Nghiên cứu độc tính và tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu của viên nang cứng tiêu thực kim linh trên thực nghiệm

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng rối loạn lipid máu (RLLPM) là yếu tố khởi đầu cho quá trình hình
thành và phát triển bệnh xơ vữa động mạch (XVĐM). Xơ vữa động mạch có liên
quan đến các biến cố tim mạch nghiêm trọng và làm gia tăng tỷ lệ tử vong trên bệnh
nhân. Do đó các yếu tố nguy cơ của XVĐM ngày càng được quan tâm nhiều hơn.
Tổ chức Y tế Thế giới ước tính hàng năm có khoảng hơn 17 triệu người bị tử
vong do bệnh tim mạch, trong đó hầu hết có liên quan đến XVĐM [1]. Nhiều biến
chứng mạch máu là hậu quả của RLLPM [2]. Nếu không được điều trị, mạch máu
sẽ dần xơ cứng và tắc hẹp dẫn đến các biến cố về tim mạch. Tại các nước đang phát
triển, tỷ lệ tử vong do các bệnh lý này có xu hướng ngày càng gia tăng [3]. Theo số
liệu của Hiệp hội tim mạch Hoa Kỳ, trung bình mỗi năm tại Mỹ có khoảng 800.000
người tử vong do bệnh động mạch vành [4]. Bên cạnh đó, năm 2015, tổng chi phí
điều trị bệnh động mạch vành tại Mỹ là 706,2 tỷ đô la, cho thấy sự vượt trội hơn các
chi phí y tế khác [5].
Với sự gia tăng nhanh chóng hội chứng RLLPM trên toàn cầu, việc nghiên
cứu tìm ra thuốc dự phòng và điều trị an toàn, hiệu quả, kinh tế luôn là một vấn đề
cấp bách. Hiện nay, Y học hiện đại (YHHĐ) đã áp dụng nhiều biện pháp điều trị
RLLPM bao gồm chế độ ăn uống, sinh hoạt điều độ và dùng thuốc. Các nhóm thuốc
điều trị RLLPM như dẫn xuất statin, nhóm fibrat, acid nicotinic, các thuốc tạo phức
với acid mật…có tác dụng hạ lipid máu hiệu quả. Tuy nhiên, thuốc gây ra nhiều tác
dụng không mong muốn như đau cơ, viêm cơ, ly giải cơ vân, tăng transaminase, cản
trở hấp thu các vitamin tan trong lipid và giá thành cao chưa phù hợp với kinh tế
của nhiều bệnh nhân.
Y học cổ truyền (YHCT) phương Đông, đặc biệt ở Trung Quốc và Việt Nam,
đã có nhiều nghiên cứu có giá trị thực tiễn trong lĩnh vực này. Theo YHCT, RLLPM
thuộc chứng đàm thấp, được chia làm nhiều thể bệnh, mỗi thể lại có bài thuốc riêng
phù hợp để điều trị [7], [8]. Xu hướng điều trị RLLPM hiện nay hướng tới sử dụng
các thuốc có nguồn gốc thảo dược đã được chứng minh hiệu quả điều trị và tính an

2

toàn, đồng thời giảm được chi phí điều trị cho người bệnh. Tuy nhiên, việc sử dụng
thuốc YHCT dưới dạng cao, thuốc sắc truyền thống không mang lại sự thuận tiện
cho bệnh nhân. Để việc sử dụng trở nên thuận tiện hơn, nhiều nghiên cứu đã thành
công trong việc chuyển từ dạng truyền thống sang các dạng bào chế hiện đại (viên
nang, cốm tan…), và đã được bệnh nhân đón nhận.
Viên nang cứng Tiêu thực Kim Linh của công ty Armephaco, xí nghiệp dược
phẩm 120 sản xuất dựa trên bài thuốc điều trị RLLPM gồm 7 vị: Trạch tả, Sơn tra,
Chỉ thực, Đại hoàng, Hậu phác, Bạch truật và Mạch nha. Đây là bài thuốc được xây
dựng dựa trên cơ sở lý luận của YHCT để điều trị cho bệnh nhân mắc chứng đàm
thấp theo YHCT và RLLPM theo YHHĐ. Tiêu thực Kim Linh sẽ góp phần làm
phong phú và hiện đại hóa các sản phẩm YHCT trong điều trị RLLPM và mang lại
sự thuận tiện cho người sử dụng.
Để đánh giá độc tính và tác dụng điều trị của viên nang cứng Tiêu thực Kim
Linh, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu độc tính và tác dụng điều chỉnh rối
loạn lipid máu của viên nang cứng Tiêu thực Kim Linh trên thực nghiệm” với 2
mục tiêu sau:

1. Xác định độc tính cấp và độc tính bán trường diễn của viên nang cứng Tiêu
thực Kim Linh trên động vật thực nghiệm.
2. Đánh giá tác dụng của viên nang cứng Tiêu thực Kim Linh trên mô hình gây
rối loạn lipid máu thực nghiệm.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1.Lipid máu
Lipid là thành phần cơ bản của sinh vật và có giá trị cao về mặt năng lượng.
Lipid là những sản phẩm ngưng tụ của các acid béo và alcol. Trong thành phần cấu
tạo lipid, có rất nhiều các nhóm kỵ nước, không có hoặc có rất ít các nhóm ưa nước.
Chính vì vậy lipid không hoặc rất ít tan trong nước mà hòa tan nhiều trong các dung
môi có độ phân cực thấp như các dung môi hữu cơ (ether, benzen…).
Trong máu có các thành phần lipid chính là: acid béo tự do, cholesterol
toàn phần (TC), cholesterol tự do (FC), cholesterol ester (CE), triglycerid (TG) và
các phospholipid (PL).
Acid béo tự do là những acid carboxylic có chuỗi hydrocacbon dài từ 4 đến 36
carbon, chia làm 2 nhóm chính là acid béo bão hòa và acid béo không bão hòa.
Cholesterol là chất tiêu biểu cho các sterol ở mô động vật, có ở hầu khắp tế
bào của cơ thể ở dưới dạng tự do hoặc dạng ester hóa với acid béo. Cholesterol có
hai nguồn gốc: được đưa vào cơ thể từ thức ăn (ngoại sinh) và được tổng hợp ở các
tế bào, chủ yếu là tế bào gan (nội sinh) [9].
Cholesterol ester được tổng hợp theo hai con đường khác nhau. Con đường
thứ nhất xảy ra chủ yếu ở gan, ruột, thượng thận. Con đường thứ hai xảy ra ở huyết
tương dưới sự xúc tác của enzym lecithin cholesterol acyl transferase (LCAT).
Triglycerid có nhiều nhất ở các tổ chức mỡ (90%), là ester của glycerol và ba
acid béo. Triglycerid được tổng hợp mạnh ở tế bào gan và tế bào mỡ.
Phospholipid là dẫn xuất ceramid, có alcol chuỗi dài là sphingosin nối với acid
béo ở nhóm chứa amin để tạo thành ceramid.
Lipid không tan trong nước, nhưng khi gắn với protein tạo thành phức hợp tan
được trong nước, lưu thông trong huyết tương gọi là lipoprotein. Protein kết hợp với
lipid được tổng hợp tại tế bào ruột hoặc nhu mô gan gọi là Apoprotein (Apo).


4

1.2.Lipoprotein

1.2.1. Cấu trúc của lipoprotein
Lipoprotein (LP) có dạng hình cầu, đường kính khoảng 100-500 A 0. Các phân
tử lipid và protein liên kết với nhau bởi liên kết yếu Van-der-walls. Theo mô hình
của Shen (1977), phân tử LP gồm 2 phần là phần vỏ và phần nhân.
Phần vỏ (phần ưa nước) bên ngoài có các Apo và PL, dày khoảng 1nm, phân
cực, đảm bảo tính hòa tan của phân tử LP trong huyết tương. Phần nhân (phần kỵ
nước) trung tâm có lipid không phân cực như TG và CE [9].

Hình 1.1. Cấu trúc lipoprotein [10]
Apo có vai trò quan trọng trong cấu trúc của các LP và giữ nhiều chức năng
khác nhau trong quá trình chuyển hóa lipid [11]. Các Apo khác nhau được phân loại
dựa vào: cấu trúc các acid amin, phân tử lượng và chức năng của chúng (bảng 1.1).


