hoa Kỳ

phì đại cơ tim (%)
27
40
43,5
42
30,1


10

Carolina Rossi Palmieri
1.2.2.2.

2017

Brazil

54

Tại Việt Nam
Phì đại cơ tim đã được nói đến, phân tích và nghiên cứu rất nhiều nhưng

đều là các nghiên cứu về phì đại cơ tim trẻ nhỏ hay ở người lớn. Mặc dù các
nghiên cứu trên thế giới thấy rằng, phì đại cơ tim thai nhi hay gặp với tỷ lệ
cao như trên nhưng chưa có nghiên cứu trong nước về vấn đề này.
1.2.3. Cơ chế bệnh sinh.
Khi glucose máu của thai phụ tăng lên sẽ kích thích cơ thể tăng tiết
insulin và các hormone tăng trưởng giống insulin: IGF-1(chúng tôi sẽ đề cập
trong phần sau). Cả glucose và insulin, IGF-1 sẽ dễ dàng qua nhau thai để
vào trong thai nhi làm tăng nồng độ trong máu thai nhi. Ngoài ra glucose và
các chất dinh dưỡng như acid amin, acid béo của thai phụ vượt qua nhau thai
kích thích các tế bào beta trong tuyến tụy của thai nhi. Do đó, hoạt động của
tế bào beta bào thai phụ thuộc vào lượng đường trong máu mẹ và mức axit
amin. Mỗi lần kích thích, tuyến tụy thai tiếp tục tiết ra insulin để tăng cường
tổng hợp glycogen và hấp thu vào trong tế bào đặc biệt là tế bào cơ tim của
thai nhi vì ở đây có nhiều receptor của insulin hơn .
Sự phát triển của bào thai được điều chỉnh bởi sự liên kết với insulin đối
với thụ thể tế bào. So với người lớn, bào thai có số lượng thụ thể tăng lên. Bởi
vì tim thai đặc biệt có nhiều thụ thể, điều này có thể dẫn đến sự tăng tổng hợp
của protein cơ tim, glycogen, và chất béo vì vậy làm tăng sản và tăng trương
lực của các tế bào cơ tim, dẫn đến phì đại cơ tim . Cơ chế bệnh sinh được mô
tả thông qua sơ đồ sau:


11

Hình 1.1: Sơ đồ giải thích về sự tăng nồng độ Insulin và IGF-1 của thai nhi.
Nguồn ảnh từ Hiden. U .
Năm 2015, tại Trung tâm Thú phòng thí nghiệm của Đại học Sun Yat-sen
(Quảng Châu, Trung Quốc), tác giả Sha-Sha-Han và cộng sự đã nghiên cứu về
cơ chế gây phì đại cơ tim thai nhi bằng thử nghiệm trên chuột như sau:
Tác giả tiêm lượng glucose nhất định vào nhóm chột cái đang có thai để

nồng độ đường huyết ở chuột mẹ được duy trì ở mức cao (trên 20 mmol/l) trong
suốt chu kỳ thai nghén ở chuột đái tháo đường; Trong khi đó, những con chuột
mẹ ở nhóm chứng được kiểm soát để không có sự gia tăng glucose trong nhóm
này. Kết quả cho thấy độ dày của thành thất phải (RVAW), vách liên thất (IVS),
của thành thất trái (LVPW) trong nhóm ĐTĐ (n = 10) cao hơn đáng kể so với
nhóm đối chứng (0,68 ± 0,14 mm; 0,59 ± 0,09 mm; 0,74 ± 0,10 mm so với 0,58
± 0,06mm; 0,45 ± 0,04 mm; 0,56 ± 0,07 mm; n = 10; p <0,01) .


12

Hình 1.2: Cơ tim thai nhi chuột bị phì đại do mẹ bị ĐTĐTK.
Nguồn ảnh từ Sha - Sha Han .
Tác giả này tiếp tục thử nghiệm lấy tế bào co tim của các bao thai chuột
đi nuôi cấy vào các môi trường có nồng độ glucose khác nhau (hình 1.3): 5
mmol/l (F), 25 mmol/l (G) và 50 mmol/l (H), sau 72 giờ thì thấy rằng, tế bào
cơ tim thai chuột ở môi trường có nồng độ glucose càng cao thì càng bị phì
đại. Và từ đó tác giả đã kết luận rằng, phì đại cơ tim thai nhi là do bệnh
ĐTĐTK của mẹ gây nên.


