Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, soi cổ tử cung ở bệnh nhân có tế bào âm đạo cổ tử cung bất thường nhiễm human apillomavirus

B GIO DC V O TO B Y T
I HC Y H NI



H TH PHNG THO



NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, SOI Cổ Tử CUNG
ở BệNH NHÂN Có Tế BàO ÂM ĐạO - Cổ Tử CUNG
BấT THƯờNG NHIễM HUMAN PAPILLOMAVIRUS




LUN VN THC S Y HC




H NI 2011
B GIO DC V O TO B Y T
I HC Y H NI


H TH PHNG THO


NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, SOI Cổ Tử CUNG
ở BệNH NHÂN Có Tế BàO ÂM ĐạO - Cổ Tử CUNG

BấT THƯờNG NHIễM HUMAN PAPILLOMAVIRUS


CHUYấN NGNH: SN PH KHOA
Mã số : 62 72 13

LUN VN THC S Y HC

NGI HNG DN KHOA HC
TS. CUNG TH THU THY


H NI 2011
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AGUS : Atypical Glandular Cell of Undetermined Significance
Tế bào tuyến bất điển hình có ý nghĩa không xác định
ASC-H : Atypical Squamous Cells-cannot exclude HSIL
Tế bào lát không điển hình không loại trừ HSIL
ASCUS : Atypical Squamous Cell of Undetermined Significance
Tế bào lát không điển hình có ý nghĩa không xác định
CIN : Cervical Intraepithelial Neoplasia
Tân sinh trong biểu mô cổ tử cung
CIS : Carcinoma in situ
Ung thư trong biểu mô
CTC : Cổ tử cung
DNA : Deoxyribonucleic acid
HC-II : Phương pháp Digene Hybrid capture II
HIV : Human immunodeficiency virus
HPV : Human papillomavirus
HSIL : High grade squamous intraepithelial lesion

Tổn thương biểu mô lát mức độ cao
HSV-2 : Herpes simplex virus type 2
IARC : International Agency for Research on Cancer
Hiệp hội Quốc tế nghiên cứu về Ung thư
KTC : Khoảng tin cậy
LSIL : Low grade squamous intraepithelial lesion
Tổn thương biểu mô lát mức độ thấp
OR : Odds ratios
Tỷ suất chênh
PCR : Polymerase chain reaction
QHTD : Quan hệ tình dục
TCYTTG : Tổ chức Y tế Thế giới
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. Dịch tễ học nhiễm HPV và ung thư cổ tử cung 3
1.1.1. Tình hình nhiễm HPV 3
1.1.2. Tình hình mắc ung thư cổ tử cung 3
1.1.3. Các yếu tố liên quan đến nhiễm HPV 4
1.2. Đặc điểm HPV và bệnh học 5
1.2.1. Sơ lược cấu tạo và bộ gen của Human Papillomavirus 5
1.2.2. HPV chia nhóm theo nguy cơ 6
1.2.3. Vai trò của HPV trong cơ chế bệnh sinh gây ung thư CTC 7
1.2.4. Các phương pháp phát hiện HPV 9
1.3. Quá trình tiến triển tự nhiên của nhiễm HPV 11
1.3.1. Lây truyền HPV 11
1.3.2. Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HPV 11
1.4. Các tổn thương cổ tử cung 14
1.4.1. Các tổn thương lành tính cổ tử cung 14
1.4.2. Các tổn thương nghi ngờ cổ tử cung 15

1.4.3. Ung thư cổ tử cung 16
1.5. Các phương pháp phát hiện và chẩn đoán tổn thương tiền ung thư và ung thư
cổ tử cung 16
1.5.1. Phiến đồ tế bào âm đạo - cổ tử cung 16
1.5.2. Quan sát cổ tử cung sau khi bôi acid acetic 17
1.5.3. Quan sát cổ tử cung sau bôi Lugol 18
1.5.4. Soi cổ tử cung 18
1.5.5. Sinh thiết cổ tử cung 19
1.6. Nhiễm HPV và biến đổi tế bào cổ tử cung 21
1.6.1. HPV và tổn thương cổ tử cung 21
1.6.2. Các nghiên cứu trên thế giới 21
1.6.3. Các nghiên cứu trong nước 22
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24
2.1. Đối tượng nghiên cứu 24
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 24
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 24
2.2. Phương pháp nghiên cứu 24
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 24
2.2.2. Cỡ mẫu 25
2.2.3. Công cụ thu thập thông tin 25
2.2.4. Biến số nghiên cứu 26
2.2.5. Phương tiện và quy trình nghiên cứu 27
2.2.6. Thu thập và phân tích dữ liệu 33
2.2.7. Đạo đức trong nghiên cứu 33
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 33
3.1.1. Các đặc điểm xã hội học của đối tượng nghiên cứu 34
3.1.2. Các đặc điểm về quan hệ tình dục 36
3.1.3. Các đặc điểm về tiền sử sinh đẻ của đối tượng nghiên cứu 37
3.1.4. Tiền sử viêm cổ tử cung của đối tượng nghiên cứu 38

