NGHIÊN cứu độc TÍNH và tác DỤNG KÍCH THÍCH MIỄN DỊCH của VIÊN NANG KOVIR TRÊN ĐỘNG vật THỰC NGHIỆM

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐINH THỊ THU HẰNG

NGHI£N CøU §éC TÝNH Vµ T¸C DôNG
KÝCH THÝCH MIÔN DÞCH CñA VI£N
NANG KOVIR
TR£N §éNG VËT THùC NGHIÖM
Chuyên ngành : Dược lý và độc chất
Mã số

: NT 62725001

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
TS. Phạm Thị Vân Anh

HÀ NỘI - 2017


LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình thực hiện luận văn này, tôi đã nhận được rất nhiều sự quan
tâm, giúp đỡ và động viên quý báu từ Thầy Cô giáo, các anh chị trong Bộ Môn, gia
đình và bạn bè. Bằng tất cả sự kính trọng và tình cảm chân thành, tôi xin bày tỏ
lòng biết ơn tới TS. Phạm Thị Vân Anh, Trưởng Bộ môn Dược lý, Trường Đại học
Y Hà Nội, người thầy đã hết lòng quan tâm, tận tình chỉ bảo và trực tiếp hướng dẫn

tôi trong suốt quá trình hoàn thành luận văn này. Cô là người đã truyền cho tôi
niềm hứng thú và đam mê nghiên cứu khoa học. Cô luôn luôn giúp đỡ, khích lệ tôi
trong học tập và là tấm gương sáng về sự nhiệt tình, nhiệt huyết trong công việc.
Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Trọng Thông,
PGS.TS Nguyễn Thị Ngọc Thanh, PGS.TS Nguyễn Trần Thị Giáng Hương, TS.
Trần Thanh Tùng, những người thầy đã giúp đỡ, chỉ bảo tôi trong quá trình học
tập, tạo mọi điều kiện để tôi có thể hoàn thành luân văn này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các Thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật
viên Bộ môn Dược lý trường Đại học Y Hà Nội đã luôn gần gũi, động viên và giúp
đỡ tôi trong thời gian qua.
Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu, Phòng Đào tạo sau Đại Học,
Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện cho tôi hoàn thành luận văn này.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới gia đình, bạn bè, những
người đã luôn ủng hộ, giúp đỡ và động viên tôi trong học tập, trong cuộc sống và
giúp tôi hoàn thiện luận văn này.
Một lần nữa tôi xin chân thành cảm ơn.

Đinh Thị Thu Hằng


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
IL

: Interleukin

CY

: Cyclophosphamid

SCID

: Severe combined immunodeficiency disease
(Bệnh suy giảm miễn dịch phối hợp nặng)

HIV

: Human immodeficiency virus

AIDS

: Acquired immune deficiency syndrome

JAK

: Janus kinase

STAT

: The signal transducers and activators of transcription
(Các yếu tố hoạt hóa và dẫn truyền tín hiệu của sự phiên mã)

MHC

: Major histocompatibility complex
(Phức hợp hòa hợp mô chủ yếu)

CD

: Cluster of differentiation

Fc

: Crystalisable fragment

IFN

: Interferon

TNF

: Tumor necrosis factor

Th1, Th2

: T helper cells type 1 and type 2

Tc

: Cytotoxic T lymphocyte

CR3

: Complement receptor 3

TLR

: Toll-like receptor

FDA

: Food and Drug Administration

ELISA

: Enzyme linked immunosorbent assay

Ig

: Immunoglobulin

TNF-α

: Tumor Necrosis Factor α

WHO

: World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)

FKBP

: FK-binding protein

CYP

: Cytochrom P450


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..........................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU.....................................................................3

1.1. Đại cương về đáp ứng miễn dịch....................................................................3
1.1.1. Định nghĩa...............................................................................................3
1.1.2. Phân loại..................................................................................................3
1.2. Suy giảm miễn dịch trên lâm sàng..................................................................4
1.2.1. Khái niệm................................................................................................4
1.2.2. Phân loại..................................................................................................4
1.3. Các chất kích thích miễn dịch được sử dụng trên lâm sàng............................6
1.3.1. Các cytokin tái tổ hợp..............................................................................7
1.3.2. Hormon tuyến ức...................................................................................12
1.3.3. Các chất kích thích miễn dịch có nguồn gốc từ vi sinh vật....................12
1.3.4. Các chất kích thích miễn dịch có nguồn gốc từ hóa chất.......................13
1.3.5. Các chất kích thích miễn dịch có nguồn gốc từ thực vật.......................15
1.4. Tình hình nghiên cứu các chất kích thích miễn dịch trên thực nghiệm...............16
1.4.1. Một số tác nhân gây suy giảm miễn dịch trên thực nghiệm...................16
1.4.2. Tình hình nghiên cứu các chất kích thích miễn dịch trên mô hình thực
nghiệm gây suy giảm miễn dịch...........................................................21
1.5. Tổng quan về viên nang Kovir......................................................................23
1.5.1. Thành phần............................................................................................23
1.5.2. Giới thiệu về các thành phần trong viên nang Kovir.............................23
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......................31
2.1. Chất liệu nghiên cứu....................................................................................31
2.1.1. Thuốc nghiên cứu..................................................................................31
2.1.2. Dụng cụ, hóa chất nghiên cứu...............................................................31
2.2. Đối tượng nghiên cứu...................................................................................32
2.3. Phương pháp nghiên cứu..............................................................................32
2.3.1. Nghiên cứu độc tính của viên nang Kovir.............................................32


2.3.2. Nghiên cứu tác dụng kích thích miễn dịch của viên nang Kovir trên mô
hình suy giảm miễn dịch bằng cyclophosphamid.................................34