13

Hình 1.3: Kích thước tế bào cơ tim chuột tăng lên theo nồng độ glucose
trong môi trường nuôi cấy. Nguồn ảnh từ Sha - Sha Han .
1.2.4. Chẩn đoán phì đại cơ tim thai nhi.
Chưa có tiêu chuẩn chẩn đoán thống nhất lâm sàng cho chứng phì đại
tim thai nhi. Tuy nhiên, phì đại tim thai có thể xảy ra nếu vách liên thất lớn
hơn hai độ lệch chuẩn.
Bảng tham chiếu độ dày thành tim trái thai nhi theo tuần thai:

14

Hình 1.4. Bảng tham chiếu độ dày thành tim trái thai nhi theo tuần thai.
Nguồn ảnh từ Lindsey Dallan .
Bằng phương pháp siêu âm M-mode ngay sát bờ tự do của van hai lá đo
vào cuối thời kỳ tâm trương hoặc đo độ dày thành tim trên siêu âm 2D vào
cuối thời kỳ tâm trương để đánh giá mức độ phì đại cơ tim thai nhi:

Hình 1.5: Siêu âm M-mode ở mặt cắt bốn buồng ngay sát bờ tự do của van
hai lá đo vào cuối thời kỳ tâm trương và cắt vuông góc với vách liên thất.

Nguồn ảnh của Greggory R. DeVore.


15

Hình 1.6: Đánh giá độ dày thành tim qua siêu âm tim 2D.
Nguồn ảnh của Ehab H. Nashaat .
Các báo cáo của Sherif F. Elmekkawi năm 2015 cho thấy giá trị của vách
liên thất và thành sau thất trái thai nhi bình thường < 4,5 mm trong siêu âm
màu cho thai nhi 36 tuần. Khi vách liên thất ≥ 4,5mm sẽ được chẩn đoán là
phì đại cơ tim và khi vách liên thất ≥4,5mm sẽ làm tăng nguy cơ gây chết lưu
thai nhi lên gấp 02 lần so với thai nhi bình thường . Vì vậy, chúng tôi sử dụng
giá trị 4,5 mm làm tiêu chuẩn cho kiểm tra độ dày thành tim trái thai nhi bằng
phương pháp siêu âm M-mode ở mặt cắt bốn buồng ngay sát bờ tự do của van
hai lá đo vào cuối thời kỳ tâm trương, cắt vuông góc với vách liên thất để
đánh giá độ dày thành tim thai nhi.
1.2.5. Suy chức năng tâm trương thất trái thai nhi.

1.2.5.1.

Các nguyên nhân gây suy tim thai nhi
 Không chỉ có phì đại cơ tim có thể gây suy chức năng tâm trương thất
trái nói riêng và chức năng tim toàn bộ có thai nhi nói chung. Nguyên nhân
gây suy tim ở thai nhi có thể do một số nguyên nhân sau :
+ Bệnh cơ tim: Phì đại cơ tim, viêm cơ tim.
+ Nhịp tim thai: nhịp tim nhanh, blok nhĩ thất, ngoại tâm thu...
+ Bệnh tim bẩm sinh, khối u tim.
+ Bệnh lý nhiễm trùng, tràn dịch màng phổi, màng ngoài tim thai nhi.
+ Thiếu máu, α- Thalassemia,
+ Trong trường hợp đa thai có thể do hiện tượng “ăn cắp máu thai nhi”.


16

+ Các dị tật không do tim như thoát vị cơ hoành…
1.2.5.2.