3.1.5. Biện pháp tránh thai của đối tượng nghiên cứu 38
3.2. Tỷ lệ nhiễm HPV, đặc điểm lâm sàng, tế bào học, soi cổ tử cung của đối
tượng nghiên cứu 39
3.2.1. Tỷ lệ nhiễm HPV 39
3.2.2. Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 39
3.2.3. Kết quả tế bào học và soi cổ tử cung của đối tượng nghiên cứu 43
3.3. Một số yếu tố liên quan với nhiễm HPV 48
3.3.1. Phân tích đơn biến nhiễm HPV theo đặc điểm xã hội học 49
3.3.2. Phân tích đơn biến nhiễm HPV theo các đặc điểm về QHTD 50
3.3.3. Phân tích đơn biến nhiễm HPV theo tiền sử sinh đẻ 50
3.3.4. Phân tích đơn biến nhiễm HPV theo tiền sử viêm cổ tử cung 51
3.3.5. Phân tích đơn biến nhiễm HPV theo biện pháp tránh thai 51
3.3.6. Xác định các yếu tố liên quan đến nhiễm HPV qua phân tích đa biến 52
Chƣơng 4. BÀN LUẬN 53
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 53
4.1.1. Tuổi của đối tượng nghiên cứu 53
4.1.2. Nơi cư trú và nghề nghiệp 54
4.1.3. Trình độ học vấn 55
4.1.4. Tuổi quan hệ tình dục lần đầu và số bạn tình 56
4.1.5. Số lần mang thai và số lần sinh 56
4.1.6. Tiền sử viêm cổ tử cung và các biện pháp tránh thai 57
4.2. Tỷ lệ nhiễm HPV, đặc điểm lâm sàng, tế bào học, soi cổ tử cung của đối
tượng nghiên cứu 57
4.2.1. Tỷ lệ nhiễm HPV của đối tượng nghiên cứu 57
4.2.2. Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 59
4.2.3. Kết quả tế bào học và soi cổ tử cung của đối tượng nghiên cứu 61
4.2.4. Phân bố nhiễm HPV theo tế bào học 65
4.3. Một số yếu tố liên quan với nhiễm HPV 69
4.3.1. Phân bố nhiễm HPV theo nhóm tuổi 69
4.3.2. Phân bố nhiễm HPV theo nơi cư trú, nghề nghiệp và trình độ học vấn 70

4.3.3. Phân bố nhiễm HPV theo tuổi quan hệ tình dục lần đầu 70
4.3.4. Phân bố nhiễm HPV theo số bạn tình 71
4.3.5. Phân bố nhiễm HPV theo tiền sử viêm cổ tử cung 72
4.3.6. Phân bố nhiễm HPV theo biện pháp tránh thai 73
4.3.7. Phân bố nhiễm HPV theo số lần mang thai và số con 73
KẾT LUẬN 76
KIẾN NGHỊ 77

1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong nghiên cứu quá trình phát sinh và tiến triển ung thư, người ta biết
rõ nhất lịch sử tiến triển tự nhiên của ung thư cổ tử cung. Đây là một quá trình
diễn tiến thầm lặng, kéo dài trong hàng chục năm, đi từ các tổn thương lành
tính (dị sản vảy) của cổ tử cung tới các tổn thương tiền ung thư (loạn sản các
mức độ) rồi tới ung thư (từ tại chỗ, vi xâm nhập và kết thúc cuộc đời người
bệnh ở giai đoạn xâm nhập). Sở dĩ lịch sử diễn biến tự nhiên của ung thư CTC
được biết đến sớm nhất có một phần là do tỷ lệ mắc bệnh khá cao. Theo ước
tính, hàng năm trên thế giới có khoảng 500.000 trường hợp mới mắc và có
khoảng 270.000 người tử vong vì ung thư CTC [6]. Ở Việt Nam, theo số liệu
năm 2005 cả nước có 4.471 ca mới mắc ung thư CTC chiếm tỷ lệ 13,03%. Tỷ
lệ ung thư CTC ở miền Nam là khoảng 16/100.000 phụ nữ, ở miền Bắc là
khoảng 9,5/100.000 phụ nữ [6].
Trong vài thập niên gần đây, tỷ lệ mắc ung thư CTC trên thế giới đã
giảm nhiều, đặc biệt ở các nước phát triển. Từ vị trí số một trong các ung thư
ở phụ nữ tại các nước phát triển, ngày nay ung thư CTC chỉ đứng ở vị trị thứ
năm và ngay ở Việt Nam thì ung thư CTC cũng đã nhường vị trí số một cho
ung thư vú [5]. Lý do của sự thay đổi này là do ung thư CTC có thể phát hiện
được sớm nhờ vị trí giải phẫu thuận lợi, phương pháp soi CTC, sàng lọc tế
bào học phụ khoa có thể áp dụng rộng rãi trong cộng đồng giúp phát hiện
được ngay cả khi các tế bào mới có những biến đổi bất thường và đặc biệt,

người ta biết nguyên nhân sinh bệnh là do HPV cùng với nhiều yếu tố thúc
đẩy khác [6], [7], [23].
Từ những thập niên 80, các nhà khoa học đã tìm thấy sự liên quan chặt
chẽ giữa ung thư CTC với một số typ HPV. Hầu như 100% những trường hợp
ung thư CTC đều có nhiễm một hoặc nhiều typ HPV nguy cơ cao [6]. Theo

2
các nhà nghiên cứu, ung thư xâm lấn CTC có thể xảy ra sau khi nhiễm HPV
20 năm và HPV là một tác nhân gây ung thư cho người có thể phòng ngừa
được [6]. Hiệp hội Ung Thư Hoa Kỳ và Hiệp hội Sản Phụ Khoa Hoa Kỳ đã
đưa ra phác đồ sàng lọc ung thư CTC dựa vào xét nghiệm tế bào CTC và xét
nghiệm DNA HPV.
Tại Việt Nam, nghiên cứu về tỷ lệ nhiễm HPV ở phụ nữ thành phố Hồ
Chí Minh của Vũ Thị Nhung [8], Trần Thị Lợi [6] cho kết quả lần lượt là 12%
và 10,845%. Nghiên cứu của Phạm Việt Thanh ở các phụ nữ có tế bào CTC
bất thường tại Bệnh viện Từ Dũ có tỷ lệ nhiễm HPV là 62,1%, trong đó typ
16 chiếm tỷ lệ cao nhất (35,5%), tiếp đến là typ 18 (13,2%) và typ 58 (8,6%)
[12] .
Trong khi đó, tại Hà Nội mới chỉ có một số nghiên cứu về tỷ lệ nhiễm HPV
trong cộng đồng theo Nguyễn Trọng Hiếu và cộng sự (1997) là 2,4% [4] , theo
Lê Trung Thọ (2009) là 5,13% [15]. Chưa có bất cứ nghiên cứu nào về tình hình
nhiễm HPV ở những phụ nữ có tế bào âm đạo cổ tử cung bất thường - chính là
nhóm phụ nữ cần theo dõi nguy cơ tiến triển thành ung thư cổ tử cung.
Do vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, soi
cổ tử cung ở bệnh nhân có tế bào âm đạo cổ tử cung bất thường nhiễm
Human Papillomavirus” với các mục tiêu sau:
1. Xác định tỷ lệ nhiễm, đặc điểm lâm sàng, soi cổ tử cung ở bệnh
nhân có tế bào âm đạo - cổ tử cung bất thường nhiễm HPV.
2. Nhận xét một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân có tế bào âm đạo - cổ
tử cung bất thường nhiễm HPV.

