Nghiên cứu một số chỉ số đông máu ở bệnh nhân rung nhĩ không có bệnh van tim có nguy cơ chảy máu được điều trị dự phòng huyết khối

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Rung nhĩ là loại rối loạn nhịp thường gặp, trong đó tâm nhĩ khơng co
bóp một cách bình thường nữa mà từng thớ cơ nhĩ rung lên do tác động bởi
những xung động rất nhanh (400 – 600 lần/phút) và rất không đều. Rung nhĩ
chiếm khoảng 0,4 – 1% những người trên 80 tuổi trong dân số chung [1]. Tỷ
lệ mắc RN tăng dần theo tuổi. RN chiếm khoảng 30% các bệnh nhân nằm
viện vì rối loạn nhịp. Ở Mỹ, số người mắc RN là 2,3 triệu người, ước tính đến
2050 con số này sẽ lên tới 5,6 – 15,9 triệu người [2]. Tại Việt Nam, RN chiếm
1,1% dân số trên 60 tuổi, và chiếm 28,7% các rối loạn nhịp được phát hiện tại
BV Trung ương Huế [3].
Tắc mạch huyết khối là biến chứng nghiêm trọng nhất ở bệnh nhân RN.
Các huyết khối thường gặp nhất là đột quỵ, thuyên tắc mạch ngoại vi chỉ
chiếm khoảng 7% [4]. Nguy cơ đột quỵ của bệnh nhân có RN cao hơn gấp hai
lần so với bệnh nhân không RN theo nghiên cứu của Framingham Heart
Study [5]. Một nghiên cứu khác với 56 bệnh nhân đột quỵ, RN chiếm khoảng
23% [6]. Trong nghiên cứu với 149 bệnh nhân TIA được lắp Holter điện tâm
đồ theo dõi, đánh giá trong 24 giờ, tác giả Denis Jabaudon phát hiện được RN
chiếm 11% [7].
Dự phòng huyết khối của bệnh nhân RN còn chưa được triển khai
đồng bộ và quy chuẩn. Việc lựa chọn thuốc điều trị cũng rất khác nhau tùy
vào điều kiện của từng cơ sở. Sự ra đời của các loại thuốc chống đông mới
và phương pháp triệt đốt RN bằng năng lượng sóng Radio để chuyển nhịp
xoang đã giúp làm giảm đáng kể tỷ lệ bệnh nhân RN và các biến chứng do
RN gây nên. Tuy nhiên tỷ lệ thành công của phương pháp triệt đốt chưa cao,
tái phát còn nhiều nên việc sử dụng các thuốc chống đông là một vấn đề hết
sức quan trọng. Thang điểm CHA2DS2 – VASc là công cụ rất tốt để giúp


2

các bác sĩ lâm sàng đánh giá đúng mức độ nguy cơ tắc mạch và lựa chọn
thuốc chống đơng thích hợp.
Thế giới đã áp dụng thang điểm CHA2DS2 – VASc vào phân loại nguy
cơ huyết khối của bệnh nhân RN từ 2010 và đã có một số nghiên cứu về việc
sử dụng thang điểm này trong thực hành lâm sàng cũng như hiệu quả của việc
lựa chọn các phương pháp chống đơng khác nhau cho từng nhóm đối tượng
theo thang điểm này [8]. Khi sử dụng các thuốc dự phòng huyết khối cho
bệnh nhân RN, rất cần thiết phải cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ của thuốc
chống đơng bởi dù có khả năng dự phịng huyết khối nhưng các thuốc chống
đông lại làm tăng nguy cơ chảy máu cho bệnh nhân. Vì vậy, người ta sử dụng
thang điểm HASBLED để đánh giá nguy cơ chảy máu của bệnh nhân rung
nhĩ, tìm giải pháp tối ưu nhất, phù hợp với từng bệnh nhân [9]. Tuy rằng cũng
đã có một số nghiên cứu đi sâu về tìm hiểu sự thay đổi các chỉ số đông máu
của các bệnh nhân sau khi được điều trị chống đông, nhưng chúng tôi muốn
làm rõ hơn những thay đổi đó cũng như vai trị của một số xét nghiệm đông
máu mới được áp dụng như ROTEM, định lượng anti IIa,… trong việc theo
dõi sau điều trị chống đơng ở các bệnh nhân này. Chính vì vậy chúng tơi tiến
hành đề tài: “Nghiên cứu một số chỉ số đông máu ở bệnh nhân rung nhĩ
không có bệnh van tim có nguy cơ chảy máu được điều trị dự phòng huyết
khối”, nhằm những mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm một số chỉ số đông máu của bệnh nhân rung nhĩ
khơng có bệnh van tim có nguy cơ chảy máu được dự phòng huyết
khối bằng Dabigatran và Rivaroxaban.

