NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SàNG, cận lâm SàNG và kết QUả điều TRị rối LOạN LIPID máu TIÊN PHáT ở TRẻ EM

1

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

TH THANH MAI

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN L
ÂM SàNG
Và KếT QUả ĐIềU TRị RốI LOạN LIPID MáU
TIÊN PHáT
ở TRẻ EM
Chuyờn ngnh : Nhi Khoa
Mó s

: 60720135

LUN VN THC S Y HC

Ngi hng dn khoa hc:
TS. BI PHNG THO


2

HÀ NỘI - 2017

LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này, tôi đã
nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của các thầy cô, cơ quan, đồng nghiệp, gia
đình và bạn bè.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn trân trọng và sâu sắc tới:
- Tiến sỹ Bùi Phương Thảo, người thầy đã tận tụy dạy dỗ, hướng dẫn,
động viên tôi trong thời gian học tập và nghiên cứu khoa học.
- PGS.TS Nguyễn Phú Đạt và các thầy cô trong hội đồng bảo vệ luận
văn đã đóng góp ý kiến giúp tôi hoàn thành luận văn thạc sỹ.
-Tiến sỹ Vũ Chí Dũng, trưởng khoa Nội tiết- Chuyển hóa- Di truyền tạo
điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận văn.
-Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội, các thầy cô Bộ môn Nhi,
các thầy cô và các cán bộ nhân viên Phòng quản lý Đào tạo Sau Đại học
Trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ tôi tận tình và dành cho tôi sự động viên
quý báu trong suốt quá trình học tập
-Ban Giám đốc Bệnh viện Nhi Trung ương, các thầy cô, các đồng
nghiệp và toàn thể nhân viên Khoa Nội tiết- Chuyển hóa- Di truyền, Khoa
Sinh hóa, Phòng Kế hoạch Tổng hợp và các đồng nghiệp của Bệnh viện Nhi
Trung ương đã giúp đỡ, tạo điều kiện và cổ vũ tôi hoàn thành luận văn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các bệnh nhi và các gia đình bệnh nhi, những
người đã góp phần lớn nhất cho sự thành công của luận văn .
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình vì những hy
sinh và động viên tôi trong quá trình làm việc, học tập và nghiên cứu.
Hà Nội, tháng 10 năm 2017
Đỗ Thị Thanh Mai


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Đỗ Thị Thanh Mai, học viên lớp cao học khóa 24, chuyên ngành
Nhi khoa, Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:

1

Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của

Tiến sỹ Bùi Phương Thảo.
2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công
bố tại Việt Nam.
3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực
và khách quan.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này
Hà Nội, tháng 10 năm 2017
Người cam đoan

Đỗ Thị Thanh Mai


MỤC LỤC


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
ARH

: Autosomal recessive hypercholesterolemia
(tăng cholesterol máu di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường)

FDB

: Familial ligand-defective ApoB-100 (thiếu hụt ApoB-100 gia đình)

FH

: Familial Hypercholesterolemia (tăng cholesterol gia đình)

HDL

: High density lipoprotein (lipoprotein trọng lượng phân tử cao)

HDL-C : High density lipoprotein cholesterol
(cholesterol trọng lượng phân tử cao)
HMG- CoA reductase: 3- hydroxyl- 3- methylglutaryl- CoA reductase
IDL

: intermediate desity lipoprotein
(lipoprotein trọng lượng phân tử trung bình)

LDL

: Low density lipoprotein (lipoprotein trọng lượng phân tử thấp)

LDL-C : Low density lipoprotein cholesrerol
(cholesterol trọng lượng phân tử thấp)
NST

: Nhiễm sắc thể

PCSK9 : Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9
TG

: triglyceride

TC

: cholesterol toàn phần

VLDL : Very low density lipoprotein
(lipoprotein trọng lượng phân tử rất thấp)


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC HÌNH, SƠ ĐỒ


9

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh rối loạn lipid máu tiên phát là bệnh lý rối loạn lipoprotein có
nguồn gốc do gen. Các rối loạn này bao gồm rối loạn liên quan đến quá trình
tổng hợp, vận chuyển, chuyển hóa của lipoprotein. Tỉ lệ mắc của các nhóm
bệnh là khác nhau từ phổ biến đến hiếm gặp: tăng cholesterol có tính chất gia
đình (Familial Hypercholesterolemia) là rối loạn hay gặp với tần xuất mắc của
thể dị hợp tử là 1/500 và đồng hợp tử là 1/1.000.000 [1]; khiếm khuyết ApoB100 gia đình (Familial ligand – defective ApoB- 100) thể dị hợp tử xảy ra với
tần số khoảng 1: 1000 ở trung Âu nhưng ít phổ biến hơn ở những quần thể
khác [2]; tăng cholesterol di truyền lặn trên NST thường (Autosomal
recessive hypercholesterolemia) là một rối loạn cực kỳ hiếm gặp ở hầu hết các
quốc gia ngoại trừ hòn đảo Sardinia (Ý) (tần số gặp là 1 : 40.000 đối với thể
đồng hợp tử hoặc thể dị hợp tử kép) [3]; tăng lipid kết hợp có tính chất gia đình
(Familial combined hyperlipidemia) được xem là phổ biến nhất, có tần xuất 1%
trong dân số [4]; tăng triglyceride có tính chất gia đình (Familial