5

Bảng 1.1.Đặc điểm và chức năng của một số Apoprotein [9], [11].
Apoprotei
n

Trên LP

Nơi tổng
hợp

ApoA-I

HDL

Gan, ruột

ApoA-II

HDL

Gan

ApoA-IV

CM, HDL

Gan

ApoA-V

CM, HDL

Gan

Hoạt hóa lipoprotein lipase (LPL)
Hoạt hóa LPL thủy phân TG

ApoB-48

CM

Ruột

Tham gia cấu trúc LP

ApoB-100

VLDL, IDL,
LDL, Lp(a)

ApoC-I
ApoC-II
ApoC-III
ApoE

VLDL,
HDL
HDL,
VLDL, CM
HDL
CM, VLDL,
HDL,
VLDL, CM
tàn dư

Chức năng
Tham gia cấu trúc HDL-C
Hoạt hóa LCAT
Hình thành liên kết -S-S- với ApoE-2
và E-3, ức chế E-2 và E-3 gắn với
các receptor của LP.
Điều hòa gắn TG vào tế bào gan

Tham gia cấu trúc LP
Gan

Gắn với receptor LDL (LDLr) màng
tế bào

Gan

Hoạt hóa LCAT

Gan

Hoạt hóa LPL thủy phân TG

Gan

Ức chế LPL

Gắn với LDLr và có thể gắn với các
Gan, não, da,
receptor đặc hiệu khác của gan, đóng
tuyến sinh
vai trò quan trọng trong vận chuyển
dục, lách.
lipid ở não.

1.2.2. Phân loại lipoprotein
Mỗi loại LP có chức năng phụ thuộc vào thành phần lipid và hàm lượng Apo.
Tỷ lệ lipid và protein trong mỗi LP khác nhau nên tỷ trọng và độ di chuyển khác
nhau. Bằng phương pháp ly tâm phân đoạn hoặc dựa trên phương pháp điện di,
người ta phân LP ra làm bốn loại chính: Chylomicron (CM), lipoprotein tỷ trọng rất
thấp (very low-density lipoprotein-VLDL), lipoprotein tỷ trọng thấp (low-density

lipoprotein-LDL), lipoprotein tỷ trọng cao (high-density lipoprotein-HDL).
Bảng 1.2.Phân loại và đặc điểm của các lipoprotein trong máu [12], [13].
LP

Tỷ
trọng

Đường
kính

Thành phần

Nguồn
gốc

Chức năng
chính


6

(g/mL)

(nm)

FC
(%)

CE
(%)

TG
(%)

PL
(%)

Apo
(%)

CM

< 0,940

500

1

3

85

9

2

VLD
L

0,9401,006

43

7

12

50

18

10

LDL

1,0061,063

22

8

37

10

20

23

HDL

1,0631,210

8

2

15

4

24

55

Vận chuyển
TG ngoại
Ruột
sinh (thức
ăn) đến mô
mỡ và cơ
Vận chuyển
TG nội sinh
Gan
vào hệ tuần
hoàn
Sản
Vận chuyển
phẩm
cholesterol

thoái hóa từ gan đến
của
các mô
VLDL
ngoại vi
Vận chuyển
Gan, ruột
cholesterol
non,
từ các tế bào
huyết
ngoại vi về
tương
gan

Chylomicron: là LP có kích thước lớn nhất và hàm lượng TG cao (85%). CM
được tổng hợp ở lưới nội nguyên sinh của tế bào niêm mạc ruột. Phần Apo của CM
gồm ApoB-48, ApoE, ApoC-II. ApoC-II hoạt hóa LPL trong mao mạch của mô mỡ,
tim… giải phóng acid béo tự do để cung cấp năng lượng hoặc tổng hợp TG dự trữ.
Lipoprotein có tỷ trọng rất thấp (VLDL-very low-density lipoprotein): khi acid
béo ngoại sinh nhiều quá mức cần thiết thì chúng được tham gia tạo thành TG ở gan
và liên kết với Apo đặc hiệu tạo nên VLDL. Những LP này được vận chuyển từ gan
đến các tổ chức mỡ, ở đây chúng sẽ hoạt hóa LPL nhờ ApoC-II giải phóng acid béo
từ TG của VLDL, phần còn lại sẽ thoái hóa trong các lysosom.
Lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL- low - density lipoprotein): Là một dạng thoái
hóa của VLDL sau khi mất TG. LDL giàu cholesterol, CE, ApoB-100. Cholesterol
trong LDL (LDL-C) là cholesterol “xấu” vì nó tham gia vào sự phát triển mảng
XVĐM. Mảng xơ vữa chỉ hình thành khi nồng độ LDL trên ngưỡng 100mg/dL
(2,6mmol/L). Đây là cơ sở của khái niệm LDL-100 tức là khi LDL vượt quá giới
hạn 100mg/dL thì bắt đầu có sự tạo thành XVĐM. Hiện nay các thuốc điều trị bệnh

7

lý tim mạch, RLLPM lấy LDL-C là một trong số mục tiêu quan trọng để đánh giá
nguy cơ, hiệu quả điều trị.
Lipoprotein tỷ trọng cao (HDL - high - density lipoprotein) có lượng nhỏ
cholesterol, rất giàu protein chủ yếu là ApoC-I, ApoC-II. Phần Apo có enzym LCAT
xúc tác hình thành CE từ lecithin và cholesterol. LCAT được hoạt hóa bởi ApoA-I,
CE được hình thành sẽ tách khỏi bề mặt LP đi vào phần nhân, vỏ HDL bị thiếu hụt
cholesterol sẽ được bù đắp lại nhờ chuyển các FC từ màng các tế bào khác sang, đặc
biệt là màng hồng cầu. FC và lecithin được vận chuyển từ VLDL hoặc LDL tới
HDL. LCAT và HDL vận chuyển cholesterol ở tổ chức tới gan để tạo acid mật.
Cholesterol của HDL (HDL-C) là cholesterol “tốt” vì nó bảo vệ thành mạch, không
gây xơ vữa.
Ở người, HDL tỷ lệ nghịch với trọng lượng cơ thể, TG máu, mức độ hút thuốc
lá và tăng dần theo tuổi. HDL-C càng thấp (<0,3g/L) có khả năng bị XVĐM càng
cao và ngược lại, với HDL-C trên 0,76g/L khả năng bị XVĐM càng thấp. HDL-C
chính là chìa khóa nguồn gốc của bệnh tim mạch [9], [14].
Lipoprotein tỷ trọng trung gian (IDL- Intermediate density lipoprotein), có
tỷ trọng trung gian giữa VLDL và LDL. IDL là sản phẩm chuyển hóa của VLDL
sau khi giải phóng TG, nhận thêm CE, mất đi ApoC, có một lượng rất nhỏ trong
huyết tương.
Lipoprotein (a) hay Lp(a) gồm có LDL và Apo(a), liên kết với nhau bằng một
cầu nối disulfit. Cấu trúc của Apo(a) tương tự plasminogen nhưng không được hoạt
hóa bởi chất hoạt hóa plasminogen của mô (tissue plasminogen activator - tPA).
Nồng độ Lp(a) trong huyết tương có liên quan đến yếu tố di truyền, có sự thay đổi
giữa các cá thể (0-500mg/dL). Lp(a) có mặt trong thành phần mảng XVĐM, góp
phần làm tăng nguy cơ xuất hiện bệnh mạch vành thông qua việc ức chế sự tiêu
huyết khối. Nồng độ Lp(a) tăng cao là một yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh mạch

vành [15], [16].

1.3.Chuyển hóa lipid
Lipoprotein trong cơ thể có nguồn gốc ngoại sinh và nội sinh.

- LP ngoại sinh được tạo ra ở ruột và có thể được chuyển hóa ở gan.