2.4. Xử lý số liệu.................................................................................................37
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.................................................................38
3.1. Nghiên cứu độc tính của viên nang Kovir trên động vật thực nghiệm..........38
3.1.1. Nghiên cứu độc tính cấp.......................................................................38
3.1.2. Nghiên cứu độc tính bán trường diễn....................................................38
3.2. Nghiên cứu tác dụng kích thích miễn dịch của viên nang Kovir trên mô hình
gây suy giảm miễn dịch bằng hóa chất.......................................................51
3.2.1. Kết quả đánh giá tình trạng chung của hệ miễn dịch.............................51
3.2.2. Ảnh hưởng của viên nang Kovir lên đáp ứng miễn dịch tế bào và miễn
dịch dịch thể.........................................................................................60
Chương 4: BÀN LUẬN.........................................................................................64
4.1. Độc tính của viên nang Kovir trên động vật thực nghiệm.............................64
4.1.1. Độc tính cấp..........................................................................................64
4.1.2. Độc tính bán trường diễn.......................................................................65
4.2. Tác dụng kích thích miễn dịch của viên nang Kovir trên mô hình gây suy
giảm miễn dịch bằng cyclophosphamid......................................................71
4.2.1. Mô hình gây suy giảm miễn dịch bằng cyclophosphamid.....................71
4.2.2. Lựa chọn chứng dương.........................................................................73
4.2.3. Ảnh hưởng của viên nang Kovir trên mô hình gây suy giảm miễn dịch
bằng cyclophosphamid.........................................................................74
KẾT LUẬN............................................................................................................85
KIẾN NGHỊ...........................................................................................................87
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Một số thành phần trong sữa non của người và bò..................................25
Bảng 3.1. Ảnh hưởng của viên nang Kovir đến số lượng hồng cầu.........................39
Bảng 3.2. Ảnh hưởng của viên nang Kovir đến số lượng huyết sắc tố....................39
Bảng 3.3. Ảnh hưởng của viên nang Kovir đến hematocrit.....................................40

Bảng 3.4. Ảnh hưởng của viên nang Kovir đến thể tích trung bình hồng cầu..........40
Bảng 3.5. Ảnh hưởng của viên nang Kovir đến số lượng bạch cầu.........................40
Bảng 3.6. Ảnh hưởng của viên nang Kovir đến công thức bạch cầu.......................41
Bảng 3.7. Ảnh hưởng của viên nang Kovir đến số lượng tiểu cầu...........................41
Bảng 3.8. Ảnh hưởng của viên nang Kovir đến nồng độ bilirubin toàn phần..................43
Bảng 3.9. Ảnh hưởng của viên nang Kovir đến nồng độ albumin...........................43
Bảng 3.10. Ảnh hưởng của viên nang Kovir đến nồng độ cholesterol toàn phần...............44
Bảng 3.11. Kết quả giải phẫu vi thể lách và tuyến ức..............................................52
Bảng 3.12: Ảnh hưởng của viên nang Kovir lên công thức bạch cầu ở máu ngoại vi.......59
Bảng 3.13: Ảnh hưởng của viên nang Kovir lên nồng độ IL-2 trong máu ngoại vi............61
Bảng 3.14: Ảnh hưởng của viên nang Kovir lên nồng độ IgG trong máu ngoại vi.............63


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Ảnh hưởng của viên nang Kovir đến trọng lượng chuột.................38
Biểu đồ 3.2. Ảnh hưởng của viên nang Kovir đến hoạt độ AST.............................42
Biểu đồ 3.3. Ảnh hưởng của viên nang Kovir đến hoạt độ ALT..............................43
Biểu đồ 3.4. Ảnh hưởng của viên nang Kovir đến nồng độ creatinin..................45
Biểu đồ 3.5. Ảnh hưởng của viên nang Kovir lên trọng lượng lách và.................51
Biểu đồ 3.6: Ảnh hưởng của viên nang Kovir lên số lượng bạch cầu..................58
Biểu đồ 3.7: Ảnh hưởng của viên nang Kovir đến phản ứng bì với kháng nguyên OA
........................................................................................................................................... 60
Biểu đồ 3.8: Ảnh hưởng của viên nang Kovir lên nồng độ TNF-α trong máu ngoại vi
........................................................................................................................................... 62


DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1. Cơ chế tác dụng của các cytokin.....................................................................8
Hình 1.2. Ảnh hưởng của GM-CSF lên các tế bào miễn dịch........................................11
Hình 1.3. Ảnh hưởng của GM-CSF lên tế bào đuôi gai và các tế bào T trong môi trường

xung quanh khối u .....................................................................................11
Hình 1.4. Cơ chế hoạt động của cyclosporin và tacrolimus lên tế bào lympho T .............18
Hình 1.5. Chuột biến đổi gen......................................................................................21
Hình 1.6. Sơ đồ chuyển hóa của alliin..........................................................................24


DANH MỤC ẢNH
Ảnh 3.1. Hình thái vi thể gan ở chuột lô chứng (chuột số 4)...................................46
Ảnh 3.2. Hình thái vi thể gan ở chuột lô chứng (chuột số 3)...................................46
Ảnh 3.3. Hình thái vi thể gan chuột lô trị 1 (chuột số 92) sau 4 tuần uống thuốc thử....47
Ảnh 3.4. Hình thái vi thể gan chuột lô trị 1 (chuột số 98) sau 4 tuần uống thuốc thử.....47
Ảnh 3.5. Hình thái vi thể gan chuột lô trị 2 (chuột số 82) sau 4 tuần uống thuốc thử.....48
Ảnh 3.6: Hình thái vi thể thận chuột lô chứng (chuột số 1) sau 4 tuần uống thuốc thử.....49
Ảnh 3.7: Hình thái vi thể thận chuột lô trị 1 (chuột số 94) sau 4 tuần uống thuốc thử.......49
Ảnh 3.8: Hình thái vi thể thận chuột lô chứng (chuột số 92) sau 4 tuần uống thuốc thử........50
Ảnh 3.9. Hình thái vi thể thận chuột lô trị 2 (chuột số 83) sau 4 tuần uống thuốc thử....50
Ảnh 3.10: Hình thái vi thể thận chuột lô chứng (chuột số 92) sau 4 tuần uống thuốc thử....51
Ảnh 3.7: Hình ảnh vi thể lách chuột lô chứng sinh học (chuột số 1).......................53
Ảnh 3.8: Hình ảnh vi thể lách chuột lô mô hình (chuột số 12)................................53
Ảnh 3.9: Hình ảnh vi thể lách chuột lô uống levamisol (chuột số 30).....................54
Ảnh 3.10: Hình ảnh vi thể lách chuột lô uống Kovir 5,62 g/kg...............................54
Ảnh 3.11: Hình ảnh vi thể lách chuột lô uống Kovir 11,24 g/kg..............................55
Ảnh 3.12: Hình ảnh vi thể tuyến ức chuột lô chứng sinh học..................................55
Ảnh 3.13: Hình ảnh vi thể tuyến ức chuột lô mô hình.............................................56
Ảnh 3.14: Hình ảnh vi thể tuyến ức chuột lô uống levamisol..................................56
Ảnh 3.15: Hình ảnh vi thể tuyến ức chuột lô uống Kovir 5,62 g/kg (chuột số 65). .57
Ảnh 3.16: Hình ảnh vi thể tuyến ức chuột lô uống Kovir 11,24 g/kg (chuột số 50).57