hypertriglyceridemia) thường gặp ở người lớn nhưng ngày càng gặp nhiều ở trẻ
em, tần xuất bệnh là 1% dân số thế giới [5]; thiếu hụt men lipoprotein lipase gia
đình (Familial lipoprotein lipase deficiency) hiếm gặp với tần số 1 : 1.000.000
[6]; rối loạn betalipoprotein máu (Dysbetalipoproteinemia) ít gặp ở trẻ em,
thường gặp ở người trẻ tuổi. Rối loạn mỡ máu đặc biệt là nhóm tăng
cholesterol có tính chất gia đình, tăng cholesterol di truyền lặn NST thường,
khiếm khuyết apoB- 100 gia đình thường nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao và
trung bình; các nhóm rối loạn mỡ máu gây tăng triglyceride như

tăng

triglyceride gia đình, thiếu hụt men lipoprotein lipase gia đình có nguy cơ
gây viêm tụy cấp [7], [8]. Tuy nhiên biểu hiện lâm sàng của bệnh ở trẻ em rất
nghèo nàn: đa số không có triệu chứng, một số có biểu hiện u hạt vàng, có


10

vòng mỡ giác mạc, gan lách to nên thường dễ bỏ qua chẩn đoán hoặc chẩn
đoán muộn khi đã có biến chứng. Việc điều trị bệnh còn gặp khó khăn đặc
biệt là nhóm tăng cholesterol có tính chất gia đình thể đồng hợp tử.
Hiện tại trên thế giới có nhiều nghiên cứu khá toàn diện về đột biến gen
gây bệnh, các thuốc mới. Tuy nhiên, ở Việt Nam chỉ có một nghiên cứu về
nhóm bệnh này ở trẻ em của tác giả Nguyễn Ngọc Khánh từ năm 2011 [9].
Xuất phát từ thực tiễn trên, đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng và kết quả điều trị bệnh Rối loạn lipid máu tiên phát” được tiến hành
với mục tiêu:
1.

Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh rối loạn lipid máu

2.

tiên phát.
Nhận xét kết quả điều trị của bệnh nhân rối loạn lipid máu tiên phát.


11

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Lịch sử nghiên cứu bệnh tăng lipid máu tiên phát
Năm 1932, tác giả Bürger and Grütz đã mô tả ca bệnh đầu tiên là một bé
trai 12 tuổi với các biểu hiện đau bụng cấp tính, u hạt vàng trên da và huyết
thanh (lúc đói) đục như sữa [10]. Các ca bệnh tiếp theo tiếp tục được báo cáo
bởi các tác giả Optz (1935), Abegg (1937) và Flankin (1937). Năm 1939,
thuật ngữ tăng lipid máu (essential hyperlipemia) được mô tả chi tiết hơn
bằng y văn tiếng Anh do tác giả Holt và các cộng sự. Các tác giả mô tả khái
niệm tăng lipid có tính gia đình vô căn (idiopathic familial hyperlipemia) và
đặt ra giả thuyết khiếm khuyết trong quá trình chuyển hóa chất béo trong máu
gây ra hội chứng này [11]. Năm 1948, tác giả Wilkinson và các cộng sự đưa
ra khái niệm tăng cholesterol có tính chất gia đình (essential familial
hypercholesterolemia) khi mô tả 159 ca bệnh có tăng cholesterol máu, những
bệnh nhân này đã được loại trừ các nguyên nhân gây tăng mỡ máu phổ biến
như hội chứng thận hư, đái đường, suy giáp, mang thai, vàng da và bệnh lý
gan mật [12]. Năm 1965, Fedrickson đã phân loại tăng lipid máu tiên phát
thành 5 tuýp dựa vào kết quả điện di lipoprotein [13].
Cơ sở phân tử của bệnh cũng dần được sáng tỏ. Năm 1960, Havel và
Gorden khám phá ra giảm nồng độ Lipoprotein lipase là nguyên nhân dẫn đến
tăng lipid máu tuýp I [14]. Năm 1977, Goldstein và Brown khám phá ra rằng

tăng cholesterol gia đình là do thiếu các thụ thể của lipoprotein trọng lượng
phân tử thấp [15]. Từ đó đến nay các nguyên nhân khác cũng dần được khám
phá như giảm ApoCII, bất thường ApoE hay bất thường gen mã hóa
lipoprotein B, bất thường gen mã hóa protein chuyển dạng subtilisin/kexin
kiểu 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9).


12

Các phương pháp điều trị bệnh cũng được cập nhập theo hiểu biết về
bệnh sinh của bệnh. Chế độ ăn hạn chế chất béo được áp dụng từ những năm
1956 [16]. Đến năm 1965, chế độ có chất béo chuỗi trung bình được khuyến
cáo sử dụng cho các bệnh nhân tăng mỡ máu tuýp I bởi nhóm tác giả Furman
và cộng sự [17] do các chất béo chuỗi trung bình được hấp thu thẳng vào hệ
tĩnh mạch cửa, làm giảm sự hình thành các chylomicron. Với việc phòng thí
nghiệm của công ty Merk phát hiện ra lovastatin năm 1984 và sự chấp thuận
của Cục quản lý thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) năm 1987, đã mở
ra phương thức điều trị mới cho các bệnh nhân tăng cholesterol máu. Ngày
nay, có nhiều loại thuốc mới cũng như các phương pháp không dùng thuốc
được sử dụng để điều trị tăng mỡ máu tiên phát, tuy nhiên hiệu quả điều trị
của nhóm tăng cholesterol gia đình đồng hợp tử vẫn còn hạn chế.
1.2. Khái niệm về tăng lipid máu tiên phát
Bệnh rối loạn lipid máu tiên phát là bệnh lý rối loạn lipoprotein có nguồn
gốc do gen. Các rối loạn này bao gồm rối loạn liên quan đến quá trình tổng
hợp, vận chuyển, chuyển hóa của lipoprotein. Các nguyên nhân có thể là thiếu
hụt về số lượng, chất lượng các thụ thể của lipoprotein trọng lượng phân tử
thấp, khiếm khuyết ApoB- 100, thiếu hụt lipoprotein lipase, thiếu hụt
apoCII…Phần lớn các bất thường này do đột biến đơn gen, di truyền lặn hoặc
trội trên NST thường, tuy nghiên nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy một số
nhóm rối loạn mỡ máu tiên phát là do di truyền đa gen, đa yếu tố.