2. Tìm hiểu mối liên quan giữa một số chỉ số đông máu với một số đặc
điểm lâm sàng của bệnh nhân.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về rung nhĩ.
1.1.1. Dịch tễ học
Rung nhĩ là một trong những rối loạn nhịp tim thường gặp nhất trong
cộng đồng và thường gây ra những biến chứng nặng nề làm bệnh nhân có thể
tử vong hoặc tàn phế suốt đời. Theo nghiên cứu gần đây ước tính tỷ lệ rung
nhĩ là khoảng 1 – 2% dân số chung, tuổi trung bình là từ 75 – 85 tuổi [10].
Bệnh nhân suy tim có kèm theo rung nhĩ tỷ lệ tử vong tăng hơn đến 34% [11].
Tỷ lệ rung nhĩ tăng dần theo tuổi, chiếm từ < 0,5% ở lứa tuổi 40 – 50, đến 5 –
15% ở lứa tuổi trên 80 [12].
Ở nam giới tỷ lệ rung nhĩ cao hơn ở nữ giới (1,1 so với 0,8%), sự khác
biệt tùy thuộc vào mỗi nhóm tuổi, cứ mỗi thập kỉ trôi qua tỉ lệ rung nhĩ lại
tăng lên gấp đôi [13]. Tỷ lệ người da đen mắc rung nhĩ thường thấp hơn một
nửa so với người da trắng [14]. Khoảng 2,3 triệu người Bắc Mỹ và 4,5 triệu
người Châu Âu bị rung nhĩ kịch phát hoặc dai dẳng. Trong 20 năm, tỷ lệ nhập
viện do rung nhĩ tăng 60% [15]. Người ta ước tính rằng 2,3 triệu người lớn ở
Hoa Kỳ mắc RN vào những năm 1996 – 1997, và sẽ tăng lên 5,6 triệu người
vào năm 2050, với hơn 50% số đó trên 80 tuổi [13].
Ở Châu Á, RN chiếm khoảng 0,4% người Hàn Quốc ở độ tuổi từ 40 – 69
tuổi, 1% ở nhóm 60 – 69 tuổi [16]. Ở Nhật, tỷ lệ RN tăng lên ở cả nam và nữ
chiếm 4,4% đối với nam giới nhưng chỉ có 2,2% phụ nữ độ tuổi từ 80 năm trở
lên. Nhìn chung, tỷ lệ RN của nam cao hơn ba lần so với nữ (1,35 so với
0,43%) [17]. 1,4% nam giới và 0,7% nữ giới Trung Quốc bị RN [18].
Ở Việt Nam, tỷ lệ bệnh nhân mắc các bệnh lý tim mạch đang ngày càng
gia tăng rõ rệt. Theo thống kê tại Viện Tim Mạch từ năm 1984 – 1989, mỗi năm
có 34% bệnh nhân vào viện có RN và RN có ở 29% số tử vong do bệnh tim

4

mạch. Trong những năm gần đây, theo nghiên cứu của Viện Tim Mạch Việt
Nam, tỷ lệ rung nhĩ ở các bệnh nhân nằm viện lần lượt là: 1995 – 31%; 1996 –
37%; 1997 – 23% [19]. Nhiều trường hợp bệnh nhân có kèm theo rung nhĩ đã
gây những khó khăn trong chẩn đoán và điều trị. Việc chẩn đoán và chiến lược
điều trị rung nhĩ cần phải được thống nhất để giảm thiểu tối đa biến chứng của
rung nhĩ, đem lại cuộc sống với chất lượng tốt hơn cho bệnh nhân.
1.1.2. Cơ chế hình thành [20]
1.1.2.1. Thuyết vịng vào lại.
Moe và Abildskow đưa ra giả thuyết, cơ chế của rung nhĩ là vào lại đa
sóng nhỏ được chứng minh bằng mơ hình điện tử và khảo sát bằng ghi điện
tâm đồ ở tâm nhĩ. Hiện nay, khoa học đã tìm ra 3 cơ chế của rung nhĩ:
 Vào lại đơn độc, ổn định vùng nhỏ
 Vào lại đa sóng nhỏ, khơng ổn định
 Ở đơn phát các sóng có chu kì ngắn
Các cơ chế này khơng riêng biệt mà có thể phối hợp với nhau trên từng
bệnh nhân.

Hình 1.1: Cơ chế hình thành rung nhĩ


5

1.1.2.2. Giả thuyết về ở có tự động tính
Thí nghiệm thực nghiệm dùng Acotinine ở động vật và trên máy tạo nhịp
dẫn đến các nhịp rung nhĩ.
1.1.2.3. Giả thuyết về đa sóng nhỏ.
Moe và cộng sự phát triển giả thuyết đa sóng nhỏ như là cơ chế vào lại
của RN. Tuy nhiên giả thuyết này không chứng minh được vai trò của biến

đổi chất nền trong RN [14],[ 21].
1.1.2.4. Các yếu tố đóng góp vào sự hình thành rung nhĩ.
Viêm, hoạt hóa thần kinh tự chủ, thiếu máu cục bộ tâm nhĩ, giãn tâm
nhĩ, dẫn truyền không đồng bộ, thay đổi cấu trúc giải phẫu theo tuổi.
1.1.2.5. Các biến đổi sinh lý bệnh dẫn đến hình thành rung nhĩ.
- Bệnh tim cấu trúc, sự tái cấu trúc dẫn đến sự phân ly điện thế giữa các
bó cơ và dẫn truyền không đồng nhất tại chỗ dẫn đến khởi phát và duy trì
rung nhĩ.
- Thay đổi giải phẫu bệnh hay gặp nhất là xơ hóa và mất khối cơ nhĩ.
- Khi nhĩ bị căng giãn sẽ hoạt hóa hệ RAA làm tăng tiết angiotensin II và
TGF beta 1 (transforuring growth factor beta) tăng để tăng đáp ứng với sự căng
giãn nhĩ, các phân tử này làm sản sinh yếu tố phát triển mơ liên kết dẫn đến xơ
hóa (điều trị ức chế men chuyển, ức chế thụ thể có thể làm giảm xơ hóa nhĩ).
1.1.2.6. Các thay đởi sinh lý bệnh do rung nhĩ gây ra.
– Giãn nhĩ thông qua mất co hồi và tăng thư giãn nhĩ.
1.1.3. Chẩn đoán xác định rung nhĩ [20].
Dựa vào điện tâm đồ thường quy 12 chuyển đạo.


6

– Sóng P biến mất được thay thế bởi những sóng lăn tăn gọi là sóng f
(fibrillation). Các sóng f này làm cho đường đẳng điện thành một đường
sóng lăn tăn.
– Sóng f có đặc điểm:
+ Tần số khơng đều từ 300 - 600 ck/phút.
+ Các sóng f rất khác nhau về hình dạng, biên độ, thời gian.
+ Thấy rõ sóng f ở các chuyển đạo trước tim phải (V1, V3R) và các
chuyển đạo dưới (D2, D3, aVF), còn các chuyển đạo trước tim trái (D1, aVL,
V5, V6) thường khó thấy.