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Miễn dịch học đang là một trong những lĩnh vực phát triển mạnh mẽ và có
nhiều triển vọng của ngành công nghệ y sinh học. Một hướng nghiên cứu quan
trọng và cấp thiết của miễn dịch là các vấn đề liên quan đến phòng ngừa và điều trị
rối loạn chức năng miễn dịch: các bệnh lý suy giảm miễn dịch như viêm mạn tính,
suy nhược cơ thể, ung thư; các bệnh lý do tăng đáp ứng miễn dịch quá mức như bệnh
tự miễn, bệnh hệ thống;...[1],[2]. Vì vậy, điều biến miễn dịch nhằm khôi phục lại sự
cân bằng của hệ miễn dịch đang là mục tiêu của các thuốc điều biến miễn dịch. Các
chất điều biến miễn dịch được gọi là chất kích thích miễn dịch khi làm tăng cường
hoạt động chức năng của các tế bào miễn dịch và ngược lại, nếu làm suy giảm hệ
miễn dịch của cơ thể được gọi là chất ức chế miễn dịch [2],[3],[4],[5].
Các chất ức chế miễn dịch có vai trò quan trọng trong điều trị các bệnh tự miễn
và chống thải ghép cơ quan. Ngoài ra, chúng còn được sử dụng phổ biến trên thực
nghiệm trong việc gây ra mô hình suy giảm miễn dịch, đặc biệt là các thuốc, hóa chất
như cyclophosphamid, corticoid, azathioprin...[3],[6],[7]. Trong đó, cyclophosphamid
là một trong những tác nhân thường được sử dụng nhiều nhất gây ức chế miễn dịch
trên động vật thực nghiệm được áp dụng bởi nhiều tác giả trong và ngoài nước [8],
[9],[10],[11].
Dựa vào nguồn gốc, các chất kích thích miễn dịch được chia thành nhiều loại
như các cytokin tái tổ hợp (interleukin-2, các interferon,...), các chất kích thích miễn
dịch có nguồn gốc hóa chất (như levamisol, imuthiol), nguồn gốc vi sinh vật (như
vaccin BCG) hay các chất có nguồn gốc từ thực vật (Hạ khô thảo, Hoàng bì,
Nhàu,...)[1],[6]. Việc sử dụng các chất kích thích miễn dịch có nguồn gốc hóa học,
được tổng hợp hoặc bán tổng hợp đem lại hiệu quả cao trong lâm sàng phòng và
điều trị bệnh cũng như trong các nghiên cứu invitro, invivo. Các thuốc điều biến
miễn dịch có nguồn gốc hóa học thường có nhiều tác dụng không mong muốn, các
cytokin có chi phí cao trong quá trình điều trị. Các chất có nguồn gốc tự nhiên có ưu
điểm hơn về giá thành cũng như an toàn hơn cho người sử dụng. Một số lượng lớn

2

thực vật và các chất phân lập đã được chứng minh là có tác dụng kích thích đáp ứng
miễn dịch [8].
Tỏi và sữa non từ lâu được sử dụng để phòng và điều trị các tình trạng nhiễm
trùng, ung thư và các bệnh lý rối loạn miễn dịch khác [12],[13]. Tỏi thuộc giống
Allium, được biết đến với thành phần đặc trưng là các hợp chất hữu cơ có chứa lưu
huỳnh như allicin, ajoene, diallyl sulfid (DAS), diallyl disulfid (DADS),... Những
chất này có vai trò quan trọng trong hoạt tính sinh học của tỏi, đặc biệt là tính kháng
khuẩn và kháng ung thư [14],[15],[16]. Sữa non là lượng sữa được tiết ra từ tuyến
vú của động vật có vú trong những ngày đầu tiên sau khi sinh. Thành phần trong
sữa non ngoài các chất dinh dưỡng như carbohydrat, chất béo, vitamin, amino acid
và chất khoáng còn chứa các globulin miễn dịch: IgG, IgM và IgA, các cytokin như
IL-1, IL-6, TNF-α, TNF-γ có vai trò quan trọng trong hàng rào miễn dịch bảo vệ cơ
thể [17],[18],[19],[20].
Viên nang Kovir gồm: Tỏi, sữa non, Thăng ma, Bạch thược, Cam thảo, Cát
căn, Kim ngân hoa, Huyền sâm, Liên kiều, tinh dầu Long não và tinh dầu Tràm đã
được sử dụng theo kinh nghiệm trong hỗ trợ điều trị cho những người đang mắc
bệnh đau mắt đỏ, sởi, thủy đậu, sốt phát ban, cảm cúm, viêm đường hô hấp,...Tuy
nhiên, trên thế giới cũng như ở Việt Nam cho đến nay chưa có công trình nghiên
cứu đánh giá về độc tính và tác dụng khi phối hợp nhiều thành phần trong chế phẩm
Kovir [17]. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu độc tính và
tác dụng kích thích miễn dịch của viên nang Kovir trên động vật thực nghiệm”
với 2 mục tiêu như sau:
1. Đánh giá độc tính cấp và độc tính bán trường diễn của viên nang Kovir trên
thực nghiệm.
2. Đánh giá tác dụng kích thích miễn dịch của viên nang Kovir trên động vật bị
gây suy giảm miễn dịch bằng cyclophosphamid.

3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1. Đại cương về đáp ứng miễn dịch
2. Định nghĩa
Miễn dịch là khả năng của cơ thể nhận biết, đáp ứng và loại trừ các yếu tố
gây hại. Do vậy, miễn dịch là phương thức đề kháng tự vệ hết sức quan trọng của
cơ thể [22].
3. Phân loại
Khi các yếu tố gây bệnh xâm nhập, trước tiên cơ thể vận hành ngay một số tế
bào và phân tử sẵn có để kịp thời ngăn chặn, xử lý, sau đó tạo ra các tế bào và phân
tử đặc hiệu tương ứng với từng loại kháng nguyên khác nhau để loại trừ chúng. Từ
cơ chế đó, người ta chia đáp ứng miễn dịch thành hai loại: đáp ứng miễn dịch tự
nhiên (hay còn gọi là miễn dịch không đặc hiệu) và đáp ứng miễn dịch thu được
(còn gọi là miễn dịch đặc hiệu) [1],[6],[22],[23].
1.1.2.1. Đáp ứng miễn dịch tự nhiên
Miễn dịch tự nhiên được hình thành trong quá trình tiến hóa của động vật để
chống lại sự xâm nhập gây nhiễm của các vi sinh vật gây bệnh.
Đặc điểm của miễn dịch tự nhiên là miễn dịch sẵn có của cơ thể từ khi mới
sinh ra, không để lại trí nhớ; có tính chất di truyền, khác nhau giữa các loài và các
cá thể trong cùng 1 loài và các yếu tố thuộc miễn dịch tự nhiên là phương tiện
chung dùng để chống lại sự xâm nhiễm của các vi sinh vật gây bệnh.
Các yếu tố tham gia vào đáp ứng miễn dịch tự nhiên gồm có: da và niêm mạc,
các tế bào (các tiểu thực bào, các đại thực bào, tế bào mast, bạch cầu ái toan, bạch
cầu ái kiềm, tế bào diệt tự nhiên) và các phân tử (gồm có hệ thống bổ thể, protein
phản ứng C, interferon). Các chất điều biến miễn dịch có thể tác động vào một hay
nhiều khâu để làm thay đổi hàng rào miễn dịch không đặc hiệu này [7],[22].

