ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ CỦAPHÁC đồ VINORELBINE và GEMCITABINETRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ GIAI đoạn IIIB – IV

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi cho đến nay vẫn là một gánh nặng lớn cho bệnh nhân và
cộng đồng . Với 1,8 triệu trường hợp mới và 1,59 triệu ca tử vong vào năm
2012, ung thư phổi là một trong những loại ung thư phổ biến nhất và có tỷ lệ
tử vong cao nhất trên toàn thế giới[1][2].
Ung thư phổi không phải là tế bào nhỏ (NSCLC) chiếm trên 80% các
trường hợp ung thư phổi. Các bệnh nhân bị bệnh giai đoạn sớm có thể được
chữa trị bằng phẫu thuật cắt bỏ, tuy nhiên hầu hết bệnh nhân NSCLC đều
phát hiện ở giai đoạn bệnh tiến triển, không thể phẫu thuật. Giai đoạn này
điều trị toàn thân bằng hóa trị, các thuốc điều trị đích , miễn dịch trị liệu là
biện pháp được áp dụng chủ yếu[3][4].
Vinorelbine, một alkaloid vinca tổng hợp, đã được chứng minh tính an
toàn cao và hiệu quả điều trị nhất quán giữa các thử nghiệm ngẫu nhiên trong
điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển. Phác đồ kết hợp
Carplatin và vinorelbine là một trong các phác đồ chuẩn hiện nay được
NCCN và ESMO hướng dẫn áp dụng cho các bệnh nhân giai đoạn này[5][6]
[7].
Trong những năm gần đây việc sử dung các thuốc điều trị ung thư bằng
đường uống tăng lên và lợi thế của hình thức điều trị này cũng đã được chứng
minh. Do loại bỏ sự khó chịu, căng thẳng và các biến chứng tiềm ẩn liên quan
đến đường truyền nên phướng pháp này được áp dụng thường xuyên hơn và
giúp cho bệnh nhân tuân thủ điều trị tốt hơn [8][9][10].
Viên vinorelbine uống có hoạt tính tương tự như vinorelbine truyền tĩnh
mạch[11]. Thuốc đã được chứng minh hiệu quả và khả năng dung nạp tốt trên
lâm sàng [12].


2
Phác đồ điều trị ung thư giảm nhẹ lý tưởng là có hiệu quả, vô hại và dễ

quản lý. Liệu pháp kết hợp dựa trên nền muối platin được coi là tiêu chuẩn
trong điều trị bước một ở đa số bệnh nhân ung thư phổi tế bào không tiến
triển. Tuy nhiên, lợi ích về kéo dài thời gian sống thêm và giảm nhẹ triệu
chứng là khiêm tốn, trong khi các tác dụng phụ phụ là phổ biến, kể cả khi lựa
chọn carboplatin thay cho cisplatin [13]. Vì vậy tìm kiếm các phác đồ thay
thế có thể cải thiện chất lượng cuộc sống trong khi vẫn duy trì hiệu quả, vẫn
luôn được nghiên cứu . Kết hợp hai chất không platinum hiện đại thế hệ thứ
ba như docetaxel, paclitaxel, pemetrexed là phương pháp với mong muốn
giải quyết vấn đề này. Một số thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đã so sánh
phối hợp trên nền muối platin với vinorelbine và gemcitabine (VG) [14][15]
[16]. Hầu hết các nghiên cứu này đều chứng minh rằng VG có hiệu quả nhưng
ít độc hơn các kết hợp platin tương ứng. Tuy nhiên, một nghiên cứu [11] so
sánh VG với vinorelbine cộng với carboplatin (VC), cả hai phác đồ dùng
trong thời gian 3 tuần với tối đa là 6 chu kỳ. Nghiên cứu đã tìm thấy sự sống
còn cao hơn 3 tháng và độc tính thấp hơn khi kết hợp vinorelbine và
gemcitabine.
Chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm mục tiêu:
1.

Đánh giá kết quả điều trị và tác dụng không mong muốn của phác đồ
Vinorelbine và Gemcitabine trên bệnh nhân ung thư phổi không tế
bào nhỏ giai đoạn muộn

2.

Đánh giá thời gian sống thêm.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
I. THUỐC DÙNG TRONG NGHIÊN CỨU
1.1. Vinorelbine
Là thuốc chống ung thư thuộc nhóm Vinca alkaloid thế hệ 3 .
Công thức hóa học của Vinorelbine
* Tên thuốc Navelbine viên nang mềm chứa Vinorelbine hàm lượng 20
mg và 30mg
* Cơ chế tác dụng : Gắn với ống, làm mất liên kết polime của các vi ống,
do dó ức chế gián phân, tương tự như các Vinca alkaloid khác. Ít tác dụng tới
các vi ống của sợi trục thần kinh nên độc với hệ thần kinh thấp hơn.
* Chỉ định + Ung thư biểu mô tuyến vú di căn. + Ung thư phổi không tế
bào nhỏ. * Liều lượng, cách dùng + 30 mg/m2 truyền tĩnh mạch nhanh trong
vòng 6-10 phút hàng tuần, dùng đơn độc hoặc phối hợp với cisplatin. + 20
mg/m2 truyền tĩnh mạch nhanh trong vòng 6-10 phút, theo liệu trình khác
nhau, khi dùng phối hợp các thuốc gây độc tính tủy xương khác.
Liều dùng trong nghiên cứu Vinorelbine 30mg/m2 Truyền tĩnh mạch
ngày 1 và 8, chu kỳ 21 ngày
* Độc tính
+ Ức chế tủy xương hay giảm bạch cầu hạt, hiếm khi giảm tiểu cầu, đôi
khi gây thiếu máu.
+ Buồn nôn, nôn hay giặp nhưng thường nhẹ hoặc trung bình.
+ Da và niêm mạc : rụng tóc, ỉa lỏng nhẹ, và viêm miệng đôi khi sẩy ra,
phản ứng viêm nặng tại vị trí chệch ven.
Tác dụng phụ khác :
+ Rối loạn thần kinh ngoại biên tê bì yếu chân tay
+ Nổi ban đỏ, đau, thay đổi mầu sắc tại nơi tiêm hay gặp