– Nhịp thất rất không đều về tần số (các khoảng RR dài ngắn khác nhau),
và rất không đều về biên độ (biên độ sóng R thay đổi cao thấp khác
nhau) khơng theo quy luật nào cả. Đó là hình ảnh loạn nhịp hoàn toàn.
Tần số thất nhanh hay chậm phụ thuộc vào dẫn truyền của nút nhĩ thất.
– Hình dạng QRS nói chung thường hẹp, nhưng trên cùng một chuyển
đạo có thể có khác nhau chút ít về biên độ, thời gian,...
– Phân biệt rung nhĩ với cuồng nhĩ điển hình, tần số sóng F từ 240 đến
320 ck/phút. Ngồi ra, cịn cần phân biệt với nhịp nhanh nhĩ đa ổ ln
có sóng P' đi trước QRS.
1.1.4. Phân loại rung nhĩ.
Theo “Hướng dẫn lâm sàng” (Guidelines) 2006 và bổ sung năm 2011
của ACC và AHA, ESC và dựa vào sự xuất hiện, thời gian của rung nhĩ chia
thành các loại cơ bản sau [14]:
RN được chẩn đoán lần đầu tiên.
RN tái phát.
RN kịch phát.
RN dai dẳng.
RN dai dẳng kéo dài.


7

RN đơn độc.
RN thứ phát.
RN vô căn.
Trên lâm sàng, rung nhĩ thường được chia làm 2 nhóm là rung nhĩ có
bệnh van tim và rung nhĩ khơng có bệnh van tim để phục vụ cho việc lựa
chọn thuốc và phác đồ điều trị:
 Rung nhĩ có bệnh van tim bao gồm rung nhĩ có liên quan đến bệnh
van tim do thấp tim (chủ yếu là hẹp hai lá) và van tim nhân tạo.

 Rung nhĩ khơng có bệnh van tim áp dụng cho tất cả các hình thức
khác của rung nhĩ.
1.1.5. Lâm sàng rung nhĩ.
 Có thể khơng có triệu chứng lâm sàng.
 Thời điểm xuất hiện triệu chứng đầu tiên (có thể là ngày khởi phát
rung nhĩ) như: hồi hộp đánh trống ngực, choáng váng, đau ngực,...
 Nhịp tim không đều, lúc nhanh, lúc chậm, tiếng tim lúc mạnh, lúc yếu
(loạn nhịp hoàn toàn).
 Phát hiện các triệu chứng của bệnh tim thực tổn như: bệnh van tim,
bệnh mạch vành, bệnh tim bẩm sinh,..
 Một số trường hợp, biến chứng tắc mạch có thể là biểu hiện đầu tiên
của bệnh.
Bảng 1.1: Phân độ rung nhĩ theo triệu chứng lâm sàng
(Theo ERHA 2010) [10].
Độ ERHA

Triệu chứng

I

Không triệu chứng

II

Nhẹ, hoạt động hàng ngày không bị ảnh hưởng

III

Nặng, bị ảnh hưởng

IV

Tàn phế, hoạt động thường ngày bị gián đoạn


8

1.1.6. Các biến cố tim mạch do rung nhĩ.
- Tử vong.
- Tắc mạch huyết khối.
- Đột quỵ.
- Chất lượng cuộc sống và hoạt động thể lực.
- Chức năng thất trái.
1.1.7. Tắc mạch huyết khối do rung nhĩ
1.1.7.1. Định nghĩa huyết khối và huyết khối trong rung nhĩ.
a) Định nghĩa huyết khối [22].
Huyết khối là tình trạng bệnh lý do sự phát động và lan rộng bất hợp lý
của phản ứng đơng cầm máu của cơ thể, dẫn đến hình thành cục máu đơng
trong lịng mạch. Tùy theo kích thước của huyết khối, đường kính của mạch
máu mà huyết khối có thể gây tắc mạch hoàn toàn, bán tắc hay nghẽn mạch.
b) Phân loại huyết khối [23].
* Dựa vào kiểu dáng và thành phần tế bào cấu tạo.
- Huyết khối đỏ: Hình thành chủ yếu khi dịng máu chảy chậm, gồm
hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, được bao bọc bởi mạng lưới tơ huyết có màu đỏ
tím. Hay gặp trong huyết khối tĩnh mạch.
- Huyết khối trắng: Hình thành khi tế bào nội mạc bị tổn thương, tiểu cầu
dính và ngưng tập vào đó hình thành nút cầm máu, thành phần chủ yếu là tiểu
cầu, sợ tơ huyết và ít bạch cầu. Loại huyết khối này hay gặp hơn, kích thước
nhỏ nhầy, dính và trong suốt.
- Huyết khối hỗn hợp: Rất thường gặp, có mật độ chắc nhưng dễ mủn,

gồm 3 phần: phần đầu, gồm tiểu cầu dính chặt vào vách mạch; phần thân, cắm
thẳng góc với vách mạch (nếu là huyết khối lấp) hoặc song song với vách
mạch (nếu là huyết khối vách), gồm mảng tiểu cầu trắng (gọi là vạch Zahn)


9

màu trắng, xen kẽ với vạch đỏ (sợi tơ huyết đông đặc); phần đuôi là cục máu
đông, màu đỏ thuần nhất, mỏng mảnh, khơng dính vách, bơi lội trong lịng
mạch và rất dễ bong rời theo chuyển động dòng huyết lưu.
- Ngồi ra cịn một số dạng huyết khối sau:
+ Cục máu khi hấp hối: trước lúc tử vong, vách động mạch chun giãn
đẩy hết máu vào khoang tim và lịng tĩnh mạch. Vì vậy, hiện tượng tự tiêu các
tế bào máu, tiểu cầu, giải phóng các yếu tố đơng máu tạo nên cục máu khi hấp
hối, màu đỏ lẫn chút trắng.
+ Cục máu sau tử vong, đôi khi giống cục máu khi hấp hối, có hai lớp:
lớp đỏ gồm những hồng cầu (ở phía dưới) và lớp vàng trắng như mỡ gà (ở
phần trên nông) gồm huyết tương đông đặc. Hình dạng hai màu này (khá rõ
trong các động mạch lớn và khoang tim) là do hồng cầu đã lắng đọng sau khi
ngưng dịng tuần hồn và trước khi huyết tương đông đặc (sau tử vong). Điều
khác biệt với huyết khối ln hình thành in vivo (ở người sống) (dính vách và
mềm nhũn) là các cục máu khi hấp hối và cục máu sau tử vong thường khơng
dính vách có kích thước nhỏ hơn mạch máu.
* Dựa vào vị trí hình thành huyết khối:
- Huyết khối động mạch: Thành phần chủ yếu của cục đông trong huyết
khối động mạch là tiểu cầu, sau đó mới là fibrin và những thành phần khác.
Tổn thương thành mạch và tăng hoạt hoá tiểu cầu đóng vai trị chủ yếu trong
tăng đơng gây huyết khối động mạch. Các yếu tố nguy cơ thường gặp là tăng
huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid, hút thuốc,...
- Huyết khối tĩnh mạch: Thành phần chính của huyết khối tĩnh mạch là

fibrin. Do tốc độ dòng máu trong tĩnh mạch chảy rất chậm so với động mạch,
kết hợp với các tình trạng bệnh lý như: giảm các chất ức chế sinh lý đông máu
(giảm antithrombin III, protein S, protein C,...) hoặc tăng hoạt hoá các yếu tố