4

1.1.2.2. Đáp ứng miễn dịch thu được
Đáp ứng miễn dịch thu được là trạng thái miễn dịch xuất hiện tương ứng với
từng kháng nguyên, được tạo ra sau khi cơ thể tiếp xúc với kháng nguyên.
Miễn dịch thu được chia thành 2 loại:
- Miễn dịch dịch thể: do các tế bào lympho B đảm nhiệm với các globulin
miễn dịch lưu hành trong các dịch: IgG, IgM, IgA, IgE và IgD.
- Miễn dịch qua trung gian tế bào: do các tế bào lympho T đảm nhiệm với các
dưới nhóm của chúng như Tc, Th,... và các cytokin do chúng tiết ra.
Miễn dịch dịch thể và miễn dịch qua trung gian tế bào đều phải trải qua ba giai
đoạn: nhận diện kháng nguyên, hoạt hóa các tế bào miễn dịch và quá trình hiệu ứng
để loại bỏ kháng nguyên [1],[22],[23].
4. Suy giảm miễn dịch trên lâm sàng
5. Khái niệm
Suy giảm miễn dịch hay còn gọi là thiếu hụt miễn dịch là tình trạng hệ miễn
dịch đáp ứng dưới mức cần thiết trước các yếu tố gây hại làm xuất hiện các bệnh lý.
Điểm đặc trưng của sự suy giảm miễn dịch là cơ thể dễ nhiễm nhiều loại virus, nấm,
ký sinh trùng, tăng nguy cơ mắc ung thư và bệnh tự miễn [1],[22],[24].
Suy giảm miễn dịch là một tình trạng bệnh lý khá phổ biến không những ở các
nước có nền kinh tế thấp, mà các tình trạng nhiễm khuẩn, suy dinh dưỡng,... còn
phổ biến ở cả những nước đã phát triển [23]. Các bệnh lý suy giảm miễn dịch có thể
do nguyên nhân bẩm sinh hay thứ phát do các yếu tố bên ngoài như nhiễm vi khuẩn,
virus hay do thuốc và hóa chất [1].
6. Phân loại
Dựa theo nguyên nhân, người ta chia suy giảm miễn dịch làm hai loại: suy
giảm miễn dịch bẩm sinh và suy giảm miễn dịch mắc phải.
1.2.2.1. Suy giảm miễn dịch bẩm sinh
Các rối loạn di truyền của hệ miễn dịch gây ức chế bất kỳ dòng tế bào miễn

dịch nào, ở giai đoạn nào của sự biệt hóa đều có thể gây bệnh cảnh suy giảm miễn
dịch bẩm sinh tương ứng [24].


5

Dựa vào quá trình phát triển của các tế bào có thẩm quyền miễn dịch có thể
chia suy giảm miễn dịch bẩm sinh thành 4 loại [22]:
- Suy giảm miễn dịch bẩm sinh dòng tế bào lympho T (bệnh lý điển hình là hội
chứng Di George).
- Suy giảm miễn dịch bẩm sinh dòng tế bào lympho B (bệnh lý điển hình là
hội chứng Bruton).
- Suy giảm miễn dịch phối hợp nặng (SCID): do sự phát triển không bình
thường của các tế bào gốc lympho B và T từ tủy xương.
- Suy giảm miễn dịch bẩm sinh của thực bào và bổ thể.
1.2.2.2. Suy giảm miễn dịch mắc phải
Khác với suy giảm miễn dịch bẩm sinh, tình trạng suy giảm miễn dịch mắc
phải (thứ phát) không phát sinh từ các rối loạn di truyền mà do các tác nhân bên
ngoài gây nên [24].
Dựa vào các yếu tố gây nên suy giảm miễn dịch mắc phải có thể phân thành
các loại chính sau [22]:
- Suy giảm miễn dịch do nhiễm vi sinh vật: nhiễm vi khuẩn, virus, nấm, ký
sinh trùng. Đặc biệt, HIV là loại virus gây ra hội chứng suy giảm miễn dịch mắc
phải (AIDS) ở người, tạo nên một đại dịch lớn trên toàn thế giới.
- Suy giảm miễn dịch do suy dinh dưỡng
- Suy giảm miễn dịch do ung thư.
- Suy giảm miễn dịch do các thuốc, hóa chất.
- Suy giảm miễn dịch do các yếu tố vật lý (tia xạ, nhiệt độ,...).
- Suy giảm miễn dịch do các nguyên nhân khác: tập luyện quá nặng, sang
chấn, mổ xẻ, tuổi tác cao,...

» Suy giảm miễn dịch do nhiễm HIV
Theo tổ chức Y tế Thế giới (WHO), tính đến cuối năm 2012, thống kê gần 36
triệu người đã tử vong do HIV và có 35,3 triệu người đang sống với HIV, trong đó
có khoảng 0,8% người trưởng thành độ tuổi từ 15 – 49.


