ĐẶC điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và kết QUẢ điều TRỊ của đái THÁO ĐƯỜNG TRONG THAI kì có NHIỄM TOAN CETON

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN TH PHNG

ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG
Và KếT QUả ĐIềU TRị CủA ĐáI THáO
ĐƯờNG
TRONG THAI Kì Có NHIễM TOAN
CETON
Chuyờn ngnh : Ni khoa
Mó s

: NT 60720140

LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc
PGS.TS.NGUYN KHOA DIU VN


HÀ NỘI – 2017
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo
Sau Đại học, Bộ môn Nội Trường Đại học Y Hà Nội.
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cám ơn
PGS.TS Nguyễn Khoa Diệu Vân – Giảng viên bộ môn Nội khoa Trường Đại
học Y Hà Nội – Trưởng khoa Nội tiết Bệnh viện Bạch Mai, người Thầy đã tận
tình dìu dắt, chỉ bảo, truyền cho tôi những kinh nghiệm quý báu trong quá

trình thực hiện luận văn này, giúp tôi vững bước trên con đường nghiên cứu
khoa học.
Tôi xin cám ơn Ban Giám đốc, các cán bộ nhân viên y tế Bệnh viện
Bạch Mai đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập số liệu để hoàn
thành bản luận văn này.
Tôi cũng xin cám ơn đến Phòng kế hoạch Tổng hợp Bệnh viện Bạch
Mai và các bệnh nhân tham gia nghiên cứu đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong
quá trình nghiên cứu.
Và cuối cùng đó là sự biết ơn sâu sắc tới bố mẹ, anh chị em, bạn bè,
người thân những người luôn dành cho tôi sự ủng hộ, cổ vũ, động viện, niềm
tin giúp tôi vượt qua khó khăn trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Hà Nội, tháng 11 năm 2017
Học viên

Nguyễn Thị Phượng


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Thị Phượng, bác sĩ nội trú khóa 40 Trường Đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Nội khoa , xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của
PGS. TS Nguyễn Khoa Diệu Vân.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kì nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên
cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 24 tháng 11 năm 2017
Học viên

Nguyễn Thị Phượng


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ADA

: Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kì
(American Diabetes Association)

AKPDS

: United Kingdom Prospective Diabetes Study

AMP

: Adenosine monophosphate

DCCT

: Diabetes Control and Complication Trial

ĐTĐ

: Đái tháo đường

GH

: Growth hormon

GLUT

: Glucose transporter

hPGH

: Human placental growth hormon

hPL

: Human prolactin

IDF

: Hiệp hội Đái tháo đường quốc tế
(International Diabetes Federation)

IL

: Interleukin

TNF

: Tumor necrosis factor

UI

: Đơn vị quốc tế

MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC BIỂU ĐỒ


DANH MỤC HÌNH


9

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường (ĐTĐ) là tình trạng rối loạn chuyển hóa đặc trưng bởi
tình trạng tăng đường máu do thiếu hụt insulin, hoạt động của insulin hoặc cả
hai [1]. Theo ước tính có 171 triệu người trên thế giới bị ĐTĐ năm 2000 và
dự đoán tăng đến 366 triệu người năm 2030 [2]. Ngày nay ĐTĐ là một vấn đề
sức khỏe đáng quan tâm vì sự gia tăng về tỷ lệ mắc phải và những biến chứng
do ĐTĐ gây ra. Trong đó ĐTĐ ở phụ nữ có thai là 1 thể của ĐTĐ. Trong
những năm gần đây, mức đời sống ngày càng nâng cao và những tiến bộ của y
học, tỷ lệ ĐTĐ ở đối tượng phụ nữ mang thai cũng ngày càng gia tăng. Tỷ lệ
ĐTĐ trong thai kì thay đổi phụ thuộc vào phương pháp sàng lọc, tuần thai
sàng lọc, tiêu chuẩn chẩn đoán được áp dụng. Tại Hoa Kì tỷ lệ năm 20072008 là 8,1% và năm 2009- 2010 là 8,5% [3]. Theo nghiên cứu của Thái Thị
Thanh Thúy, tỷ lệ ĐTĐ thai kỳ chẩn đoán theo tiêu chuẩn ADA 2011 là 39%
cao hơn so với chẩn đoán theo tiêu chuẩn cũ của ADA 2010 (11,7%) [4]. Bên
cạnh sự gia tăng về tỷ lệ ĐTĐ, những biến chứng của ĐTĐ ở phụ nữ mang
thai cũng ngày càng được quan tâm, bởi lẽ nó không chỉ ảnh hưởng đến bản