Các phương pháp đánh giá chức năng tâm trương thất trái cho thai nhi:
Đánh giá dòng chảy qua van hai lá bằng siêu âm Doppler xung (Hình
5A): Siêu âm truyền thống đánh giá CNTTr thất trái bằng Doppler dòng chảy
qua van 2 lá. Tốc độ dòng chảy qua van 2 lá liên quan trực tiếp với áp lực nhĩ
trái. Nó phản ánh sự chênh áp giữa nhĩ trái và thất trái, đồng thời nó là chỉ số
độc lập, không liên quan với khả năng giãn nở của tâm thất . Vì dòng chảy
qua van 2 lá rất phụ thuộc với sự thay đổi tiền gánh, đồng thời quan hệ giữa
vận tốc đổ đầy sớm của dòng chảy qua van 2 lá (E) với khả năng đầy máu thất
trái không phải là quan hệ tuyến tính, thêm vào nữa là có sự hòa trộn sóng E
và sóng A khi nhịp tim nhanh nên việc sử dụng dòng chảy qua van 2 lá để
đánh giá CNTTr thất trái bị hạn chế .

Siêu âm Doppler mô cơ tim (Tissue Doppler Imaging – TDI): (hình
5B) được biểu diễn dưới 3 dạng: phổ Doppler xung, dạng Doppler màu TM
và Doppler màu 2D. Siêu âm Doppler mô cơ tim không những cho phép đánh
giá CNTTh, CNTTr toàn bộ mà còn cả CNTTh, CNTTr từng vùng của thất
trái. Để đánh giá CNTTh, CNTTr từng vùng, người ta hay sử dụng dạng
Doppler xung, vị trí của cửa sổ Doppler có thể đặt tại bất cứ vị trí nào của
thành thất trái theo vị trí các ĐMV nuôi dưỡng. Tuy nhiên, vận tốc của các
sóng Doppler mô cơ tim tại các vị trí này phản ánh không chỉ vận động co và
giãn của cơ tim mà còn bị ảnh hưởng của cả vận động xoay và vận động
chuyển dịch của cơ tim trong chu chuyển tim. Để loại trừ những tác động
trên, một số tác giả đã đề xuất rằng vùng cơ tim ở nền thất trái, ngay tại vòng
van hai lá ở mặt cắt từ mỏm tim tương đối cố định trong chu chuyển tim, vận
tốc thu được tại vị trí này phản ánh hoạt động co bóp và thư giãn của cả thất
trái, nên có thể dùng để đánh giá chung cho chức năng toàn bộ thất trái .


17

A. Siêm âm Doppler xung qua van hai lá.

B. Siêu âm tim Doppler mô tại vòng van hai lá

Nguồn ảnh từ Godfrey, M. E

Nguồn ảnh từ Montse Comas

Hình 1.7: Các phương pháp siêu âm đánh giá chức năng tâm trương thất
trái thai nhi
Sóng đầu tâm trương (E’): còn gọi là vận tốc cơ tim tối đa đầu tâm
trương, là tốc độ cao nhất thu được của sóng âm ở đầu thì tâm trương (đơn vị

tính: cm/s). Sóng E’ biểu hiện sự giãn cơ tim đầu tâm trương, tốc độ của E’
liên quan đến tốc độ giãn nở cơ tim.
Sóng cuối tâm trương, tương ứng với nhĩ thu (A’): còn gọi là vận tốc cơ
tim tối đa cuối tâm tương, là tốc độ cao nhất đo được của sóng âm ở cuối thì tâm
trương (đơn vị tính: cm/s). A’ phản ánh hiện tượng giãn cơ tim thụ động do tâm
nhĩ thu và hiện tượng co của vòng van hoặc sự đổ đầy muộn của thất trái .
E' tương ứng với chức năng tâm trương, và đã được chứng minh là ít
phụ thuộc vào tốc độ dòng chảy qua van hai lá hơn so với tỷ lệ E/A. Nó có thể
được kết hợp với dòng chảy van hai lá, như tỷ số E/E', một phương pháp thậm
chí còn nhạy hơn để đánh giá rối loạn chức năng tâm trương, đây cũng là chỉ
số quan trọng và đáng tin cậy vì được chứng minh có mối tương quan chặt
chẽ với áp lực đổ đầy thất trái .
Năm 2017, tác giả M.Takano lần đầu tiên áp dụng tỷ lệ E/E’ trên tim
thai qua phương pháp Doppler cửa kép (the Dual gate Doppler method- DD)
(hình 1.8), đánh giá vận tốc sóng E và E’ trong cùng một chu chuyển tim, như
vậy sẽ đánh giá được chính xác tỷ lệ E/E’ của thai nhi. Vì những lý do trên
chúng tôi cũng áp dụng thông số E/E’ van hai lá để đánh giá chức năng tâm