3
Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. DỊCH TỄ HỌC NHIỄM HPV VÀ UNG THƢ CỔ TỬ CUNG
1.1.1. Tình hình nhiễm HPV
Clifford GM và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu phân tích gộp gồm
152.879 phụ nữ có tế bào cổ tử cung bình thường cho thấy tỷ lệ nhiễm HPV
trên thế giới khoảng 10%. Vùng có tỷ lệ nhiễm cao nhất là Châu Phi: 22%
phụ nữ bị nhiễm HPV [27], [28], [29].
Năm 2002, Tổ chức Nghiên cứu Ung thư Thế giới (IARC) đã báo cáo và
chứng minh các typ HPV gây ung thư ở người, trong đó các typ HPV nguy cơ
cao là 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66. Các nghiên cứu cũng
phát hiện vài trò của HPV typ 26, 68, 73, 82 trong ung thư CTC nhưng tần
suất hiếm gặp hơn. Nhóm HPV nguy cơ thấp gồm các typ: 6, 11, 26, 42, 44,
54, 70, 73 liên quan tới Condyloma vùng hậu môn sinh dục [69].
Mỗi năm có khoảng 6 triệu trường hợp mới nhiễm HPV [82]. Nhiễm
HPV thường xảy ra ở phụ nữ trẻ, đang trong độ tuổi sinh hoạt tình dục. Tỷ lệ
nhiễm đạt đỉnh cao nhất khoảng 50% ở độ tuổi 20 - 24 [19]. Nhóm 15 - 19
tuổi có tỷ lệ mới mắc cao vào hàng thứ hai. Sau đó, tỷ lệ nhiễm HPV sẽ giảm
dần ở ngoài tuổi 30 và hình thành đỉnh nhiễm HPV cao thứ ba vào khoảng 50
- 55 tuổi [22].
1.1.2. Tình hình mắc ung thƣ cổ tử cung
Ung thư CTC là bệnh ác tính và là gánh nặng cho gia đình, xã hội. Ung
thư CTC là loại ung thư xếp hàng thứ hai ở phụ nữ với tỷ lệ khoảng 9,8%
trong số tất cả các loại ung thư và là loại ung thư phụ khoa hàng đầu ở các
nước đang phát triển [5].

4

Mỗi năm thế giới có gần 500.000 trường hợp mới mắc và làm tử vong
270.000 người [6]. Khoảng 80% các trường hợp này tập trung ở các nước có
nguồn lực thấp. Bệnh tập trung nhiều nhất ở Châu Phi và Châu Mỹ La Tinh
[72].
Năm 2005, Việt Nam có 4.471 ca mới mắc ung thư CTC trong cả nước.
Tỷ lệ ung thư CTC ở miền Nam vào khoảng 16/100.000 phụ nữ, ở miền Bắc
vào khoảng 9,5/100.000 phụ nữ [6].
1.1.3. Các yếu tố liên quan đến nhiễm HPV
- Tuổi:
Tuổi và số bạn tình (trong suốt cuộc đời hoặc thời điểm hiện tại) đều có
liên quan đến nhiễm HPV. Tuổi càng tăng thì tỷ lệ nhiễm HPV sinh dục
càng giảm. Nhiễm HPV cao nhất ở độ tuổi 15 - 25 và sau đó giảm dần khi
tuổi tăng lên và ổn định sau 40 tuổi. Tuy nhiên, ở một số quần thể nghiên
cứu có nguy cơ ung thư CTC cao, có thêm một đỉnh gia tăng tỷ lệ nhiễm
HPV ở phụ nữ hậu mãn kinh [77].
- Nhiễm bệnh lây truyền qua đường tình dục:
Herpes simplex virus typ 2 (HSV-2) được phát hiện ở các trường hợp loạn
sản nặng và ung thư CTC. Có ý kiến cho rằng HSV-2 tồn tại ở thể tiềm
tàng và chỉ bị hoạt hóa trong một số bệnh hiểm nghèo như ung thư chứ
không phải là một yếu tố đóng góp trong ung thư CTC [56].
Các khảo sát cho thấy có sự liên hệ giữa nồng độ kháng thể kháng
Chlamydia Trachomatis và ung thư CTC [52].
Nhiễm HIV gây suy giảm hệ miễn dịch góp phần làm cho bệnh nhân rơi
vào tình trạng nhiễm HPV mạn tính, hậu quả là các tổn thương tế bào CTC
đi vào chiều hướng xấu hơn [40].
- Hành vi tình dục:
Nghiên cứu của Kjellberg (1999) trên 254 phụ nữ soi CTC vì có kết quả tế
bào âm đạo CTC bất thường ghép cặp theo tuổi với các phụ nữ trong quần
thể bình thường cho thấy các phụ nữ có 4 bạn tình trở lên có nguy cơ