10

đơng máu (hoạt hố yếu tố đơng máu bởi yếu tố tổ chức sau phẫu thật, tai
biến sản khoa...) là ngun nhân chính gây huyết khối tĩnh mạch.
Một tình trạng bất động lâu ngày (sau phẫu thuật,..), nhiễm trùng, có
thai,... sẽ làm tăng khả năng bị huyết khối tĩnh mạch ở những bệnh nhân này.
- Huyết khối ở các vi quản: Thường gặp ở bệnh nhân có hội chứng đơng
máu rải rác trong lòng mạch (DIC: Disseminated Intravasscular Coagulation),
xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP: Thrombotic Thrombocytopenic
Purpura),... Nguyên nhân thường do một tình trạng tăng đơng gây nên bởi đa
yếu tố như thành mạch, tiểu cầu, hoạt hoá các yếu tố đơng máu huyết tương.
Trong trường hợp DIC cịn có nguyên nhân do bệnh nguyên phối hợp. Ở những
bệnh nhân này, triệu chứng lâm sàng chủ yếu là một tình trạng xuất huyết.
Huyết khối trong rung nhĩ thường là huyết khối động mạch [24].
c) Sinh lý bệnh
 Sinh lý bệnh huyết khối [23].

Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của huyết khối.
* Những bất thường thành mạch.
- Vai trò chống đơng của nội mạc bình thường.
+ Sự trơn nhẵn của nội mơ ngăn cản sự hoạt hóa do tiếp xúc của con
đường đông máu nội sinh.
+ Lớp glycocalyx là một chất mucopolysaccharid được hấp phụ vào mặt
trong của nội mơ, có tác dụng đẩy các yếu tố đơng máu và tiểu cầu, do đó
ngăn cản đơng máu.

+ Thrombomodulin là một protein của nội mơ, có tác dụng chống đơng
theo cơ chế: Phân tử này gắn với thrombin làm thrombin mất tác dụng, ngồi
ra phức hợp này cịn hoạt hóa protein C, qua đó bất hoạt yếu tố Vh và VIIIh.
+ Tế bào nội mạc chứa men Prostaglandin synthase, chuyển acid
Arachidonic thành Prostaglandin I2 có tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu rất


11

mạnh. Ngoài ra tế bào nội mạc cũng tổng hợp được protein S, một đồng yếu
tố của protein C.
Với tất cả các tính chất nêu trên cho thấy nội mạc là một lớp ngăn cản
sinh huyết khối. Khi nội mạc tổn thương (chấn thương, phức hợp kháng
nguyên – kháng thể, các chất tiết từ bạch cầu, tiểu cầu, ung thư, tia xạ, nhiễm
trùng,…) dẫn tới nguy cơ hình thành huyết khối. Hơn nữa chính sự tổn
thương của lớp nội mạc làm bộc lộ yếu tố tổ chức, yếu tố V, bề mặt
phospholipid làm hoạt hóa thác đơng máu, góp phần làm huyết khối hình
thành dễ dàng hơn.
* Những rối loạn huyết động học.
- Điều kiện bình thường: Dịng máu thường chảy với tốc độ nhanh, nhất
là trong các động mạch, trục của dòng chảy gồm những tế bào máu nhưng vẫn
xa rời nhau, ở phía ngoại vi chỉ có huyết tương tiếp xúc với thành mạch. Lưu
lượng và tốc độ dịng chảy được kiểm sốt bằng áp lực bơm máu của tim, độ
chun giãn của động mạch và sự trơn nhẵn tồn vẹn của bề mặt nội mơ.
- Các rối loạn của dòng chảy:
+ Dòng chảy tăng độ dịch chuyển cao: Trong một số trường hợp thành
động mạch mất chức năng do tổn thương, hoặc ở những nơi mạch chia nhánh
hay ở những nơi có hai mạch máu đổ thẳng góc vào nhau, hoặc vật cản trong
lịng mạch (mảng xơ vữa hoặc mảng sùi van tim) tại đây thường có những
dịng xốy, dịng máu ngược làm cho trục bạch cầu, tiểu cầu dễ dính vào

nhau, và dính vào vách hình thành nên huyết khối vách có màu trắng. Đồng
thời những bất thường dòng chảy như vậy theo thời gian sẽ gây tổn thương
vùng nội mạc (nơi chịu tác dụng trực tiếp của dịng máu xốy) cũng góp phần
hình thành huyết khối. Khi cục đơng hình thành, lúc đầu có kích thước nhỏ
hoặc vừa, do đặc tính chống đơng của nội mạc gần khu vực tổn thương,