1.3. Phân loại & triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng, chẩn đoán
1.3.1. Phân loại của Fredrikson
Năm 1965, Fredrickson căn cứ vào kỹ thuật điện di và siêu ly tâm đối
với các thành phần lipid huyết thanh đã phân loại hội chứng tăng lipid máu
làm 5 tuýp dựa trên những thay đổi của thành phần lipoprotein. Cách phân
loại này nhanh chóng được chấp nhận, nhưng sau đó người ta đề nghị tách


13

tuýp II thành tuýp IIa có tăng LDL đơn thuần và tuýp IIb có tăng cả LDL và
VLDL. Bảng này trở thành phân loại quốc tế của WHO từ năm 1970.
Bảng 1.1. Phân loại rối loạn lipid máu theo Fredrickson có bổ xung
Tuýp
I

Lipoprotein bất thường
Chylomicron

IIa

LDL

Mức độ lipid
Triglyceride > 99th bách phân vị
Cholesterol toàn phần >90th bách phân vị
Tuỳ thuộc vào thể, có thể thấy triglyceride
và/hoặc apolipoprotein B ≥ 90th bách phân vị
Tuỳ thuộc vào thể, cholesterol toàn phần

IIb

III

IV
V

LDL và VLDL

và/hoặc triglyceride ≥ 90th bách phân vị và

Tàn dư của VLDL và

apolipoprotein B≥ 90th bách phân vị
Cholesterol toàn phần và triglyceride ≥ 90th

Chylomicron

VLDL
Chylomicron và VLDL

bách phân vị
Cholesterol toàn phần ≥ 90th bách phân vị
Tuỳ thuộc từng thể, cũng có thể thấy
triglyceride >90th bách phân vị hoặc HDL
thấp
Triglyceride >99th bách phân vị

Sửa đổi theo Frederickson DS- 1971 [18]
1.3.2. Phân loại theo thực hành lâm sàng

Trong thực hành lâm sàng, người ta chia tăng lipid máu nguyên phát
thành 3 nhóm: tăng cholesterol, tăng triglyceride, tăng lipid hỗn hợp. Trong
nghiên cứu này cũng sử dụng theo phân loại này do chưa có điều kiện xét
nghiệm điện di lipoprotein.
1.3.2.1. Tăng cholesterol máu
Tăng cholesterol máu tiên phát có triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm phụ
thuộc vào thể di truyền. Bệnh có thể do di truyền trội đơn gen gồm các thể: tăng
mỡ máu gia đình (familial hypercholesterolemia), khiếm khuyết Apo B- 100 gia


14

đình (Familial defective apolipoprotein B-100), tăng cholesterol di truyền trội
nhiễm sắc thể thường (Autosomal dominant hypercholesterolemia), thiếu hụt
enzym cholesterol 7α- hydroxylase (CYP7A1) hoặc các thể di truyền lặn như:
tăng cholesterol di truyền lặn nhiễm sắc thể thường (autosomal recessive
hypercholesterolemia), thiếu hụt a- xít Lipase lysosom: bệnh Wolman và dự
trữ cholesterol ester (Lysosomal acid lipase deficiency: Wolman’s disease,
choleseryl ester storage disease).
1.3.2.2. Tăng triglycerid máu
Tăng triglyceride bao gồm các nguyên nhân: thiếu hụt Lipoprotein lipase
(tăng chylomicron gia đình), thiếu hụt apoCII, tăng chylomicron do ức chế
vòng tuần hoàn của lipoprotein lipase, tăng triglyceride nội sinh gia đình (tăng
triglyceride gia đình), tăng triglyceride hỗn hợp gia đình (tuýp V phân loại
Fedrickson).
1.3.2.3. Rối loạn lipoprotein hỗn hợp di truyền (Inherited mixed dyslipoproteinemias)
Tăng lipoprotein hỗn hợp bao gồm: tăng lipid hỗn hợp gia đình (familial
combined hyperlipidemia), rối loạn betalipoprotein gia đình và dư thừa các
chất tàn dư (familial dysbetaproteinemia and remnant excess). Một số nguyên
nhân khác cũng gây tăng cả cholesterol toàn phần và triglyceride là đột biến

Apolipoprotein E và thiếu hụt hepatic lipase, nhưng rất hiếm gặp.
1.4. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, chẩn đoán
1.4.1. Tăng cholesterol máu
1.4.1.1. Tăng cholesterol gia đình (Familial hypercholesterolemia)