5
CIN2, CIN3 là 4,4 với OR không hiệu chỉnh (KTC 95%: 1,6 - 15,1); OR là
1,7 nếu hiệu chỉnh theo HPV DNA (KTC 95%: 0,4 - 9,6); OR là 3,1 nếu
hiệu chỉnh theo kháng thể kháng HPV typ 16, 18, 33 (KTC 95%: 1,1 -
10,6) [51].
- Sử dụng thuốc tránh thai dạng uống:
Nghiên cứu của Moreno năm 2002 cho thấy nguy cơ ung thư CTC tại chỗ
và xâm lấn tăng lên ở các phụ nữ nhiễm HPV uống thuốc tránh thai liên
tục trên 4 năm [66].
- Số lần sinh:
Có mối liên quan trực tiếp giữa số lần mang thai đủ tháng và ung thư CTC,
sau khi hiệu chỉnh với tuổi quan hệ tình dục lần đầu tiên, nguy cơ ung thư
CTC tăng lên 3,8 lần ở những phụ nữ mang thai đủ tháng từ lần 7 trở lên.
Giả thuyết có thể là sinh nhiều lần sẽ duy trì vùng ranh giới vảy trụ nằm ở
cổ ngoài và ảnh hưởng đến quá trình tiến triển của ung thư CTC [69].
- Tình trạng miễn dịch:
Đáp ứng miễn dịch nguyên phát với nhiễm HPV là miễn dịch tế bào. Vì
thế, những yếu tố làm giảm khả năng miễn dịch tế bào như ghép thận sẽ
tạo thuận lợi cho HPV phát triển. Theo Grinsztejn, tỷ lệ tổn thương tế bào
vảy cao hơn ở phụ nữ nhiễm HIV so với những người không nhiễm [40].
1.2. ĐẶC ĐIỂM HPV VÀ BỆNH HỌC
1.2.1. Sơ lƣợc cấu tạo và bộ gen của Human Papillomavirus
HPV là virus thuộc họ Papillomavirus, trước đây HPV được xếp vào
giống A của họ Papovaviridae. Từ năm 2001, chúng đã được chính thức công
nhận là một họ riêng biệt (Family: Papillomaviridae; Genus: Papillomavirus;
Genotype: > 100) [31].
HPV là một loại virus có cấu trúc capsid không vỏ, đường kính khoảng
52 – 55 nanomet. DNA của HPV được bao quanh bởi các capsid tạo thành

6

dạng hình cầu. Virus có cấu trúc khá bền vững trong môi trường và tương đối
kháng với chất giặt tẩy.

Hình 1.1. Cấu trúc 3 chiều của Human Papillomavirus
(Nguồn: Munoz N, 2006 [68])
Về cấu trúc tế bào, HPV là một siêu vi cấu trúc gồm 2 chuỗi xoắn kép
DNA. Bộ gen của HPV được phân thành 3 vùng:
- Vùng gen sớm (E1, E2, E4, E5, E6, E7): có chức năng mã hóa protein trước
khi nhân đôi DNA. Vùng gen sớm có tính đặc hiệu mô cao, quan trọng nhất là
các gen E6, E7 có vai trò chính trong việc gây ung thư ở tế bào chủ.
- Vùng gen muộn (L) gồm protein chính L1 và protein phụ L2: có chức năng
mã hóa protein vỏ bọc chủ yếu và thứ yếu của virus.
- Vùng không mã hóa hay còn gọi là vùng điều hòa ngược [31].
1.2.2. HPV chia nhóm theo nguy cơ
Đã có hơn 100 typ HPV được phát hiện trong đó có khoảng 40 typ gây
bệnh ở đường sinh dục. Dựa vào tính gây ung thư, người ta phân thành 2
nhóm: Nhóm nguy cơ cao và nhóm nguy cơ thấp.
Nhóm các typ HPV nguy cơ cao thường liên quan đến loạn sản và ung
thư cổ tử cung. Trong các typ này thì HPV 16 và HPV 18 là 2 loại có khả

7
năng sinh ung thư cao nhất, các typ còn lại cũng có nguy cơ sinh ung thư
nhưng với mức độ tổn thương nhẹ hơn chẳng hạn như loạn sản nhẹ.
Nhóm các typ HPV nguy cơ thấp ít khi gây loạn sản và ung thư cổ tử cung mà
thường liên quan tới khối sùi vùng hậu môn sinh dục.
Bảng 1.1. HPV chia nhóm theo nguy cơ gây ung thƣ
(Nguồn: De Villiers EM, 2001 [31])
Nhóm
Typ HPV
Nguy cơ cao

16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 55, 56, 58, 59, 66,
67, 68, 73, 82.
Nguy cơ thấp
6, 11, 40, 42, 43, 44, 53, 54, 57, 61, 62, 70, 72, 81, 83

1.2.3. Vai trò của HPV trong cơ chế bệnh sinh gây ung thƣ CTC
Cơ chế sinh bệnh của virus sinh u phức tạp, thuộc lĩnh vực sinh học phân
tử. Phần lớn các typ HPV nhiễm vào cơ thể bị tiêu diệt trong vòng vài tuần đến
vài tháng, chỉ có một số ít nhiễm tiềm ẩn dai dẳng trên 2 tháng trong đó một số
nhỏ gây u lành (chủ yếu là typ 6, 11) và khoảng dưới 1‰ trường hợp (chủ yếu
là các typ 16, 18) có khả năng gây ung thư biểu mô vảy cổ tử cung [31].
Khi bị lây nhiễm, HPV bám vào bề mặt của các tế bào biểu mô vảy ở bề
mặt ngoài và tế bào biểu mô trụ của lớp đáy. Vì các tế bào vảy ngoại vi ít nhiều
sừng hoá và các tế bào này lại liên kết với nhau bởi các thể chằng khá chắc nên
khả năng tiếp xúc và tích hợp gen của HPV với các gen điều chỉnh sự phân
chia, phát triển tế bào cũng như chết tế bào của biểu mô vảy là vô cùng hạn chế
[68]. Các protein của HPV, dù ở dạng plasmid hay tích hợp sẽ được nhân lên
trong gen tế bào và khi các tế bào này sinh sản để tạo nên các tế bào vảy, các
hạt virus lây nhiễm sẽ được nhân lên theo cùng sự biệt hoá tế bào ở các lớp
ngoại vi [48].

8
HPV gây nhiễm tế bào da hoặc niêm mạc và nhân lên gây ra tổn thương
sau thời kỳ nung bệnh từ 1 đến 2 tháng. Các tiến triển của tổn thương qua
nhiều tháng (3 - 4 tháng) và không lây nhiễm lớp tế bào sâu hơn. Do đó, HPV
tồn tại lâu dài, gây ra những rối loạn sinh sản tế bào, tạo ra những tổn thương từ
loạn sản nhẹ đến trung bình, nặng rồi dẫn đến ung thư cổ tử cung.
Khi tế bào bất thường chiếm toàn bộ các lớp của biểu mô vảy (loạn sản
nặng, ung thư tại chỗ) sẽ có khả năng phát triển lan rộng khỏi màng đáy để
vào các lớp sâu hơn và hình thành ung thư cổ tử cung giai đoạn xâm lấn.

