NGHIÊN cứu đặc điểm và điễn BIẾN TOAN CHUYỂN hóa ở BỆNH NHÂN NGỘ độc cấp METHANOL và ETHANOL tại TRUNG tâm CHỐNG độc, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LƯƠNG MẠNH HÙNG

NGHI£N CøU §ÆC §IÓM Vµ §IÔN BIÕN TOAN
CHUYÓN HãA
ë BÖNH NH¢N NGé §éC CÊP METHANOL Vµ
ETHANOL
T¹I TRUNG T¢M CHèNG §éC, BÖNH VIÖN B¹CH
MAI

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC


HÀ NỘI - 2017
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LƯƠNG MẠNH HÙNG

NGHI£N CøU §ÆC §IÓM Vµ §IÔN BIÕN TOAN
CHUYÓN HãA
ë BÖNH NH¢N NGé §éC CÊP METHANOL Vµ
ETHANOL

T¹I TRUNG T¢M CHèNG §éC, BÖNH VIÖN B¹CH
MAI
Chuyên ngành : Hồi sức cấp cứu
Mã số

: 60720122

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học


PGS.TS. HÀ TRẦN HƯNG

HÀ NỘI - 2017
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
4-MP
ADH
AG

4-Methylpyrazole (Formepozole)
Alcohol dehydrogenase
Anion Gap

ALTT
BN
BV
CVVH

Khoảng trống anion
Áp lực thẩm thấu

Bệnh nhân
Bệnh viện
Continuous Veno Venous Haemodialysis

IHD
KMĐM
NĐC
TCV
TTCĐ
TV

Lọc máu tĩnh mạch tĩnh mạch liên tục
Intermittent Haemodialysis – Lọc máu ngắt quãng
Khí máu động mạch
Ngộ độc cấp
Tiêu cơ vân
Trung tâm Chống độc
Tử vong


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN ..............................................................................3
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ RƯỢU .......................................................................3
1.1.1 Định nghĩa rượu ................................................................................3
1.1.2 Vài nét về rượu ethanol và methanol. ...............................................3
1.1.3 Hấp thu, chuyển hóa, thải trừ ethanol, methanol trong cơ thể và cơ
chế gây độc. ....................................................................................6
1.2 NGỘ ĐỘC RƯỢU CẤP......................................................................... 9
1.2.1 Định nghĩa ngộ độc rượu cấp. ...........................................................9

1.2.2 Sinh lí bệnh ngộ độc rượu cấp. .......................................................10
1.2.3. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng. .........................................16
1.2.4. Chẩn đoán và điều trị. ....................................................................22
1.3 ÁP LỰC THẨM THẤU VÀ KHOẢNG TRỐNG ÁP LỰC THẨM THẤU. 24
1.3.1 Áp lực thẩm thấu .............................................................................24
1.3.2 Khoảng trống áp lực thẩm thấu........................................................25
1.3.3 Cân bằng thẩm thấu và các cơ chế điều hòa thẩm thấu. ..................25
1.3.4 Nguyên nhân thường gặp gây thay đổi áp lực thẩm thấu, khoảng
trống áp lực thẩm thấu.................................................................. 26
1.3.5 Thay đổi áp lực thẩm thấu - khoảng trống áp lực thẩm thấu trong
ngộ độc rượu và ý nghĩa ...............................................................27
1.4. KHOẢNG TRỐNG ANION. ...............................................................28
1.4.1. Các chất điện giải trong cơ thể. ......................................................28
1.4.2. Khoảng trống anion ........................................................................29
1.4.3. Thăng bằng acide – base. ..............................................................30


1.4.4. Nguyên nhân thường gặp gây biến đổi thăng bằng acide – base,
khoảng trống anion........................................................................30
1.4.5 Thay đổi trong ngộ độc rượu và ý nghĩa lâm sàng .......................31
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............33
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ..............................................................33
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân ............................................................33
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ..........................................................................33
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................................................33
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................33
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ........................................................................33
2.2.3. Quy trình tiến hành nghiên cứu ......................................................34
2.2.4. Thông số nghiên cứu ......................................................................34
2.2.5. Các tiêu chuẩn và định nghĩa. ........................................................35

2.2.6. Phương pháp thu thập số liệu .........................................................36
2.3. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU ....................................................36
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .......................................................37
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU. . 37
3.1.1. Giới. ................................................................................................37
3.1.2. Tuổi. ...............................................................................................38
3.1.3 Nghề nghiệp. ...................................................................................39
3.1.4. Tiền sử bệnh. ..................................................................................40
3.1.5. Tiền sử nghiện rượu. ......................................................................41
3.1.6. Loại rượu uống. ..............................................................................41
3.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG ....................................42
3.2.1. Thời gian tới viện. ..........................................................................42
3.2.2 Thời gian xuất hiện triệu chứng. .....................................................43
3.2.3. Tần suất xuất hiện triệu chứng. ......................................................44