15

Đây là rối loạn chuyển hóa lipoprotein hay gặp nhất, di truyền trội trên
NST thường. Nguyên nhân gây bệnh FH được xác định do khiếm khuyết quá
trình chuyển hoá dẫn tới tăng LDL- C trong huyết thanh (gấp 2 đến 3 lần bình
thường) do đột biến gen thụ thể LDL gây giảm số lượng hoặc rối loạn chức
năng các thụ thể. Khiếm khuyết này gây giảm sự đào thải LDL khỏi huyết
tương. Bình thường, cơ thể dị hoá khoảng 45% LDL một ngày, trong khi tỉ lệ
này ở thể dị hợp tử là 25- 30% và 15% ở thể đồng hợp tử [19].
Bảng 1.2. Đặc điểm của tăng cholesterol máu gia đình (FH) [19]
1

Tăng cholesterol máu nặng

2

LDL- C >95thbách phân vị

3

Tiền sử gia đình có bệnh lý mạch vành sớm, các bệnh lý xơ vữa mạch khác
và có biểu hiện điển hình của FH
U hạt vàng vùng gân và các dạng khác của lắng đọng lipid (vòng mỡ giác

4

mạc, u hạt vàng vùng mi mắt, u hạt vàng dạng củ và u hạt vàng vùng lòng
bàn tay hoặc nếp gấp ngón tay).

5

Biểu hiện sớm của xơ vữa mạch

6

Di truyền đồng trội trên NST thường với khả năng truyền bệnh cao

7

Khiếm khuyết thụ thể LDL gây giảm đào thải LDL


16

Thể bệnh đồng hợp tử biểu hiện rất rõ ràng, hiếm khi bị bỏ sót chẩn
đoán. U hạt vàng rất đa dạng (dạng củ, dạng phẳng, u hạt vàng phẳng vùng
mắt) vị trí đa dạng, rộng khắp (các vùng ma sát, khuỷu tay, đầu gối, lòng bàn
tay, lòng bàn chân, các nếp gấp; và có thể biểu hiện từ lúc sinh. Nồng độ
LDL- C có thể cao gấp 4 đến 6 lần giới hạn trên của nồng độ bình thường. Tử
vong do bệnh mạch vành có thể xảy ra rất sớm, thậm chí lúc 2 tuổi và những
bệnh nhân mắc FH đồng hợp tử cho dù là nam hay nữ đều không sống quá 30
tuổi. Biến chứng điển hình của bệnh ngoài thiếu máu cục bộ và nhồi máu cơ
tim còn có hẹp động mạch chủ. Chẩn đoán phân biệt phải bao gồm các
nguyên nhân gây u hạt vàng khác. Rất ít các rối loạn mỡ máu khác ngoài FH

dị hợp tử và tăng cholesterol di truyền trội NST thường có nồng độ
cholesterol cao trừ một số thể bệnh di truyền đơn gen sẽ được trình bày phía
dưới và rối loạn betalipoprotein gia đình (tuýp III theo phân loại của
Fedrickson), nhưng trong trường hợp này đo nồng độ LDL- C trực tiếp không
tăng. Tăng lipid hỗn hợp nặng có thể có nồng độ LDL- C tương tự giống FH ở
mức thấp, nhưng không có u hạt vàng vùng gân, xơ vữa mạch máu xảy ra muộn
hơn thể FH. Các bệnh lý gây tăng cholesterol máu thứ phát cần được chẩn đoán
phân biệt là xơ gan tiên phát, hội chứng thận hư và suy giáp trạng [19].
1.4.1.2. Khiếm khuyết ApoB-100 gia đình (Familial ligand-defective ApoB-100)
Bệnh di truyền trội NST thường, đơn gen, gây ra do đột biến điểm trên
gen APOP. Những đột biến này làm giảm ái lực của apoB, phối tử với thụ thể
LDL. Triệu chứng của bệnh có thể từ không có biểu hiện lâm sàng đến biểu
hiện kiểu hình đặc trưng của FH dị hợp tử, bao gồm tiền sử gia đình có bệnh
lý xơ vữa mạch, biểu hiện sớm xơ vữa mạch (50 tuổi) và nồng độ LDL- C
khoảng từ 2,7- 10,3 mmol/l). Triệu chứng của bệnh xảy ra muộn hơn so với
FH. Chẩn đoán phân biệt phụ thuộc mức độ nặng của tăng cholesterol máu.


17

Nếu tăng trung bình cần phân biệt với tăng lipid hỗn hợp và tăng cholesterol
di truyền đa gen. Nếu tăng cholesterol nặng cần phân biệt với các kiểu hình
của FH. Tiền sử gia đình và tuổi xuất hiện triệu chứng lần đầu cần thiết cho
chẩn đoán, thường xuất hiện muộn hơn FH [19].
1.4.1.3. Tăng cholesterol di truyền trội NST thường (Autosomal dominant
hypercholesterolemia)
Là bệnh hiếm gặp, còn được gọi là FH3. Bệnh xảy ra do bất thường mã
hóa protein chuyển dạng subtilisin/kexin kiểu 9 (PCSK9). Hoạt động của
PCSK9 có mối liên hệ với hoạt động của thụ thể LDL. Hiện nay người ta cho
rằng PCSK9 làm thúc đẩy sự thoái hoá của thụ thể LDL. Hình ảnh lâm sàng