18

trương thất trái thai nhi trong nghiên cứu của mình nhưng chưa áp dụng được
phương pháp Doppler cửa kép vì lý do máy siêu âm chưa có phần mềm và
bác sỹ làm siêu âm chưa thực hành phương pháp này.

Hình 1.8: Siêu âm tim Doppler cửa số kép qua van hai lá.
Nguồn ảnh từ M.Takano

Siêu âm đánh dấu mô cơ tim (Speckle tracking
echocardiography - STE): Siêu âm đánh dấu mô cơ tim (STE) được

tạm hiểu là siêu âm theo vùng cơ tim được đánh dấu dạng đốm, là một kỹ
thuật mới không xâm lấn để đánh giá chức năng toàn bộ và từng vùng của tâm
thất trái. STE cho phép đánh giá sự biến đổi hình dạng của cơ tim khi co giãn
không bị lệ thuộc vào sự dịch chuyển của quả tim và không bị lệ thuộc vào
góc giữa chùm tia siêu âm và hướng vận động cơ tim. Trước khi có STE, chỉ
có cộng hưởng từ tim là kỹ thuật duy nhất cho phép đánh giá sự biến đổi hình
dạng và sự xoay của thất trái mà không bị phụ thuộc vào góc thăm dò và có
giá trị tham chiếu cao, là tiêu chuẩn vững vàng nhưng việc sử dụng bị hạn chế
vì có tốc độ hình ảnh thấp, giá thành cao, tốn nhiều thời gian và sự phân tích
số liệu rất phức tạp. Gần đây, STE được xem như một phương pháp tốt để
đánh giá sự biến đổi hình dạng và sự xoay của thất trái . Nhưng phương pháp
này mất nhiều thời gian, cần bác sỹ siêu âm chuyên nghiệp và cũng cần có
phần mềm đọc kết quả trên máy siêu âm vì vậy chúng tôi không lựa chọn
phương pháp này trong nghiên cứu của mình.


19

1.2.5.3.Các nghiên cứu trên thế giới đánh giá CNTTr thất trái thai nhi bằng
tỷ lệ E/E’
Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về đánh giá chức năng tâm trương
thất trái thai nhi có mẹ bị ĐTĐTK. Phân tích chức năng tâm trương thất trái
của thai nhi thông qua chỉ số E/E’ van hai lá. Các tác giả nhận thấy khi thành
tim trái càng dày thì chức năng tâm thu thất trái càng giảm thông qua tỷ lệ
E/E’ càng giảm. Chưa có con số cụ thể về tỷ lệ này thì chẩn đoán chức năng
tâm trương thai nhi là suy, nhưng khi so sánh tỷ lệ E/E’ giữa các nhóm thai
nhi các tác giả thấy rằng, tỷ lệ E/E’ van hai lá nhóm thai nhi có mẹ không bị
ĐTĐTK là cao nhất nằm trong khoảng 6,7 - 7,4; và thấp nhất ở nhóm thai nhi
có phì đại cơ tim có mẹ bị ĐTĐTK 4,8 – 5,6. Tỷ lệ E/E’ của một số tác giả
trên thế giới:

Bảng 1.4. Tỷ lệ E/E’ van hai lá của thai nhi có mẹ bị ĐTĐTK trên thế
giới.
Có ĐTĐTK
Có phì đại
Không phì đại

Các nghiên cứu
trên thế giới
Chan.L.Y
Hatem M.A
Ren.Y et al
Balli.S. et al

Năm
2005
2008
2011
2014

cơ tim

cơ tim

4,87
5,6

5,05
6,1
6,64

Không
ĐTĐTK
7,4
7,33
7,0
6,67

1.2.5.4. Tại Việt Nam
Phương pháp siêu âm Doppler mô cơ tim cũng đã được áp dụng tại Việt
Nam nhiều năm nay để đánh giá chức năng tim toàn bộ hay chứng năng tâm
trương thất trái. Nhưng các nghiên cứu mới chỉ dừng lại trên trẻ em hay người
trưởng thành. Chưa có nghiên cứu nào về chức năng tâm trương thai nhi.