4

1.2 Gemcitabine
Thuốc chống ung thư thuộc nhóm chống chuyển hóa
* Cơ chế tác dụng : Gemcitabine (dFdC) được biến dưỡng trong tế bào
bởi men nucleoside kinase thành diphosphate (dFdCDP) và triphosphate
(dFdCTP) nucleoside hoạt tính. Tác dụng độc tế bào của gemcitabine là do
dFdCDP và dFdCTP ức chế quá trình tổng hợp ADN. Trước hết, dFdCDP ức
chế men ribonucleotide reductase, là men duy nhất xúc tác các phản ứng tạo
ra deoxynucleoside triphosphate để tổng hợp ADN. Ức chế men này sẽ làm
giảm nồng độ deoxynucleoside nói chung, đặc biệt là nồng độ dCTP. Thứ hai
là, dFdCTP cạnh tranh với dCTP để gắn vào ADN (self-potentiation). Tương
tự, một lượng nhỏ gemcitabine cũng có thể gắn vào ARN. Như vậy, giảm
nồng độ nội bào của dCTP khiến cho việc gắn dFdCTP và ADN dễ dàng hơn.
Thực chất ADN polymerase epsilon không thể loại bỏ gemcitabine và sửa lại
chuỗi ADN đang phát triển. Sau khi gemcitabine gắn vào ADN, 1 nucleotide
nữa gắn thêm vào chuỗi ADN đang phát triển. Sau khi gắn thêm nucleotide
này, sự tổng hợp ADN thực sự bị ức chế hoàn toàn (masked chain
termination). Sau khi gắn vào ADN, gemcitabine thúc đẩy quá trình hủy diệt
tế bào theo chương trình định trước, được gọi là "apoptosis".
* Chuyển hóa
Gemcitabine được chuyển hóa nhanh chóng tại gan, thận, máu và các mô
khác do men cytidine deaminase.
* Chỉ định
Gemcitabine được chỉ định cho bệnh nhân ung thư phổi không phải tế
bào nhỏ di căn hoặc tiến triển tại chỗ.
Gemcitabine được chỉ định cho bệnh nhân ung thư tụy dạng tuyến, di
căn hoặc tiến triển tại chỗ.
Gemcitabine được chỉ định cho bệnh nhân ung thư tụy kháng với 5-FU.


5

Bệnh nhân dùng gemcitabine có thể có cải thiện trên lâm sàng, hoặc tăng
tỉ lệ sống hoặc cả hai.
Tác dụng điều trị khác
Gemcitabine cũng có tác dụng trong carcinome phổi tế bào nhỏ thể tiến
triển, tuyến tiền liệt, buồng trứng, vú. Có một số đáp ứng với thuốc trong điều
trị ung thư bàng quang và thận tiến triển.
* Chống chỉ định
Chống chỉ định sử dụng gemcitabine ở bệnh nhân nhạy cảm với thuốc.
Tác dụng phụ
- Ức chế tủy xương : Thường gặp
- Buồn nôn và nôn : thường gặp nhưng không nặng
- Da và niêm mạc: Rụng tóc và viêm niêm mạc hay gặp
- Các tác dụng phụ khác :
+ Tiêu chảy : thường gặp
+ Đôi khi táo bón
+ Tăng nhẹ transaminaza huyết và men phosphataza kiềm : thường gặp
+ Hội chứng tan máu hiếm gặp
+ Sốt không nhiễm khuẩn hay gặp
+ Đôi khi có phù
+ Thần kinh : Hay gặp dị cảm mức độ nhẹ
+ Đôi khi khó thở.
* Liều lượng
Người lớn: liều đề nghị của gemcitabine là 1.000 mg/m2 truyền tĩnh
mạch trong 30 phút. Lặp lại liều này mỗi tuần 1 lần trong 3 tuần liên tiếp, tiếp
theo đó ngưng 1 tuần. Sau đó lặp lại chu kỳ 4 tuần này khi dùng đơn trị .
Giảm liều thuốc dựa vào mức độ độc tính xảy ra trên bệnh nhân.


6
II. MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI

Thử nghiệm của Tan và cs (2005) so sánh hai kết hợp vinorelbine với
carboplatin (CBDCA-VC) vinorelbine với gemcitabine (VG) ở bệnh nhân ung
thư phổi không tế bào