Tổn thương loạn sản hay ung thư CTC có một thời gian dài phát triển tại
biểu mô và tại chỗ cổ tử cung. Khoảng thời gian trung bình cho sự tiến triển
này là 10 – 20 năm. Đây chính là điều kiện thuận lợi cho việc sàng lọc ung
thư CTC, giúp phát hiện và điều trị những tổn thương loạn sản cũng như ung
thư CTC giai đoạn sớm [8], [17].

Hình 1.2. Sự tiến triển của các tổn thƣơng CTC do HPV
(Nguồn: Munoz N, 2006 [68])

9
1.2.4. Các phƣơng pháp phát hiện HPV
1.2.4.1. Phương pháp xét nghiệm tế bào âm đạo CTC
Phát hiện HPV dựa trên xét nghiệm tế bào âm đạo CTC có thể được coi là
một phương pháp phát hiện HPV ra đời sớm nhất. Nguyên lý của phương pháp
này là khi HPV xâm nhập vào các tế bào vảy của CTC sẽ làm biến đổi chúng
với một số hình ảnh đặc trưng: Tế bào bóng (tế bào rỗng, Koilocyte) và/hoặc tế
bào loạn sừng và/hoặc đại bào. Về nguyên tắc, những hình ảnh biến đổi này
của các tế bào bị nhiễm HPV sẽ dễ dàng được nhận thấy dưới kính hiển vi
quang học khi các phiến đồ tế bào âm đạo CTC được nhuộm bằng các phẩm
nhuộm Papanicolaou, Giemsa hay Hematoxxylin - Eosin. Đây là phương pháp
phát hiện HPV rất rẻ tiền, dễ làm do kỹ thuật đơn giản, dễ lặp lại song có
nhược điểm độ nhạy thấp, phụ thuộc vào khả năng, trình độ của người đọc tiêu
bản [13].
1.2.4.2. Phương pháp xét nghiệm PCR chẩn đoán HPV
PCR là thử nghiệm nhân bản một đoạn DNA trong ống nghiệm dựa vào
các chu kỳ nhiệt. PCR là phương pháp có khả năng phát hiện HPV trên lâm
sàng với độ nhạy cao nhất và là phương pháp hiện đang được sử dụng nhiều
nhất. PCR cũng đã được chứng minh là phương pháp chính xác và nhanh
chóng.
- PCR chung cho việc phát hiện nhiều typ HPV:

PCR chung cho việc phát hiện nhiều typ HPV còn gọi là PCR đặc hiệu
theo nhóm, phát hiện các virus cùng một nhóm với việc chỉ cần một phản ứng
PCR mà phát hiện được nhiều typ HPV và phân biệt được HPV với các virus
khác. Do vậy, PCR trong trường hợp này phải sử dụng các cặp mồi chung cho
nhiều typ HPV. Cặp mồi cổ điển nhất được thiết kế là MY09 - MY11 có khả
năng nhân lên được đoạn DNA có độ dài 450 cặp nucleotid nằm trong gen L1
là gen cấu trúc vỏ capsid của HPV. Cặp mồi thứ 2 là GP5 - GP6 cũng để thu
nhận một đoạn DNA nằm bên trong giới hạn của vùng DNA do MY09-MY11

10
nhân lên. Sử dụng cả hai cặp mồi MY09-MY11 và GP5-GP6 và phương pháp
PCR lồng (nested PCR), phản ứng thực hiện có độ nhạy hết sức cao với lượng
khuôn ban đầu chỉ cần 0,005-0,010ng, tương đương với hệ gen của 10-200
virus. Kết quả của phương pháp này có thể cho biết sự hiện diện của HPV
nhưng không cho biết chúng thuộc typ nào [87].
- PCR phát hiện typ HPV:
PCR phát hiện typ HPV còn gọi là PCR đặc hiệu theo typ. Định typ
HPV riêng biệt dựa vào việc tìm kiếm sự khác nhau về thành phần gen trong
gen E6 và E7, đây là các gen “độc” tổng hợp các protein gây ung thư, do vậy
chúng quyết định độc lực của HPV và chúng có mức độ biến đổi khác nhau.
Hiện nay đã có nhiều cặp mồi đặc hiệu cho PCR, sử dụng một cách đặc hiệu
và nhạy, nhân đoạn gen có độ dài 100pb trong gen E7, phát hiện các typ HPV
6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 57, 58, 59, 66, 68… Tuy nhiên,
các kỹ thuật này mới được thực hiện trong các nghiên cứu còn chưa áp dụng
trong sàng lọc vì chi phí cho xét nghiệm còn cao [87].
1.2.4.3. Phương pháp xét nghiệm Hydrid Capture II chẩn đoán HPV
Phương pháp lai Hybrid Capture II hiện nay là phương pháp chẩn đoán
duy nhất được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Thuốc Hoa Kỳ chấp nhận.
Phương pháp HC-II dựa vào hiện tượng lai trong dung dịch của các mẫu
dò RNA tổng hợp dài với DNA đích của HPV và được phát hiện bằng tín hiệu

phát quang khuếch đại. Hỗn hợp đầu dò RNA nguy cơ cao có thể chẩn đoán
được 13 typ HPV nguy cơ cao gây ung thư CTC phổ biến nhât là các typ: 16,
18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68. Hỗn hợp đầu dò RNA nguy cơ
thấp có thể chẩn đoán được 5 typ HPV nguy cơ thấp là: 6, 11, 42, 43, 44.
Tuy nhiên phương pháp HC-II có 2 nhược điểm sau: Thứ nhất, thử
nghiệm không xác định được kiểu gen thực sự của HPV trong bệnh phẩm. Do
đó nếu làm thử nghiệm liên tiếp trên các bệnh phẩm của cùng một bệnh nhân
có thể sẽ không phân biệt được tình trạng nhiễm HPV kéo dài với cùng một

11
kiểu gen hay tái nhiễm HPV với kiểu gen khác. Thứ hai, một số mẫu thử chứa
những typ HPV hiếm như typ 70, typ 81 có thể cho kết quả âm tính giả [18].
1.3. QUÁ TRÌNH TIẾN TRIỂN TỰ NHIÊN CUẢ NHIỄM HPV
1.3.1. Lây truyền HPV
HPV được lây truyền qua da và phổ biến nhất là qua đường tình dục,
những nơi có tiếp xúc gián tiếp hay trực tiếp như âm đạo, cổ tử cung, hậu
môn, đường niệu, miệng, mắt Cổ tử cung là vị trí bị nhiễm phổ biến nhất ở
đường sinh dục nữ. Các HPV sinh dục có thể lây từ mẹ sang hầu họng của
con khi sinh qua đường âm đạo. HPV sinh dục có thể lây nhiễm gián tiếp qua
các dụng cụ bị nhiễm [77].