3.2.4. Tần suất xuất hiện triệu chứng lâm sàng khác ...............................45
3.2.5. Các triệu chứng thường xuất hiện đầu tiên ....................................46
3.2.6. Các thông số huyết động, hô hấp ...................................................46
3.2.7. Phân tích đơn biến các yếu tố lâm sàng phân biệt ngộ độc methanol
và ethanol. ....................................................................................47
3.2.8. Các thông số huyết học ..................................................................48
3.2.9. Các thông số sinh hoá máu, điện giải .............................................49
3.2.10. Nồng độ methanol và ethanol ......................................................49
3.2.11. Đặc điểm toan chuyển hóa mất bù ở 2 nhóm bệnh nhân. .............50
3.2.12. Đặc điểm khí máu động mạch ở 2 nhóm bệnh .............................50
3.2.13. Đặc điểm về AG và OG ở 2 nhóm bệnh. .....................................51
3.2.14. Phân tích đơn biến các yếu tố cận lâm sàng phân biệt ngộ độc
methanol và ethanol. ....................................................................51
3.2.15. Độ nhậy và độ đặc hiệu của các thông số khí máu động mạch

trong chẩn đoán phân biệt ngộ độc methanol với ethanol............ 52
3.2.16. Độ nhậy và độ đặc hiệu của AG và OG trong chẩn đoán phân biệt
ngộ độc methanol với ethanol. .....................................................53
3.2.17. Phân tích đa biến các yếu tố phân biệt ngộ độc methanol và ethanol. 54
3.2.18. Điểm ngộ độc PSS .......................................................................54
3.2.19. Các biện pháp điều trị ..................................................................55
3.3. DIỄN BIẾN TÌNH TRẠNG TOAN CHUYỂN HÓA ..........................56
3.3.1. Diễn biến khí máu ở bệnh nhân truyền natribicarbonat khi chưa
được lọc máu. ...............................................................................56
3.3.2.Diễn biến pH ở hai nhóm bệnh nhân. ..............................................57
3.3.3. Diễn biến HCO3- ở hai nhóm bệnh nhân. ......................................58
3.3.4 Diễn biến BE ở hai nhóm bệnh nhân. .............................................59
3.3.5 Diễn biến lactat ở hai nhóm bệnh nhân. ..........................................60


3.3.6. Diễn biến KT anion và KT ALTT .....................................................61
3.3.7. Thời gian điều trị ............................................................................62
3.3.8. Kết quả điều trị. ..............................................................................62
Chương 4: BÀN LUẬN ................................................................................63
4.1. ĐẶC ĐIỂM NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU ...........................63
4.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG. ...................................................................66
4.3. ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG. ..........................................................72
4.4. CÁC BIỆN PHÁP ĐIỀU TRỊ. .............................................................75
4.5. DIỄN BIẾN TÌNH TRẠNG TOAN CHUYỂN HÓA. .........................76
4.6. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CUỐI CÙNG ....................................................78
KẾT LUẬN ...................................................................................................79
KIẾN NGHỊ ..................................................................................................81
TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo khoảng thời gian tới viện ..................42
Bảng 3.2. Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên ..................................43
Bảng 3.3. Tần suất xuất hiện triệu chứng thần kinh .................................44
Bảng 3.4. Tần suất xuất hiện triệu chứng lâm sàng khác .........................45
Bảng 3.5 Các triệu chứng xuất hiện đầu tiên .............................................46
Bảng 3.6 Thay đổi thông số huyết động, hô hấp ........................................46
Bảng 3.7. Bảng kết quả Phân tích đơn biến các yếu tố lâm sàng phân biệt
ngộ độc methanol và ethanol. ....................................................47
Bảng 3.8. Thay đổi các thông số huyết học .................................................48
Bảng 3.9. Các thông số hoá sinh máu, điện giải .........................................49
Bảng 3.10: Nồng độ methanol và ethanol ...................................................49
Bảng 3.11 Đặc điểm toan chuyển hóa của nhóm bệnh nhân ....................50
Bảng 3.12 Đặc điểm khí máu động mạch ở 2 nhóm bệnh nhân. .............50
Bảng 3.13: Đặc điểm về AG và OG ở 2 nhóm bệnh. ..................................51
Bảng 3.14. Bảng kết quả phân tích đơn biến các yếu tố cận lâm sàng phân
biệt ngộ độc methanol và ethanol. .............................................51
Bảng 3.15. Bảng kết quả phân tích đa biến các yếu tố phân biệt ngộ độc
methanol và ethanol. ..................................................................54
Bảng 3.16 Diễn biến khí máu ở bệnh nhân truyền natribicarbonat khi
chưa được lọc máu. ....................................................................56
Bảng 3.17. Thời gian điều trị của các nhóm bệnh nhân ............................62


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo giới của 2 nhóm. ............................37
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ phân bố theo tuổi ............................................................38
Biểu đồ 3.3. Phân bố theo nghề nghiệp .......................................................39
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ nhóm tiền sử bệnh ..........................................................40
Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ tiền sử nghiện rượu của 2 nhóm ...................................41

Biểu đồ 3.6. Nhóm rượu sử dụng ................................................................41
Biểu đồ 3.7. Giá trị của các thông số khí máu động mạch trong chẩn đoán
phân biệt ngộ độc cấp methanol với ethanol. ........................52
Biểu đồ 3.8. Giá trị của AG và OG trong chẩn đoán phân biệt ngộ độc
cấp methanol với ethanol .........................................................53
Biểu đồ 3.9. Phân bố bệnh nhân theo điểm PSS ........................................54
Biểu đồ 3.10. Các biện pháp điều trị ngộ độc Ethanol và Methanol .......55
Biểu đồ 3.11. Diễn biến pH theo thời gian ..................................................57
Biểu đồ 3.12. Diễn biến HCO3 theo thời gian .............................................58
Biểu đồ 3.13. Diễn biến BE theo thời gian...................................................59
Biểu đồ 3.14. Diễn biến Lactac theo thời gian ............................................60
Biểu đồ 3.15. KT anion và KT ALTT của ngộ độc methanol ....................61
Biểu đồ 3.16. KT anion và KT ALTT của ngộ độc ethanol .......................61
Biểu đồ 3.17. Kết quả điều trị ......................................................................62


DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Sơ đồ chuyển hoá ethanol, methanol và ethylenglycol...............6
Sơ đồ 1.2. Giai đoạn 1 của quá trình chuyển hóa ethanol...........................8
Sơ đồ 1.3. Giai đoạn 2 và 3 của quá trình chuyển hóa ethanol...................8
Sơ đồ 1.4. Các nguyên nhân gây toan chuyển hoá có tăng AG và OG ....31


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ngộ độc rượu là một vấn nạn y tế của xã hội. Ngộ độc rượu cấp ngày
càng gia tăng, là một cấp cứu hàng ngày. Trong đó có hai loại rượu thường
gặp là ethanol và methanol. Trên thế giới nhiều báo cáo ngộ độc methanol
như ngộ độc Methanol có trong thuốc chống tiêu chảy ở New Delhi 1991 đã

có trên 200 người tử vong. Tại Việt Nam, theo Bộ Y tế hàng năm có khoảng
trên 1000 ca ngộ độc rượu và trên 20 người tử vong. Theo số liệu TTCĐ Bệnh
viện Bạch Mai năm 2015 có 57 ca. Tại Bệnh viện Chợ Rẫy năm 2008 có 11
bệnh nhân tử vong do ngộ độc rượu và khi kiểm nghiệm máu bệnh nhân thấy
nồng độ methanol cao gấp 100 lần bình thường.
Chẩn đoán ngộ độc rượu cấp chủ yếu dựa vào hỏi bệnh và hội chứng lâm
sàng: Trước nhập viện có sử dụng rượu, hơi thở có mùi rượu, và các triệu
chứng lâm sàng đặc trưng khác...[1]. Các xét nghiệm đặc hiệu thường không
làm hoặc nếu làm được cho kết quả muộn. Chẩn đoán xác định ngộ độc rượu
cấp loại gì phải dựa máy xét nghiệm sắc ký khí, ngay cả TTCĐ bệnh viện
Bạch Mai hiện cũng chưa có máy này [2]. Các loại rượu lưu hành trong đời
sống rất đa dạng, không được kiểm soát cả về chủng loại lẫn chất lượng. Vì
vậy, khi bệnh nhân ngộ độc vào cấp cứu, chẩn đoán xác định, đánh giá mức
độ nặng ngộ độc rượu cấp nhiều khi rất khó khăn, hoặc không kịp thời ảnh
hưởng đến hiệu quả cấp cứu, điều trị người bệnh. Bởi lẽ nếu ngộ độc bia,
rượu uống mà chỉ có ethanol việc cấp cứu và điều trị dễ dàng và thuận tiện, ít
biến chứng, ít tử vong trừ khi người bệnh có hạ đường huyết nặng kéo dài;
nhưng trong ngộ độc rượu mà trong rượu đó có methanol thì rất độc và nguy
hiểm, tỷ lệ tử vong cao, nhiều biến chứng nặng như mù mắt, toan chuyển hóa
nặng, suy hô hấp, suy đa tạng. Tuy nhiên, nhiều công trình nghiên cứu trên
thế giới cho thấy một số thay đổi xét nghiệm cận lâm sàng có thể giúp người
thầy thuốc định hướng chẩn đoán phân loại ngộ độc rượu (ethanol, methanol)
cũng như độ nặng của nó [2], [3], [4], [5]. Toan chuyển hóa do ngộ độc


2

methanol có khoảng trống anion (AG) tăng cao do ứ đọng sản phẩm chuyển
hóa độc là acid formic và ở giai đoạn muộn kết hợp thêm với tăng acid lactic
do format ức chế hô hấp tế bào. Ngộ độc methanol cũng gây tăng khoảng

trống áp lực thẩm thấu (OG). Tăng khoảng trống áp lực thẩm thấu > 10
mosm/kg phối hợp với toan chuyển hóa tăng khoảng trống anion kinh điển
được xem là đặc điểm chẩn đoán ngộ độc methanol. Các nghiên cứu gần đây
tuy nhiên cho thấy tăng OG nhẹ và trung bình có thể gặp trong 2 tình trạng
nhiễm toan khác trong ngộ độc ethanol là toan ceton và toan lactic và ngưỡng
bình thường của OG khá khác biệt cho thấy cần áp dụng ngưỡng cao hơn. Do
đó ngưỡng mới 20-25 mosm/kg được đề nghị. Tác giả Hovda nghiên cứu trên
các bệnh nhân ngộ độc methanol trong vụ dịch ở Na Uy đề xuất phối hợp đặc
điểm lâm sàng với giá trị AG và OG để xác định các bệnh nhân cần can thiệp
antidote. Mycyk khuyến cáo trong trường hợp nghi ngờ ngộ độc rượu độc
dùng diễn biến hai đỉnh trong liên quan giữa AG và OG nâng cao giá trị của
các xét nghiệm này trong xác định bệnh nhân ngộ độc methanol.
Việc đánh giá toan chuyển hóa ở bệnh nhân ngộ độc cấp methanol và
ethanol, trong đó chủ yếu là phân biệt giữa toan chuyển hóa do ngộ độc
methanol và toan ceton, toan lactic do ngộ độc ethanol, giúp cho người thầy
thuốc quyết định lựa chọn biện pháp điều trị thích hợp trong từng bệnh cảnh
cụ thể đặc biệt là ở những bệnh nhân ngộ độc nặng và nhiều biến chứng.
Xuất phát từ thực tế đó, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc
điểm và diễn biến toan chuyển hóa ở bệnh nhân ngộ độc cấp methanol và
ethanol tại Trung Tâm Chống độc, Bệnh viện Bạch Mai” với mục tiêu:
1.