nhỏ ở giai đoạn IIIB-IV .Tổng số 316 bệnh

nhân UTPKTBN tiến triển chưa được điều trị trước đó đượcphân ngẫu
nhiên vào hai nhóm : hoặc vinorelbine 30 mg/m2 ngày 1,8 với carboplatin
AUC 5 ngày 1 (VC) hoặc vinorelbine 25mg/m2 với gemcitabine (VG) 1000
mg /m2 cả hai đều dùng ngày 1,8 mỗi 3 tuần. Điểm kết thúc chính là tỷ lệ đáp
ứng với các thông số thứ yếu là tỷ lệ sống còn toàn bộ (OS), tỷ lệ sống còn
không bệnh tiến triển (progression-free survival - PFS), độ dung nạp và lợi
ích lâm sàng.
Số chu kỳ trung bình là 4 trong mỗi nhóm với tổng cộng 1268 chu
kỳ. Tỷ lệ đáp ứng là 20,8% ở VC và 28% ở VG (p = 0,15). Trung bình PFS là
3,9 tháng ở VC và 4,4 tháng ở VG (p = 0,18). Tỷ lệ sống trung bình dài hơn
đáng kể (p = 0,01) đối với VG với 11,5 mo so với 8,6 tháng ở VC với tỷ lệ
sống sót 1 năm là 48,9 và 34,4%. Sự dung nạp tốt hơn ở nhóm VG so
với bệnh nhân VC . Bốn trường hợp tử vong độc hại được ghi nhận trong
nhóm VC. Tỷ lệ đáp ứng lợi ích lâm sàng là 32,4% so với 40,9% ở 111 bệnh
nhân và 110 bệnh nhân được đánh giá ở VC và VG.
Nghiên cứu kết luận VG so với VC đã cho kết quả tỷ lệ đáp ứng tổng thể
tương tự, tỷ lệ sống còn cao hơn và ít độc tính hơn. Đối với hóa trị liệu không
phải là platin, VG là một lựa chọn thay thế hữu ích[11].
Nghiên cứu tổng quan của Bartsch V (2006) so sánh về dược lý và kết
quả điều trị của Vinorelbine đường uống và đường truyền tĩnh mạch cho thấy
: Hóa trị liệu uống thuận tiện hơn cho bệnh nhân và tiết kiệm thời gian đáng
kể. Vinorelbine được hấp thu nhanh sau khi uống . Độ khả dụng sinh học nằm
trong khoảng từ 33 đến 43% và không bị ảnh hưởng bởi lượng thức ăn đi kèm
hoặc nôn mửa xảy ra 1,5 giờ sau khi dùng thuốc. Có sự khác biệt đáng kể về

7
dược động học của vinorelbine uống được quan sát giữa người già (> hoặc
= 70 tuổi) và bệnh nhân trẻ. Liều đề nghị dùng cho vinorelbine uống là 60 mg
/ m2 mỗi tuần trong vòng 3 tuần (chu kỳ 1) và 80 mg / m 2 hàng tuần sau
đó. Tuy nhiên, nếu giảm bạch cầu nghiêm trọng xảy ra trong chu kỳ đầu, tiếp
tục điều trị với liều 60 mg / m 2 mỗi tuần. Nghiên cứu sinh khả dụng đã chứng
minh uống vinorelbine liều 60 và 80 mg / m2 tương đương với liều tiêm tĩnh
mạch 25 đến 30 mg / m2. Nghiên cứu đã chứng minh rằng vinorelbine
uống thể được quản lý một cách an toàn, thậm chí ở bệnh nhân lớn tuổi. So
sánh với hoạt tính của vinorelbine uống

với liều khuyến cáo so với

vinorelbine tĩnh mạch với liều 30 mg / m2 ở bệnh nhân NSCLC tiến triển
không thấy sự khác biệt đáng kể trong tỷ lệ đáp ứng , tiến triển và sự sống
còn tổng thể giữa hai phương pháp điều trị[17].
Nghiên cứu của Farhat FS (2015) so sánh không giai đoạn II đa trung
tâm được thiết kế để đánh giá phác đồ Cisplatin 80 mg / m 2 vào ngày thứ
nhất kết hợp với vinorelbine uống vào ngày 1 và 8 trong NSCLC tiến
triển.Nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả của vinorelbine đường
uống như là liệu pháp duy trì trong NSCLC tiến triển.Ba mươi chín bệnh nhân
được đưa váo nghiên cứu . Độ tuổi trung bình là 63 tuổi (khoảng 42-82). 38
bệnh nhân có thể đánh giá đáp ứng, đáp ứng khách quan sau khi điều trị bước
một được thấy ở 18 bệnh nhân (47%) với hai (5%) bệnh nhân đạt được đáp
ứng hoàn toàn. Bệnh ổn định ở 9 bệnh nhân (24%). Thời gian đáp ứng trung
bình là 6 tháng. Mười tám (46%) bệnh nhân tiếp tục uống vinorelbine duy
trì. PFS trung bình cho toàn bộ bệnh nhân nghiên cứu và nhóm điều trị duy
trì là 4,9 [95% CI (2,8-6,9)] và 6,7 [95% CI (3,7-9,7)] tháng, tỷ lệ sống còn

toàn bộ là 8,7 [95% CI (5.4-11.9)] và 11 [95% CI (8,3-13,7)] tháng. Các độc
tính quan sát huyết học chính được quan sát là thiếu máu độ 3 (8%) và giảm
bạch cầu trung tính độ 3 (8%). Nghiên cứu nhận thấy liệu pháp duy trì
với vinorelbine đường uống đơn trị là khả thi và được dung nạp tốt, thuận tiện
cho bệnh nhân[18].


8
NAVoTrial 01 là nghiên cứu đầu tiên khảo sát sự kết hợp vinorelbine
uống cộng cisplatin trên các bệnh nhân UTPKTBN không vảy . 153 bệnh
nhân giai đoạn IIIB và IV UTPKTBN không vảy không thể phẫu thuật hoặc
tái phát phân ngẫu nhiên hoặc pemetrexed 500 mg/m 2 và cisplatin 75 mg/m2
vào ngày 1 chu kỳ 3 tuần (nhóm A) hoặc vinorelbine uống 80 mg/m2) vào
ngày 1 và 8 (chu kỳ đầu tiên 60 mg/m 2) và cisplatin 80 mg/m2 vào ngày 1
(nhóm B). Sau 4 chu kỳ, bệnh nhân có đáp ứng được điều trị duy trì một
thuốc đơn độc pemetrexed hoặc vinorelbine uống. Tỷ lệ kiểm soát bệnh đối
với nhóm A là 76,5% (khoảng tin cậy 95% CI, 62,5-87,2) và nhóm B là
75,0% (95% CI, 65,3-83,1), tỷ lệ đáp ứng ở nhóm A là 31,4% ( 95% CI, 19.145.9) và nhóm B là 24.0% (KTC 95%, 16.0-33.6). Thời gian sống không bệnh
tiến triển đối với nhóm A là 4,3 tháng (95% CI, 3,8-5,6) và đối với nhóm B là
4,2 tháng (95% CI, 3,6-4,7). Tỷ lệ sống trung bình của nhóm A là 10,8 tháng
(95% CI, 7,0-16,4) và đối với nhóm B là 10,2 tháng (95% CI, 7,8-11,9). Độc
tính huyết học độ 3/4 là giảm bạch cầu trung tính 18,3% (nhóm A) và 44,0%
(nhóm B), trong khi tỷ lệ giảm bạch cầu có sốt là 2% bệnh nhân ở mỗi nhóm.
Nghiên cứu kết luận Vinorelbine uống và cisplatin có hiệu quả gần tương
đương với phác đồ điều trị chuẩn Pemetrexed và cisplatin, với độ an toàn có
thể chấp nhận được [19].