20

1.3. IGF-1 (Insulin – like growth factor - 1)
1.3.1. IGF-1 là gì?
Insulin-like growth factor - I (IGF-I) là một hoocmon tăng trưởng có cấu
trúc dạng polypeptide gồm 70 acid amin, được sản xuất chủ yếu bởi gan
(75%) dưới sự điều hòa bởi GH tuyến yên, nhưng nó cũng được tiết ra bởi
nhiều mô cho mục đích autocrine / paracrine (Cận tiết (paracrine): tác động
lên các tế bào đích trong không gian lân cận. Tự tiết (autocrine): cytokine do
một tế bào nào đó tiết ra lại có tác động trực tiếp lên chính nó thông qua các
thụ thể trên bề mặt tế bào). IGF-1 có độ tương đồng ≥ 60% với IGF-II và
tương đồng 50% với cấu trúc proinsulin .
IGF lần đầu tiên được mô tả bởi Salmon và Daughaday vào năm 1957,
ghi nhận rằng việc bổ sung trực tiếp hormon tăng trưởng (GH) vào sụn sườn ở
chuột nhắt bị cắt bỏ tuyến yên nhưng không thấy sự tăng trưởng đáng kể
(được đo bằng sự hấp thu phóng xạ sunfat). Liên tục dùng huyết thanh từ

những con chuột cắt bỏ tuyến yên này cũng không có hiệu quả. Tuy nhiên,
huyết thanh chuột bình thường đã kích thích sự hấp thu sulphate trong ống
nghiệm vào sụn sườn ở chuột nhắt từ chuột bị cắt bỏ tuyến yên. Những kết
quả này đã chứng minh sự tồn tại trong huyết thanh của một "yếu tố sulfat"
kích thích sự kết hợp của Sulfate bằng sụn xương .
Sau đó đã có rất nhiều các nghiên cứu về IGF, nhưng đến hơn 20 năm
sau, vào năm 1978 nghiên cứu sâu hơn về somatomedins do Rinderknecht và
Humbel tiến hành nghiên cứu và kết quả là việc khám phá ra rằng các phân
tử này có các chuỗi amino axit giống hệt nhau thành "hai dạng của một
hoocmon giống như insulin có ảnh hưởng đến tăng trưởng tế bào và tế bào
chiếm ưu thế so với các thông số chuyển hóa ". Do đó, theo cấu trúc tương
đồng với proinsulin, cuối cùng chúng được đổi tên thành "các phân tử giống
insulin: IGF-I và II ", các phân tử cũng đáp ứng được tất cả các tiêu chí của
hormone tăng trưởng .


21

1.3.2. Tác dụng của IGF-1

Hình 1.9: Tác dụng của IGF-1 lên sự phát triển của cơ thể.
Nguồn ảnh từ Puche.J.E .
IGF-1 là hormone tăng trưởng, có tác dụng tăng quá trình đồng hóa, tăng
cường hấp thu glucose, acid amin. Vì vậy, nó có tác dụng kích thích tăng
trưởng, tăng tăng phân chia và biệt hóa tế bào thông qua các thụ thể của
chúng trên bề mặt tế bào các cơ quan đích . Như hình 1.8 đã sơ lược về tác
dụng của IGF-1, IGF-1 có tác dụng tăng trưởng trên hầu hết các cơ quan trong
cơ thể. Và trong phần tổng quan của mình, chúng tôi xin đề cập đến tác dụng
của IGF-1 trên thai nhi, đặc biệt là trên tim thai.
1.3.3. Tác dụng của IGF-1 với thai nhi.