8

- Tại gan: các sản phẩm chuyển hóa của lipid, protid, glucid sẽ được dùng để tổng
hợp các LP nội sinh. Quá trình tổng hợp xảy ra trên bề mặt của hệ thống lưới trong
chất nguyên sinh của tế bào gan.
1.3.1. Chuyển hóa lipid ngoại sinh
Sau khi ăn các thức ăn có chứa chất béo, TG và cholesterol được tế bào ruột
hấp thu dưới dạng acid béo và FC. Trong tế bào niêm mạc ruột, acid béo được tái
ester hóa cùng với cholesterol sát nhập vào phân tử CM mới sinh. Bề mặt của phân
tử này có PL và ApoA-I, A-II và ApoB-48. ApoB-48 là protein bắt buộc phải có trên
CM, được sinh ra bởi cùng một gen mã hóa ApoB-100 ở gan. ApoB-48 được sao
chép từ gen ApoB-100, nhưng trên ARN thông tin có sự thay đổi uracil bằng
cytosin, chỉ có 48% vùng gen mã hóa được giải mã.
Các CM mới sinh ra rời khỏi tế bào ruột qua cơ chế xuất bào, theo hệ bạch
huyết vùng bụng qua ống ngực rồi vào vòng tuần hoàn để đi tới các mô, cơ quan
trong cơ thể, chủ yếu là mô mỡ và cơ.
Trong máu, CM mới sinh nhận thêm ApoC-II và ApoE từ HDL tạo thành CM
trưởng thành. Khi đi tới các mô, ApoC-II hoạt hóa enzym LPL trên bề mặt tế bào
nội mạc mao mạch thủy phân TG trong CM thành glycerol và acid béo tự do. Các
acid béo tự do là nguồn cung cấp năng lượng hoặc tổng hợp TG để dự trữ. CM mất
dần TG và trả ApoC cho HDL trở thành CM tàn dư. CM tàn dư vẫn là một phân tử
lớn, chứa nhiều ApoE và giàu cholesterol.

1.3.2. Chuyển hóa lipid nội sinh.
Trong tế bào gan, ApoB-100 gắn vào TG và cholesterol tạo thành các VLDL
mới sinh đi vào hệ tuần hoàn. 90% VLDL được tạo ra chủ yếu ở gan và 10% ở ruột.
VLDL mới sinh nhận ApoC-II và ApoE từ HDL trở thành VLDL trưởng thành.
Trong hệ tuần hoàn, TG của VLDL sẽ bị thủy phân dần dần bởi enzym LPL,
giải phóng các acid béo. Enzym này có trên các tế bào biểu mô các mao mạch, tổ
chức mỡ, cơ, bị hoạt hóa bởi ApoC-II trên bề mặt VLDL. Các acid béo được tái
ester hóa và được dự trữ dưới dạng TG ở mô mỡ hoặc bị oxy hóa tạo năng lượng ở
cơ. Cholesterol trên VLDL sẽ được enzym LCAT ester hóa thành CE. 75-90% CE


9

trong huyết tương do LCAT tạo ra, còn lại nhờ acyl-coA cholesterol acyl transferase
(ACAT) ở gan và ruột sản xuất. Sự thiếu hụt LCAT gây rối loạn chuyển hóa LP.
Như vậy, sau khi giải phóng TG, mất đi ApoC và nhận thêm CE, phần phân tử
VLDL còn lại này được gọi là IDL. Một nửa IDL sẽ quay trở lại gan, tại đó chúng
sẽ bị bắt bởi các thụ thể LDL một nửa sẽ được chuyển hóa thành LDL. Bình
thường, thời gian bán hủy của IDL rất ngắn (vài phút đến vài giờ), ngược lại LDL
có thời gian bán hủy dài (gần 2 ngày) do đó LDL chiếm 2/3 lượng cholesterol huyết
tương.
LDL rất giàu cholesterol, CE, ApoB-48 và được coi là một dạng thoái hóa của
VLDL khi bị mất đi TG. LDL vận chuyển cholesterol tới mô và gắn với các
receptor LDL nhận biết ApoB-100 trên màng tế bào gan hoặc các tế bào khác. Khi
gan hoặc các mô cơ quan cần nhiều cholesterol, chúng sẽ tăng số lượng thụ thể LDL
trên bề mặt tế bào để có thể bắt và gắn được nhiều LDL trong huyết tương. Khi nhu
cầu cholesterol giảm, tổng hợp thụ thể LDL giảm. Điều hòa lượng LDL huyết tương
chủ yếu nhờ các thụ thể LDL của gan. Đây là cơ sở của điều trị hạ LDL bằng chế độ
ăn và thuốc. Ở bệnh nhân có tăng cholesterol máu có tính chất gia đình đồng hợp tử,

không có các thụ thể LDL, không đáp ứng với chế độ ăn và dùng thuốc.
Các LDL sau khi được chuyển vào trong tế bào sẽ bị thoái hóa trong các
lysosom, giải phóng FC. FC làm giảm hoạt tính của HMG-CoA reductase do đó làm
giảm tổng hợp cholesterol của tế bào, hoạt hóa LCAT chuyển FC thành CE, đồng
thời nhờ cơ chế kiểm soát ngược làm giảm các LDLr trên tế bào đảm bảo lượng
cholesterol tế bào ổn định [9], [15], [17].
Các LP có nhân giàu TG (VLDL, CM) bị thủy phân bởi LPL, phần vỏ có FC,
PL và các Apo khác sẽ được chuyển tới HDL. HDL mới sinh ra ở gan và ruột non
hoặc được tạo ra từ sự thoái hóa của VLDL và CM trong huyết tương. Tại đây, HDL
nhận thêm FC, ApoA, ApoC từ các LP giàu TG và cholesterol tự do từ màng tế bào
của các mô khác. Enzym LCAT trong HDL mới sinh sẽ ester hóa các FC thành CE
đi vào trong nhân HDL, làm bề mặt HDL sẵn sàng tiếp nhận các FC đồng thời làm
tăng tỷ trọng của HDL, biến HDL từ dạng hình đĩa lúc mới sinh sang dạng hình cầu.
Sau đó các CE sẽ được “vận chuyển ngược cholesterol” hoặc đi thẳng trực tiếp về


10

gan hoặc được chuyển tới các LP khác (VLDL hoặc LDL) nhờ các protein vận
chuyển CE (Cholesteryl ester transfer protein - CETP ). Việc bắt các FC ở tế bào
đặc biệt là ở thành động mạch là cơ chế quan trọng hạn chế hình thành mảng xơ vữa
[18]. Ngược lại với HDL, LDL là thủ phạm gây XVĐM. Ngoài con đường thoái hóa
nhờ các thụ thể đặc hiệu trên màng các tế bào thì một con đường kém đặc hiệu hơn
là nhờ các đại thực bào. Nồng độ cholesterol máu cao thì sự thoái hóa theo con
đường này cũng tăng, dẫn tới sự ứ đọng cholesterol ở các đại thực bào thành động
mạch gây mảng xơ vữa. Cholesterol ở đại thực bào chủ yếu là LDL bị biến đổi
(glycosyl hóa hoặc oxy hóa). Trên màng đại thực bào và tế bào nội mô tuy có rất ít
thụ thể LDL nhưng lại có nhiều thụ thể nhận biết các LDL biến đổi. Các đại thực
bào thâu tóm LDL biến đổi thành các tế bào bọt. Đây là bước đầu tiên trong sự hình
thành XVĐM [19].