9

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
2.1. Đối tượng
Đối tượng nghiên cứu là 98 bệnh nhân được chẩn đoán là UTPKTBN
nguyên phát bằng MBH kết hợp với lâm sàng và hình ảnh, xếp loại giai đoạn
IIIb- IV được điều trị hóa chất phác đồ Vinorelbine – Gemcitabine
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
- Bệnh nhân ung thư phổi có MBH là ung thư phổi không tế bào nhỏ
- Chẩn đoán giai đoạn IIIB-IV theo IASLC 2009
- Chỉ số toàn trạng (PS) theo thang điểm ECOG (PS 0 - 2)
- Không có chống chỉ định hóa chất
- Đồng ý tham gia nghiên cứu.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Các ung thư thứ phát tại phổi do di căn từ nơi khác đến.
- Bệnh nhân bỏ điều trị không phải vì lý do chuyên môn
- Bệnh nhân dị ứng với một trong các thành phần của thuốc
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
Địa điểm : Khoa Ung bướu - Bệnh viên 74 trung ương
Thời gian: Từ tháng 1/2017- tháng 10 /2017
2.3. Phương pháp nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu: Can thiệp lâm sàng không đối chứng.
Cỡ mẫu thuận tiện
2.4. Phương pháp nghiên cứu
2.4.1. Quy trình nghiên cứu
Tuyển chọn bệnh nhân
Các bệnh nhân đều được đăng kí theo mẫu bệnh án nghiên cứu. Khám
đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị.


10

* Khám lâm sàng: Tất cả các bệnh nhân nghiên cứu được khám lâm sàng
tỉ mỉ các triệu chứng tại chỗ, khai thác các triệu chứng cơ năng và toàn thân. Đánh
giá toàn trạng bệnh nhân trước khi điều trị dựa theo thang điểm ECOG (PS).
Trong nghiên cứu này chọn những bệnh nhân có chỉ số PS 0,1,2.
* Cận lâm sàng:
- Chẩn đoán hình ảnh:
+ Chụp Xquang thường, siêu âm ổ bụng
+ Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực đánh giá tình trạng khối u, hạch rốn phổi.
+ Chụp SPECT phổi , PET – CT ( chỉ định theo từng trường hợp cụ thể).
+ Chụp cộng hưởng từ , xạ hình xương đánh giá di căn xa.
- Chẩn đoán giải phẫu bệnh bằng một trong các phương pháp sau :
+ Nội soi phế quản đánh giá các tổn thương xâm lấn phế quản và sinh
thiết các tổn thương nghi ngờ để chẩn đoán mô bệnh học.
+ Sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của chụp cắt lớp vi tính.
+ Sinh thiết hạch ngoại vi lấy bệnh phẩm chẩn đoán mô bệnh học.
+ Chọc hút hạch, chọc dò dịch màng phổi, màng tim lấy bệnh phẩm
làm chẩn đoán tế bào học.
- Xét nghiệm: Sinh hóa máu, công thức máu, điện tâm đồ, đo chức năng
hô hấp để đánh giá chức năng các cơ quan tim, phổi, gan ,thận trước mỗi đợt
điều trị.
- Xét nghiêm chỉ điểm khối u: trước mỗi đợt điều trị để theo dõi điều trị.
* Phân loại Mô bệnh học theo bảng phân loại Mô bệnh học các khối u
phổi và màng phổi của Tổ chức Y tế thế giới WHO 2015.
* Phân loại giai đoạn theo IASLC 2009.
* Đánh giá thang điểm toàn trạng theo thang điểm ECOG (PS).
Điều trị hóa chất
Chuẩn bị trước khi truyền phác đồ hóa chất 30 phút:
Odanstron 8 mg x 02 ống tiêm tĩnh mạch.

11
Depersolon 30mg

x 01 ống tiêm tĩnh mạch

Ranitidin 40 mg

x 01 ống tiêm tĩnh mạch

Hóa chất
Vinorelbine 60 mg/m2 uống ngày 1, 8
Gemcitabin 1000 mg/m2 pha dung dịch Natriclorua 0,9% truyền tĩnh
mạch trong 30 phút ngày 1,8.
Mỗi chu kỳ điều trị cách nhau 21 ngày, mỗi bệnh nhân điều trị tối đa 06
đợt hóa chất. Đánh giá đáp ứng điều trị sau mỗi 3 đợt hoặc khi bệnh nhân có
triệu chứng bất thường
Điều trị duy trì
Các bệnh nhân có đáp ứng điều trị tiếp tục được điều trị duy trì
Vinorelbine 60 mg/m2 uống ngày 1, 8, 15 chu kì 28 ngày .
* Điều trị một số tác dụng phụ:
- Tác dụng phụ trên hệ tạo huyết :
+ Độ 1-2: Nghỉ ngơi, theo dõi. Bổ sung dinh dưỡng, sắt, vitamin.
+ Độ 3-4: nghỉ ngơi, có thể cách ly
Giảm BC : thuốc kích thích tăng sinh bạch cầu hoặc truyền khối bạch cầu.
Giảm HC, Hb : thuốc kích thích tăng sinh hồng cầu, hoặc truyền khối HC.
Giảm TC: truyền khối tiểu cầu.
- Rối loạn tiêu hóa : điều trị theo các triệu chứng của rối loạn tiêu hóa.
- Suy thận : nghỉ ngơi. Dùng thuốc lợi tiểu hoặc chạy thận nhân tạo.
- Tăng men gan: nghỉ ngơi.Dùng thuốc hạ men gan nếu không hiệu quả
điều trị lọc máu.