của bệnh khó có thể phân biệt với nhóm FH mặc dù mức độ trầm trọng có thể
khác nhau giữa các gia đình. Tuy nhiên, có bằng chứng cho rằng thể bệnh này
đáp ứng với điều trị statin tốt hơn [19].
1.4.1.4. Thiếu hụt cholesterol 7α- hydroxylase
Chẩn đoán bệnh có thể dựa vào nồng độ cholesterol thấp hơn so với thể
FH cổ điển, bệnh nhân có sỏi mật kèm theo hoặc thành viên trong gia đình
(bệnh sỏi mật ở nam giới không béo phì không thường gặp), tăng triglyceride
với sự có mặt của lipoprotein tàn dư và kháng thuốc điều trị hạ mỡ máu [19].
1.4.1.5. Tăng cholesterol di truyền lặn NST thường (autosomal recessive
hypercholesterolemia)
Bệnh gây ra do đột biến gen mã hoá trên gen ARH làm ngăn sự tổng hợp
protein ARH cần thiết cho sự nội hoá của LDL sau khi gắn kết bình thường
với thụ thể LDL. Do đó, ở những bệnh nhân ARH, hấp thu LDL tại gan cũng
giảm giống như bệnh nhân FH đồng hợp tử, dẫn tới kiểu hình lâm sàng tương
tự. Nồng độ cholesterol trong ARH dao động trong khoảng 12- 20 mmol/l và
LDL- C từ 10- 15 mmol/l. Nếu không được điều trị bệnh lý tim mạch sẽ xuất


18

hiện lúc 30 tuổi. Tuy nhiên, khác với FH đồng hợp tử, ARH đáp ứng tốt với
liệu pháp hạ lipid máu bằng các thuốc ức chế acid mật, ezetimibe và/ hoặc
thuốc ức chế HMG- CoA reductase, thuốc có thể làm giảm cholesterol toàn
phần xuống 60- 70%. Chẩn đoán phân biệt tương tự FH đồng hợp tử [19].
1.4.1.6. Thiếu hụt a-xít lipase lysosom: bệnh Wolman và bệnh dự
trữcholesterol este (Lysosomal acid lipase deficiency: wolman’s diease and
cholesterol ester storage disease)
Thể bệnh trẻ em nặng, bệnh Wolman’s xảy ra từ sơ sinh và thường gây tử
vong trong năm đầu tiên do suy gan hoặc suy thượng thận. Bệnh có biểu hiện
gan lách to, có mỡ trong phân, can- xi hoá thượng thận và chậm phát triển thể

chất. Nồng độ lipid huyết thanh thường ở ngưỡng giới hạn thấp của bình
thường nhưng cũng có báo cáo về một vài trường hợp có tăng triglyceride và/
hoặc có nồng độ LDL- C thấp. Chẩn đoán bệnh dựa vào lâm sàng và xác định
dựa vào đo hoạt độ a- xít lipase trong lysosom. Chẩn đoán phân biệt với bệnh
dự trữ Glycogen tuýp I bằng test glucagon và dung nạp galactose không gây
tăng đường huyết và lactat. Ở thể bệnh người lớn, lại có tình trạng tăng
cholesterol máu, LDL- C có thể dao động từ 4,5- 8,5 mmol/l, triglyceride có
thể bình thường hoặc tăng nhẹ.
Tăng cholesterol máu di truyền đa gen, đa phương thức, rời rạc: dùng để
mô tả cho các trường hợp tăng cholsetrol máu chưa giải thích được cơ chế,
không có ghi nhận tiền sử gia đình (rời rạc), có thể là kết quả của sự tương tác
giữa 1 số gen, có thể là kết quả của 1 hoặc nhiều yếu tố môi trường (ví dụ: chế
độ ăn nhiều mỡ bão hoà, nhiều cholesterol, béo phì, thừa calo, suy giáp, mang
thai (mãn kinh) tương tác với kiểu gen nhạy cảm hoặc mở đường cho gen hoạt
động [19].
Theo tiêu chí của Simon Broome Register, chẩn đoán tăng cholesterol
gia đình bao gồm nồng độ cholesterol, đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán phân tử
và tiền sử gia đình [20], tăng cholesterol gia đình được định nghĩa là:


19

- Cholesterol toàn phần lớn hơn 6,7 mmol/l hoặc LDL- C lớn hơn 4,0
mmo/l ở trẻ dưới 16 tuổi; cholesterol toàn phần lớn hơn 7,5 mmol/l hoặc
LDL- C lớn hơn 4,9 mmol/l ở người trưởng thành (từ 16 tuổi trở lên) (trước
điều trị hoặc giá trị cao nhất khi đang điều trị).
- Cộng với: u hạt vàng vùng gân ở bệnh nhân hoặc họ hàng thế hệ thứ
nhất (bố mẹ, anh chị em, con cái) hoặc thế hệ thứ 2 (ông bà, chú hoặc dì).
- Hoặc có bằng chứng phân tử: có đột biến gen thụ thể LDL, khiếm
khuyết gen apoB- 100 gia đình, đột biến gen PCSK9.