12

nhưng nếu trong một thời gian dài thì cơ chế bù trừ này sẽ bị mất đi và huyết
khối được hình thành. Cục đơng kiểu này là cục đơng giàu tiểu cầu hay gặp
trong huyết khối động mạch, một số trường hợp cục đơng cịn có đi (giàu
fibrin và tiểu cầu).
+ Ứ đọng máu (dòng chảy giảm, độ dịch chuyển thấp) gây huyết khối
tĩnh mạch. Khi máu ứ đọng dòng huyết lưu chậm những điều kiện hình thành
huyết khối sẽ xuất hiện do dòng máu chảy chậm nên các tế bào máu dễ dính
vào nhau và dính vào vách mạch (đặc biệt tiểu cầu). Mặt khác khi máu bị ứ
đọng lâu sẽ dẫn đến tình trạng thiếu O2, gây tổn thương các tế bào nội mạc,
và huyết khối được tạo thành giống như trong trường hợp tổn thương nội mạc.
Sự ứ đọng này cịn làm giảm khả năng pha lỗng các chất hoạt hóa đơng máu.
Tình trạng này hay gặp trong những trường hợp bất động lâu sau phẫu thuật,
sau đẻ, có thai, suy tim, suy tĩnh mạch,…
+ Tăng độ nhớt của máu: như tăng số lượng tế bào, tăng nồng độ protein
huyết tương,… cũng làm giảm tốc độ dòng chảy và gây huyết khối.
* Những bất thường của hệ thống đông cầm máu và chống đông.
Trong cơ thể luôn có sự điều hịa nhằm đảm bảo cân bằng hoạt động
giữa hai hệ thống này. Đông máu là một quá trình sinh lý mang tính chất bảo
vệ cơ thể, nhưng một khi được phát động nó có xu hướng tự nhiên lan rộng,
điều này nhiều khi gây nguy hiểm cho cơ thể. Vì vậy cơ thể điều hịa đơng
máu thơng qua hệ thống các chất chống đông.

Trong những trường hợp bệnh lý gây tăng hoạt hóa các yếu tố đơng máu,
giảm nồng độ các chất ức chế đông máu (thiếu hụt Antithrombin, Protein S,
Protein C,..), cũng gây huyết khối.
* Bất thường hệ thống tiêu sợi huyết: sự giảm hoạt động của hệ thống tiêu
sợi huyết (bất thường t-PA (tissue plasminogen activator), plasminogen,…) cũng


13

góp phần hình thành huyết khối. Hay gặp là huyết khối tĩnh mạch. Theo thống
kê tỷ lệ gặp huyết khối này tương đối thấp.
 Sinh lý bệnh huyết khối trong rung nhĩ [24].

Hình 1.2: Sinh lý bệnh huyết khối trong rung nhĩ.
- Sinh lý bệnh của huyết khối tắc mạch trên bệnh nhân RN thường phức tạp.
- Huyết khối thường xuất hiện từ nhĩ trái, không được phát hiện thường
quy bởi siêu âm qua thành ngực. Vì vậy siêu âm qua thực quản là phương
pháp nhạy và đặc hiệu hơn và huyết khối thường gặp ở bệnh nhân rung nhĩ có
đột quỵ hơn là bệnh nhân rung nhĩ khơng có đột quỵ.
- Hàng loạt các nghiên cứu đã chỉ rằng vận tốc dịng chảy tiểu nhĩ trái
giảm có liên hồn đến mất co hồi cơ học của nhĩ trong rung nhĩ và sự đờ đẫn
(stunning) của cơ nhĩ dường như là nguyên nhân gia tăng các biến cố tắc
mạch sau điều trị chuyển nhịp thành công (sốc điện, thuốc, tự phát). Hơn 80%
các biến cố tắc mạch xảy ra trong 3 ngày đầu và hầu hết xảy ra trong vòng 10
ngày sau chuyển nhịp [25].


14

- Vận tốc dòng chảy giảm trong tiểu nhĩ trái liên quan đến sự hình thành

âm cuộn tự nhiên, huyết khối và các biến cố tắc mạch.
d) Các yếu tố nguy cơ tắc mạch và thang điểm đánh giá.
- Thang điểm AFI.
- Thang điểm SPAF.
- Thang điểm Framingham.
- Thang điểm CHADS2 và CHA2DS2 – VASc [26].
Bảng 1.2: Thang điểm CHA2DS2 – VASc.
Congestive heart
failure
Hypertension
Age ≥ 75 years
Diabetes
Prior Stroke / TIA
Vascular deaseas
Age ≥ 65
Female sex

Suy tim
Tăng huyết áp
Tuổi ≥ 75
Đái tháo đường
Đột quỵ/ TIA
Bệnh mạch máu
Tuổi ≥ 65
Giới nữ

CHADS2
1

CHA2DS2 - VASc

1

1
1
1
2

1
1
1
2
1
1
1
Max 9

Max 6

Bảng 1.3: Đánh giá nguy cơ đột qụy với thang điểm CHA2DS2 – VASc [26].
Điểm CHA2DS2 – VASc
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9

Tỷ lệ đột quỵ/Huyết khối khác (%/năm)
0 (0 – 0)
0.6 (0 – 3.4)
1.6 (0.3 – 4.7)
3.9 (1.7 – 7.6)
1.9 (0.5 -4.9)
3.2 (0.7 – 9.0)
3.6 (0.4 – 12.3)
8.0 (1.0 – 2.6)
11.1 (0.3 – 48.3)
100 (2.5 – 100)


15

Định nghĩa huyết khối mới (huyết khối cấp hoặc bán cấp): Gọi là
huyết khối cấp hay bán cấp khi chúng mới xuất hiện một vài ngày, vào tuần
đến tối đa 3 tháng, có đủ 3 tiêu chuẩn sau:
 Giãn tĩnh mạch.
 Sự xuất hiện dấu hiệu “spongy”.
 Hình ảnh trên siêu âm là huyết khối giảm âm.
Ngoài ra, khi lựa chọn các thuốc chống đơng cho bệnh nhân cịn cần
cân nhắc giữa lợi ích phịng huyết khối và nguy cơ chảy máu của người bệnh.
Vì vậy, các nhà lâm sàng còn cần sử dụng các thang điểm đánh giá nguy cơ
chảy máu trước khi đưa ra chỉ định dùng thuốc. Thang điểm được khuyến cáo
sử dụng rộng rãi là thang điểm HAS – BLED [9].
Bảng 1.4: Đánh giá nguy cơ chảy máu dựa vào thang điểm HASBLED [9]
H
A

S
B
L
E
D

Yếu tố nguy cơ
Tăng huyết áp
Chức năng gan, thận bất thường
Đột quỵ
Chảy máu
INR khơng ổn định
Tuổi già ≥ 65
Thuốc hoặc rượu
Điểm

Phân nhóm nguy cơ chảy máu theo HASBLED:


Nhóm 1: HAS – BLED 0 điểm – nguy cơ thấp.