* Điều trị phối hợp :
- Di căn xương: xạ trị, Biphosphonate, Axit Zoledronic
- Chống đau : thuốc giảm đau, corticoid.
* Điều trị sau khi kết thúc 04 chu kỳ hóa chất nếu tổn thương vẫn còn:
- Đáp ứng điều trị hoặc bệnh ổn định : tiếp tục điều trị duy trì với
Vinorelbine
- Không đáp ứng : chuyển điều trị phác đồ hóa chất khác hoặc TKI, xạ trị.
- Toàn trạng kém PS 3-4 : chăm sóc triệu chứng.


12
2.4.2. Đánh giá kết quả điều trị.
- Thời điểm đánh giá: Đánh giá đáp ứng điều trị sau 03, 06 đợt điều trị
hóa chất hoặc khi bệnh nhân có triệu chứng bất thường.
- Phương pháp đánh giá:Thu thập thông tin tổng thể về lâm sàng, cận
lâm sàng so sánh với trước điều trị. Các tổn thương đích được đo cùng với
phương pháp và so sánh với trước điều trị. Đánh giá đáp ứng theo "Tiêu
chuẩn đánh giá đáp ứng cho u đặc" ( RECIST).
- Đánh giá về triệu chứng lâm sàng
+ Cải thiện tốt: Triệu chứng cơ năng trên lâm sàng trở về bình thường
+ Cải thiện ít: Triệu chứng cơ năng trên lâm sàng giảm một phần
+ Không thay đổi: Các triệu chứng không thay đổi so với trước điều trị
về mức độ và số lượng.
+ Xấu hơn và tử vong: Các triệu chứng nặng hơn hoặc xuất hiện triệu
chứng mới.
- Đánh giá về kích thước khối: Theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng ở các
khối u đặc (RECIST- Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) năm
2009 dựa trên các tổn thương đích, đánh giá bằng thăm khám lâm sàng và các
xét nghiệm hình ảnh (siêu âm, CT-scan, nội soi).
*Tổn thương đo được: các tổn thương có thể đo được chính xác ít nhất

một đường kính với đường kính lớn nhất (ĐKLN) ≥ 20mm theo các phương
pháp thông thường hoặc ≥ 10mm bằng chụp cắt lớp xoắn ốc.
* Tổn thương không đo được: Các tổn thương khác các tổn thương nói
trên bao gồm các tổn thương nhỏ ĐKLN < 20mm theo các phương pháp
thông thường hoặc < 10mm bằng chụp cắt lớp xoắn ốc và tổn thương xương,
biểu hiện ở màng não mềm, dịch ổ bụng, dịch màng phổi, các khối ở bụng
không thể khẳng định hoặc theo dõi được bằng chẩn đoán hình ảnh....
* Tổn thương đích: Tất cả các tổn thương đo được với tối đa 5 tổn
thương mỗi cơ quan và tổng cộng 10 tổn thương trên cơ thể và tất cả các cơ


13
quan có tổn thương nên có đại diện và cần ghi lại lúc trước điều trị. Các tổn
thương đích nên chọn dựa trên kích thước và khả năng đo được (bằng hình
ảnh hoặc lâm sàng ) về sau.
* Tổn thương không phải đích: Là các tổn thương và vị trí bệnh còn lại,
các tổn thương này không cần đo đạc nhưng cần ghi nhận có mặt hoặc không
trong suốt quá trình theo dõi.
Các chất chỉ điểm u đơn thuần không được sử dụng để đánh giá đáp ứng.
Đánh giá các tổn thương đích:

Đáp ứng hoàn toàn Biến mất các tổn thương đích
(ĐƯHT)
Đáp ứng một phần Giảm ít nhất 30% tổng ĐKLN các tổn thương đích so
với tổng ĐKLN ban đầu
(ĐƯMP)
Bệnh tiến triển
(BTT)

Tăng ít nhất 20% tổng ĐKLN các tổn thương đích so

với tổng ĐKLN lúc nhỏ nhất kể từ lúc bắt đầu điều trị
hoặc xuất hiện một hoặc nhiều tổn thương mới

Tổng ĐKLN các tổn thương đích không giảm đủ để
Bệnh giữ nguyên đánh giá ĐƯMP và cũng không tăng đủ để đánh giá
BTT so với tổng ĐKLN lúc nhỏ nhất kể từ lúc bắt
(BGN)
đầu điều trị


14
Đánh giá các tổn thương không phải đích:
ĐƯHT

Biến mất tất cả các tổn thương không phải đích và các chất
chỉ điểm u trở về bình thường

Vẫn tồn tại một hoặc nhiều tổn thương không phải đích
ĐƯMP/BGN hoặc/và các chất chỉ điểm u vẫn cao hơn giới hạn bình
thường
BTT

xuất hiện một hoặc nhiều tổn thương mới hoặc/và các tổn
thương không phải đích vốn có trước đó tiến triển rõ ràng

* Đánh giá lợi ích lâm sàng của thuốc.
* Đánh giá thời gian duy trì đáp ứng.
* Đánh giá thời gian sống thêm theo phương pháp Kaplan –Meier.
- Kết quả sống thêm toàn bộ và sống thêm bệnh không tiến triển 1, 2 năm.
- Kết quả sống thêm theo nhóm tuổi.