IGF đã được chứng minh là có vai trò rất quan trọng trong sự phát triển
và sự khác biệt của bào thai , mặc dù mô hình biểu hiện và sự phong phú của
IGF khác nhau giữa các cơ quan. Ví dụ, trong gan thai nhi, thận và tim thấp
hơn IGF-II, trong khi chúng dần dần tăng lên sau khi sinh (vì nồng độ IGF-I
tập trung chủ yếu trong huyết thanh). Tuy nhiên, biểu hiện IGF-I trong phổi,
cơ, và dạ dày của thai nhi cao hơn so với sau sinh .


22

IGF-I là một hoocmon có liên quan cả ở trạng thái phôi thai và sau sinh.
Mặc dù nó chủ yếu được sản xuất bởi gan, hầu như mọi mô có thể tiết ra IGFI một lượng rất nhỏ cho mục đích autocrine / paracrine của cơ quan đó. Trong
khi những hoạt động của IGF-I sau khi sinh đang được công nhận, vai trò sinh
lý của IGF-II vẫn còn chưa được hiểu rõ ở giai đoạn này . Điều thú vị là có
báo cáo rằng, GH không cần thiết cho sự tăng trưởng của thai nhi trong tử
cung, một phát hiện được hỗ trợ bằng chứng rằng thiếu hụt GH không làm
giảm đáng kể kích thước thai nhi khi sinh . Ngược lại, bất hoạt các đột biến
của IGF-I hoặc thụ thể của nó, đã xác định rõ ràng rằng IGF-I là một chất điều
tiết chính của sự phát triển thai nhi trong tử cung . Do đó, những phát hiện
này cho thấy vai trò tăng trưởng của IGF-I đối với sự phát triển của thai nhi
trong tử cung là độc lập với GH.
Khi thiếu hụt IGF-1 khi mang thai:
Sự phát triển của bào thai là một quá trình phức tạp liên quan đến các
yếu tố mẹ, nhau thai và bào thai từ bản chất di truyền, môi trường và dinh
dưỡng. Giới hạn phát triển trong tử cung là một vấn đề sinh sản quan trọng
ảnh hưởng đến 5% số trường hợp mang thai và sẽ ảnh hưởng đến tiềm năng
tăng trưởng của thai nhi. Trẻ sơ sinh bị chậm phát triển ở bào thai / trẻ sơ sinh
bị tăng trưởng chậm có thể gây chết lưu thai nhi và chết chu sinh trẻ sơ sinh
và tăng nguy cơ rối loạn lâm sàng trong tuổi trưởng thành, như bệnh tim
mạch, tiểu đường và béo phì . Trong giai đoạn trước khi sinh, những điểm

khác biệt giữa GH và IGF-I được thể hiện rõ ràng. Trong khi sự nhạy cảm của
GH đối với người và ở chuột chuyển gen chỉ có sự chậm phát triển nhẹ ở tuổi
dậy thì như đã nêu ở trên , thiếu IGF-I ở trạng thái thai nghén cho thấy sự
chậm phát triển sau sinh chậm nghiêm trọng . Thật thú vị, trái ngược với sự
thiếu nhạy cảm của hoocmon tăng trưởng (GH), các con vật thiếu IGF-I bị
suy giảm thần kinh, như đã được báo cáo trong một bệnh nhân có khiếm
khuyết trong gen IGF-I. Do đó, dường như IGF-I là cần thiết cho sự phát triển
của trí não bình thường của thai nhi trong tử cung trong khi sự nhạy cảm GH
có thể được hồi phục do sản xuất IGF-I độc lập với GH nội tạng.