6

Cơ chế gây bệnh: Khi HIV xâm nhập vào cơ thể, nó tấn công trực tiếp vào các
tế bào có thẩm quyền miễn dịch, chủ yếu là tế bào TCD4 + thông qua quá trình gắn
của các protein (gp41/gp120) trên bề mặt của HIV với receptor CD4 và receptor của
các chemokin (CCR5 và CXCR4). Hậu quả là các tế bào miễn dịch, đặc biệt tế bào
lympho TCD4+ bị suy giảm cả về số lượng và chức năng [22]. Ngoài ra, các gen của
HIV có tỷ lệ đột biến cao nên các kháng nguyên do virus tạo ra luôn biến đổi có tác
dụng trốn tránh sự tiêu diệt của hệ thống miễn dịch trong cơ thể vật chủ. Cuối cùng,
các đáp ứng miễn dịch và sức đề kháng bị suy giảm, người bệnh thường tử vong vì
nhiễm trùng cơ hội hoặc bệnh ung thư [25].
» Suy giảm miễn dịch do suy dinh dưỡng
Tình trạng suy giảm miễn dịch mắc phải được biết đến nhiều nhất là do nhiễm
HIV; tuy nhiên, nguyên nhân gây suy giảm miễn dịch phổ biến nhất trên thế giới là
tình trạng suy dinh dưỡng nặng, đặc biệt ở những nước có điều kiện kinh tế kém
phát triển [25]. Suy sinh dưỡng tác động mạnh vào các cơ quan, các mô và các tế
bào miễn dịch, làm suy yếu chức năng đề kháng của cơ thể [22].
» Suy giảm miễn dịch do ung thư
Các bệnh ung thư lan rộng, tiến triển thường dễ bị nhiễm khuẩn do suy giảm
miễn dịch. Ung thư tủy xương tiên phát hoặc thứ phát cũng như các ung thư bạch
huyết đều làm cho quá trình phát triển của các tế bào lympho trở nên bất thường
như sự sản sinh yếu tố tăng trưởng biến đổi (TCF-β: transforming growth factor-β).
Có nhiều mối quan hệ giữa ung thư và miễn dịch, nhiều trường hợp ung thư lại tiến
triển nhanh ở những người sẵn có tình trạng suy giảm miễn dịch và ngược lại. Một

bệnh điển hình cho sự liên quan giữa suy giảm miễn dịch và sự ác tính của bệnh đó
là bệnh u lympho Hodgkin, biểu hiện rất sớm là tình trạng giảm đáp ứng quá mẫn
muộn đối với các kháng nguyên phổ biến như Candida, độc tố uốn ván [6],[22].
7. Các chất kích thích miễn dịch được sử dụng trên lâm sàng
Để phòng ngừa và hỗ trợ điều trị các tình trạng suy giảm miễn dịch, các chất
kích thích miễn dịch được sử dụng tương đối rộng rãi trên lâm sàng. Chúng có nguồn
gốc khác nhau và tác động trên hệ miễn dịch theo nhiều cơ chế khác nhau [26],[27].


7

Dựa vào nguồn gốc, các chất kích thích miễn dịch có thể được chia thành các
loại sau:
8. Các cytokin tái tổ hợp
Các cytokin là một nhóm các protein không đồng nhất với các chức năng khác
nhau. Trong hầu hết trường hợp, các cytokin gắn receptor của chúng trên tế bào đích
và hoạt động theo cách tương tự như cơ chế của hoạt động của các hormon. Một số
trường hợp khác, các cytokin có thể có hoạt động ức chế sự tăng trưởng, kháng
khuẩn và kháng khối u. Hầu hết các cytokin được khám phá gần đây đều được xếp
vào lớp các interleukin (ILs) và đánh số theo thứ tự phát hiện. Hiện nay, có hơn 100
cytokin khác nhau được biết đến [1],[28].
Các cytokin được sản xuất nhờ kỹ thuật nhân bản gen. Hầu hết chúng có thời
gian bán thải rất ngắn (tính theo phút), do đó, sử dụng cytokin đường dưới da giúp
giải phóng từ từ hoạt chất vào vòng tuần hoàn và kéo dài thời gian tác dụng [1]. Các
cytokin tái tổ hợp là các protein không glycosyl hóa, trọng lượng phân tử khoảng
19,500 dalton được sử dụng phổ biến trên lâm sàng [6].
Cơ chế tác dụng của các cytokin: Sau khi gắn vào receptor đặc hiệu trên
màng tế bào, các cytokin hoạt hóa con đường dẫn truyền tín hiệu JAK/STAT: Phức
hợp cytokin-receptor thu hút janus kinase (JAK) là một tyrosin kinase không phải
receptor nằm trong bào tương đến gắn vào đuôi hoạt hóa vùng nội bào của

receptor. Các JAK sau khi phosphoryl hóa tyrosin tại đây sẽ dẫn đến sự
phosphoryl hóa các STAT (yếu tố hoạt hóa và dẫn truyền tín hiệu của sự phiên
mã). Cuối cùng, các STAT đã được phosphoryl hóa sẽ chuyển đến nhân và điều
hòa quá trình phiên mã, tổng hợp nên các protein có vai trò khác nhau trong quá
trình miễn dịch [6].


8

Hình 1.1. Cơ chế tác dụng của các cytokin [6].
» Các interferon (IFNs)
Đây là nhóm cytokin được khám phá đầu tiên. Dựa vào hoạt tính sinh học, cấu
trúc hóa học và nguồn gốc sản sinh, các IFN được chia làm ba loại: IFN-α, IFN-β và
IFN-γ [3],[6]. Trong đó, IFN-α và IFN-β được xếp vào IFN typ I hoạt động trên
cùng một receptor ở tế bào đích, còn IFN- γ hay IFN typ II hoạt động trên một
receptor riêng biệt ở tế bào đích. Các IFN typ I thường được cảm ứng bởi sự nhiễm
virus: các bạch cầu trung tính sản xuất IFN-α, các nguyên bào sợi và các tế bào biểu
mô sản xuất IFN-β. IFN-γ thường là sản phẩm của các tế bào lympho T hoạt hóa [1].
Các IFN thể hiện đặc tính kích thích miễn dịch: tăng cường hoạt động của các
tế bào trình diện kháng nguyên, tế bào diệt tự nhiên (NK) và tế bào lympho T gây
độc (Tc), tăng sự trình diện các phân tử MHC trên bề mặt tế bào [1],[6].
Một số các IFN được sử dụng trên lâm sàng:
- Interferon alpha (IFN-α): được chia thành các nhóm nhỏ hơn như IFN-α2a, IFN-α-2b. Trong đó, IFN-α-2b đã được tái tổ hợp từ vi khuẩn Escherichia coli
với trọng lượng phân tử khoảng 15,000 – 27,600 Da. IFN-α-2b được chỉ định trong
điều trị bệnh viêm gan B và C mạn tính, bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính và u
Karposi liên quan đến AIDS [1], [6],[28]. Các triệu chứng giống cúm như sốt, ớn