- Kết quả sống thêm theo giai đoạn bệnh .
- Kết quả sống thêm theo mô bệnh học.
- Kết quả sống thêm theo thang điểm ECOG(PS).
2.4.3. Đánh giá một số tác dụng không mong muốn.
Đánh giá dựa theo tiêu chuẩn đánh giá phân loại độc tính của Tổ chức Y
tế thế giới (WHO). Ghi nhận độc tính trước mỗi đợt hóa trị khi có dấu hiệu
lâm sàng.
2.5. Phương pháp phân tích và xử lý số liệu.
2.5.1. Thu thập số liệu thống kê.
Mỗi bệnh nhân được quản lý bằng một bệnh án riêng, phiếu theo dõi sau
điều trị 02 tháng/lần.
- Thời điểm mốc nghiên cứu: tính từ ngày bắt đầu điều trị.
- Thời gian kết thúc nghiên cứu 30/10/2017.


15
- Thời gian sống thêm không tiến triển được tính từ thời điểm bắt đầu
điều trị đến khi bệnh tiến triển.
- Thời gian sống thêm toàn bộ: tính từ thời điểm mốc nghiên cứu cho đến
thời điểm rút khỏi nghiên cứu (ngày chết do bệnh UTP hoặc khác, mất theo
dõi, ngày khám bệnh cuối cùng còn sống)
2.5.2. Phân tích và xử lí số liệu.
* Quản lí và phân tích thông tin, xử lí số liệu theo chương trình phần
mềm SPSS 16.0
* Phân tích đa biến bằng phần mềm Stada 8.0
* Phân tích thời gian sống thêm theo phương pháp Kaplan – Meier
* Các thuật toán thống kê :
- Mô tả : giá trị trung bình (X), độ lệch chuẩn, tỷ lệ %, giá trị max, min.
- Kiểm định so sánh:
+ Đối với biến định tính: Sử dung test so sánh χ 2, so sánh có ý nghĩa

thống kê với p < 0,05. Trong trường hợp mẫu nhỏ hơn 5 sử dung test χ 2 có
hiệu chỉnh Fisher.
+ Kiểm định so sánh sự khác biệt về khả năng sống thêm với một số
yếu tố liên quan bằng Lor-rank test.
+ Sử dung phương trình hồi quy tỷ suất nguy cơ Cox ( trong phân tích đa
biến) nhằm khảo sát các yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến thời gian sống thêm.
2.6. Một số tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu.
2.6.1.Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng của khối u và hạch RECIST1.1 (Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors):
- Đáp ứng hoàn toàn (Complete Response – CR): khối u không còn


16
- Đáp ứng một phần (Partial Response – PR): giảm trên 30% đường kính
lớn nhất của khối u
- Ổn định (Stable Disease – SD): giảm dưới 30% đường kính lớn nhất
của khối u
- Tiến triển (Progressive Disease – PD): tăng trên 20% đường kính lớn
nhất của khối u
- Lợi ích lâm sàng: Được tính là tổng của đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng
một phần, bệnh giữ nguyên.
- Thời gian duy trì đáp ứng: Là khoảng thời gian tính từ thời điểm đánh
giá là có đáp ứng tới ngày đầu tiên ghi nhận bệnh tiến triển hay tái phát.
2.6.2. Đánh giá toàn trạng (PS) theo thang điểm ECOG.
0: Hoạt động bình thường.
1: Bị hạn chế hoạt động nặng, đi lại được và làm việc nhẹ.
2: Đi lại được nhưng không làm được các việc, hoàn toàn chăm sóc được
bản thân, phải nghỉ ngơi dưới 50% thời gian thức.
3: Chỉ chăm sóc bản thân tối thiểu, phải nghỉ trên 50% thời gian.
4: Phải nằm nghỉ hoàn toàn.

17
2.6.3. Tiêu chuẩn đánh giá một số độc tính theo WHO
Độc tính
Huyết học
Bạch cầu
Tiểu cầu(x103)
Huyết săc tố(g/l)
Huyết săc tố
(mmol/l)
Bạch cầu hạt
Bạch cầu limpho
Các dấu hiệu
huyết học khác
Độc tính trên hệ
tiêu hóa
Buồn nôn

Độ 0

Độ 1

Độ 2

Độ 3

Độ 4

≥4

BT
BT
BT

3->3,9
75 - > BT
100->BT
6,2- BT

2->2,9
50->74,9
80->100
4,9-6,2

1->1,9
25->49,9
65->79
4-4,9

<1,0
<25
<65
<4

≥2
≥2
Khôn
g

1,5->1,9

1,5->1,9
Nhẹ

1->1,4
1->1,4
Trung
bình

0,5->0,9
0,5->0,9
Nặng

<0,5
<0,5
Nguy hiểm
tính mạng

Khôn
g

Có thể ăn
được
1 lần/24h

Khó ăn

Không thể
ăn được
6-10 lần /
24h

Nôn
Khôn
g

Viêm miệng
Khôn
g

Tiêu chảy

Nổi ban
chợt,đau
hoặc loét
mức độ
nhẹ

2-3
lần/ngày

2->5
lần/24h

Nổi ban
Nổi ban
đau,phù nề đau,phù nề
hoăc loét,
hoăc
có thể ăn không thể
được

ăn được

4->6
lần/ngày
chuột rút

7->9
lần/ngàyỉa
són hoặc

>10 lần
hoặc cần
nuôi dưỡng
ngoài
đường tiêu
hóa.
Đòi hỏi
nuôi dưỡng
ngoài
đường tiêu
hóa hoặc
nâng đỡ
toàn diện
≥ 10
lần/ngày ỉa
máu đại thể,
hoặc cần


18

Khôn
g

mức độ
nhẹ

chuột rút
mức độ
nặng

nuôi dưỡng
ngoài
đường tiêu
hóa

1,5->3 lần
BT
5,1->20
lần BT

>3 lần BT

Gan
Bilirubin

BT

BT

SGOT,SGPT

BT

<2,5 lần
BT

<1,5 lần
BT
2,6-5 lần
BT

Thận
Creatinin

BT

>1,5 lần
BT
7,6->10,9

1,5->3 lần
BT
11->18

3,1->6 lần
BT
>18

>6 lần BT

Rụng gần
hết hoặc
rụng toàn
bộ
Rát nhỏ
Nổi mày
sốt do
đay, sốt do
thuốc
thuốc >
0
<38 C
380C
(<100,40F) (100,40F)

Như độ 2

Như độ 2

Bệnh
huyết
thanh ,co
thắt phế
quản,yêu
cầu nuôi
dưỡng
ngoài hệ
tiêu hóa.