So sánh đặc điểm của toan chuyển hóa giữa ngộ độc cấp methanol
và ethanol.

2.

Đánh giá sự thay đổi của tình trạng toan chuyển hóa trong quá trình
điều trị ở bệnh nhân ngộ độc cấp methanol và ethanol.

3

Chương 1
TỔNG QUAN

1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ RƯỢU
1.1.1 Định nghĩa rượu
Định nghĩa rượu: Rượu hay Alcohol là những hợp chất hữu cơ, có một
hay nhiều nhóm chức hydroxyl (OH) liên kết với những nguyên tử cacbon no
của gốc hydrocacbon trong nguyên tử [5], [6].
1.1.2 Vài nét về rượu ethanol và methanol.
1.1.2.1 Ethanol
- Công thức hóa học của rượu C2H5OH, rượu là chất lỏng, không màu, tan
nhanh trong nước và lipid, có thể tích phân bố: 0,6 l/kg, trọng lượng phân tử:
46, trọng lượng riêng: 0,7939 g/ml. 1g ethanol cho 7,1 Calo.
- 100 mg% rượu = 21,7 mmol/ l = 0,217% (vol/vol)
* Độ rượu: là tỷ phần trăm về thể tích ethanol trong tổng thể tích.
Ví dụ: rượu 40 độ là trong 100 thể tích hỗn hợp có 40 thể tích ethanol
nguyên chất. Trên thị trường có rất nhiều loại rượu, mỗi loại rượu có nồng độ
ethanol khác nhau:Vodka lúa mới: nồng độ ethanol 45%, Vodka nếp mới:
38%, rượu vang:10-20%, bia: 6- 8%.
* Theo G.EastWood [7], có thể tính số gam ethanol trong 1 lượng rượu
theo công thức:
Số gam rượu = Lượng rượu (ml) x nồng độ rượu (%) x 0,85.
Ví dụ: Tính số gam rượu trong 1000 ml rượu có nồng độ 40%, áp dụng
công thức trên ta có: Số gam rượu = 1000 x (40/100) x 0,85 = 340 gam.
* Theo Ivan H. Stokley [8] quy các loại rượu khác nhau theo đơn vị uống
(1 đơn vị tương đương khoảng 12 g ethanol). Ví dụ: 300 ml bia có 3 – 4%
etanol, 100 ml rượu vang có 11% ethanol.

4

Ethanol là loại rượu được sử dụng nhiều nhất trong cuộc sống dưới dạng
đồ uống như rượu tự nấu, rượu vodka, rượu vang, bia; dễ sản xuất (điều chế
công nghiệp và tự chưng cất trong nhân dân) và dược phẩm như dung môi,
cồn sát khuẩn...; là nguyên nhân gây ngộ độc nhiều nhất trong các loại rượu,
tuy nhiên độc tính cấp tính thường không nặng nề, gây tử vong trực tiếp chủ
yếu do uống một lượng rượu quá nhiều hoặc do các biến chứng [5]
1.1.2.2 Methanol
Methanol hay còn gọi là methyl alcohol có công thức hóa học là CH4O
hay CH3OH được người Hi lạp cổ tình cờ phát hiện khi thủy phân
(distillation) gỗ hay hay còn gọi là phản ứng nhiệt phân (pyrolysis) tuy nhiên
sản phẩm methanol lúc đó tồn tại dưới dạng tạp chất, lẫn với các chất khác.
Methanol nguyên chất được tổng hợp lần đầu tiên bởi Robert Boyle vào năm
1661 bằng cách thủy phân gỗ Hoàng Dương. Đến nay methanol được sản xuất
trong công nghiệp bằng phản ứng hóa học với cơ chất sử dụng phổ biến là
carbonmocide (CO), carbondiocide (CO2) và khí hydro (H2). Trong tự nhiên tồn
tại một số loại vi khuẩn sinh ra methanol thông qua phản ứng chuyển hóa kỵ khí,
do vậy methanol cũng có thể có mặt trong tự nhiên. Tuy nhiên trong tự nhiên
methanol lại phản ứng với oxy chuyển hóa thành khí CO2 và nước theo phản
ứng: 3CH3OH + 3O2  2CO2 + 4 H2O. Do đó lượng methanol sinh ra do phản
ứng lên men của vi khuẩn tự nhiên có số lượng không đáng kể.
Một số đặc điểm lý hóa của methanol: là rượu có trọng lượng phân tử
32, TLPT nhỏ nhất trong nhóm rượu. Điểm đóng băng của methanol là âm
97,7oC, thấp hơn nước rất nhiều. Methanol không màu, dễ bay hơi và có khả
năng bắt lửa, có mùi tương tự với rượu ethanol tuy nhiên có vị ngọt nhẹ so
với ethanol.

5

Trong công nghiệp và cuộc sống, do methanol có điểm đóng băng thấp
hơn nước và xăng dầu rất nhiều (-97,7 oC) đồng thời khả năng làm tăng chỉ số
octan của xăng dầu nên methanol được sử dụng phổ biến ở các lĩnh vực sản
xuất chất chống đóng băng trong nhiên liệu động cơ đốt trong, trong dịch
phun kính chắn gió ô tô, nhiên liệu các lò đốt nhỏ hoặc được sử dụng như chất
hòa tan như sơn, chất tạo bóng và dịch trong máy photocopy..vv. Đặc biệt sản
phẩm đốt cháy cuối cùng là CO2 và nước nên methanol đã và đang được
nghiên cứu sử dụng như là một loại nguyên liệu thay thế kết hợp với xăng và
dầu diesel.
Methanol mặc dù là rượu nhưng không uống được do độc tính cao, tuy
nhiên vì methanol rất dễ bay hơi và tạo mùi tương tự ethanol và có vị ngọt
hơn nên dễ uống hơn. Một số người đã pha methanol cùng với nước hoặc
rượu ethanol và bán như rượu ethanol. Đây chính là nguyên nhân gây ngộ độc
thường gặp ở Việt Nam.