thân người mẹ mà còn ảnh hưởng đến sự phát triển của thai nhi. Một trong
những biến chứng cấp tính hiếm gặp nhưng rất nguy hiểm đó là nhiễm toan
ceton. Tỷ lệ ĐTĐ trong thai kì nhiễm toan ceton dao động từ 1% - 4% ĐTĐ
mang thai [5], [6]. Phát hiện sớm các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng, yếu
tố nguy cơ của ĐTĐ trong thai kì có nhiễm toan và điều trị kịp thời có tầm
quan trọng rất lớn, góp phần giảm thiểu được những trường hợp tử vong cho
mẹ và con.
Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về ĐTĐ có nhiễm toan
ceton tuy nhiên trên đối tượng phụ nữ mang thai chưa được công bố nhiều,
chủ yếu là báo cáo những trường hợp bệnh riêng lẻ. Việt Nam là một nước


10

đang phát triển, hiểu biết của người dân về ĐTĐ trong thai kì còn hạn chế.
Xuất phát từ thực tế trên, nhằm giúp bác sĩ Nội tiết nói chung và bác sĩ Sản
khoa nói riêng sớm phát hiện biến chứng nguy hiểm này, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu đề tài “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị
của đái tháo đường trong thai kì có nhiễm toan ceton” với 2 mục tiêu:
1.

Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố liên quan của
ĐTĐ trong thai kì có nhiễm toan ceton.

2.

Nhận xét kết quả điều trị của ĐTĐ trong thai kì nhiễm toan ceton.


11

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Một vài nét về ĐTĐ và thai kì
1.1.1. Định nghĩa và dịch tễ học ĐTĐ thai kì và ĐTĐ trước thai kì
Bảng 1.1: Tỷ lệ ĐTĐ trong thai kì ở Mỹ trong độ tuổi từ 18 – 45 [7]
Nhóm
ĐTĐ thai kì
ĐTĐ thai kì tiến triển thành ĐTĐ typ 2
ĐTĐ typ 1 mang thai
ĐTĐ typ 2 mang thai

Tỷ lệ
6,29 %
0,23 %
0,13%
1,21 %

1.1.1.1. Đái tháo đường thai kì
Theo định nghĩa của Hiệp hội Đái tháo đường quốc tế (IDF), Hiệp hội
Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) và Hiệp hội nghiên cứu Đái tháo đường châu
Âu " ĐTĐ thai kì là tình trạng rối loạn dung nạp glucose ở bất kỳ mức độ nào
hoặc tăng đường máu khởi phát hoặc được phát hiện lần đầu tiên trong lúc
mang thai". Định nghĩa này không loại trừ trường hợp bệnh nhân đã có tình
trạng rối loạn dung nạp glucose từ trước nhưng chưa được phát hiện. Định
nghĩa này cũng không phân biệt sau khi sinh bệnh nhân còn tăng đường máu
hay không.
Trong 1 vài năm ĐTĐ thai kì được định nghĩa như sự giảm dung nạp
glucose lần đầu tiên phát hiện trong thai kì [8] không tính đến những trường
hợp ĐTĐ từ trước khi mang thai nhưng không được phát hiện và ĐTĐ kéo

dài sau sinh. Định nghĩa này tạo sự thống nhất trong việc phát hiện và phân
loại ĐTĐ thai kì. Xã hội càng phát triển, béo phì và ĐTĐ typ 2 tăng lên ở nữ
trong độ tuổi sinh đẻ, cùng với sự tăng của nữ mang thai có ĐTĐ typ 2 mà
không được chẩn đoán [9]. Vì thế test sàng lọc với phụ nữ có thai ở lần thăm
khám đầu tiên trước khi sinh có yếu tố nguy cơ ĐTĐ typ 2 sử dụng tiêu chuẩn