Nhóm 2: HAS – BLED 1-2 điểm – nguy cơ trung bình.



Nhóm 3: HAS – BLED ≥ 3 điểm – nguy cơ cao.

1.2. Dự phòng huyết khối ở bệnh nhân rung nhĩ.

1.2.1. Phác đồ điều trị chống huyết khối ở bệnh nhân RN.

Điểm
1
1 hoặc 2
1
1
1
1
1 hoặc 2
0–9


16

Bệnh nhân có điểm CHADS2 ≥2 điểm được khuyến cáo điều trị với
thuốc kháng vitamin K, điều chỉnh liều để INR trong khoảng 2,0 – 3,0, trừ
trường hợp có chống chỉ định. Đối với bệnh nhân có điểm CHADS2 từ 0 – 1
điểm, cần sử dụng thang điểm CHA2DS2 – VACc.
Bảng 1.5: Dự phòng huyết khối dựa theo thang điểm CHA2DS2 – VACc [26].
Loại nguy cơ

CHA2DS2 – VACc

Điều trị

1 YTNC chính hoặc ≥2

≥2

Chống đơng đường

YTNC lâm sàng phụ

uống (OAC)

(Nguy cơ cao)
1 YTNC lâm sàng phụ

1

NOACs hoặc không

0

Không dùng thuốc

(Nguy cơ trung bình)
Khơng có YTNC
(Nguy cơ thấp)
1.2.2. Các thuốc điều trị chống đơng.
Thuốc chống đơng dự phịng huyết khối được chỉ định dùng cho tất cả
bệnh nhân rung nhĩ trừ duy nhất trường hợp rung nhĩ đơn độc ở bệnh nhân
dưới 60 tuổi (khơng có bệnh lý tim mạch thực thể kèm theo) hoặc có chống
chỉ định dùng thuốc chống đơng máu.
1.2.2.1. Thuốc chống đông kháng vitamin K.
Thuốc kháng đông kinh điển được sử dụng là thuốc đối kháng vitamin K
(VKA – vitamin K antagonist), tức warfarin, hoặc phổ biến ở Việt Nam là
acenocoumadin. Vitamin K có điều chỉnh liều làm giảm nguy cơ tương đối
của đột quỵ với khoảng RR 67% [27]. Nguy cơ xuất huyết não do dùng

vitamin K thấp. Việc sử dụng thuốc kháng đông uống lâu dài gặp nhiều khó
khăn trên thực tế, do địi hỏi phải xét nghiệm máu định kỳ để đảm bảo INR


17

luôn ở trong khoảng cửa sổ điều trị từ 2,0 đến 3,0. Để đảm bảo INR trong
mục tiêu điều trị như vậy, ngồi việc theo dõi INR thường xun thì cũng phải
điều chỉnh liều thường xuyên, trong khi các thuốc kháng vitamin K lại có đáp
ứng rất thay đổi, có khởi phát và dừng tác dụng chậm, có nhiều tương tác với
thức ăn và các thuốc khác. Chính vì vậy, tỉ lệ bệnh nhân được điều trị bằng
kháng đông uống thực sự khá thấp tính trên tổng số những người có rung nhĩ
lẽ ra phải được sử dụng, chỉ vào khoảng 35 đến 65% [28].
1.2.2.2. Thuốc chống ngưng tập tiểu cầu.
Aspirin làm giảm 13% đột quỵ có di chứng và giảm 29% đột quỵ
không di chứng. Nếu chỉ xét trên các đột quỵ nói chung, aspirin làm giảm
19% đột quỵ [29].
Nghiên cứu ACTIVE-W (the Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with
Irbesartan for Prevention of Vascular Events) khảo sát điều trị hai chống kết
tập tiểu cầu (aspirine phối hợp clopidogrel) so sánh với thuốc kháng
vitamine K. Nghiên cứu ngưng sớm, vì thấy kết quả vượt trội của thuốc
kháng vitamin K [30].
Nghiên cứu ACTIVE- A so sánh aspirin phối hợp clopidogrel với aspirin
đơn độc trên bệnh nhân rung nhĩ [31]. Có 7554 bệnh nhân rung nhĩ, được coi
là khơng thích hợp điều trị thuốc kháng vitamin K, được thu nhận. Kết quả
cho thấy phối hợp thuốc aspirin với clopidogrel hiệu quả hơn aspirin đơn độc
trong giảm đột quỵ khơng tử vong. Tuy nhiên nhóm phối hợp có gia tăng
nguy cơ xuất huyết ngồi sọ không tử vong.

18

Hình 1.3: Các thuốc chống kết tập tiểu cầu.
1.2.2.3. Các thuốc chống đông đường uống thế hệ mới (NOACs).
Để nâng cao tỉ lệ điều trị kháng đông và đảm bảo tỉ lệ bảo vệ, các thuốc
kháng đông mới ra đời với các đặc tính rất thuận lợi, gồm liều dùng cố định,
khơng nhất thiết phải theo dõi thường quy, có đặc tính dược động học dự đốn
được, với khởi đầu và chấm dứt tác dụng nhanh, ít tương tác thuốc và không
tương tác với thức ăn. Các thuốc kháng đông mới hiện có gồm một chất ức
chế trực tiếp thrombin là Dabigatran và các chất ức chế trực tiếp yếu tố Xa là
Rivaroxaban, Apixaban, Endoxaban, Betrixaban. Hai trong số thuốc này đã
hiện diện chính thức tại Việt Nam là Rivaroxaban và Dabigatran.
RE-LY là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh hiệu quả không
kém hơn giữa 2 thuốc Dabigatran (liều 110mg và 150mg uống 2 lần/ ngày)
với warfarin mở nhãn để chỉnh liều sao cho INR đạt 2 – 3 [32]. Nghiên cứu
thu nhận 18113 bệnh nhân ở 951 trung tâm từ 44 quốc gia. Tuổi trung bình:
71 và giới nam 63,6%. Một nửa số bệnh nhân được điều trị với kháng vitamin