6

1.1.3 Hấp thu, chuyển hóa, thải trừ ethanol, methanol trong cơ thể và cơ
chế gây độc.
Metha

Ethan

nol

ol

Ethylengl

Fomepizol

Alcohol

ycol

/ Ethanol

dehydroge
nase
Glycoalde

Formaldeh

hyde

yde
Aldehyde
Aldehyde dehydrogenas

A.Formic

acetaldehyd
e

dehydrogenase

A. glycolic

10 formyl
A.Folic
A. Folinic

tetrahydrofolat synthetase
CO2 + H2O

Sơ đồ 1.1. Sơ đồ chuyển hoá ethanol, methanol và ethylenglycol (Theo
Jacobsen. D, Hovda. KE 2005)
1.1.3.1 Ethanol
* Hấp thu
Ethanol được hấp thu nhanh qua đường uống, sau khi uống 20% hấp thu
ở dạ dày, miệng và thực quản, còn 80% hấp thu ở ruột non. Phân phối đều
trong cơ thể, qua nhanh được hàng rào máu não, qua được rau thai [9] [10]
[11]. Mức độ hấp thu ethanol phụ thuộc vào số lượng và thành phần thức ăn
đi kèm khi uống, ăn nhiều lipid làm chậm hấp thu ethanol chậm, tuổi, giới,


7

cân nặng, các bệnh lý tiêu hóa kèm theo, tiền căn uống rượu. Ở người lớn
đỉnh hấp thu xảy ra khoảng 30 – 60 phút sau khi uống [12].
* Chuyển hóa
80 – 90% ethanol được chuyển hóa ở gan, một phần nhỏ được bài tiết
nguyên dạng qua phổi (0,5 – 5%) và thận (0,1-10%) [13],[14].
Trung bình cơ thể chuyển hóa khoảng 12 – 15 mg/dl/giờ ở người lớn
không nghiện rượu, 15 – 49 mg/dl/giờ ở người nghiện rượu, và 30 mg/dl/giờ
ở trẻ em. 18 giờ sau khi uống thì ethanol thải trừ hết [9].

Quá trình này được chia làm 3 giai đoạn:
- Giai đoạn 1: Chuyển hóa ethanol thành acetaldehyd (rất độc). Giai
đoạn này có 3 con đường chuyển hóa sau [13] [14]:
+ Alcohol dehydrogenase (ADH): Ethanol được chuyển hóa chủ yếu bởi
ADH ở bào tương của tế bào gan. Ở người không nghiện rượu, 90% quá trình
oxy hóa ethanol thành aldehyd được thực hiện bởi ADH.
+ Hệ thống oxy hóa ethanol ở microsom gan (MEOS) có ở lưới nguyên
sinh chất. Đây là hệ thống enzym phụ thuộc cytochrom P450 có tác dụng oxy
hóa rất ít ethanol khi nồng độ thấp nhưng tăng hoạt động chuyển hóa tới trên
10% khi nồng độ cao và ở người nghiện rượu. Một số isoenzym quan trọng
xúc tác cho quá trình oxy hóa ethanol là CYP2E1 [15] [16].


8

+ Hệ thống peroxidase – catalase: ít tham gia chuyển hóa ethanol.

Sơ đồ 1.2. Giai đoạn 1 của quá trình chuyển hóa ethanol [13] [14].
Giai đoạn 2: giai đoạn này chuyển acetaldehyd thành acetat (ít độc hơn)
nhờ enzym acetaldehyd dehydrogenase (ALDH). Enzym này sử dụng NAD +
như chất nhận hydro, tạo thành dạng NADH. Vì vậy thay đổi tỷ lệ
NAD+/NADH làm ảnh hưởng nhiều tới chuyển hóa ethanol [13]. Các enzym
ADH và ALDH bị ức chế bởi một số thuốc: metronidazol, disulfram,…Do đó
khi sử dụng các thuốc này sẽ làm chậm chuyển hóa ethanol, làm nặng thêm
các ngộ độc rượu [17] [18].
- Giai đoạn 3: thông qua chu trình Krebs chuyển hóa acetat thành CO 2
và H2O. Khả năng chuyển acetylCoA vào chu trình Krebs phụ thuộc vào
lượng thiamin [13] [19].
(acetaldehyd)
CH3COH

ALDH

(acetat)
CH3CHOO
+

Krebs
-

AcetylCoA

CO2 + H2O

NAD+
NADH+ H
Sơ đồ 1.3. Giai đoạn 2 và 3 của quá trình chuyển hóa ethanol [12] [20].