12

chẩn đoán của người bình thường. ĐTĐ thai kì được chẩn đoán ở quý 2 và 3
thai kì mà không rõ ràng là ĐTĐ typ 1 hay typ 2 [10].
Tỷ lệ ĐTĐ thai kì trên toàn thế giới dao động từ 1- 16% [11]. Sự dao
động này là do có sự khác nhau trong chiến lược tầm soát và tiêu chí chẩn
đoán cũng như đặc thù của dân số nghiên cứu. Nghiên cứu HAPO năm 2008
ở 9 quốc gia, chẩn đoán ĐTĐ thai kì bằng nghiệm pháp dung nạp glucose 75
gam, thì tỷ lệ ĐTĐ thai kì là 17,8% [12]. Trong một nghiên cứu tại thành phố
Los Angeles ở Califonia từ năm 1991 – 2013 tỷ lệ ĐTĐ thai kì có sự tăng
theo từng năm [13].

Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ ĐTĐ thai kì theo chủng tộc ở Los Angles California [13]
1.1.1.2. ĐTĐ trước mang thai
Tỷ lệ ĐTĐ phát hiện từ trước và hiện tại mang thai cũng chiếm tỷ lệ
khá lớn có thể là ĐTĐ typ 1 hoặc typ 2. Tỷ lệ ĐTĐ typ 1 hay typ 2 mang thai
phụ thuộc từng nhóm dân số, chủng tộc. Ở Pháp, ĐTĐ typ 1 mang thai chiếm
2/3 và ĐTĐ typ 2 mang thai chiếm 1/3 [14]. Theo nghiên cứu ở California, từ
năm 1999 đến 2005, tỷ lệ ĐTĐ thai kì ổn định 7,4% - 7,5% còn tỷ lệ ĐTĐ
trước mang thai có xu hướng tăng qua các năm tăng từ 0,81% đến 1,8% [9].


13

1.1.2. Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ trong thai kì
Tình trạng kháng insulin tồn tại trước khi có thai ở người phụ nữ với
tiền sử ĐTĐ thai kì nhưng nặng hơn trong thai kì. Sự bài tiết insulin là không
đủ để bù lại tình trạng kháng insulin dẫn đến tăng đường máu. Khi mang thai
có sự biến đổi một loạt chuyển hóa, đó là sự lắng đọng nhiều lên của thành
phần mô mỡ trong giai đoạn sớm và sự kháng insulin kết hợp sự phân giải
lipid trong giai đoạn muộn. Ở những tháng đầu, sự bài tiết insulin tăng trong
khi sự nhạy cảm với insulin của các mô chưa thay đổi, giảm hay có thể tăng
[15]. Ở những tháng sau, kho dự trữ mô mỡ trong cơ thể mẹ suy giảm, trong
khi lượng acid béo tự do sau ăn tăng và sử dụng glucose nhờ insulin tăng hơn
40 – 60 % so với trước khi có thai [15]. Tác dụng ức chế li giải lipid của
insulin giảm trong những tháng cuối thai kì và trong ĐTĐ thai kì [16], góp
phần làm tăng acid béo tự do sau ăn, tăng sản xuất glucose ở gan và nặng thêm
tình trạng kháng insulin [15]. Cơ xương là nơi chủ yếu xảy ra sự chuyển hóa
glucose của cơ thể cùng với mô mỡ cũng trở nên kháng insulin vào nửa sau thai
kì. Ở thai kì bình thường có sự giảm 50% chuyển hóa glucose và tăng 200 –
250% bài tiết insulin để duy trì nồng độ đường máu bình thường ở mẹ [17].
Hocmon có nguồn gốc rau thai được cho là có vai trò quan trọng trong
cơ chế bệnh sinh của tình trạng kháng insulin. hPL ở rau thai người tăng gấp
30 lần khi có thai và gây giải phóng insulin từ tụy [18] . Một nghiên cứu chỉ
ra hPL có thể gây kháng insulin ngoại vi [19] mặc dù kết quả còn nhiều tranh
cãi [20]. Một hocmon khác gần đây cũng được đề cập đến là hocmon phát
triển rau thai người hPGH tăng 6-8 lần trong thai kì và thay thế hocmon tuyến
yên bình thường ở tuần thai thứ 20. Bằng chứng gần đây chỉ ra ảnh hưởng
quan trọng của hPGH là sự tăng biểu hiện của cấu trúc dưới phân tử p85α của
phosphatidylinositol (PI) 3-kinase ở cơ xương. Nghiên cứu cả ở phụ nữ có
thai và không có thai chỉ ra sự tăng hoạt động p85α ảnh hưởng tới