Sốc phản vệ

Ure(mmol/l)

Rụng tóc

Dị ứng

BT
hoặc
<7,5
Khôn
g rụng

Khôn
g

Rụng nhẹ

>20 lần BT


19
2.6.4. Thang điểm đau của WHO
Không đau
Đau ít : 1-3 điểm
Đau vừa : 4-6 điểm
Đau nặng : 7 điểm.
2.7. Đạo đức trong nghiên cứu.
Các bệnh nhân hoàn toàn tự nguyện khi tham gia nghiên cứu.Trước khi
điều trị bệnh nhân được giải thích rõ về hiệu quả ,độc tính và các tác dụng

phụ có thể xảy ra. Bệnh nhân đươc theo dõi sát và xử trí kịp thời các biến cố
trong quá trình điều trị và tiếp tục theo dõi định kỳ về sau.
Các hóa chất dùng trong nghiên cứu đã đươc Bộ y tế cấp giấy phép lưu
hành và sử dụng tại Viêt Nam.
Nghiên cứu với mục đích khoa học với mong muốn các kết quả thu được
trong nghiên cứu sẽ áp dụng vào thực tiễn một cách tôt nhất


20

Chương 3
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Đăc điểm của đối tượng nghiên cứu.
Bảng 3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu.
Đặc điểm bệnh nhân
Số BN
Tỷ lệ %
Nam
80
81,6
Giới
Nữ
18
18,4
Tuổi trung bình
63,1 ± 7,8
Dãy tuổi
Tuổi
≤ 60
38

38,8
> 60
60
61,2
0
24
24,5
PS
1
51
52,0
23,5
2
23
Có hút thuốc
79
80,6
Tình trạng hút thuốc
Không hút thuốc
19
19,4
Có
62
63,3
Sụt cân
Không
36
36,7
Nhận xét :
- Tuổi cao nhất trong nghiên cứu là 84 tuổi, tuổi thấp nhất là 43 tuổi.

Độ tuổi trung bình là 63,1 ± 7,8 .
- Tỉ lệ Nam/Nữ là 4.4 /1.
- Số bệnh nhân có hút thuốc chiếm tỷ lệ 80,6 %. Trong đó ghi nhận
không có trường hợp nào là nữ hút thuốc
- Bệnh nhân có chỉ số toàn trạng PS = 1 trong nghiên cứu chiếm tỷ lệ
cao nhất 52,0 %.
- Bệnh nhân có sút cân chiếm tỷ lệ là 63,3 %.
3.2. Phân loại mô bệnh học
Bảng 3.2. Phân loại Mô bệnh học.
Phân loại MBH
Ung thư biểu mô tuyến

Số BN

Tỷ lệ%

56

57,1


21

Ung thư biểu mô vảy

26

26,5

Ung thư biểu mô tế bào lớn

5

5,2

Ung thư biểu mô tế bào không nhỏ
Nhận xét:

11

11,2

- UTBM tuyến chiếm tỉ lệ cao nhất với 56 trường hợp chiếm 57,1 %.
- Những loại khác ít gặp hơn gồm có UTBM vảy chiếm 26,5 %,
UTBM TBKN 11,2 %; UTBM tế bào lớn có 5 trường hợp chiếm 5,2%.
3.3 Phân bố giai đoạn bệnh theo mô bệnh học
Bảng 3.3. Phân bố giai đoạn lâm sàng theo mô bệnh học
Mô bệnh học UTBM UTBM UTBM tế UTBM
Giai đoạn
tuyến
vảy
bào lớn KTBN
Giai đoạn IIIB
14
8
0
3
(25,0 %) (30,8 %)
Giai đoạn IV

42

18

(0%)

Tổng

P

25

( 27,3%) (25,5%)

5

8

73

P=0,343*

(75,0 %) (69,2 %) (100 %) (72,7 %) (74,5%)
Tổng

56

26

5

11

98

(100 %) (100 %) (100 %) (100%) (100%)
* Phi and Cramer’V
Nhận xét:
Nghiên cứu cho thấy bệnh nhân bị ung thư biểu mô tuyến trong giai đoạn
IV là nhiều nhất chiếm tỷ lệ 57,1 %.
Tỷ lệ bệnh nhân giai đoạn III B trong các nhóm mô bệnh học là không
có sự khác biệt với p = 0,343.
3.4.Vị trí di căn xa
Bảng 3.4 Vị trí di căn xa
Vị trí di căn
Phổi

Số BN (n= 98 )
5

Tỉ lệ %
5,1


22

Tràn dịch màng phổi
Xương
Não
Gan

Phổi + Não
Phổi + Gan
Phổi + Xương

19
17
7
6
6
7
6

19,4
17,3
7,1
6,1
6,1
7,1
6,1

Nhận xét
Di căn một vị trí gặp nhiều nhất là di căn màng phổi chiếm tỷ lệ có
19,4 % tiếp theo là di căn xương đơn thuần 17,3%
Di căn hai vị trí tại phổi và nơi khác chiếm tỷ lệ 19,3% ; di căn phổi đơn
thuần là 5,1 % . Như vậy phổi là vị trí di căn hay gặp nhất chiếm tỷ lệ 24,4 %
3.5. Đáp ứng điều trị:
3.5.1. Đáp ứng cơ năng
Bảng 3.5. Cải thiện triệu chứng lâm sàng
Đáp ứng
Cải thiện tốt