9

* Thải trừ: ethanol được thải trừ chủ yếu ỏ gan thông qua quá trình oxy
hóa. Người lớn trung bình thải trừ từ 7-10 gam/giờ (khoảng 15-25mg/kg/h) .
Tốc độ thải trừ thay đổi tùy theo từng cá thể và phụ thuộc vào hệ enzyme
ADH và hệ enzyme oxy hóa ethanol ở các ty thể. Ethanol được thải trừ qua
phổi theo quy luật Henry: tỷ lệ giữa nồng độ rượu trong khí thở ra và trong
máu là hằng định theo tỷ lệ 1: 2100 [13].
1.1.3.2 Methanol [4], [6], [21]
Methanol được hấp thu qua đường tiêu hoá, lượng nhỏ và mạn tính qua
da và đường hô hấp. Thể tích phân bố 0,7L/kg, liều gây mù 0.1ml/kg, liều gây

chết 1- 2ml/kg, nồng độ trong máu gây chết 80mg/dl. Phần lớn được chuyển
hoá qua gan nhưng chậm hơn so với ethanol và ethylen glycol, giải thích cho
hiện tượng nhiễm độc xuất hiện chậm. Phần nhỏ được đào thải qua thận và
phổi ở dạng nguyên vẹn. Đào thải theo trình tự thứ nhất khi nồng độ thấp (T/2
= 3 giờ) và bệnh nhân được lọc máu (T/2 = 2,5 giờ), ở nồng độ cao methanol
được đào thải theo trình tự 0.
Acid formic tích tụ là nguyên nhân gây toan chuyển hoá. Acid formic
còn ức chế hô hấp tế bào dẫn đến toan chuyển hoá lactic. Tổn thương mắt gây
ra bởi methanol có thể do tổn thương võng mạc, do hậu quả của chuyển hoá
methanol trong võng mạc và sự tích tụ của acid formic .
1.2 NGỘ ĐỘC RƯỢU CẤP
1.2.1 Định nghĩa ngộ độc rượu cấp.
Ngộ độc rượu cấp là tình trạng rối loạn ý thức, nhận thức, tri giác, hành
vi, chức năng, các đáp ứng tâm sinh lí và các biến chứng kèm theo khác khi
sử dụng (thường là uống) một lượng rượu quá nhiều gây tình trạng xuất hiện
lượng rượu nhiều trong máu.


10

1.2.2 Sinh lí bệnh ngộ độc rượu cấp.
Trong cơ thể rượu gây tác động lên rất nhiều cơ quan, chủ yếu theo 2 cơ
chế chính: qua hệ thống TK và gây các rối loạn chuyển hoá.
1.2.2.1 Độc tính đối với thần kinh.
Rượu không phải là một chất kích thích mà là một chất làm suy giảm cả
2 quá trình hưng phấn và ức chế của thần kinh trung ương. Rượu gây ức chế
TK thông qua ức chế các đường dẫn truyền [22], [23].
Cơ chế dẫn truyền TK thông qua hệ cholinergic
Có 2 hiệu quả tác động chính của Acetylcholin:
Trong hệ thống phó giao cảm, tim và những tuyến nội tiết (tác động

muscarinique): nhịp tim chậm, tăng tiết dịch, co thắt thanh quản, co đồng tử...
Trong hệ thống giao cảm và thần kinh cơ (tác động nicotinique): yếu cơ,
giật thớ cơ, và rối loạn nhịp tim.
ở người ngộ độc rượu có sự giảm tổng lượng Acetylcholin.
Dẫn truyền TK thông qua hệ GABA
GABA là chất trung gian dẫn truyền thần kinh chính (cũng là chất trung
gian của chuyển hoá năng lượng), tác dụng ức chế hệ thống não, có thể thấy
mọi nơi trong não. Theo Ashok Jain nó còn là chất dẫn truyền TK cho tất cả
các tế bào ức chế của tiểu não.
Dẫn truyền TK thông qua hệ NMDA
Có 2 acid amin kích thích trong hệ thống TK trung ương được biết
chính là aspartat và glutamat. Chúng giữ vai trò tái tạo synap, quá trình nhớ
và phát triển của não. Glutamat giống như một mục tiêu chính của rượu, trong
đó một receptor quan trọng là NMDA.


11

1.2.2.2 Độc tính do các rối loạn chuyển hoá do rượu.[22], [1], [24], [6]
Các rối loạn chính gồm: Toan chuyển hoá do lactic hay ceton, hạ đường
huyết, hạ kali huyết, hạ magiê huyết, và tăng amylase huyết tương.... Những
rối loạn luôn tồn tại với mức độ khác nhau, mức độ nhẹ thường gặp ở những
bệnh nhân nghiện rượu và mức độ nặng thường gặp ở những bệnh nhân ngộ
độc rượu cấp không nghiện rượu.
- Toan chuyển hoá do rượu:
Có thể gặp toan lactic, toan ceton hoặc cả hai loại phối hợp. Xuất hiện trên
người NĐRC do nôn, mất nước nhiều, dinh dưỡng kém trong thời gian dài.
Toan lactic: Giảm tiết insulin và tăng tiết glucagon do đói. Tăng tỷ lệ
NADH/ NAD+. Thiếu dịch do nôn, suy dinh dưỡng kéo dài.
Toan ceton: Do thiếu năng lượng và tăng tích trữ glycogen làm thúc đẩy

giảm tiết Insulin và tăng tiết glucagon. Tăng chuyển acid béo tự do vào trong
tế bào gan do vậy thúc đẩy oxy hoá acid béo tạo Acetyl CoA rồi thành
acetoacetat gây toan aceton.
Toan hỗn hợp: Acid lactic có thể cùng tham gia kết hợp với toan ceton do
hiện tượng mất dịch. Giảm tưới máu thận. Tuy vậy, pH máu có thể bình thường
do có sự bù trừ kiềm hoá của phổi và kiềm chuyển hoá ban đầu do nôn.
Toan chuyển hoá kèm tăng khoảng trống anion gặp trong ngộ độc
methanol và ethylenglycol.
- Hạ glucose huyết
Rượu ngăn cản trực tiếp bước đầu tiên trong quá trình tạo glucose bằng
cách giảm giải phóng cortisol và giảm bài tiết GH do làm rối loạn chức năng
hạ đồi yên.
Rượu có thể làm tăng bài tiết insulin gây hạ đường huyết.
Tình trạng dinh dưỡng kém. Đặc biệt khi người bệnh uống rượu mà
không được ăn uống.
Ở trẻ em rượu là nguyên nhân gây hạ đường huyết và co giật do ức chế
tân tạo glucose và dự trữ glycogen.