14

phosphatidylinositol (PI) 3-kinase như 1 chất ức chế, làm ức chế hoạt động
của PI 3-kinase và ngăn cản tín hiệu xuôi dòng của insulin [21].
Adiponectin từ tế bào mỡ và yếu tố được bài tiết như TNFα là yếu tố
chỉ điểm trong sự đề kháng insulin ở thai kì. Một số yếu tố khác gọi là
“adipokines” bao gồm leptin, adiponectin, TNFα, IL-6, resistin. Ở những
người béo phì có mối liên quan giữa TNFα, chỉ số khối cơ thể và tăng insulin
máu. TNFα làm giảm tín hiệu insulin bằng cách tăng phosphoryl hóa serin của
thụ thể insulin 1 và làm giảm hoạt động của tyrosine kinase trong thụ thể của
insulin [22]. Một nghiên cứu chỉ ra sự thay đổi trong sự nhạy cảm với insulin từ
giai đoạn sớm (22-24 tuần thai) đến giai đoạn sau (34-36 tuần thai) liên quan
với nồng độ TNFα (r= 0,45) [23] và TNFα được sản xuất bởi rau thai và cơ
xương gây ra hay làm trầm trọng thêm kháng insulin.
Ở bệnh nhân ĐTĐ trước mang thai, ngoài cơ chế bệnh sinh của typ
ĐTĐ từ trước kết hợp thêm sự thay đổi nhiều loại hocmon trong quá trình
mang thai gây nên sự tăng đường máu.
1.1.3. Các biến chứng của ĐTĐ và thai kì
Trong một nghiên cứu tổng quan có hệ thống từ 8 nghiên cứu với 44829
phụ nữ [24] ĐTĐ thai kì liên quan đến biến chứng thai to (RR = 1.81; 95%CI
1.47-2.22; p < 0.001); Tỷ lệ tử vong con trước khi sinh (RR = 1.55; 95% CI
0.88-2.73; p = 0.13); tiền sản giật (RR = 1.69; 95%CI 1.31-2.18; p <0.001);
mổ lấy thai (RR = 1.37;95%CI 1.24-1.51; p < 0.001)
Cũng trong một nghiên cứu của Abdulbari Bener và cộng sự [25] với
16,3% trong tổng số 2056 phụ nữ đến khám tại các phòng khám thai Bệnh
viện Woman từ 1/2010 đến 4/2011, so với nhóm không bị ĐTĐ thai kì thì tỷ
lệ tăng huyết áp là 19,1% và 10,3% (p< 0,001), tiền sản giật 7,3% so 3,8%