Cải thiện ít
Không thay đổi
Xấu đi
Tổng

Số BN
17
57
17
7
98

Tỷ lệ %
17,3
58,2
17,3
7,2
100

Nhận xét:
Có 75,5 % bệnh nhân có sự thuyên giảm các triệu chứng cơ năng, trong
đó có 17,3% hết hẳn các triệu chứng.
3.5.2 Đánh giá lâm sàng trước và sau 03 chu kỳ, 06 chu kỳ điều trị.
Bảng 3.6. Đánh giá lâm sàng trước và sau 03 chu kỳ, 06 chu kỳ điều trị
Trước điều trị
Triệu chứng

Số BN

Tỷ lệ %

Sau 03 chu kỳ
Tỷ lệ
Số BN
%

Sau 06 chu kỳ
Số
Tỷ lệ %
BN

P


23

Toàn trạng PS
0
1
2
Ho
Có
Không
Đau
Không đau
Đau
Khó thở
Có
Không

24
51
23

24,5
52,0
23,5

34
45
19

34,7
45,9
19,4

38
44
16

38,8
44,9
16,3

40
58

40,8
59,2

19
79

19,4
80,6

10
88

10,2
89,8

P=0,006*

19
79

19,4
80,6

11
87

11,2
88,8

8
90

8,2

91,8

P=0,102 *

29
69

29,6
70,4

21
77

21,4
78,6

12
86

12,2
87,3

P=0, 013*

P=0,265*

*Chi –square Test
Nhận xét
Chỉ số toàn trạng và các triệu chứng ho, đau, khó thở đều cải thiện sau
điều trị , tuy nhiên chỉ có triệu chứng ho và khó thở là cải thiện có ý nghĩa.

3.5.3 Đáp ứng thực thể.
Bảng 3.7. Đáp ứng thực thể
Đáp ứng

Số BN

Tỷ lệ %

Hoàn toàn

1

1,0

Một phần

27

27,6

Bệnh giữ nguyên

58

59,2

Tiến triển

12

12,2

Tổng

98

100

Nhận xét:
Có 01 bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn với điều trị (1,0%)
Đáp ứng một phần chiếm 27,6 %.
Tỉ lệ bệnh nhân có bệnh giữ nguyên 59, 2 %.
Tỷ lệ đáp ứng tổng thể : 28,6%; Tỷ lệ kiểm soát bệnh 87,8%.
3.5.4. Đáp ứng theo mô bệnh học


24
Bảng 3.8. Đáp ứng theo mô bệnh học
Mô bệnh học UTBM
Đáp ứng
tuyến
16
Đáp ứng
(28,4 %)
Không đáp
40
ứng
(71,4 %)
56
Tổng

(100 %)

UTBM
vảy
7
(26,9 %)
19
(73,1 %)
26
(100 %)

UTBM UTBM tế Tổng
P
KTBN bào lớn
2
3
28
(18,2%) (60,0%) (28,6%)
9
2
70
P=0,102*
(81,8 %) (40,0 %) (71,4 %)
11
5
98
(100 %) (100%) (100%)

* Phi and Cramer’V

Nhận xét
Bệnh nhân đáp ứng với điều trị có mô bệnh học là UTBM tế bào lớn
chiếm tỷ lệ cao nhất là 60,0 %.
Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng với điều trị hay không đáp ứng với điều trị ở
các nhóm mô bệnh học là không có sự khác biệt với p = 0,102 >0,05
3.5.5. Đáp ứng theo giới.
Bảng 3.9. Đáp ứng theo giới.
Giới
Đáp ứng
Đáp ứng
Không đáp ứng
Tổng

Nam
22
(27,5%)
58
(72,5%)
80
(100%)

Nữ
6
(33,3%)
12
(67,7%)
18
(100%)

Tổng

28
(28,6%)
70
(71,4%)
98
(100%)

p

P=0,621
*

* Chi-Square Test

Nhận xét
Tỷ lệ đáp ứng với điều trị ở hai giới nam và nữ trong nghiên cứu
cũng không có sự khác biệt p = 0,621
3.5.6. Đáp ứng theo giai đoạn bệnh
Bảng 3.10. Đáp ứng theo giai đoạn bệnh
Đáp ứng

Giai đoạn

Tổng

p


25

Đáp ứng
Không đáp ứng
Tổng

IIIB
15
(60,0%)
10
(40,0%)
25
(100%)

IV
13
(17,8%)
60
(82,2%)
73
(100%)

28
(28,6%)
70
(71,4%)
98
(100%)

P=0,000
*

* Chi-Square Test
Nhận xét:
Số bệnh nhân đáp ứng với điều trị ở giai đoạn IIIb cao hơn ở giai đoạn
IV là 60,0 % so với 17,8 %.
Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng với điều trị điều trị ở 2 giai đoạn bệnh là có sự
khác biệt với p = 0,000 <0,05.
3.5.7 Đáp ứng theo vị trí di căn xa
Bảng 3.11 Đáp ứng theo vị trí di căn xa
Vị trí di căn xa
Không di
Di căn 01
Di căn 02
căn
vị trí
vị trí
15
11
2
(60,0%)
(20,4%)
(10,5%)

Đáp ứng
Đáp ứng
Không đáp ứng

10
(40,0%)

43

(79,6%)

17
(89,5%)

Tổng

25
(100%)

54
(100%)

19
(100%)

Tổng

P

28
(28,6%
)
70
(71,4%
)
98
(100%)

P=0.000

*

* Chi-Square Test
Nhận xét

Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng với điều trị ở 3 nhóm không di căn và di căn 1
vị trí, di căn nhiều vị trí là có sự khác biệt với p=0,000 <0,05.
3.5.8. Đáp ứng theo một số yếu tố khác.
Bảng 3.12. Đáp ứng theo một số yếu tố khác.
Yếu tố
Tuổi

Số BN

Tỷ lệ %

P