Có thể là tăng cholesterol gia đình khi:
- Cholesterol toàn phần lớn hơn 6,7 mmol/l hoặc LDL- C lớn hơn 4,0
mmo/l ở trẻ dưới 16 tuổi; cholesterol toàn phần lớn hơn 7,5 mmol/l hoặc
LDL- C lớn hơn 4,9 mmol/l ở người trưởng thành (từ 16 tuổi trở lên) (trước
điều trị hoặc giá trị cao nhất khi đang điều trị).
Và có ít nhất 1 trong những điều kiện sau:
- Tiền sử nhồi máu cơ tim trong gia đình: xảy ra dưới 50 tuổi nếu là họ
hàng thế hệ thứ 2, dưới 60 tuổi nếu là họ hàng thế hệ 1.
Hoặc
- Tiền sử gia đình có tăng cholesterol máu: tăng trên 7,5 mmol/l ở người
trưởng thành họ hàng thế hệ 1 hoặc 2, trên 6,7 mmol/l ở thế hệ con hoặc anh
chị em dưới 16 tuổi.
Tiêu chuẩn chẩn đoán thể đồng hợp tử thường dựa vào tiền sử gia đình
bao gồm cả bố và mẹ mắc FH thể dị hợp tử, có u hạt vàng trên da và vùng gân
ở trẻ dưới 10 tuổi, tăng LDL- C mức độ nặng (ví dụ nồng độ LDL- C không
được điều trị > 12- 13 mmol/l) và chẩn đoán phân tử [21].

1.4.2. Tăng Triglyceride máu


20

1.4.2.1. Thiếu hụt lipoprotein lipase hay tăng chylomicron gia đình (Familial
hyperchylomicronemia)
Bệnh còn được coi là tuýp I theo phân loại Fredrickson. Bệnh di truyền
lặn, do đột biến gen LPL. Thể đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép của các đột
biến trên gen LPL gây mất chức năng enzyme là nguyên nhân chính gây tăng
chylomicron.
Thiếu hụt lipoprotein lipase thường biểu hiện ở thời thơ ấu với dấu hiệu
đau bụng nặng, viêm tuỵ cấp và gan lách to, chậm phát triển thể chất. Khi

trưởng thành, đặc điểm lâm sàng của bệnh bao gồm u hạt vàng rải rác toàn
thân, nhiễm mỡ võng mạc, suy giảm trí nhớ và bệnh lý thần kinh ngoại biên.
Về mặt xét nghiệm, triglyceride lúc đói tăng nặng, thường cao hơn 11,3
mmol/l, tăng cao chylomicron làm cho huyết thanh đục như sữa, để lại một
lớp kem trên lớp đầu khi để ống máu thẳng đứng; nồng độ HDL- C thấp, và
các hạt LDL nhỏ dày đặc. Các bệnh nhân nhóm này dường như ít có nguy cơ
bị bệnh tim mạch. Chẩn đoán bệnh dựa vào đặc điểm lâm sàng, u hạt vàng ở
người trưởng thành; gan lách to và đau bụng ở trẻ nhỏ, bằng chứng của kết
hôn cận huyết và nồng độ chylomicron lúc đói. Chẩn đoán xác định dựa vào
đo hoạt độ LPL sau heparin hoặc xác định đột biến trên gen LPL. Chẩn đoán
phân biệt với các nguyên nhân tiên phát hoặc thứ phát gây tăng chylomicron:
lạm dụng rượu cấp, viêm tuỵ cấp do tăng triglyceride thứ phát, đái tháo đường
không kiểm soát, tăng triglyceride thai kỳ, huyết tương sau bữa ăn nhiều mỡ,
tăng triglyceride hỗn hợp (kiểu hình lipoprotein V) không có bất thường
lipoprotein lipase [19].
1.4.2.2. Thiếu hụt ApoCII
Bệnh do đột biến gen APOC2 gây ra. Lâm sàng và xét nghiệm của bệnh
tương tự như thiếu hụt lipoprotein lipase gia đình ngoại trừ tuổi xuất hiện
bệnh muộn hơn (từ 13 đến 39 tuổi, sớm nhất là 6 tuổi và muộn nhất là 60


21

tuổi). Kiểu hình của bệnh thường nhẹ, phụ thuộc nồng độ apoCII trong huyết
thanh. Ở bệnh nhân bị bệnh, nồng độ apoCII bị giảm hoặc không có khi điện
di VLDL. Có thể xác định đột biến gen nếu cần thiết để chẩn đoán [19].
1.4.2.3. Tăng triglyceride nội sinh còn được gọi là tăng triglyceride nội sinh
gia đình (Familial endogenous hypertriglyceridemia) hoặc tăng lipoprotein
tuýp IV.
Bệnh có thể do di truyền trội NST thường. Khiếm khuyết chuyển hóa

của bệnh gây ra do sản xuất dư thừa VLDL ở gan có hoặc không kèm giảm dị
hóa VLDL.
Bệnh có đặc điểm tăng triglyceride lúc đói, liên qua đến tăng VLDL- C,
nồng độ HDL bình thường hoặc thấp và tăng LDL- C. Bệnh thường kèm theo
tăng acid uric máu, béo phì và kháng insulin. Nồng độ triglyceride dao động
từ 2,3 đến 5,7 mmol/l; có thể tăng lên vượt quá 11,3 mmol/l sau ăn. Bệnh ít có
biểu hiện vòng mỡ giác mạc và/hoặc u vàng phẳng vùng mắt. Tuy nhiên,
trong trường hợp tăng triglyceride nặng trên 11,3 mmol/l kèm theo bệnh đái
đường không kiểm soát có thể gây ra tình trạng nặng của bệnh: gan lách to, u
hạt vàng dạng củ hoặc u hạt vàng dạng nốt toàn thân, nhiễm mỡ võng mạc và
kèm viêm tụy cấp. Cuối cùng có thể có tổn thương mạch máu ngoại vi, thậm
chí có thể thể bệnh lý mạch vành muộn và đột quỵ. Chẩn đoán bệnh rất khó
khăn và là chẩn đoán loại trừ, đặc biệt là nhóm tăng lipid hỗn hợp gia đình khi
không có biểu hiện của tăng LDL. Sự khác biệt giữa 2 nhóm này là sự đa
dạng về kiểu hình lipoprotein của thế hệ thứ nhất trong tăng lipid hỗn hợp gia
đình không thấy trong nhóm tăng triglyceride nội sinh gia đình. FH và tăng
triglyceride nội sinh gia đình có thể đồng thời xuất hiện trong một gia đình
với hậu quả bệnh lý tim mạch nặng nề. Biểu hiện u hạt vàng vùng gân và theo
dõi phả hệ giúp chẩn đoán trong trường hợp này. Tăng triglyceride nội sinh có