12

1.2.2.3 Một số cơ chế gây độc khác của methanol.
 Acid formic gây toan chuyển hóa:
Bản thân methanol không có độc tính, formaldehyd mặc dù độc với cơ thể
nhưng chỉ tồn tại trong thời gian rất ngắn (chưa đến 1 phút), độc tính của
methanol chủ yếu do sản phẩm chuyển hóa là acid formic gây ra.
Acid formic có tính chất acid yếu, nhưng vẫn mạnh hơn acid carbonic
(H2CO3). Do vậy khi sinh ra trong cơ thể sẽ gây toan chuyển hóa máu. Ngòai
ra, quá trình chuyển hóa methanol qua 2 phản ứng đầu tiên đều cần đến NAD +
sản sinh ra NADH. Sau đó NADH lại tham gia vào phản ứng hóa học và

chuyển pyruvate thành acid lactic trong chu trình Kreb, tạo ra sản phẩm là
acid lactic hay lactat trong máu. Sự có mặt của acid lactic càng làm nghiêm
trọng thêm tình trạng toan hóa máu. Do tình trạng toan trong ngộ độc
methanol là do tăng lactic và acid forrmic nên xếp vào nhóm toan chuyển hóa
tăng khoảng trống anion. Quá trình chuyển hóa cụ thể được mô tả trong hình
vẽ ở trên [25]. Khoảng 50% mức độ toan hóa máu là do acid formic trực tiếp
gây ra, còn lại phần lớn là do acid lactic gây ra. Ngoài ra Smith và cộng sự
thấy rằng trong ngộ độc methanol có thể sinh ra môt lượng nhỏ ceton và góp
phần vào gây toan hóa máu [26].
Acid formic có pKa = 3,75, nghĩa là trong một môi trường pH máu bình
thường acid formic tồn tại ở trạng thái phân ly do đó khó thấm sâu được vào
tổ chức đặc biệt khó thấm qua hàng rào máu não. Tuy nhiên trong ngộ độc
methanol, do tình trạng toan chuyển hóa làm giảm pH máu, dẫn đến hiện tượng
đảo chiều phản ứng, acif formic chủ yếu tồn tại ở dạng không phân ly, có thể dễ
dàng ngấm vào mô và tạng đích như võng mạc và ti lạp thể và hàng rào máu
não. Kiềm hóa máu bằng natribicarbonate và lọc máu là những biện pháp hiệu
quả có tác dụng giữ acid formic ở dạng phân ly, tồn tại chủ yếu trong máu và
không ngấm nhiều vào mô đích do đó giảm gánh nặng chuyển hóa nội bào, hạn
chế tối thiểu tổn thương não. Việc nâng pH lên để chuyển acid formic thành
dạng phân ly không đi vào mô đích được gọi là bẫy ion [26].


13

 Acid formic ức chế Cytochrom Oxydase (hô hấp tế bào)
Acid formic sau khi được sinh ra sẽ đi theo máu ngấm vào mô đích rồi
đi vào trong tế bào. Acid formic có ái tính cao tại vị trí số 6 của phân tử sắt
trong nhân Hem của phân tử cytochrom oxydase, đặc biệt là cytochrom aa3
một enzym có chức năng oxy hóa khử trong chuỗi vận chuyển điện tử và ức
chế hoạt động của enzym này. Kết quả là làm gián đoạn quá trình chuyển hóa

trong hô hấp tế bào, nói cách khác là ức chế hô hấp tế bào và gây độc tế bào
tương tự như trong các trường hợp ngộ độc cyanua (HCN), hydro sulfua
(H2S) và carbon monocide (CO). Tuy nhiên ái lực của acid formic thấp hơn
các chất độc nói trên do đó độc tính cũng thấp hơn [27].
Khi pH máu càng giảm, acid formic càng tồn tại nhiều ở trạng thái
không phân ly và càng có khả năng ngấm vào mô đích. Mặt trong cùa màng
ty lạp thể chi cho phép dạnÂg không phân ly di chuyển vào trong do đó trong
tình trạng toan hóa máu sự ức chế diễn ra thuận lợi, càng toan sự ức chế càng
mạnh và dẫn đến quá trình thương tổn tế bào.
 Acid formic gây tổn thương thị giác:
Thời kỳ mới bắt đầu nghiên cứu về độc tính của ngộ độc methanol trên
thị giác, các nhà nghiên cứu cho rằng thủ phạm gây tổn thương thị giác chính
là formaldehyd là dạng chuyển hóa trung gian giữa methanol và acid formic.
Tuy nhiên các nghiên cứu về sau này đã khẳng định vai trò của acid formic do
formaldehyd chỉ tổn tại trong huyết tương với một thời gian vô cùng ngắn
ngủi (dưới 1 phút). Đối với thị thần kinh, acid formic có thể ngấm đến và gây
tổn thương bằng 2 con đường là trực tiếp từ máu có acid formic hoặc ngấm từ
dịch não tủy có acid formic
Độc tính trên thị giác của acid formic không phải do toan chuyển hóa mà
do độc tính trực tiếp của acid formic lên tế bào thần kinh võng mạc và đĩa thị
giác. Toan chuyển hóa máu tạo điều kiện tổn tại của acid formic chủ yếu ở dạng
không phân ly khiến acid formic di chuyển vào trong và gây độc bên trong tế
bào do đó toan chuyển hóa là yếu tố thuận lợi và làm tổn thương kéo dài hơn.