Nội sinh

Ngoại sinh

Lipid

Acid mật +
cholesterol
Gan

Ruột

Mô ngoại

Chylomicron tàn dư

Mao mạch

Cơ

Mô mỡ

Mao mạch

Cơ

Mô mỡ

Hình 1.2. Chuyển hóa lipid ngoại sinh và nội sinh [20]

LPL, lipoprotein lipase; FFA (free fatty acid), acid béo tự do; HL, hepatic lipase;
LDLR, LDL receptor


11

Cholesterol
tự do
Gan

Ruột non

HDL
mới sinh

HDL trưởng
thành

Tế bào ngoại vi

Hình 1.3. Chuyển hóa HDL [20]

1.4.
Rối loạn
chuyển hóa lipid
LCAT,
lecithin-cholesterol
acyltransferase; CETP, cholesteryl ester transfer protein;
1.4.1.
Định

nghĩa
rối
loạn
lipid
máu . SR-BI (scavenger receptor classBI), receptor
LDLR, low-density lipoprotein receptor;
RLLPM là một trong nhữngdọn
yếurác
tố nhóm
nguy BI
cơ chính của bệnh tim mạch do vữa
xơ động mạch, đặc trưng bởi sự biến đổi nồng độ các thành phần lipid máu như:
tăng cholesterol, tăng TG, tăng LDL-C và giảm HDL-C.
Người ta gọi là RLLPM khi có một hoặc nhiều các rối loạn sau đây [14], [21]:

- Tăng cholesterol máu:
+ Bình thường: cholesterol trong máu < 5,2 mmol/L (< 200 mg/dL)
+ Tăng giới hạn: cholesterol trong máu từ 5,2 - 6,2 mmol/L (200 – 239 mg/dL)
+ Tăng cholesterol trong máu khi > 6,2 mmol/L (> 240 mg/dL)
- Tăng LDL-C:
+ Bình thường: LDL-C trong máu < 3,4 mmol/L (< 130mg/dL)
+ Tăng giới hạn: 3,4 – 4,1 mmol/L (130 – 159 mg/dL)
+ Tăng nhiều khi: > 4,1 mmol/L (> 160 mg/dL)
- Giảm HDL-C:
+ Bình thường HDL-C trong máu > 0,9 mmol/L
+ Khi HDL-C máu < 0,9 mmol/L (< 35 mg/dL) là giảm.
- Tăng TG trong máu:
+ Bình thường: TG máu < 2,26 mmol/L (< 200 mg/dL)
+ Tăng giới hạn: TG từ 2,26 – 4,5 mmol/L (200 – 400 mg/dL)
+ Tăng TG: TG từ 4,5 – 11,3 mmol/L (400 – 1000 mg/dL)

+ Rất tăng: TG > 11,3 mmol/L (> 1000 mg/dL)


12

- Rối loạn lipid máu kiểu hỗn hợp: khi cholesterol > 6,2 mmol/L và TG trong
khoảng 2,26 – 4,5 mmol/L.
1.4.2. Nguyên nhân gây rối loạn lipid máu
- Nguyên nhân tăng cholesterol máu: Chế độ ăn, di truyền, thứ phát sau 1 số bệnh
lý như hội chứng thận hư, suy giáp trạng...
- Nguyên nhân gây tăng TG máu: Di truyền, thứ phát sau dùng thuốc (Thuốc
tránh thai, thuốc ức chế giao cảm...)

- Nguyên nhân gây giảm HDL-C: hút thuốc lá, béo phì, đái tháo đường không phụ
thuộc insulin, rối loạn gen chuyển hóa HDL...
1.4.3. Phân loại rối loạn lipid máu
1.4.3.1. Phân loại rối loạn chuyển hóa lipid máu theo Fredrickson
Bảng 1.3. Phân loại rối loạn lipid máu theo Fredrickson/WHO [22], [23].

Typ

Tăng lipoprotein

Tăng lipid

I

CM

TC ↔↑

TG ↑↑↑

IIa

LDL

TC ↑↑

TG ↔

IIb

LDL, VLDL

TC ↑↑

TG ↑

III

IDL

TC ↑↑

TG ↑↑

IV

VLDL

TC ↑

TG ↑↑

V

CM và VLDL

TC ↑↑

TG ↑↑↑

Chú thích: ↔ bình thường
↑ tăng
1.4.3.2. Phân loại rối loạn chuyển hóa lipid máu theo De Gennes
Bảng 1.4.Phân loại rối loạn chuyển hóa lipid máu theo De Gennes, tương ứng
với các typ rối loạn chuyển hoá lipid máu theo Fredrickson [22], [23]
Nhóm

Typ

Lipoproteins

Lipids

Tăng cholesterol máu đơn thuần

IIa

LDL

TC/TG > 2,5

I

CM

IV

VLDL

V

CM và VLDL

IIb

LDL, VLDL

Tăng TG máu
đơn thuần
Tăng lipid máu hỗn hợp

TG/TC > 2,5

TC/TG < 2,5


13

III

IDL

TG/TC < 2,5

1.4.3.3. Phân loại rối loạn chuyển hóa lipid máu của Chương trình giáo dục Quốc
gia về cholesterol của Mỹ (NCEP- National Cholesterol Education
Program) (ATP III- Adult Treatment Panel III)
Bảng 1.5.Đánh giá các mức độ rối loạn lipid máutheo NCEP ATP III [21].
Chỉ số

TC

LDL-C

TG

HDL-C

Nồng độ

Đánh giá mức độ rối loạn

mg/dL

mmol/L

< 200

< 5,17

Bình thường

200-239

5,17 - 6,18

Giới hạn cao

≥ 240

≥ 6,20

Cao

< 100

< 2,58

Tối ưu

100 - 129

2,58 - 3,33

Gần tối ưu/ Trên tối ưu

130 - 159

3,36 - 4,11

Giới hạn cao

160 - 189

4,13 - 4,88

Cao

≥ 190

≥ 4,91

Rất cao

< 150

< 1,70

Bình thường

150 - 199

1,70 - 2,25

Giới hạn cao

200 - 499

2,26 - 5,64

Cao

≥ 500

≥ 5,65

Rất cao

< 40

< 1,03

Thấp

≥ 60

≥ 1,55

Cao

1.4.4. Rối loạn lipid máu và một số bệnh lý liên quan
Ngày nay người ta quan tâm nhiều đến hội chứng chuyển hóa, vậy hội chứng
chuyển hóa là gì và có liên quan như thế nào với RLLPM? Theo Raeven thì đây là
một nhóm các yếu tố nguy cơ về chuyển hóa tim mạch có liên quan đến đề kháng
insulin, trong đó RLLPM là một yếu tố nguy cơ nổi bật với sự giảm HDL-C, tăng
TG và LDL nhỏ đậm đặc. Nhờ enzym LPL và LPL nhạy cảm với hormon, các acid
béo tự do sẽ được giải phóng từ TG và các LP giàu TG. Cơ chế này được điều hòa

14

bởi insulin, sự đề kháng insulin dẫn đến việc tăng hơn nữa sự phóng thích các acid
béo tự do từ mô mỡ và làm giảm sự thanh thải các LP giàu TG gây ra tình trạng rối
loạn lipid sinh xơ vữa đặc trưng trên bệnh nhân đái tháo đường, hội chứng chuyển
hóa, góp phần hình thành mảng XVĐM [24] .
XVĐM không phải là một bệnh mới mà được phát hiện từ những năm trước
công nguyên. Những năm về sau của thế kỷ XX, bệnh lý tim mạch do XVĐM gây
ra các biến chứng đáng sợ như nhồi máu cơ tim, đột qụy, tăng huyết áp…
Theo WHO “Xơ vữa động mạch là quá trình của sự phối hợp những biến đổi
của lớp nội mạc động mạch bao gồm sự tích tụ tại chỗ các lipid, phức hợp các
glucid, máu và các sản phẩm của máu, tổ chức xơ và calci, kèm theo những biến đổi
ở lớp trung mạc” [25]. Quá trình hình thành mảng xơ vữa khởi đầu từ các tổn
thương ở nội mạc mạch máu dẫn tới sự thâm nhập của cholesterol, tiểu cầu,
fibrinogen, sản phẩm giáng hóa của tế bào, calci…vào thành mạch máu. Chính các
yếu tố này sẽ hoạt hóa các tế bào thành mạch tiết ra các chất gây hóa ứng động các
tế bào, thành phần khác dẫn tới lắng đọng hình thành nên các mảng xơ vữa trên
thành mạch. Mảng xơ vữa tăng dần về kích thước sẽ gây hẹp lòng mạch dẫn tới
thiếu máu đi đến các tổ chức và gây ra các biến cố. Khi dòng máu tới, mảng xơ vữa
có thể bị nứt ra, bong khỏi thành mạch, dừng lại ở những chỗ hẹp của hệ tuần hoàn
làm xuất hiện các biến chứng nguy hiểm [19].
RLLPM thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2. Theo các thống kê lâm sàng, có
một tỷ lệ lớn bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có kèm RLLPM. Tại Hoa Kỳ, 85% bệnh nhân
ĐTĐ typ 2 có LDL-C > 2,6 mmol/L, 42% có TG >2,3mmol/L và 62% có HDL-C <
1,5 mmol/L [25]. Tại Việt Nam, theo công trình nghiên cứu của Trần Đức Thọ và
cộng sự từ năm 1996-1999 cho thấy 100% bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có RLLPM, trong
đó TG >2,3 mmol/L gặp 81,82%, HDL-C < 0,9 mmol/L gặp 91,89% [26].
Như vậy, RLLPM, đái tháo đường, hội chứng chuyển hóa là những yếu tố tác