22

thể dễ dàng phát hiện trên lâm sàng khi để ống máu của bệnh nhân trong tủ
lạnh qua đêm sẽ thấy 1 lớp khói mờ của huyết thanh ở lớp trên cùng khi
triglyceridde từ 3,4 mmol/l [19].
1.4.2.4. Tăng triglyceride máu gia đình hỗn hợp (Familial mixed hypertriglyceride)
Bệnh còn được coi là tuýp V theo phân loại của Fredrickson không phải
là bệnh di truyền đơn gen, hình thức di truyền của bệnh còn chưa được xác
định và nồng độ lipoprotein lipase huyết tương và hoạt động của hepatic

lipase thường bình thường. Bệnh gây ra do tăng sản xuất quá mức và giảm dị
hoá cả chylomicron và VLDL. Thiếu hụt lipoprotein lipase (tuýp I) có thể tiến
triển thành tăng lipid máu tuýp V do sản xuất dư thừa VLDL sau bữa ăn giàu
đường đơn. Tăng lipid máu tuýp V có đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của cả
tuýp I và tuýp IV (lipid huyết thanh, gan lách to, nhiễm mỡ võng mạc, u hạt
vàng), nồng độ triglyceride rất cao trên 11,3 mmol/l. Không giống tăng lipid hỗn
hợp gia đình, tuýp V không biểu hiện ở thời thơ ấu, mà thường biểu hiện ở tuổi
vị thành niên nhưng chẩn đoán lần đầu cũng do viêm tuỵ cấp không giải thích
được, với nồng độ triglyceride đo được trong 24- 48 giờ rất cao [19].
Tăng chylomicron do ức chế chuyển hóa lipoprotein lipase được
Brunzell và các đồng nghiệp báo cáo năm 1983 tìm thấy ở 2 bệnh nhân là mẹ
và con trai. Người mẹ có kiểu hình giống thiếu hụt LPL: u hạt vàng, tăng TG
nặng (20,4 mmol/l), không có bệnh tiểu đường và có tiền sử đau bụng không
rõ nguyên nhân từ lúc nhỏ. Nồng độ apoCII của bệnh nhân bình thường. LPL
tập trung ở mô mỡ cao gấp 30- 40 lần bình thường ở cả mẹ và con trai. Trong
huyết thanh của họ có chứa chất ức chế LPL không xác định


23

Bảng 1.3. Triệu chứng lâm sàng trong tăng triglyceride nặng [19]
Nhiễm mỡ võng mạc (lipemia retinalis)
Thừa cân, béo phì, béo bụng
U hạt vàng dạng củ hoặc rải rác toàn than
Viêm tuỵ cấp tái phát
Chậm phát triển thế chất
Đau bụng nặng từng đợt
Gan lách to
Xơ gan
Bệnh lý thần kinh do tăng triglyceride (Hypertriglyceridemic neuropathy)

Đau khớp
Suy giảm nhận thức nhẹ, thoáng qua (giảm tập trung hoặc trí nhớ ngắn hạn)
Dấu hiệu lo âu
Triệu chứng của lạm dụng rượu
Tăng a- xít u- ríc máu
Sử dụng estrogen hoặc corticoid
Dấu hiệu của đái tháo đường không kiểm soát được
Huyết tương đục như sữa; có hoặc không có một lớp màu kem trên bề mặt
Tăng cholesterol toàn phần và LDL- C, HDL- C giảm
1.4.3. Rối loạn lipoprotein hỗn hợp di truyền (Inherited
mixed dyslipoproteinemias)
1.4.3.1. Tăng lipid hỗn hợp gia đình (familial combined hyperlipidemia)
Bệnh còn được coi là tăng triglyceride tăng apoB. Trước đây tăng lipid
hỗn hợp gia đình được cho rằng là bệnh di truyền trội, nhưng ngày nay người
ta cho rằng đây là bệnh di truyền đa gen. Đặc điểm lâm sàng của bệnh thường
không đặc trưng: có u hạt vàng dạng phẳng vùng mắt, vòng mỡ giác mạc, cho
đến khi bệnh lý mạch vành xuất hiện ở tuổi 50- 60 ở nam giới và 60- 70 ở nữ
giới. U hạt vàng vùng gân không có, trừ trường hợp trong gia đình đồng thời
có người mắc FH. Cholesterol và/ hoặc triglyceride tăng trên 90 bách phân vị.
Nồng độ apoB huyết thanh thường ≥ 120 mg/dl ở người bị bệnh. Tác giả
Veerkemp và các đồng nghiệp đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán dựa vào các giá
trị cholesterol toàn phần, triglyceride và apoB theo tuổi và giới khi gia đình có
ít nhất 1 thành viên biểu hiện kiểu hình và một thành viên bị bệnh lý mạch


24

vành sớm. Sử dụng các tiêu chí hiện tại, chẩn đoán bệnh có thể không được
đặt ra trừ khi khai thác được phả hệ của gia đình [19].
1.4.3.2. Rối loạn betalipoprotein gia đình và dư thừa các hạt tàn dư.