14

Soi đáy mắt có thể phát hiện dấu hiệu phù gai thị với biểu hiện như:
+ Gai thị sung huyết là dấu hiệu sớm nhất của phù gai: các mao mạch
nhỏ trên bề mặt gai thị bị giãn, ngoằn ngoèo, dẫn đến hình ảnh.

+ Giãn tĩnh mạch trung tâm võng mạc, mất nhịp đập tự nhiên của tĩnh mạch.
+ Bờ gai thị mờ, không nhìn thấy lá sàng và lõm gai sinh lý.
+ Xuất huyết nhỏ thành tia trên bề mặt gai thị gần mạch máu trong giai
đoạn sớm, sau đó hợp lại thành hình ảnh dạng ngọn lửa bao quanh gai thị.
+ Xuất tiết cứng có thể khi gai thị kéo dài.
+ Giãn rộng điểm mù khi làm thị trường.
+ Ở giai đoạn muộn, không được điều trị sẽ xuất hiện nhìn mờ, co động
mạch võng mạc, bạc mầu gai thị, cuối cùng là teo gai thị và mù không hồi phục.
Cơ chế tổn thương thần kinh thị giác do acid formic: do acid formic
ức chế hô hấp tế bào qua việc ức chế hoạt động của cytochrom oxydase aa3
trong tế bào thần kinh thị làm mất chức năng của các ty lạp thể trong tế bào
thị thần kinh và tế bào võng mạc làm giảm sinh ATP (Adenosin Triphosphat)
dẫn đến giảm hoạt động của bơm Na – K – ATPase trên màng tế bào thần kinh
thị giác vốn rất cần đến ATP dẫn đến giảm hoạt động dẫn truyền của tế bào
thần kinh thị giác. Tế bào thần kinh thị bị ức chế hô hấp dẫn đến thoái hóa
myelin. Khi các bao myelin bị tổn thương và thoái hóa, tế bào thị thần kinh
trở nên phù nề và càng chèn ép mạnh vào sợi thần kinh [28],[29]
Song song với quá trình nói trên, acid formic ức chế dòng vận chuyển tự
nhiên của các thành phần như ti lạp thể, lipid, protein từ thân tế bào thị thần
kinh đến sợi trục dẫn đến hiện tượng thiểu dưỡng và phù trong sợi trục và phù
gai thị [28],[30].
 Acid formic gây độc trên thần kinh trung ương:
Bằng các biện pháp như chụp cắt lớp vi tính, công hưởng từ (MRI) và
khám nghiệm tử thi đã phát hiện ra hiện tượng phù não và hoại tử các hạch
nền đặc biệt là nhân bèo sẫm (Putamen). Cơ chế gây tổn thương của acid
formic lên hệ thần kinh trung ương cũng tương tự đối với thị thần kinh là do


15

hiện tượng ức chế hoạt động cytochrom oxydase trong ty lạp thể của tế bào
thần kinh dẫn đến ức chế hoạt động của hệ Na – K – ATPase. Có 3 lý do để
tổn thương ưu thế tại các hạch nền và tại nhân bèo sẫm:
+ Tăng cao nồng độ acid formic tại nhân hạch nền do giảm tĩnh mạch
dẫn lưu ở nhân đậu từ nhánh tĩnh mạch Rosenthal.
+ Tưới máu động mạch không phù hợp
+ Nhu cầu tiêu thụ oxy và glucose cao hơn hẳn khu vực khác. Khi có
hiện tược ức chế hô hấp tế bào đầy sẽ là khu vực chịu ảnh hưởng
nặng nề nhất.
Các tổn thương não ghi nhận được ngoài phù não và hoại tử hạch nền là
chảy máu ở nhân bèo sẫm trong quá trình lọc máu điều trị ngộ độc methanol
và tổn thương chất trắng dưới vỏ do ngộ độc với cơ chế tương tự tổn thương
thị thần kinh. Tổn thương chất trắng dưới vỏ thường xảy ra ở những bệnh
nhân đến muộn hoặc điều trị ban đầu không phù hợp.
Biểu hiện lâm sàng về thần kinh có thể là rối loạn ý thức các mức độ từ
ngủ gà, mất định hướng cho đến hôn mê. Các trường hợp nặng có thể co giật
do phù não hoặc tổn thương thần kinh thực thể nói trên. Mức độ nặng trên
lâm sàng tỉ lệ thuận với mức độ toan chuyển hóa và tỉ lệ nghịch với tình trạng
huyết áp của bệnh nhân. Do vậy điều chỉnh sớm toan chuyển hóa bằng dung
dịch bicarbonat và lọc máu sớm cũng như kiểm soát huyết động tốt là biện
pháp ngăn ngừa và điều trị thương tổn thần kinh một cách hiệu quả.
Khi mang thai và cho con bú: Methanol là chất gây quái thai ở động
vật (dị dạng về TKTW, hệ thống xương, cơ quan sinh sản và hệ thống tim
mạch ở chuột thí nghiệm. Ở người cho thấy methanol qua được hàng rào rau
thai và sữa mẹ [25].
Một số ca lâm sàng điển hình đã được báo cáo như một thai nhi 28 tuần
tử vong do nhịp tim chậm do người mẹ NĐ methanol, sau khi giải phẫu tử thi
phát hiện chảy máu não thất. Trong một trường hợp khác nữ mang thai 38
tuần NĐ methanol với nồng độ methanol máu là 230 mg/dL và định lượng