Sơ đồ 1.1. Đường lây truyền HPV
(Nguồn: De Villiers EM, 2001 [31])
1.3.2. Diễn tiến tự nhiên cuả nhiễm HPV
Mặc dù không phải mọi phụ nữ nhiễm HPV sinh dục đều dẫn đến ung thư
CTC nhưng tình trạng nhiễm kéo dài được cho là yếu tố quan trọng nhất làm
tăng sinh tế bào và dẫn đến ung thư CTC.
Quá trình tiến triển bệnh còn phụ thuộc vào tình trạng hệ miễn dịch và các
yếu tố nguy cơ phối hợp. 80% các trường hợp nhiễm HPV chỉ là nhiễm thoáng
qua, không có triệu chứng và không cần điều trị. Phần lớn nhiễm HPV mang tính

chất thoáng qua kéo dài khoảng 8 tháng, 30% kéo dài khoảng 12 tháng và 9%

12
kéo dài đến 2 năm. Nhiễm HPV mạn tính thường gặp ở phụ nữ lớn tuổi. Hiện
tượng tái nhiễm và nhiễm thêm các typ HPV khác cũng thường gặp [35].
Khi quá trình thoái lui bệnh xảy ra, người ta không còn phát hiện thấy sự
tồn tại của HPV ở cổ tử cung, điều này có thể giải thích bằng 2 yếu tố:
- Sự đáp ứng tốt của hệ miễn dịch ký chủ với tác nhân gây bệnh.
- Nguy cơ gây ung thư CTC của typ HPV bị nhiễm.
Khi đã bị nhiễm và có tổn thương do HPV, không có thuốc điều trị đặc
hiệu. Để tránh nguy cơ tổn thương diễn tiến nặng hơn, chỉ có một cách điều
trị là lấy đi tổn thương này.

Sơ đồ 1.2. Sơ đồ diễn tiến tự nhiên của HPV
(Nguồn: Fey & et al , 2004 [35])
Nhiều nghiên cứu nhận thấy rằng nhiễm HPV nhóm nguy cơ cao chỉ gây
ra ung thư CTC khi có kèm theo một số yếu tố khác như hút thuốc lá, sinh đẻ
nhiều [17]
Trong quá trình tiến triển tự nhiên của ung thư CTC, thời gian trung bình
từ khi bắt đầu nhiễm HPV đến khi xuất hiện tổn thương ung thư CTC xâm lấn
là 15 năm. Tuy hầu hết tình trạng nhiễm HPV sẽ tự khỏi, nhưng các trường
NHIỄM HPV
LSIL
Bệnh thoái lui,
không tiến triển
HSIL
Ung thư CTC xâm lấn
20%
20%
20%

80%
80%

13
hợp nhiễm HPV nhóm nguy cơ cao có thể làm tổn thương CTC nặng hơn
hoặc thành ung thư, thường sau khoảng 10 năm.
Bảng 1.2. Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HPV ở CTC và diễn tiến đến
tế bào âm đạo CTC bất thƣờng và tân sinh trong biểu mô CTC
(Nguồn: Runge HM, Thomas B, 2002 [10])
Thời
gian
Tình trạng nhiễm HPV
Mô học
Tế bào học
0
Mới nhiễm: 100%
HPV nguy cơ thấp: 50%
HPV nguy cơ cao: 50%
Bình thường,
không nghi ngờ
Trong giới hạn bình
thường (phân loại
Bethesda)
6 tháng
HPV tồn tại: 20 – 30%
HPV nguy cơ thấp: 30%
HPV nguy cơ cao: 70%
Bình thường,
không nghi ngờ
Trong giới hạn bình

thường (phân loại
Bethesda)
12
tháng
HPV tồn tại: 10 – 20%
HPV nguy cơ thấp: 30%
HPV nguy cơ cao: 70%
Bình thường –
CIN 1 (tế bào
rỗng)
LSIL (tế bào rỗng)
18
tháng
HPV tồn tại: 10 – 20%
HPV nguy cơ thấp: 30%
HPV nguy cơ cao: 70%
CIN 1 – 2 (tế
bào rỗng)
LSIL – HSIL (tế bào
rỗng)
24
tháng
HPV tồn tại: 5 – 10%
HPV nguy cơ thấp: 20%
HPV nguy cơ cao: 80%
CIN 2
HSIL
>24
tháng
HPV tồn tại: 3 - 5%

HPV nguy cơ cao: 100%
CIN 2 – 3, ung
thư tại chỗ, ung
thư xâm lấn (*)
HSIL, ung thư tại
chỗ, ung thư xâm
lấn
(*) 5% ung thư CTC tiến triển nhanh chóng từ tân sinh trong biểu mô
mức độ 1 đến ung thư xâm lấn trong vòng 1 – 3 năm. Bệnh nhân nguy cơ cao
cho sự tiến triển nhanh là phụ nữ trẻ dưới 30 tuổi, nhiễm HPV 18.
Người ta ước lượng rằng mỗi một triệu người nhiễm HPV thì 10% sẽ
tiến triển thành tổn thương tiền ung thư, trong số này 8% tiến triển thành ung
thư tại chỗ và 1,6% sẽ tiến triển thành ung thư xâm lấn nếu không được phát
hiện và điều trị sớm [50].