9

lạnh, nhức đầu là những tác dụng không mong muốn thường gặp khi sử dụng IFN-α2b. Các tác dụng phụ liên quan đến tim mạch (như hạ huyết áp, loạn nhịp tim và tăng
áp động mạch phổi) và thần kinh trung ương (như trầm cảm, lú lẫn) ít gặp hơn [6].
- Interferon beta (IFN-β): là một glycoprotein tái tổ hợp được chia thành hai
phân nhóm là IFN-β-1a và IFN-β-1b. IFN-β-1a có 166 acid amin, còn IFN-β-1b có
165 acid amin, cả hai phân nhóm này đều thể hiện đặc tính kích thích hệ miễn dịch.
IFN-β được FDA cấp phép trong điều trị bệnh đa xơ cứng tái phát. Các tác dụng
không mong muốn thường gặp là các triệu chứng giống như cúm và phản ứng tại vị
trí tiêm [6],[28].
- Interferon gamma (IFN-γ): trong đó IFN-γ-1b là một polypeptid tái tổ hợp
được sử dụng để làm giảm tần suất và mức độ trầm trọng của các nhiễm khuẩn nặng
liên quan đến các bệnh u hạt mạn tính. Cơ chế tác dụng của IFN-γ-1b là thông qua
sự hoạt hóa thực bào và kích thích sản xuất các chất chuyển hóa có hoạt tính oxy
hóa mạnh giúp tiêu diệt các tác nhân gây bệnh. Các tác dụng không mong muốn có
thể gặp là sốt, đau đầu, trầm cảm, có thể dẫn đến chán ăn, giảm cân trên bệnh nhân
sử dụng IFN-γ-1b [6],[28].
» Các interleukin (ILs)
- Nhiều loại IL được khám phá ra trong quá trình nghiên cứu về vai trò của
chúng đối với hệ miễn dịch, đã có hơn 40 cytokin được xem như là các interleukin
[29]. IL-1 là interleukin được xác định đầu tiên và các IL đều đã được chứng minh
có vai trò trong đáp ứng miễn dịch dịch thể và tế bào [1],[6],[30]. IL-2 hay còn gọi
là yếu tố tăng trưởng tế bào T là một interleukin được sử dụng phổ biến trên lâm
sàng [31].
- IL-2: là một glucoprotein có 133 acid amin, có cấu trúc tương đồng với IL-4,
IL-15 và GM-CSF. IL-2 được sản xuất bởi các tế bào T hoạt hóa và tế bào NK, hoạt
động của chúng sẽ thúc đẩy sự tăng sinh các tế bào T hoạt hóa, kích thích các tế bào
NK, tế bào mono tiết ra cytokin và đóng vai trò trong điều trị ung thư. IL-2 tái tổ
hợp được sản xuất từ vi khuẩn E.coli, có cấu trúc khác với IL-2 ban đầu ở vị trí acid
amin 125 (serin thay thế cho cystein) và không có acid amin alanin ở đầu tận cùng

10

chuỗi polypeptid. Trên lâm sàng, IL-2 được chỉ định trong trường hợp các khối u ác
tính di căn, đặc biệt là ung thư tế bào thận di căn [6],[28].
- IL-1: là yếu tố trung gian cho đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch mắc
phải. Đây là interleukin được phát hiện ra đầu tiên trong họ các cytokin. IL-1 được
dùng chủ yếu cho bệnh nhân suy tủy xương [30].
- IL-10: là yếu tố điều hòa sự phát triển và biệt hóa tế bào lympho T và tế bào
NK. Các nghiên cứu invitro và invivo cho thấy IL-10 có vai trò ức chế quá trình
viêm và sự tiến triển của các tế bào ung thư [32],[33].
- IL-15: được gọi là yếu tố tăng trưởng cytokin, điều hòa chức năng lympho
bào, có vai trò trong đáp ứng miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào [34].
» Các yếu tố kích thích tạo cụm (CSF)
Các CSF tác động trực tiếp lên các receptor đặc hiệu của chúng trên tế bào
đích gây kích thích sự phát triển và biệt hóa dòng tế bào tương ứng.
- GM-CSF (Grannulocyte-macrophage-CSF): được biết đến như là một yếu tố
bổ trợ cho vaccin. Nó được sản xuất bởi nhiều loại tế bào bao gồm tế bào lympho T,
đại thực bào, tế bào nội mô và các nguyên bào sợi khi nhận được tín hiệu kích thích
miễn dịch. Khi được tạo ra, GM-CSF tăng cường sự thu hút bạch cầu trung tính,
bạch cầu đơn nhân, kích thích sự trưởng thành của các tế bào trình diện kháng
nguyên như tế bào đuôi gai và đại thực bào. Trên lâm sàng, nó có hiệu quả trong
điều trị giảm bạch cầu sau hóa trị liệu ung thư và sau ghép tủy [1],[35]. Các nghiên
cứu tiền lâm sàng đưa ra kết luận GM-CSF có hoạt tính kháng u và cải thiện hoạt
động của vaccin kháng khối u ác tính [36].
- G-CSF (Grannulocyte-CSF): Yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt.

G-

CSF có vai trò kích thích sản xuất bạch cầu đa nhân trung tính cũng như điều hòa
chức năng và sự trưởng thành của các tế bào này. Đây là liệu pháp bổ trợ an toàn

trong sốc nhiễm khuẩn và được sử dụng rộng rãi trong điều trị sốt giảm bạch cầu
sau hóa trị liệu [37].
- M-CSF (Macrophage-CSF): Yếu tố kích thích phát triển đại thực bào.
M-CSF còn có tên gọi khác là CSF-1 do đây là yếu tố tăng trưởng đầu tiên của hệ


11

tạo máu được phân lập như một protein tinh khiết. CSF-1 có chức năng trong việc
thúc đẩy sự phát triển cụm đại thực bào từ các tế bào gốc tại tủy xương. Trên lâm
sàng, CSF-1 có vai trò trong quá trình sửa chữa mô; nghiên cứu các chất ức chế
receptor của CSF-1 cho thấy có hiệu quả trong điều trị ung thư [38].

Hình 1.2. Ảnh hưởng của GM-CSF lên các tế bào miễn dịch [36].