19

K. Điểm số CHADS2 trung bình là 2,1 (trong đó tần suất bệnh nhân có điểm
CHADS2 0 – 1, 2 hoặc 3 – 6 lần lượt là 31,9%, 35,6% và 32,5%). Thời gian
theo dõi trung vị là 2 năm. Trong nhóm Warfarin, thời gian đạt ngưỡng điều
trị trung bình là 64%.
Cả 2 liều Dabigatran đều không kém hơn so với Warfarin về hiệu quả
phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống. Ngồi ra với liều 150 mg
Dabigatran có hiệu quả vượt trội so với Warfarin trong giảm biến cố chính và
giảm có ý nghĩa đột quỵ xuất huyết và đột quỵ thiếu máu. Liều 110 mg
Dabigatran giảm có ý nghĩa đột quỵ xuất huyết và có hiệu quả bằng với

Warfarin trong phòng ngừa đột quỵ thiếu máu. Tỷ lệ nhồi máu cơ tim giữa 2
nhóm sử dụng Dabigatran và Warfarin tương đương nhau.
Đánh giá về tính an tồn (biến cố xuất huyết) cả 2 liều Dabigatran không
kém hơn so với warfarin, và liều 110 mg vượt trội hơn so với warfarin về
giảm biến cố xuất huyết. Ngoài ra tỷ lệ xuất huyết nặng và xuất huyết nội sọ
giảm có ý nghĩa ở cả 2 liều Dabigatran so với Warfarin. Tỷ lệ xuất huyết nội
sọ lần lượt là 0,23%/năm, 0,32%/năm và 0,76%/năm tương ứng với liều
110mg, 150mg Dabigatran và Warfarin (p<0,001).
Nghiên cứu ROCKET AF (The Rivaroxaban Once Daily Oral Direct
Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of
Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) là một thử nghiệm lâm sàng
mù đôi so sánh Rivaroxaban 20mg mỗi ngày (15mg khi độ thanh thải
creatinine 30 – 49 ml/phút) với Warfarin có điều chỉnh liều [33]. Có 14 264
bệnh nhân từ 1178 trung tâm trên 45 quốc gia tham gia nghiên cứu với tuổi
trung bình là 73. Điểm CHADS2 trung bình là 3,47 (trong đó tỷ lệ điểm
CHADS2 là 2 và từ 3 – 6 lần lượt là 13% và 87%). Trong nhóm Warfarin,
thời gian đạt ngưỡng điều trị trung bình là 55%.


20

Rivaroxaban không kém hơn so với warfarin trong đánh giá tiêu chí chính
(đột quỵ hoặc thuyên tắc hệ thống) cũng như về tính an tồn (chảy máu lớn). Tỷ
lệ nhồi máu cơ tim giữa 2 nhóm Rivaroxaban và Warfarin tương tự nhau. Tỷ lệ
xuất huyết não giảm có ý nghĩa nhóm sử dụng Rivaroxaban. Tỷ lệ xuất huyết nội
sọ là 0,8%/năm và 1,2%/năm tương ứng nhóm rivaroxaban và warfarin
(p<0,02). Rivaroxaban được chấp thuận điều trị phòng ngừa đột quỵ ở bệnh
nhân rung nhĩ trên nhiều quốc gia như Hoa Kỳ, Canada, Nhật và Châu Âu.

Hình 1.4: Các thuốc chống đơng đường uống thế hệ mới.

Hình 1.5: Vị trí tác động của các thuốc kháng đông


21

Hình 1.6: Hướng dẫn chỉ định thuốc kháng đơng
theo ACC/AHA 2014 và ESC 2016.
Bảng 1.6. Dược động học của Dabigatran và Rivaroxaban.
Thuốc
Dabigatran
(Pradaxa)
Rivaroxaba
n (Xarelto)

Đường
dùng

Thời gian
đạt đỉnh

Thời gian bán
thải

Gắn
Protein

Cơ
quan
thải trừ

Uống

0,5 – 2 giờ

12 -14 giờ

30%

Thận

Uống

2 – 4 giờ

Trẻ: 5 – 9 giờ
92 – 95%
Già 11 – 13 giờ

Thận

1.3. Các xét nghiệm theo dõi quá trình điều trị dự phòng huyết khối [34],
[35],[36],[37],[38],[39],[40].
1.3.1. Xét nghiệm đông máu cơ bản


22

1.3.1.1. Xét nghiệm thời gian Prothrombin (PT).
a) Nguyên lý: Máu chống đơng bằng Natri citrat sẽ được phát động q

trình đông máu theo con đường ngoại sinh khi phục hồi Calci dưới dự có mặt
của Thromboplastin. Dựa vào đặc tính này, người ta khảo sát thời gian đông
của huyết tương sau khi cho thừa Thromboplastin calci để đánh giá các yếu tố
đông máu đường ngoại sinh (phức hệ Prothrombin: II, V, VII, X).
b) Giá trị bình thường: Bình thường INR trong khoảng từ 0,8 – 1,2. Với
các bệnh nhân rung nhĩ được dự phòng huyết khối bằng sintrom, giá trị cần
đạt là INR trong khoảng từ 2,0 – 3,0.
c) Ý nghĩa của xét nghiệm: PT kéo dài trong các trường hợp thiếu yếu
tố đơng máu phụ thuộc vitamin K, có kháng đông ngoại sinh lưu hành…,
và thường dùng để theo dõi các bệnh nhân điều trị thuốc chống đông loại
kháng vitamin K.
1.3.1.2. Xét nghiệm thời gian Thromboplastin hoạt hóa từng phần (APTT).
a) Nguyên lý: Thời gian phục hồi calci của huyết tương citrat hóa sau
khi ủ với 1 lượng thừa kaolin (hoạt hóa yếu tố tiếp xúc) và cephalin (thay thế
yếu tố III tiểu cầu) giúp đánh giá chính xác các yếu tố tiếp xúc cũng như số
lượng, chất lượng tiểu cầu trong mẫu kiểm tra không ảnh hưởng đến chất
lượng xét nghiệm.
b) Giá trị bình thường: APTT bình thường từ 30 – 35 giây tùy loại
cephalin – kaolin, tùy điều kiện kỹ thuật mà từng phòng xét nghiệm sử dụng,
rAPTT giao động trong khoảng từ 0,85 – 1,2.
c) Ý nghĩa xét nghiệm: APTT kéo dài trong các trường hợp có chất ức
chế con đường đơng máu nội sinh (kháng đơng nội sinh lưu hành) hoặc có sự
thiếu hụt yếu tố, hay khi bệnh nhân được điều trị chống đông bằng các
Heparin hoặc các NOACs.
1.3.1.3. Xét nghiệm định lượng fibrinogen.