14
1.4. CÁC TỔN THƢƠNG CỔ TỬ CUNG
Trên lâm sàng, các tổn thương CTC bao gồm các tổn thương sinh lý và
bệnh lý ở CTC mà đặc biệt thường xảy ra ở vùng ranh giới giữa biểu mô vảy
và biểu mô trụ.
Nhiều tác giả chia các tổn thương CTC ra làm 3 loại [1]:
- Tổn thương lành tính CTC.
- Tổn thương nghi ngờ CTC.
- Ung thư CTC.
1.4.1. Các tổn thƣơng lành tính cổ tử cung
- Tổn thương viêm CTC: Viêm âm đạo và CTC thường gặp dưới các hình
thức cấp tính, bán cấp hoặc mãn tính. Bệnh tiến triển tùy thuộc vào tác nhân
gây bệnh và nồng độ pH âm đạo.
- Lộ tuyến CTC: Lộ tuyến CTC là tình trạng biểu mô trụ lỗ trong CTC lan
xuống lộ ra ở phần ngoài CTC, nơi bình thường chỉ có biểu mô vảy. Lộ tuyến

CTC là tổn thương chiếm 60% các tổn thương tại CTC.
Nguồn gốc lộ tuyến CTC do bẩm sinh hoặc do sang chấn CTC sau sảy,
đẻ, nạo hút hoặc do các tuyến hoạt động mạnh. Đây là hậu quả của thay đổi
pH âm đạo hoặc một tình trạng cường Estrogen gây tăng sinh và tăng tiết các
tế bào ở vùng cổ trong CTC. Khi mọi thay đổi trở lại bình thường thì lộ tuyến
CTC cũng dần dần biến mất – đó là sự tái tạo lại của CTC [1], [2].
- Tái tạo lành tính CTC: Vùng tái tạo là vùng lộ tuyến CTC cũ trong đó biểu
mô vảy ở vùng cổ ngoài lan vào lấn át và che phủ các tuyến gọi là sự tái tạo
của biểu mô vảy.
Quá trình tái tạo có thể xảy ra nhanh chóng và thuận lợi nếu được chống
viêm và đốt điện diệt tuyến. Tuy nhiên trong những trường hợp không thuận
lợi, biểu mô vảy không tiêu diệt được hoàn toàn biểu mô trụ vì vậy trong
vùng tái tạo có thể tồn tại những di chứng lành tính (nang Naboth, cửa tuyến,
đảo tuyến…) [1].

15
- Các khối u lành tính CTC:
+ Polyp CTC: là những u nhỏ có cuống, có thể xuất phát từ cổ ngoài CTC
hoặc ống CTC thò ra ngoài. Thường có màu hồng đỏ, có thể gặp polyp
đơn độc hoặc nhiều polyp nhỏ kết hợp thành polyp chùm [1].
+ U xơ CTC: hiếm gặp, u xơ CTC hầu như đơn độc và có thể lớn đủ để
lấp đầy toàn bộ hố chậu, chèn ép bàng quang, trực tràng và niệu quản.
1.4.2. Các tổn thƣơng nghi ngờ cổ tử cung
Tổn thương nghi ngờ là những hình ảnh tái tạo không bình thường của lộ
tuyến CTC vì tiên lượng quá trình tiến triển của chúng chưa biết .
Nguồn gốc phát sinh các tổn thương nghi ngờ là xuất phát từ các tái tạo
bất thường của lộ tuyến CTC do dị sản tế bào dự trữ ở ngay vùng ranh giới
vảy trụ để trở thành biểu mô vảy. Nếu quá trình dị sản này gặp những điều
kiện không thuận lợi như: sang chấn, viêm nhiễm hay thay đổi pH âm đạo…
thì biểu mô vảy tái tạo có thể tiến triển thành tổn thương nghi ngờ.

- Các tổn thương nghi ngờ về mặt tế bào học [13]:
+ Theo Phân loại Papanicolaou (1943): P III.
+ Theo Bethesda (2001): ASCUS, ASCUS-H, AGUS, LSIL, HSIL.
- Các tổn thương nghi ngờ qua soi CTC [83]:
+ Tổn thương sừng hóa: vết trắng ẩn, vết trắng thực sự, vết lát đá, vết
chấm đáy, cửa tuyến viền, giọt trắng, hình khảm.
+ Tổn thương hủy hoại: vùng trợt, vùng loét, nụ sùi, vùng đỏ không điển
hình.
+ Các tổn thương phối hợp.
- Các tổn thương nghi ngờ về mô bệnh học theo Richard (1980) [13]:
+ CIN I: Tế bào bất thường chiếm 1/3 dưới bề dày vảy.
+ CIN II: Tế bào bất thường chiếm 2/3 dưới bề dày biểu mô vảy.
+ CIN III: Loạn sản nặng, đảo lộn cấu trúc toàn bộ biểu mô.

16
1.4.3. Ung thƣ cổ tử cung:
- Ung thư CTC thường gặp ở lứa tuổi 30 – 59, triệu chứng hay gặp là ra máu
bất thường, ra máu sau giao hợp hay ra máu sau mãn kinh. Ở giai đoạn
muộn thì khí hư có lẫn máu, mủ hay mùi hôi. Khi đặt mỏ vịt quan sát có
thể thấy dạng sùi như hoa súp lơ, bở, dễ chảy máu [2].
- Ung thư CTC thường xuất hiện ở vùng ranh giới vảy trụ, có 90 – 95%
trường hợp là ung thư biểu mô vảy, 5 – 10% là ung thư biểu mô tuyến [1].
- Tế bào học [13]:
+ Theo Papanicolaou (1943): PIV, PV.
+ Theo WHO (1973): Ung thư biểu mô xâm lấn
+ Theo Bethesda (2001): HSIL, ung thư tuyến.
- Soi CTC [83]: Vùng loét, sùi, tổn thương loét sùi.
- Mô bệnh học: Theo phân loại mô bệnh học của TCYTTG năm 2003:
+ Ung thư biểu mô vảy:
 Ung thư biểu mô tế bào vảy không cần ghi chú thêm.

 Ung thư biểu mô tế bào vảy vi xâm nhập.
+ Ung thư biểu mô tuyến:
 Ung thư biểu mô tuyến.
 Ung thư biểu mô tuyến vi xâm nhập.
 Ung thư biểu mô tuyến tại chỗ.
1.5. CÁC PHƢƠNG PHÁP PHÁT HIỆN VÀ CHẨN ĐOÁN TỔN
THƢƠNG TIỀN UNG THƢ VÀ UNG THƢ CỔ TỬ CUNG
1.5.1. Phiến đồ tế bào âm đạo - cổ tử cung.
Phiến đồ tế bào âm đạo - cổ tử cung là một xét nghiệm sàng lọc được
đưa vào sử dụng từ năm 1941. Có 2 loại kỹ thuật: Papanicolaou (Pap) thường
dùng và loại mới hơn là Thin Prep, Mono Prep, Sure Path.