Hình 1.3. Ảnh hưởng của GM-CSF lên tế bào đuôi gai và các tế bào T trong môi
trường xung quanh khối u [36]
9. Hormon tuyến ức


12

Các chất chiết từ tuyến ức được gọi là hormon tuyến ức. Đã có 4 peptid tổng
hợp được sử dụng trên lâm sàng: thymopentin, thymosin-α, thymulin và yếu tố
hormon tuyến ức. Các chất này đã cho thấy hiệu quả tăng cường biệt hóa tế bào
lympho T và tăng sản xuất IL trong điều trị các tình trạng suy giảm miễn dịch như
nhiễm HIV hay trong các bệnh lý ung thư [3],[23].
10. Các chất kích thích miễn dịch có nguồn gốc từ vi sinh vật
1.3.3.1. Vaccin
Vaccin còn được gọi là chất kích thích miễn dịch đặc hiệu. Nguyên lý của

vaccin là đưa vào cơ thể kháng nguyên có nguồn gốc từ vi sinh vật gây bệnh hoặc vi
sinh vật có cấu trúc kháng nguyên giống vi sinh vật gây bệnh, đã được bào chế đảm
bảo độ an toàn cần thiết, làm cho cơ thể tự tạo ra tình trạng miễn dịch chống lại tác
nhân gây bệnh. Hai tiêu chuẩn cơ bản nhất của vaccin là an toàn và hiệu lực. Trước
đây, vaccin được chia thành 3 loại: vaccin giải độc tố, vaccin chết và vaccin sống
giảm độc lực. Ngày nay, với sự tiến bộ của công nghệ sinh học, chúng ta có thêm
2 loại là vaccin chiết tách và vaccin tái tổ hợp [23],[39]. Trong đó, vaccin BCG
ngoài vai trò kích thích đáp ứng đặc hiệu của hệ miễn dịch với một loại kháng
nguyên nhất định (vi khuẩn lao) nhất định, nó còn được sử dụng phổ biến trên lâm
sàng như một liệu pháp phối hợp trong phòng và điều trị ung thư cũng như trong
các bệnh lý suy giảm miễn dịch khác.

 Bacillus Calmette-Guérin (BCG)
BCG là chủng Calmette và Guérin sống đã được làm suy yếu và có nguồn gốc
từ vi khuẩn Mycobacterium bovis. Do chủng vi khuẩn M.bovis Calmette – Guérin
có đặc tính miễn dịch học tương tự như chủng gây ra bệnh lao ở người là M.
Tuberculosis, do đó vaccin BCG được sử dụng để tạo miễn dịch chủ động đối với
bệnh lao [40]. BCG được chứng minh là có hoạt tính kháng u và được chỉ định
trong điều trị và phòng ngừa ung thư bàng quang và ung thư đường tiết niệu [6].
Tác dụng kích thích miễn dịch của BCG được thể hiện qua trung gian nhiều tế bào
miễn dịch như tăng cường hoạt động của đại thực bào, hoạt hóa các tế bào NK, Th,
Tc và các tế bào đuôi gai, tăng giải phóng các cytokin đặc biệt là IL-2 và IFN-α [7],


13

[41]. Các tác không mong muốn có thể gặp khi sử dụng BCG là quá mẫn, sốc, ớn
lạnh, sốt,...[6],[40].
1.3.3.2. Lipopolysaccharid
Lipopolysaccharid (LPS) là thành phần chính của vách vi khuẩn Gram âm,

được sử dụng như một chất kích thích miễn dịch. Ở liều nhỏ, LPS có hiệu quả
trong cải thiện đáp ứng miễn dịch như tăng cường hoạt động của các đại thực
bào, cảm ứng sự tổng hợp ADN, thúc đẩy sự tăng trưởng tế bào lympho B, T và
sự sản xuất kháng thể của tế bào lympho B. LPS cũng được chứng minh có hiệu
quả trong phòng bệnh gây ra bởi vi khuẩn Aeromonas hydrophila thông qua làm
tăng đáp ứng miễn dịch tự nhiên của cơ thể [23],[42].
1.3.3.3. Beta-glucan
Các beta-glucan (β-glucan) là các hợp chất tự nhiên có hoạt tính sinh học và
có vai trò quan trọng trong điều trị ung thư, nhiễm khuẩn và phục hồi chức năng của
tủy xương đã bị phá hủy. Các β-glucan đều là các thành phần cấu trúc bảo tồn cao
trên thành tế bào của nấm men [43]. Chúng có bản chất là polysaccharid chứa các
tiểu đơn vị glucose liên kết với nhau bằng liên kết (1,3)-β, (1,4)-β hoặc (1,6)-β
glycosidic [44] .
Các receptor chính của β-glucan là CR3, TLR và Dectin-1 được tìm thấy trên
nhiều tế bào miễn dịch như đại thực bào, các tế bào đuôi gai, bạch cầu trung tính,
bạch cầu ái toan và các tế bào NK. Sau khi gắn vào receptor đặc hiệu, các β-glucan
hoạt hóa đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu và miễn dịch đặc hiệu thông qua tăng
cường hoạt động thực bào, sự sản xuất các cytokin và kích thích sự biệt hóa tế bào
lympho T [44],[45].
11. Các chất kích thích miễn dịch có nguồn gốc từ hóa chất
1.3.4.1. Levamisol
Levamisol là dẫn xuất thiazol dạng đồng phân L của tetramisol, được tổng hợp
đầu tiên vào năm 1966 như là một thuốc chống giun nhưng lại có khả năng khôi
phục lại chức năng miễn dịch đã bị suy giảm của các tế bào lympho B, lympho T, tế
bào mono và các đại thực bào [3],[4],[6].


14

Thuốc có vai trò kích thích sự hình thành các tế bào sản xuất kháng thể ở

chuột nhắt được tiêm hồng cầu cừu, tăng cường khả năng miễn dịch chống lại vi
khuẩn và phản ứng thải ghép của tế bào vật chủ [46]. Tuy nhiên khi sử dụng thuốc
có thể gặp một số tác dụng không mong muốn như sốt, rối loạn thị giác, khứu giác
và có thể dẫn đến thoái hóa bạch cầu hạt [3],[6].
1.3.4.2. Isoprinosin
Thuốc có tác dụng kích thích chuyển hóa protid, bảo vệ nhu mô gan và kích
thích hoạt tính tế bào lympho B, T và đại thực bào. Đồng thời thuốc làm tăng giải
phóng ra các interleukin (đặc biệt là IL-1, IL-2) và tăng tác dụng của interferon.
Isoprinosin được chỉ định trong viêm não chất trắng, sởi nặng có biến chứng và
đang dùng thử nghiệm trong hỗ trợ điều trị bệnh AIDs [3],[7],[47]. Các tác dụng
không mong muốn có thể gặp khi dùng isoprinosin là buồn nôn, tăng acid uric trong
huyết thanh và nước tiểu khi dùng liều cao [7].
1.3.4.3. Imuthiol (diethylthiocarbamat)
Là chất chuyển hóa chứa lưu huỳnh của disulfiram có tác dụng gắp các ion kim
loại nặng và kích thích miễn dịch tế bào thông qua sự tăng sản xuất IL-1 và IL-2.
Thuốc được chỉ định trong nhiễm virus, đặc biệt là nhiễm HIV [3],[47].
1.3.4.4. Thalidomid và lenalidomid
Thalidomid là thuốc an thần được biết đến với tác dụng không mong muốn
nghiêm trọng gây ra quái thai ở phụ nữ mang thai. Tuy nhiên, nó lại có tác dụng
kích thích miễn dịch thông qua việc ức chế TNF-α, tăng sản xuất IL-10 và tăng
cường đáp ứng miễn dịch tế bào. Hiện nay, thalidomid không dùng để an thần
nhưng được dùng trong điều trị bệnh đa u tủy xương và bệnh hồng ban nút.
Lenalidomid là một dẫn xuất của thalidomid được chứng minh có tác dụng
kích thích miễn dịch, được FDA cấp phép năm 2005 trong điều trị đa u tủy xương
và hội chứng loạn sản tủy trên bệnh nhân thiếu máu phụ thuộc truyền máu có liên
quan đến mất NST 5q31. Tuy nhiên, giống như thalidomid, lenalidomid có thể gây
ra quái thai ở phụ nữ mang thai. Do đó, không dùng thuốc cho phụ nữ có thai và có
khả năng có thai [1],[3],[6].