15

(p= 0,012), xuất huyết sau sinh 19,2% so 14,6% (p=0,05), mổ lấy thai 27,9%
so 12,4% (p<0,001), chấn thương lúc sinh 8% so 3% (p< 0,001).
Trong 1 nhánh nghiên cứu trong nghiên cứu DCCT, so sánh 2 nhóm
bệnh nhân mang thai được kiểm soát đường máu chặt và kiểm soát đường
máu thường quy. Kết quả cho thấy kiểm soát đường máu chặt trong tuần đầu
mang thai làm giảm dị tật bẩm sinh và sảy thai tự nhiên nhưng không cải
thiện biến chứng khác ở mẹ và thai [26]. Kết quả tương tự với 16 trường hợp
mang thai ở 8 bệnh nhân trong nghiên cứu UKPDS, mặc dù kiểm soát chặt
chẽ nhưng chỉ 8/16 trường hợp con sống [27].
Ở Việt Nam, theo nghiên cứu của Nguyễn Khoa Diệu Vân và Thái Thị
Thanh Thúy (2011), ĐTĐ thai kì khi đạt mục tiêu kiểm soát đường máu
không có trường hợp nào đẻ non, chết lưu, các tai biến khác như con to > 4
kg, sơ sinh nhẹ cân < 2,5 kg thì ở nhóm ĐTĐ thai kì không theo dõi có sự gia
tăng tỷ lệ với sự khác biệt rõ [4].
1.2. ĐTĐ nhiễm toan ceton và thai kì
1.2.1. Dịch tễ học
Gần đây chưa có thống kê về tỷ lệ thực sự ĐTĐ trong thai kì nhiễm
toan ceton mà chủ yếu là dựa trên trường hợp bệnh, nghiên cứu hồi cứu với số
lượng nhỏ. Tỷ lệ ĐTĐ có toan ceton dao động từ 0,5% đến 3% trong số tất cả
ĐTĐ trong thai kì [28]. Mặc dù biến chứng nhiễm toan ceton ở bệnh nhân
ĐTĐ trong thai kì gặp phổ biến hơn ở ĐTĐ typ 1 mang thai nhưng có nhiều
thông báo về các trường hợp ĐTĐ typ 2 mang thai hay ĐTĐ thai kì cũng có
nhiễm toan ceton [29].


16

Bảng 1.2. Tỷ lệ ĐTĐ trong thai kì nhiễm toan ceton và
tỷ lệ tử vong của thai

Nghiên cứu

Giai đoạn

Tỷ lệ

Tỷ lệ chết thai

Cullen và cộng sự [6]

1985 - 1995

11/520(2%)

1/11 (9%)

Chauhan và cộng sự [30]

1976-1981

51/227 (22%)

35%

1986-1991

9/301 (3%)

10%

1.2.2. Các thể ceton
1.2.2.1. Khái niệm về thể ceton
Thể ceton gồm 3 thành phần: acetoacetat, beta – hydroxybutyrat và
aceton. Acetoacetat được tích lũy trong quá trình chuyển hóa chất béo trong
điều kiện thiếu hụt carbohydrat. Acetoacetat được chuyển hóa thành betahydroxybutyrat. Chất này là thành phần chủ yếu trong các thể ceton với
78%. Aceton được tạo thành bởi sự tự khử nhóm carboxyl của acetoacetat
thường chỉ chiếm 2% tổng lượng ceton, nó được thải ra ngoài qua nước
tiểu hoặc hơi thở [31].
1.2.2.2. Sự hình thành và chuyển hóa thể ceton
Trong cơ thể người, acetylCoA được hình thành ở gan trong quá trình
oxy hóa acid béo có thể đi vào chu trình acid citric hoặc có thể tạo ra các thể
ceton cung cấp cho các mô ngoại vi. Ở người khỏe mạnh, aceton được hình
thành với số lượng rất ít. Acetoacetat và beta-hydroxybutyrat sẽ khuếch tán ra
ngoài tế bào gan, vào máu đến các mô ngoại vi như cơ xương, não. Bình
thường, năng lượng cung cấp cho não chủ yếu là glucose. Khi bị đói kéo dài
hoặc không sử dụng được glucose, tế bào não sử dụng thể ceton được tạo
thành trong gan từ acid béo làm nguồn năng lượng chính.
Các thể ceton được hình thành từ các acid béo tự do, sản phẩm của quá
trình thoái hóa các mô mỡ do sự thiếu hụt glucose trong tế bào. Sản xuất acid