23

a) Nguyên lý: Sau khi thêm thrombin vào huyết tương thì huyết tương

sẽ đơng. Thời gian đơng phụ thuộc vào hàm lượng fibrinogen trong huyết
tương. Dựa vào đó người ta cho dư lượng thrombin để đánh giá nồng độ
fibrinogen.
b) Ý nghĩa xét nghiệm: Khi bệnh nhân có biểu hiện tăng đơng, hoặc có
nguy cơ huyết khối, nồng độ fibrinogen có thể tăng lên và ngược lại bệnh
nhân có fibrinogen cao có thể gây tăng đơng và có nguy cơ gặp huyết khối
cao hơn các bệnh nhân có lượng fibrinogen trong giới hạn bình thường. Ở các
bệnh nhân có giảm fibrinogen do thiếu hụt bẩm sinh hoặc có tiêu sợi huyết,
việc sử dụng thuốc chống đông cần hết sức thận trọng.
1.3.1.4. Xét nghiệm thời gian thrombin (TT).
a) Nguyên lý: Đo thời gian đông của huyết tương khi cho thrombin vào.
Xét nghiệm này đánh giá giai đoạn chuyển fibrinogen thành fibrin.
b) Ý nghĩa xét nghiệm: TT kéo dài trong các trường hợp thiếu yếu tố V,
VIII, có ức chế thrombin,….
1.3.1.5. Xét nghiệm anti Xa.
a) Khái niệm và ý nghĩa: Định lượng anti Xa là xét nghiệm được sử
dụng để theo dõi các bệnh nhân sử dụng Heparin trọng lượng phân tử thấp
(Low molecular weight heparin = LMWH) để điều trị hay dự phòng huyết khối.
Dựa vào nồng độ anti Xa trong máu có thể xác định lượng LMWH đã dùng đủ
liều điều trị chưa hay đã vượt quá liều điều trị để các bác sĩ lâm sàng cân nhắc
chỉnh liều thuốc sao cho đảm bảo hiệu quả điều trị và đảm bảo an tồn, tránh các
biến chứng do q liều chống đơng cho bệnh nhân.
b) Nguyên lý: Bổ sung 1 lượng đã biết yếu tố Xa và antithrombin III
vào mẫu bệnh phẩm kết hợp với một heparin trong huyết tương sau đó dùng


24

một chất nền có khả năng gắn với lượng yếu tố Xa dư thừa. Nồng độ yếu tố
Xa dư thừa tỷ lệ nghịch với nồng độ heparin trong huyết tương.

1.3.2. Xét nghiệm ROTEM.
ROTEM là một phương pháp đo độ nhớt của máu để đánh giá tồn diện
q trình đơng máu [41]. ROTEM đánh giá sự tương tác của các yếu tố đông
máu, các chất ức chế và các thành phần tế bào, đặc biệt là tiểu cầu, trong suốt
các giai đoạn đơng máu và tiêu sợi huyết sau đó. Xét nghiệm ROTEM được
cải tiến từ kĩ thuật truyền thống đàn hồi đồ cục máu TEG đã được Hartert mô
tả lần đầu tiên vào năm 1948 [42]. Năm 1996, Catalizt và các cộng sự đã tiếp
tục xây dựng phương pháp này trên nguyên tắc bổ sung các chất hoạt hoá và
ức chế khác nhau để xác định những rối loạn trong mỗi giai đoạn đơng cầm
máu riêng biệt [43].

Hình 1.7: Ngun lí hoạt động của máy đo đàn hồi đồ cục máu ROTEM
Xét nghiệm ROTEM ghi lại hình ảnh sự thay đổi trạng thái vật lí của
máu trong q trình đơng máu thông qua một hệ thống quang học. Người ta
sử dụng mẫu máu tồn phần đã citrat hóa được đựng trong 1 chén cố định
cịn que khuấy thì dao động quay, khi cục máu đơng hình thành, các sợi


25

fibrin bám vào bề mặt chén và bề mặt que khuấy gây cản trở dao động của
que khuấy, hệ thống máy tính sẽ phân tích sự thay đổi dao động và vẽ thành
biểu đồ [44].

Hình 1.8: Các chỉ số cơ bản của xét nghiệm ROTEM
Trên thế giới, phương pháp ROTEM bắt đầu phát triển mạnh từ năm
2008. Việc áp dụng phương pháp này trong hệ thống y tế, phịng thí nghiệm,
đơn vị hồi sức ngày càng nhiều và phổ biến hơn. Xét nghiệm đàn hồi đồ cục
máu ROTEM cho phép phát hiện q trình tăng đơng, giảm đơng và cung
cấp các chỉ số cần thiết để đánh giá giai đoạn tiêu sợi huyết. Kết quả đạt

được nhanh chóng cho phép phân biệt chảy máu từ các rối loạn đông máu
trong phẫu thuật, từ đó chỉ định đúng việc điều trị bằng các chế phẩm máu,
các yếu tố đông máu, thuốc chống đông, protamine [45]. Tại Việt Nam,
phương pháp đàn hồi đồ cục máu ROTEM đã được đưa vào một số bệnh
viện lớn tuyến Trung Ương từ năm 2014.
1.3.3.Xét nghiệm Dabigatran và Rivarovaban.
Hiện tại, xét nghiệm định lượng Anti IIa cho bệnh nhân dùng
Dabigatran và định lượng Anti Xa cho bệnh nhân dùng Rivaroxaban chưa
được đưa vào danh mục các xét nghiệm của Phịng Đơng Máu – Khoa Huyết
Học Truyền Máu – Bệnh viện Bạch Mai cũng như các phòng xét nghiệm khác