15

12. Các chất kích thích miễn dịch có nguồn gốc từ thực vật
Một số vị thuốc trong y học cổ truyền được chứng minh có tác dụng kích thích
miễn dịch như Hạ khô thảo, Hoàng bì, Bồ hoàng. Dịch chiết của các cây này làm
tăng tổng hợp kháng thể, tăng hoạt động của tế bào lympho T và kéo dài cuộc sống
ở súc vật gây u thực nghiệm [3],[23]. Các chiết xuất từ cây nhàu (cao quả nhàu, rễ
nhàu) đã được nghiên cứu nhiều ở trong nước và trên thế giới. Kết quả đều cho thấy
vai trò tăng cường hệ miễn dịch rõ rệt trên động vật thực nghiệm [10],[11],[48].
Theo Haque M.R và cộng sự (2013), chiết xuất từ hạt cà phê làm cải thiện các
chỉ số đánh giá đáp ứng miễn dịch tế bào và dịch thể khi gây ức chế miễn dịch bằng
cyclophosphamid trên chuột nhắt trắng [8]. Chuanminshen violaceum là một loại
thảo dược được sử dụng lâu đời tại Trung Quốc. Từ đó, Xinghong Zhao và cộng sự
(2015) đã chiết tách một số polysaccharid từ cây này và nghiên cứu tác dụng trên hệ
miễn dịch cho thấy chúng có vai trò kích thích sự tăng trưởng của tế bào lympho,
làm tăng nồng độ của IFN-γ và IL-2 trong máu ngoại vi [9].
Theo Liou CJ. Và cộng sự (2004), khi tiêm màng bụng cao chiết nhân sâm
trong 3 ngày liên tục, kết quả cho thấy nhân sâm có vai trò điều hòa sự sản sinh
kháng thể thông qua tăng cường sản xuất cytokin của Th1 (IL-2 và IFN-γ) và Th2
(IL-4 và IL-10) [49]. Ngoài ra, một số thảo dược Trung Quốc khác đã được chứng
minh có tác dụng kháng khuẩn và kích thích miễn dịch: lô hội (Aloe vera Mill.),
hoàng kỳ (Astragalus membranaceus Bunge.), linh chi (Ganoderma lucidum
Krast.), các loài Angelica (Umbelliferae), Scutellaria (Lamiaceae) và gừng
(Zingiber officinale Rosc.) [50].
Chung-Yeul-Gue-Soup-Sa-Gan-Tang là một bài thuốc cổ truyền của Triều
Tiên được sử dụng rộng rãi để điều trị các rối loạn miễn dịch khác nhau gồm dị ứng
và hen suyễn. Nghiên cứu invitro cho thấy bài thuốc làm tăng hoạt tính và tác dụng
tiết cytokin của các tế bào Th1 [51].
13. Tình hình nghiên cứu các chất kích thích miễn dịch trên thực nghiệm

16

Để nghiên cứu tác dụng kích thích miễn dịch của một chất trên thực nghiệm,
người ta phải xây dựng được mô hình suy giảm miễn dịch.
14. Một số tác nhân gây suy giảm miễn dịch trên thực nghiệm
Các tác nhân có thể tác động gây ức chế hệ miễn dịch của cơ thể theo
nhiều cơ chế khác nhau: ngăn cản hình thành các tế bào miễn dịch đặc hiệu;
hủy hoại hoặc ức chế các tế bào miễn dịch; ức chế chức năng của các tế bào
miễn dịch đặc hiệu; ức chế sự kết hợp kháng nguyên – kháng thể; ngăn cản
chức năng thực bào và ức chế quá trình tổng hợp acid nhân (ADN và ARN) và
protein [3]. Trên thực nghiệm, thuốc, hóa chất và tác nhân phóng xạ là những
tác nhân chủ yếu được sử dụng để gây nên mô hình suy giảm miễn dịch ở
động vật.
1.4.1.1. Thuốc và hóa chất

 Nhóm mù tạc nitơ
Hai thuốc thường dùng trên lâm sàng là cyclophosphamid (CY) và
clorambucil [3]. Trong đó, CY là tác nhân gây suy giảm miễn dịch được sử dụng
phổ biến trên thực nghiệm.
Liều cao CY (100 – 300 mg/kg thể trọng) trên chuột cống trắng thấy giảm tế
bào lympho, teo hạch lympho, teo vùng vỏ tuyến ức, teo lách. Các tổn thương này
phục hồi nhanh, sau ngừng thuốc vài ngày thấy tăng sinh ở các cơ quan lympho và
đáp ứng miễn dịch trở lại bình thường sau 1 – 2 tuần. CY tác dụng mạnh trên tế bào
lympho B hơn là lympho T. Điều này có thể là do thời gian sống của tế bào lympho
B ngắn hơn lympho T [1],[3],[40],[52].
Trên lâm sàng, CY là chất ức chế miễn dịch được sử dụng trong điều trị bệnh
tự miễn, ung thư hoặc trong ghép các cơ quan [6],[60].

 Corticoid

Cơ chế tác dụng: corticoid khuếch tán thụ động qua màng bào tương của tế
bào, gắn nhanh vào receptor trong bào tương, đi vào trong nhân ở dạng phức hợp
steroid-receptor và phản ứng với ADN. Do đó, trên miễn dịch, corticoid ức chế phản