17
Nguyên lý của phương pháp tế bào CTC là dựa vào các tính chất của
niêm mạc âm đạo và CTC bong ra một cách liên tục, đặc biệt trong khối u ác
tính thì các tế bào bong càng sớm và bong dễ dàng.
Hiện nay danh pháp Bethesda (2001) được sử dụng rộng rãi trên thế giới
trong việc đọc kết quả tế bào CTC. Danh pháp này ra đời năm 1998 và được
chỉnh sửa vào năm 2001.
Bảng 1.3. Phân loại tổn thƣơng tế bào cổ tử cung
(Nguồn: Phạm Việt Thanh, 2006 [11])
Papanicolaou (1954)
WHO (1973)
Bethesda (2001)
P1: Bình thường
Mẫu tế bào bình thường
Bình thường
P2: Có tế bào biến đổi
lành tính
Tế bào biến đổi lành tính

Tế bào biến đổi lành tính
P3: Có tế bào nghi ngờ ác
tính
Loạn sản nhẹ (CIN 1)
ASCUS, ASC – H,
AGUS, LSIL
P4: Có ít tế bào ác tính
Loạn sản vừa (CIN 2)
Loạn sản nặng (CIN 3)
Ung thư biểu mô vảy tại
chỗ (CIS)
HSIL
P5: Dày đặc tế bào ác tính
Ung thư biểu mô xâm nhập
Ung thư biểu mô xâm nhập

1.5.2. Quan sát cổ tử cung sau khi bôi acid acetic
Là phương phát hiện tổn thương CTC dựa trên tác dụng của acid acetic
3% - 5% làm cho các tế bào bất thường chuyển sang màu trắng.
Phương pháp này được dùng thay cho tế bào CTC ở các nước đang phát
triển do không có đủ chi phí để thực hiện chương trình sàng lọc bằng tế bào
CTC một cách rộng rãi. Độ nhạy và độ đặc hiệu của phương pháp này lần lượt
là 65 - 96% và 49 - 98% [5].

18
1.5.3. Quan sát cổ tử cung sau bôi Lugol
Quan sát CTC sau bôi Lugol là một phương pháp thay thế khác để đánh
giá CTC. Niêm mạc bình thường sẽ nhuộm màu nâu sẫm và biểu mô bất
thường như loạn sản sẽ có màu hồng nhạt hoặt trắng.
Một nghiên cứu trên 57.000 phụ nữ Châu Phi và Châu Á cho thấy

phương pháp quan sát CTC sau bôi Lugol nhạy hơn quan sát CTC sau bôi
acid acetic trong chẩn đoán HSIL (92% so với 77%) và có độ đặc hiệu tương
đương (85%) nhưng giá trị tiên đoán âm tính thấp (9 - 12%) [21].
1.5.4. Soi cổ tử cung
Soi CTC là phương pháp dùng dụng cụ quang học phóng đại với luồng
ánh sáng mạnh để đánh giá lớp biểu mô CTC, âm đạo. Phương pháp này được
bác sỹ người Đức Hiselmann đưa ra lần đầu tiên vào năm 1925. Đây là
phương pháp cho phép đánh giá lớp biểu mô âm đạo - CTC bình thường hoặc
phát hiện các tổn thương viêm, tổn thương lành tính, tổn thương nghi ngờ và
ung thư cổ tử cung, giúp xác định vị trí tổn thương để làm sinh thiết chính xác
hơn [70].
Thuật ngữ soi CTC theo Liên đoàn Quốc tế về soi CTC và bệnh học
CTC (2003) [83]:
- Các hình ảnh bình thường: biểu mô vảy nguyên thủy, biểu mô trụ vùng
ranh giới vảy trụ bình thường.
- Các hình ảnh bất thường:
+ Biểu mô trắng với acid acetic.
+ Chấm đáy.
+ Dạng khảm.
+ Mảng trắng.
+ Mạch máu điển hình.
- Nghi ngờ ung thư xâm lấn qua soi CTC: vùng loét, sùi, tổn thương loét sùi.

19
- Soi CTC không đạt: không thấy vùng ranh giới giữa biểu mô vảy và biểu
mô trụ, viêm nhiễm nặng, CTC không thể nhìn thấy do âm đạo hẹp.
- Các kết quả khác: viêm, thiểu dưỡng, u nhú, nang Naboth, polyp.
Bảng 1.4. Phân biệt những hình ảnh soi cổ tử cung bất thƣờng
(Nguồn: Nguyễn Chấn Hùng, 2001 [5])

Không nghi ngờ,
không cần sinh thiết
Nghi ngờ,
cần sinh thiết
Dạng khảm
Đều, mỏng cùng một mức độ,
acid acetic (+)
Không đều, mức độ khác
nhau, acid acetic (++)
Chấm đáy
Đều, mỏng cùng một mức độ,
acid acetic (+)
Không đều, mức độ khác
nhau, acid acetic (++)
Vết trắng
Mỏng, gờ nhẹ
Dày không đều, nhú nhiều
mức độ khác nhau
Biểu mô trắng với
acid acetic
Mỏng, cùng một mức độ, acid
acetic (+)
Mức độ khác nhau, acid acetic
(+++)
Mạch máu không
điển hình
Không (-)
Có (+)

1.5.5. Sinh thiết cổ tử cung.

Vùng bất thường qua soi CTC được lấy đi một mẩu nhỏ. Mẫu mô sinh
thiết phải phù hợp (sâu khoảng 3mm, có mô đệm) và bén, tránh làm vụn mô
để các nhà giải phẫu bệnh đánh giá có sự xâm lấn hay chưa.
Đã có nhiều phân loại mô bệnh học các u của CTC, song cập nhật nhất
và được sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới là phân loại của TCYTTG năm
2003, hiện đang được áp dụng trong lâm sàng và khoa Giải phẫu bệnh của
Bệnh viện Phụ sản Trung Ương.