Rối loạn betalipoprotein thể cổ điển tuýp III hiếm gặp nhưng có đặc
điểm: chẩn đoán bệnh dễ bị bỏ sót, lâm sàng khác biệt, điều trị có hiệu quả
nhưng nếu không được chẩn đoán dễ gây biến chứng bệnh lý tim mạch sớm.
Tỷ lệ của bệnh khoảng từ 1- 5/ 5.000, 1- 5/10.000 ở Nhật Bản. Nồng độ ApoB48
trong huyết thanh lúc đói, một dấu ấn của chylomicron tàn dư tăng gấp 10 lần
giá trị bình thường. Chẩn đoán bệnh dựa vào cả biểu hiện u hạt vàng đặc trưng,
tăng cả cholesterol và triglyceride, tỷ lệ VLDL- C/ triglyceride tăng, điện di
huyết sắc tố điển hình và kết quả phân tích gen. Chẩn đoán phân biệt với tăng
cholesterol gia đình khi có u hạt vàng vùng gân; tăng chylomicron gia đình và
tăng triglyceride hỗn hợp đặc biệt có kèm đái đường khi có biểu hiện tăng
triglyceride máu nặng kèm u hạt vàng rải rác toàn thân; xơ gan mật tiên phát
và một số nguyên nhân hiếm gặp khác như thiếu hụt lipase ở gan, giả tuýp III,
thiếu hụt apoE [19].
1.4.3.3. Giảm Hepatic Lipase
Giảm Hepatic Lipase là bệnh di truyền hiếm gặp, có nhiều đặc điểm
sinh hóa của tăng lipid máu tuýp III, vì Hepatic Lipase có vai trò trong chuyển
hóa của chylomicron và VLDL tàn dư. Giảm Hepatic Lipase dẫn tới tăng
triglyceride máu thường ở mức độ nhẹ, nhưng có thể tăng mức độ nặng, tăng
β- VLDL (điện di) hoặc IDL và có thể tăng HDL. Đôi khi có nhầm lẫn giữa
nhóm này với tăng lipid máu hỗn hợp gia đình (tăng cao cholesterol,
triglyceride và apoB). Giảm Hepatic Lipase có thể gây xơ vữa động mạch
sớm. Giảm Hepatic Lipase có thể đặt ra nghi ngờ khi kiểu hình tuýp III không
điển hình. Chẩn đoán xác định bằng đo hoạt độ Hepatic Lipase hoặc xác định
đột biến gen ở các trung tâm xét nghiệm chuyên biệt. Giảm Hepatic Lipase có
thể điều trị bằng nhóm statin và/hoặc fibrate [19].


25

Bảng 1.4. Đặc điểm lâm sàng của nhóm bệnh tăng triglyceride và tăng lipid

hỗn hợp
Thể bệnh

Cơ chế
phân tử

Thiếu hụt
Lipoprotein
lipase (tuýp I)

Đột biến gen
LPL

Thiếu hụt
ApoCII

Khiếm
khuyết
ApoCII

Tăng
triglyceride gia
đình (tuýp IV)
Tăng
triglyceride hỗn
hợp (tuýp V)
Tăng lipid máu
gia đình hỗn
hợp

Đặc điểm lâm sàng
Chậm phát triển thể chất, u hạt vàng, gan
lách to, viêm tuỵ, triglyceride > 10 mmol/l
Viêm tuỵ và hội chứng chuyển hoá,
triglyceride > 10 mmol/l, thường xuất hiện
muộn hơn thiếu hụt lipoprotein lipase
(trung bình từ 13- 39, sớm nhất là 6 tuổi)
Không triệu chứng, TG 2,3- 5,7 mmo/l

Chưa rõ

Chưa rõ

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bao gồm
cả tuýp I và tuýp IV

Bệnh lý tim mạch sớm, tăng ApoB > 1200
Chưa rõ
mg/l, cholesterol toàn phần > 6 mmol/l,
triglyceride > 1,5 mmol/l)
U hạt vàng dạng phẳng, u vàng vùng nếp
APOE
Rối loạn
gấp, bệnh lý tim mạch sớm, cholesterol
(thường là thể
betalipoprotein
toàn phần > 5 mmo/l, triglyceride > 3
đồng hợp tử
gia đình
mmol/l, LDL- C giảm, HDL- C bình

e2/e2)
thường hoặc giảm.
Bệnh lý tim mạch sớm, cholesterol toàn
Thiếu hụt
Hepatic
phần > 5 mmo/l, triglyceride > 3 mmol/l,
Hepatic lipase
Lipase
LDL- C giảm, HDL- C bình thường hoặc
giảm.
Sửa đổi theo N. Blau, 2003 [22], Veerkamp MJ, 2004 [23]

1.5. Điều trị
1.5.1. Điều trị tăng cholesterol máu