động qua lại lẫn nhau gây XVĐM và làm gia tăng biến cố tim mạch với biểu hiện
lâm sàng nguy hiểm như nhồi máu cơ tim, tai biến mạch não, bệnh mạch máu ngoại
vi, tăng huyết áp…


15

1.5. Điều chỉnh rối loạn chuyển hóa lipid máu.
1.5.1. Điều chỉnh lối sống
Những rối loạn về di truyền và lối sống (chế độ ăn giàu năng lượng, giàu chất
béo bão hòa, cholesterol, ít vận động thể lực) góp phần làm tăng sự xuất hiện
RLLPM. Điều trị hội chứng RLLPM cần bắt đầu từ thay đổi lối sống, sinh hoạt.
Chế độ ăn giảm: mỡ động vật chứa nhiều acid béo no, lòng đỏ trứng, phủ tạng
động vật như gan, óc, thận… Nên ăn dầu thực vật, cá có nhiều acid béo không no,
chất xơ, hoa quả, rau xanh, sữa đậu nành...
Giảm cân nếu thừa cân, đưa BMI < 22 bằng chế độ ăn chứa < 300mg
cholesterol, acid béo bão hòa chiếm 10%, acid béo không bão hòa 10 - 25%, glucid
50 – 60%, protein 10 – 20% tổng số calo/ngày.
Chế độ sinh hoạt: tăng cường hoạt động thể lực, giảm hoặc chấm dứt các
nguy cơ tăng lipid máu như: hút thuốc lá, uống rượu, dùng thuốc corticoid, thuốc
tránh thai, thuốc ức chế β-adrenergic.
Sau 3 - 6 tháng thay đổi hành vi sức khỏe, điều trị các nguyên nhân mà không
đạt được mục tiêu, bệnh nhân sẽ được chỉ định dùng thuốc riêng rẽ hoặc phối hợp 2
hoặc 3 thuốc có cơ chế khác nhau để đạt được tác dụng hiệp đồng trong điều trị [6].
Trước khi dùng thuốc bệnh nhân phải được loại trừ các nguyên nhân thứ phát gây
tăng lipid máu như đái tháo đường, hội chứng thận hư, suy giáp, sau sử dụng
corticoid, estrogen, thuốc tránh thai [12] [27].

1.5.2. Thuốc điều chỉnh rối loạn lipid máu theo Y học hiện đại
Dựa vào cơ chế tác dụng hạ LP, thuốc được chia thành 2 nhóm chính [6], [16]:

- Nhóm làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipid: là những thuốc có tính hấp phụ
mạnh, tạo phức với acid mật, làm giảm quá trình nhũ hóa lipid ở ruột, ức chế
hoạt động của protein vận chuyển sterol ở thành ruột (NPC 1L1: Nie-mann-Pick
C1-Like 1 protein) dẫn đến giảm hấp thu và tăng thải trừ lipid qua phân. Ngoài ra,
các thuốc nhóm này gián tiếp làm tăng chuyển hóa cholesterol tạo thành acid mật
thông qua sự thoát ức chế hydroxylase ở microsom gan (enzym điều hòa tổng
hợp acid mật từ cholesterol bị ức chế bởi acid mật), và làm tăng số lượng và hoạt


16

tính LDLr ở màng tế bào. Các thuốc nhóm này gồm có: resin tạo phức với acid
mật (cholestyramin, colestipol, colesevelam), neomycin, ezetimib.
- Nhóm ảnh hưởng đến sinh tổng hợp lipid: gồm những dẫn xuất của acid fibric
(bezafibrat, ciprofibrat, clofibrat, fenofibrat và gemfibrozil); dẫn xuất statin
(atorvastatin, pravastatin, simvastatin, lovastatin, rosuvastatin, fluvastatin,
pitavastatin); acid nicotinic; probucol và các thuốc mới.
+ Các dẫn xuất statin có cấu trúc tương tự HMG-CoA nên ức chế cạnh tranh với
HMG-CoA reductase làm giảm chuyển hóa HMG-CoA thành mevalonat trong
giai đoạn đầu của quá trình tổng hợp cholesterol. Do ức chế tổng hợp
cholesterol ở gan làm giảm cholesterol trong nội bào tạo ra phản ứng tăng sinh
LDLr để nhập cholesterol vào trong tế bào. Ngoài ra các thuốc này còn làm
giảm sự chuyển VLDL và IDL thành LDL. Các nghiên cứu gần đây cho thấy
statin còn kích thích tế bào nội mô mao mạch sản xuất ra NO gây giãn mạch,
hạn chế tế bào đơn nhân xâm nhập vào thành mạch và làm ổn định mảng xơ
vữa do ức chế đại thực bào tiết ra matrix metalloproteinase, ức chế sự nhân lên
của tế bào cơ trơn thành mạch và tăng sự chết theo chương trình nên làm chậm
quá trình tăng sinh tế bào cơ trơn thành mạch và sự hẹp tắc mạch.
+ Các dẫn xuất acid fibric tăng hoạt tính LPL, thông qua sự ức chế HMG-CoA

reductase sẽ làm giảm tổng hợp cholesterol, tương tác với các receptor hoạt
hóa chất tăng sinh peroxisom (peroxisomal proliferator-activated receptors PPARs) làm tăng sự oxy hóa acid béo và tăng tổng hợp LPL tăng thải LP giàu
TG. Giảm ApoC-III ở gan nên làm giảm sự thủy phân lipid và tăng thải
VLDL. Do kích thích PPARs dẫn đến kìm hãm ApoA-I, ApoA-II tăng HDL.
Ngoài ra, các dẫn xuất acid fibric có tác dụng chống huyết khối do ức chế sự
đông máu và tiêu fibrin góp phần quan trọng trong điều trị bệnh tim mạch.
+ Acid nicotinic là một vitamin dùng để điều trị bệnh Pellagra, nhưng cũng làm
hạ LP máu. Tác dụng này thông qua sự tăng sinh LDLr và ức chế sự tích tụ
adenosin monophosphate (AMP) trong mỡ, tăng hoạt tính triglycerid lipase
làm giảm LDL-C.
+ Probucol: cấu trúc hóa học hoàn toàn khác với nhóm thuốc trên, cơ chế tác
dụng của thuốc vẫn còn chưa được giải thích đầy đủ.


17

+ Chất ức chế proprotein convertase subtilisin/kexin typ 9 - PCSK9: PCSK9
điều hòa sự biểu hiện của LDLr trên bề mặt tế bào gan. Các thuốc ức chế
PCSK9 cải thiện khả năng tái sử dụng các LDLr, làm gia tăng số lượng
receptor trên bề mặt tế bào, do đó giáng hóa được nhiều LDL-C hơn. Năm
2015 các thuốc được FDA thông qua là: alirocumab, evolocumab, mở ra triển
vọng điều trị hạ LDL-C trong tăng cholesterol máu gen trội trên nhiễm sắc thể
thường [28].
+ Oligonucleotide vô nghĩa kháng ApoB: ApoB là cấu trúc chính của các LP gây
XVĐM, nồng độApoB trong huyết tương tỷ lệ thuận với số lượng LP gây
XVĐM. Các oligonucleotide gắn với đoạn mARN đích, làm giáng hóa các
mARN này dẫn đến giảm tổng hợp các protein ApoB. Mipomersen là thuốc
dạng tiêm chỉ định trong tăng cholesterol máu có tính chất gia đình đồng hợp
và dị hợp tử [29].
+ Chất ức chế microsomal tryglicerid transfer protein- MTP : protein vận chuyển

TG vào ty thể): Là protein có ở tế bào gan và tế bào niêm mạc ruột vận chuyển
TG, PL, CE tới lưới nội chất liên kết với ApoB để tổng hợp CM tại ruột và
VLDL tại gan. Lomitapid được FDA thông qua năm 2012 điều trị tăng
cholesterol máu có tính chất gia đình đồng hợp tử [30].
Trong quá trình điều trị, ngoài việc thường xuyên theo dõi lượng LP máu để
đánh giá hiệu quả điều trị, bệnh nhân cần được theo dõi tác dụng không mong muốn
do thuốc gây ra như viêm cơ, tiêu cơ vân, tăng transaminase, rối loạn điện tim...