23

1.3.4. IGF-1 tăng trong bệnh lý phì đại cơ tim thai nhi
1.3.4.1.

Cơ chế bệnh sinh
Khi glucose máu của thai phụ tăng lên sẽ kích thích cơ thể tăng tiết
insulin và các hormone tăng trưởng giống insulin: IGF-1, IGF-2. Cả glucose
và insulin, IGF-1, IGF-2 sẽ dễ dàng qua nhau thai để vào trong thai nhi. IGF1
và IGF2 là những yếu tố tăng trưởng quan trọng trong sự phát triển của bào
thai. Cả hai đều được tổng hợp trong nhau thai và thai nhi với sự chồng chéo
đáng kể ở vị trí của IGFs trong các loại tế bào nhau thai khác nhau, đặc biệt là
trong các tế bào trung mô như đại thực bào và các tế bào nội mạc. Trong khi
IGF-1 có mặt trong thời gian hợp bào và lá nuôi tế bào ở tất cả các giai đoạn
trong thời kỳ mang thai thì IGF-2 không được tìm thấy trong hợp bào . Hơn
nữa protein vận chuyển IGF-1 là IGFBP1 có rất nhiều trên bề mặt tế bào lá
nuôi của rau thai và lá nuôi tử cung thai phụ, dẫn đến làm tăng nồng độ IGF-1
trong máu thai nhi (hình 1.1). Ngoài ra glucose và các chất dinh dưỡng như
acid amin, acid béo của thai phụ vượt qua nhau thai kích thích các tế bào beta

trong tuyến tụy của thai nhi. Glucose máu của nhi tăng lên sẽ kích thích các tế
bào gan của thai nhi tăng tiết IGF-1 để tăng cường tổng hợp glycogen và hấp
thu vào trong tế bào của thai nhi . Khác với người trưởng thành, trên bề mặt
tế bào của thai nhi có nhiều receptor tiếp nhận IGF-1. Đặc biệt trên tế bào cơ
tim, tại đây IGF-1 có tác dụng tăng cường tổng hợp protein cơ tim, tăng
cường tổng hợp glycogen và acid béo cho cơ tim, làm cho cơ tim tăng sản,
tăng trương lực cơ tim dẫn đến phì đại cơ tim. Cơ chế bệnh sinh được mô tả
thông qua sơ đồ tại hình 1.1 trong mục 1.2.3.
Sự khác biệt về tăng nồng độ IGF-1 và IGF-2 còn được thấy rõ trong thử
nghiêm gây tăng đường huyết ở chuột trong nghiên cứu của Verónica White năm
2015 . Khi so sánh giữa nhóm bệnh và nhóm chứng thì tác giả thấy rằng nồng độ


24

IGF-1 của nhóm bị ĐTĐ tăng lên gấp 200% so vơi nhóm chứng, trong khi đó
nồng độ IGF-2 không tăng, thậm trí còn thấp hơn nhóm chứng.

Hình 1.10: Sự khác biệt về nồng độ IGF-1 và IGF-2 ở bào thai chuột có mẹ
bị ĐTĐTK và không bị ĐTĐTK.
Nguồn ảnh từ White V. .
Song song với việc tăng nồng độ IGF-1 thì nồng độ protein vận chuyển
IGF-1 cũng tăng cao, đó là IGFBP1. IGFBP1 có nhiều nhất trong dạ dày, tiếp
đó là trong tim thai nhi.

Hình 1.11: Nồng độ protein vận chuyển IGF-1 có nhiều trong tim thai nhi.
Nguồn ảnh từ White, V. .
Và điều đó cũng chứng minh vì sao trong tim thai nhi nồng độ IGF-1
cũng là cao nhất.

25

Hình 1.12: Sự phân bố nồng độ IGF-1, IGF-2, receptor và protein vận
chuyển của chúng trong tim của thai nhi.
Nguồn ảnh từ White. V .
Thử nghiệm của tác giả M. C Delaughter năm 1999 xác định ảnh hưởng
của IGF-1 đến bệnh phì đại cơ tim và chức năng tim bằng cách tiêm thêm một
lượng IGF-1 cho những con chuột biến đổi gen, theo dõi sự thay đổi và đưa ra
kết luận: nồng độ IGF-1 tăng lên làm tim của những con chuột biến đổi gen to
hơn so với bình thường (13 x 9,2mm so với 9,9 x 6,3mm). Không chỉ làm phì
đại cơ tim mà IGF-1 còn làm giảm chức năng tâm trương và tâm thu của
chuột .

Hình 1.13: Mô bệnh học cơ tim chuột phì đại do tăng nồng độ IGF-1 trong máu.
Nguồn ảnh từ M. C Delaughter
1.3.4.2.

Các nghiên cứu trên thế giới