1.5.3. Thuốc điều chỉnh rối loạn lipid máu theo Y học cổ truyền
Trong nhiều năm qua, nhiều nhà nghiên cứu trong và ngoài nước, đã đi sâu
phân tích, tìm mối liên hệ giữa chứng đàm thấp của YHCT và hội chứng RLLPM
của YHHĐ. Căn cứ các biểu hiện lâm sàng, người ta thấy giữa chứng đàm thấp và
hội chứng RLLPM có một sự tương đồng khá sâu sắc về bệnh nguyên, bệnh sinh và
nguyên tắc trị liệu [7], [8], [31].

1.5.3.1. Nguyên nhân sinh đàm


18

Theo YHCT và YHHĐ bệnh phát sinh do những nguyên nhân chủ yếu sau đây

- Do ăn uống không điều độ: ăn nhiều mỡ, đồ ăn ngọt béo, uống nhiều rượu, làm
việc trí óc quá mức… làm tổn thương tỳ vị, dẫn đến đàm nội sinh.
- Do thất tình: tinh thần bất ổn, ảnh hưởng đến công năng của các tạng phủ.
- Do ít vận động, đàm ứ trệ, khí huyết không lưu thông, dẫn đến khí trệ, huyết ứ.
- Do tiên thiên bất túc hoặc quan hệ tình dục quá nhiều làm cho thận khí bất túc,
thận dương hư không ôn ấm được tỳ dương, tỳ không vận hóa được thủy thấp
sinh đàm.
1.5.3.2. Cơ chế bệnh sinh chứng đàm

Theo YHCT, đàm là một sản phẩm bệnh lý, được hình thành do sự vận hóa bất
thường của tân dịch trong cơ thể đưa đến. Tân sinh ra từ tinh khí của đồ ăn thức
uống, theo khí của tam tiêu phân bố đến bì phu, cơ nhục để tươi nhuận da lông, ôn
dưỡng cơ nhục. Dịch cũng được hóa sinh từ đồ ăn thức uống, theo huyết đi khắp cơ
thể, ở trong mạch thấm ra ngoài, đến xương khớp làm trơn nhuận các khớp, chứa
trong dịch não tủy làm bổ ích não tủy nhu nhuận tai, mắt, miệng. Rối loạn sự phân
bố và chuyển hóa tân dịch sẽ hình thành nên các bệnh trong đó có đàm ẩm.
Đàm là chất đặc, ẩm là chất loãng. Người ta có thể phân chúng ra làm hai loại
hữu hình và vô hình. Đàm hữu hình người ta có thể thấy nó dưới dạng chất nhày,
đục, đặc do nôn, khạc ra…hay nghe thấy tiếng lọc xọc trong cổ, ngực khi ho, khi
thở… Đàm vô hình là chỉ người bệnh có biểu hiện chứng trạng toàn thân như váng
đầu, hoa mắt, chóng mặt, lợm giọng, buồn nôn, tâm phiền... Sách Tố Vấn nói: Uống
nước vào vị, tinh khí tràn lưu, thấu lên tỳ, tỳ khí phân tán tinh khí đưa lên phế, phế
thông điều đường nước chảy xuống bàng quang. Tinh hoa của thủy phân bố khắp
mọi nơi và cùng các kinh mạch vận hành, đó đã nói rõ sự vận hành của tân dịch là
có liên quan nhiều đến các tạng tỳ, phế, thận, đặc biệt là tỳ và thận.
Phế chủ việc trị tiết, ngoại tà xâm nhập vào phế, phế khí không tuyên phát, túc
giáng được, làm tân dịch ngưng lại thành đàm. Tỳ chủ vận hóa, do ngoại cảm thấp
tà, ăn uống không điều độ, làm việc quá sức, tỳ vị bị tổn thương, không vận hóa
được, thủy thấp đọng lại ngưng tụ thành đàm. Thận coi việc khai hạp (đóng mở),
thận dương không đủ, khai hạp không thông, thủy thấp tràn lên tụ lại thành đàm.


19

Ngoài ra can cũng có thể sinh ra đàm, các chứng uất đàm, khí đàm, kinh đàm,
phong đàm mà cổ nhân nói không loại nào không có quan hệ với can [7], [8].

1.5.3.3. Điều trị chứng đàm
Chứng đàm thấp và chứng RLLPM có nhiều điểm tương đồng. Vì vậy chữa

đàm thấp là một trong những biện pháp điều chỉnh RLLPM. YHHĐ coi hội chứng
RLLPM là một bệnh do rối loạn chuyển hóa liên quan đến tuổi, ăn uống, hấp thu, di
truyền… YHCT coi đàm thấp liên quan đến sự lưu thông của thể dịch, sự mạnh yếu
của các tạng đặc biệt là tạng tỳ. Tùy theo nguyên nhân người ta chia ra làm các loại
với pháp điều trị khác nhau: Đàm thấp thì phải táo thấp hóa đàm, táo đàm cần nhuận
táo hóa đàm, nhiệt đàm phải thanh nhiệt hóa đàm, phong đàm thì trừ phong hóa
đàm và trừ hàn hóa đàm với thể hàn đàm. Theo YHCT, điều trị bệnh phải chữa vào
gốc, dựa vào nguyên nhân sinh ra đàm chứ không phải chỉ có biết trừ đàm [7], [8].

1.5.3.4. Tình hình nghiên cứu và ứng dụng thuốc Y học cổ truyền điều trị hội chứng
rối loạn lipid máu

 Các nghiên cứu ở Việt Nam
- Hoa kim ngân: Nghiên cứu của Vũ Thị Ngọc Thanh trên chuột cống cho uống
flavonoid của hoa Kim ngân liều 0,9 g/kg liên tục trong 6 tuần thấy giảm các chỉ
số TC, LDL-C, TG, tăng HDL-C ở các mức liều [32].
- Nấm Hồng chi Đà Lạt: Nghiên cứu của Phạm Thị Bạch Yến cho thấy có tác dụng
làm giảm TC, LDL-C và tăng HDL-C [33].
- Nguyễn Thị Bay nghiên cứu tác dụng hạ lipid máu của viên Dorgalic trà xanh
(Nghệ, tỏi, trà xanh) cho thấy sau 8 tuần các chỉ số TC, TG, LDL-C giảm, HDLC tăng có ý nghĩa thống kê so với trước khi uống thuốc (p < 0,05) [34]
- Nguyễn Tiến Chung nghiên cứu tác dụng của bài thuốc HTM trên một số chỉ số
lipid máu ở thỏ và chuột, kết quả cho thấy cao lỏng HTM có tác dụng phòng
ngừa và điều trị rối loạn lipid máu trên mô hình ngoại sinh và nội sinh [35].
- Vũ Việt Hằng tiến hành nghiên cứu tác dụng của cốm GCL dựa trên cơ sở bài
thuốc Giáng chỉ thang gia vị linh chi gồm các vị (Đan sâm, Hà thủ ô, Hoàng tinh,
Sơn tra, Trạch tả). Kết quả giảm 16,19 % cholesterol, 26,65% TG, 10,49% LDLC, tăng 7,14% HDL-C [36].


20

- Bài thuốc Chỉ thực đạo trệ hoàn gồm Đại hoàng, Chỉ thực, Thần khúc, Phục linh,
Hoàng cầm, Hoàng liên, Bạch truật, Trạch tả được Mai Phương Thanh nghiên
cứu tác dụng điều trị điều chỉnh RLLPM thấy có tác dụng giảm TC; Non-HDLC; tăng HDL-C [37].
- Bài thuốc Tam tử dưỡng tâm thang gồm Bạch giới tử, Lai phục tử, Tô tử, Sinh
khương được Trần Ngọc Anh nghiên cứu cho thấy, bài thuốc có xu hướng làm hạ
TC, LDL-C so với lô mô hình [38].
- Nghiêm Huyền Trang tiến hành nghiên cứu bài thuốc THNN trên mô hình
RLLPM nội sinh cho thấy ở mức liều 0,432 g/kg/ngày có tác dụng làm giảm nonHDL-C, tăng HDL-C. Với mức liều 1,296 g/kg làm giảm rõ rệt TC, TG, nonHDL-C, tăng HDL-C [39].

 Các nghiên cứu ở Trung Quốc
Ở Trung Quốc cũng có một số bài thuốc kinh nghiệm có tác dụng hạ lipid máu
[trích dẫn từ 40]

- Giáng linh chi phương gồm Hà thủ ô, Trạch tả, Hoàng tinh, Kim anh tử, Sơn tra,
Thảo quyết minh, Tang ký sinh, Mộc hương.
- Trạch tả thang gồm Trạch tả, Hà thủ ô, Thảo quyết minh, Bạch truật, Đại hoàng.
- Nhân trần hợp tễ gồm Nhân trần, Trạch tả, Cát căn
1.6.Một số mô hình dược lý thực nghiệm gây tăng lipid máu để nghiên cứu
thuốc điều trị rối loạn lipid máu
Để nghiên cứu thuốc điều trị RLLPM, trước hết phải gây được mô hình
RLLPM. Các mô hình có thể thuộc loại: gây tăng cholesterol máu ngoại sinh (đưa
cholesterol theo đường thức ăn), gây tăng cholesterol máu nội sinh (tăng tổng hợp
cholesterol) hoặc phối hợp cả hai loại này. Tuy tỷ lệ các loại lipid thay đổi trong mô
hình nghiên cứu trên động vật có sự khác biệt với hội chứng RLLPM ở người
nhưng phần lớn các mô hình nghiên cứu này cho kết quả có sự tương quan với thử
nghiệm lâm sàng [41].

1.6.1. Mô hình dược lý thực nghiệm gây rối loạn lipid máu theo cơ chế nội sinh
Các chất hay được sử dụng để gây mô hình tăng cholesterol máu nội sinh là
Tween 80 (Polysorbate 80), Triton WR-1339 (Tyloxapol) và Poloxamer 407 (P407), được chứng minh có cơ chế là làm tăng tổng hợp cholesterol tại gan.

21

Tween 80 là một chất hoạt động bề mặt không ion hóa, là dẫn xuất của sorbitol
và acid oleic. Tween 80 ở dạng lỏng, nhớt, màu vàng, tan trong nước và có vị hơi
đắng, được sử dụng chủ yếu như một chất nhũ hóa trong sản xuất thực phẩm, mỹ
phẩm, thuốc và vaccin. Tác dụng gây tăng lipid máu của Tween 80 được quan sát
thấy lần đầu tiên ở trên thỏ bởi Kellner, Correll và Ladd [42], [43] và sau đó là ở
trên chuột nhắt bởi Cornforth, Hart, Rees và Stock [44]. Phí Thị Ngọc sử dụng
Tween 80 trên thỏ theo mô hình của Kell, Correll và Ladd bằng cách tiêm tĩnh mạch
vành tai dung dịch Tween 80 20% trong NaCl 0,9% với liều 2,5 mL/kg cân nặng,
kết quả cho thấy nồng độ TC tăng 167% và TG là 913% [45].
Triton WR-1339 là chất diện hoạt, dùng đường toàn thân trên chuột nhắt hoặc
chuột cống nhịn đói hoặc không nhịn đói sẽ gây tăng TC và TG huyết thanh. Quá
trình tăng này có hai giai đoạn: giai đoạn 1 là tăng đột ngột cholesterol và đạt đỉnh
24 giờ sau khi tiêm Triton, sau đó là giai đoạn 2 giảm dần nồng độ cholesterol về
bình thường trong 24 giờ tiếp theo [41]. Theo một nghiên cứu của Nandakumar và
cộng sự, sử dụng mô hình của Moreover Paoletti gây tăng cholesterol bằng Triton
WR-1339 đường tiêm tĩnh mạch liều 200 mg/kg trên chuột nhắt, nồng độ TC tăng
290% và TG tăng 415% [46]. Tại Việt Nam, Huỳnh Ngọc Trinh và cộng sự đã sử
dụng Tyloxapol 3% đường tiêm màng bụng với liều 300 mg/kg trên chuột nhắt
trắng để gây mô hình tăng lipid máu, kết quả TC tăng 130% và TG tăng 170% [47].
Poloxamer 407 (Pluronic® F-127, P-407) là một chất hoạt động bề mặt không
ion hóa ưa nước, có ít độc tính với LD 50 theo đường tiêm màng bụng lớn hơn
15g/kg trên thỏ và 1,8g/kg trên chuột nhắt [48], [49], [50]. Millar và cộng sự tiến
hành so sánh mô hình gây tăng lipid máu trên chuột nhắt bằng Triton WR-1339 liều
500 mg/kg và P-407 liều 1g/kg cho thấy P-407 làm tăng rõ rệt nồng độ TC và TG
máu sau 24 giờ, P-407 có ưu điểm so với Triton WR-1339 là có ít tác dụng phụ hơn
[48]. Loginova và cộng sự cũng đã tiến hành so sánh mức độ gây RLLPM trên

chuột nhắt bằng Triton WR-1339 liều 500 mg/kg và P-407 liều 500 mg/kg cho thấy
mức tăng TC và TG huyết thanh rõ rệt hơn trên những chuột được tiêm P-407. Có


22

sự khác biệt giữa hai mô hình về các thành phần LP tham gia vào quá trình hình
thành XVĐM: VLDL và LDL tăng cao hơn trên mô hình sử dụng P-407 [51].
Triton WR-1339 và Tween-80 đều gây RLLPM nhưng kết quả không ổn định,
không làm rối loạn rõ rệt nồng độ lipid máu của động vật thí nghiệm. Nguyễn
Phương Thanh đã lựa chọn sử dụng P-407 đường tiêm màng bụng với liều 500
mg/kg trên chuột nhắt trắng để gây mô hình RLLPM nội sinh, kết quả cho thấy tất
cả các thông số lipid máu (TG, TC, HDL-C, LDL-C) đều tăng lên rất cao, trong đó
tăng cao nhất là nồng độ TC, gấp khoảng 10 lần so với nhóm chứng [52]. Song mức
tăng quá cao làm tác dụng của thuốc chuẩn và thuốc thử chưa biểu hiện rõ. Để khắc
phục điều này, trong nghiên cứu của Mai Phương Thanh đã lựa chọn liều P-407 là
200 mg/kg, kết quả nồng độ TC và nồng độ non-HDL-C tăng ít hơn, gấp khoảng 3
lần so với nhóm chứng, giúp đánh giá hiệu quả của các thuốc tốt hơn [37].

1.6.2. Mô hình dược lý thực nghiệm gây rối loạn lipid máu theo cơ chế
ngoại sinh
Động vật được sử dụng trong các mô hình gây RLLPM thường là: thỏ, chuột
cống, chuột nhắt, hamster, ngoài ra có thể dùng khỉ, lợn, chim cút.... Trên thỏ, mô
hình Anichkov được coi là mô hình kinh điển được tiến hành bằng cách cho thỏ ăn
cholesterol 0,3- 0,5 g/kg/ngày trong một năm [53]. Tại Việt Nam, Đoàn Thị Nhu và
cộng sự đã gây mô hình tăng cholesterol máu bằng cách cho thỏ đực uống
cholesterol trong dầu lạc với liều 0,5 g/kg/ngày kéo dài liên tục trong 2 tuần [41].
Nhiều nhà nghiên cứu trên thế giới sử dụng chuột cống trắng trưởng thành với
mô hình gây tăng cholesterol bằng bổ sung vào chế độ ăn 1% cholesterol, 1% acid
mật (acid cholic) và 0,5 % kháng giáp trạng propylthiouracil (PTU) trong vòng 4

tuần. Bổ sung acid cholic và PTU là một biện pháp để làm tăng hấp thu cholesterol,
giảm chuyển hóa cholesterol thành acid mật, vì vậy nồng độ cholesterol huyết thanh
tăng nhanh và mạnh hơn. Nassiri và cộng sự đã cải tiến mô hình này bằng cách cho
chuột uống 10mL/kg cân nặng hỗn hợp dầu cholesterol gồm: 10mg cholesterol, 3g
propylthiouracil và 10g acid cholic, dầu lạc vừa đủ 100mL. Kết quả cho thấy ở


23

nhóm sử dụng 10mL hỗn hợp dầu cholesterol/kg/ngày, cholesterol tăng lên 9,65 ±
0,1 mmol/L trong khi ở nhóm chứng là 3,7 ± 0,1 mmol/L [54].
Khi áp dụng mô hình này tại Việt Nam, Nguyễn Phương Thanh đã sử dụng
hàm lượng cholesterol tương đương với Nassiri và các nhà nghiên cứu khác nhưng
hàm lượng acid cholic và PTU thấp hơn (acid cholic thấp hơn 10 lần, PTU thấp hơn
6 lần) với mục đích vẫn gây được mô hình để đánh giá tác dụng cùa thuốc, nhưng
hạn chế được số lượng acid cholic phải sử dụng vì giá thành còn tương đối cao. Kết
quả nghiên cứu cho thấy mức tăng rõ rệt nồng độ TC ở nhóm uống hỗn hợp dầu
cholesterol với liều 10mL/kg chuột/ngày (tăng gấp 2,04 lần) so với nhóm chứng
sinh học [52]. Nghiên cứu của Mai Phương Thanh áp dụng mô hình cải tiến của
Nguyễn Phương Thanh cũng thu được kết quả tương tự [37].

1.7.Tổng quan về viên nang cứngTiêu thực Kim Linh.
1.7.1. Thành phần viên nang cứng Tiêu thực Kim Linh
Viên nang cứng Tiêu thực Kim Linh (TTKL) gồm 7 vị thuốc: Trạch tả, Sơn
tra, Chỉ thực, Hậu phác, Đại hoàng, Bạch truật, Mạch nha. Đây là bài thuốc kinh
nghiệm được xây dựng dựa trên cơ sở lý luận của YHCT, trong đó nhiều vị thuốc
trong bài thuốc đã được nghiên cứu cho thấy có tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid
máu [55], [56], [57], [58], [59], [60].

1.7.2. Giải thích bài thuốc

Trong bài thuốc, Trạch tả dùng liều cao giúp lợi thủy thẩm thấp làm quân
dược, Chỉ thực đắng hàn để tiêu bĩ thông trệ, hạ khí tiêu bĩ mãn. Sơn tra chua ôn
tiêu thực tích, tiêu protein và dầu mỡ. Mạch nha hàm ôn có thể tiêu các chất tinh
bột, hòa trung tiêu. Đại hoàng tẩy tống thực tích ra ngoài. Bạch truật đắng ôn kiện
tỳ hóa thấp, Hậu phác hạ khí, tiêu đàm. Phối hợp các vị thuốc với nhau, không
những có thể tiêu bĩ tán mãn, lợi thủy thẩm thấp, mà còn có khả năng khôi phục
chức năng vận hóa của tỳ vị.

1.7.3. Tác dụng: tiêu đạo tích trệ, lợi thủy thẩm thấp.
1.7.4. Chủ trị: tích trệ sinh ra thấp, tỳ vị vận hóa không kịp, ngực bụng đầy trướng.
1.7.5. Giới thiệu các vị thuốc trong thành phần bài thuốc
1.7.5.1. Trạch tả [61],[62].


24

- Tên khoa học: Alisma orientalis (Sam.) Juzep, thuộc họ Trạch tả (Alismataceae)
- Bộ phận sử dụng: thân củ chế biến, phơi hay sấy khô.
- Thành phần hóa học: alisol A, B, C monoacetat; alismol; alismoxid; epialisol A;
tricosan; stearic acid; glyceryl-1-stearat; daucosterol-6'-O-stearat; emodin.

- Tác dụng dược lý
+ Lợi tiểu

+ Hạ huyết áp

+ Chống viêm, chống oxy hóa

+ Hạ đường huyết

+ Hạ lipid máu
- Tính vị, quy kinh: Vị cam, hàm. Tính hàn.Vào các kinh thận, bàng quang.
- Công năng: lợi thủy thẩm thấp, thanh nhiệt tả hỏa, thanh thấp nhiệt,
- Chủ trị: nhiệt lâm tiểu tiện ít bí, buốt dắt; đầy trướng, tiêu chảy, đàm ẩm.
1.7.5.2. Sơn tra [61], [62],[63], [64]
- Tên khoa học: Crataegus cuneara Sieb,thuộc họ hoa hồng (Rosaceae).
- Bộ phận dùng: quả chín thái mỏng phơi hay sấy khô.
- Thành phần hóa học: acid citric, acid tartric, vitamin C, protid, hydrat cacbon.
protid 0,7%, chất béo 0,2%, hydratcacbon 22%, calci 0,085%, phospho 0,025%,
sắt 0,0021%, caroten 0,00082%, vitamin C 0,089%, acidd hữu cơ như acid
oleanolic, ursolic và malic, quinic.

- Tác dụng dược lý:
+ Điều trị cơn đau thắt ngực

+ An thần

+ Giảm đau

+ Hạ lipid máu

- Tính vị, quy kinh: vị toan, cam, tính ôn vào 3 kinh tỳ, vị, can.
- Công năng: tiêu thực hóa tích, hành ứ hóa đàm.
- Chủ trị: Tiêu thực hóa tích khi thức ăn là protein, lipid, không tiêu, đau bụng, đầy
trướng, ợ chua; khứ ứ dùng khi ứ trệ, trong ruột bị ứ tích; bình can, hạ áp điều trị
tăng huyết áp, co thắt mạch vành, tim đập nhanh, tăng sức đề kháng.

1.7.5.3. Chỉ thực [61],[62],[65].
- Tên khoa học: Citrus sp., thuộc họ Cam (Rutaceae)

25

- Bộ phận sử dụng: quả non được bổ đôi hay để nguyên đã phơi hay sấy khô
- Thành phần hóa học: hesperidin, neohesperidin, naringin, synephrin, Nmethyltyramin, D-limonen, acid citric, vitamin C, vitamin P, pectin...

- Tác dụng dược lý:
+ Giảm đau, chống viêm
+ Tăng co bóp cơ trơn dạ dày, ruột, tử cung
- Tính vị, quy kinh: Khổ, tân, toan, hàn. Quy vào các kinh tỳ, vị.
- Công năng: phá khí giáng đàm, tán kết tiêu bĩ.
- Chủ trị: thực tích, ăn không tiêu, bụng đầy trướng, đại tiện bí kết.
1.7.5.4. Mạch nha [61],[62],[65].
- Tên khoa học: Maltum
- Bộ phận sử dụng: Là mầm phơi khô của hạt Lúa mạch – Hordeum sativum Jess.
Họ lúa (Poaceae).

- Thành phần hóa học: tinh bột, chất béo, protid, đường mantoza, sacaroza, các
enzym amylaza, mantaza, vitamin B, C, lexitin.

- Tác dụng dược lý: Kích thích tiêu hóa, hỗ trợ tiêu hóa thức ăn có tinh bột tốt hơn,
- Tính vị, quy kinh: Vị mặn, tính bình. Quy kinh tỳ, vị
- Công năng: tiêu thực hóa tích, thúc đẻ thông sữa.
- Chủ trị: Đầy bụng, khó tiêu, ăn uống không ngon, táo bón, bụng đầy tức…
1.7.5.5. Đại hoàng [61],[62], [66], [67], [68]
- Tên khoa học: Rheum sp., thuộc họ Rau răm (Polygonaceae)
- Bộ phận sử dụng: thân rễ cạo vỏ để nguyên/ thái thành phiến phơi hay sấy khô.
- Thành phần hóa học: các anthraquinon glycosid (rhein (sennosid A và B), aloeemodin, physcion, chrysophanol); acid oxalic; tanin: gallotanin, catechin,
procyanidin; pectin, acid phenolic carboxylic.

- Tác dụng dược lý:
+ Kháng khuẩn, kháng virus

+ Tăng nhu động ruột