17

béo trong mô mỡ được kích thích bởi epinephrin và glucagon và ức chế bởi
insulin. Insulin ức chế phân giải lipid và kích thích quá trình tổng hợp lipid
thông qua bất hoạt lipase nhạy cảm với hocmon và hoạt hóa acetyl-Coenzim
A carboxylase. Glucagon kích thích tạo thể ceton bằng cách kích hoạt quá
trình phosphoryl hóa cả lipase và acetyl-CoA carboxylase thông qua AMP
vòng. Tại mô mỡ, sự phosphoryl hóa lipase kích thích giải phóng các acid béo
từ triglycerid, glyceryl khuếch tán ra khỏi mô mỡ vào máu để vận chuyển tới

gan. Các acid béo tự do vào máu liên kết với albumin để hấp thu và chuyển
hóa ở các mô khác như tim, cơ xương, thận, gan. Tại gan, sự phosphoryl hóa
acetyl-CoA carboxylase làm giảm malonyl-CoA, do kích thích các acid béo
vào ti thể, làm tăng nguyên liệu cho quá trình tạo thể ceton.
Các thể ceton là những acid hữu cơ có thể di chuyển tự do qua màng tế
bào, kể cả hàng rào máu não. Không giống các mô khác, não không thể sử
dụng acid béo như một nguồn năng lượng khi nồng độ đường máu thấp.
Trong trường hợp này, các thể ceton đóng vai trò quan trọng, cung cấp 2/3
năng lượng của não. Khi các thể ceton tăng lên sẽ ứ lại trong máu và bài tiết
qua thận, xuất hiện trong nước tiểu. Những chất này ứ trệ trong máu sẽ gây
toan hóa máu [31].


18

1.2.3. Cơ chế bệnh sinh ĐTĐ trong thai kì nhiễm toan ceton
Thiếu hụt insulin
Tăng sự đề kháng insulin

Giảm dự trữ và
sử dụng glucose

Tăng hocmon điều hòa
(Glucagon,cortisol,catecholamin, GH)

Tăng đường máu
Tăng sản xuất glucose ở gan
(thoái hóa glucose, ly giải glycogen)
Ảnh hưởng đến mẹ: Lợi niệu

Tăng tổng hợp thể ceton (gan)

thẩm thấu, giảm thể tích tuần

Tăng ly giải lipid

hoàn, giảm kali máu
Ảnh hưởng đến con: hạ Kali máu
làm rối loạn nhịp tim, tăng đường
máu, tăng insulin máu

Giải phóng acid béo tự do và chuyển
thành thể ceton
Beta-hydroxybutyrate, acetoacetate,
aceton)

Toan máu mẹ và con

Sơ đồ 1.1. Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ thai kì nhiễm toan ceton [32]
Độ nhạy với insulin giảm còn 56% ở tuần thứ 36 của thai kì [33].Một
số hocmon được sản xuất trong thời kì có thai như hocmon rau thai người và
prolactin đối kháng với tác dụng của insulin lên tế bào. Những hocmon khác
được sản xuất trong thời kì có thai cũng thúc đẩy ĐTĐ thai kì và phát triển
toan ceton. Progesteron cũng làm giảm nhu động dạ dày ruột, làm tăng hấp


19

thu đường nên góp phần vào sự tăng đường máu. ĐTĐ ở tuần thứ 20 của thai
kì có xu hướng trầm trọng hơn, dễ nhiễm toan ở nồng độ đường máu thấp hơn

(< 16,7 mmol/l) [34]. Nguồn gốc của nhiễm toan ceton xuất hiện khi có sự
sản xuất quá mức của glucose và ceton trong gan với sự giải phóng acid béo
tự do từ mô mỡ do sự mất cân bằng giữa glucagon và insulin. Khi toan ceton
xảy ra chuyển hóa nội môi thay đổi do sự thiếu hụt tương đối của insulin và
sự tăng quá mức hocmon catecholamin, glucagon, cortisol, GH, hocmon rau
thai (human somatomammotropin) và prolactin [28]. Kitabchi và cộng sự đã
thấy sự tăng lên thực sự của các hocmon trên so với mức nền: catecholamin
(700-800%), glucagon (400-500%), GH (200-300%). Tất cả thúc đẩy làm
tăng đường máu. Glucagon làm tăng sản xuất thể ceton ở gan từ acid béo [31]
Khi thiếu insulin, tế bào đích không sử dụng được đường (cơ, gan, mô
mỡ). Tăng đường máu do giảm sử dụng đường ở cơ. Mặt khác khi nồng độ
insulin tương đối giảm, glucagon cao, lipase huy động 1 lượng lớn acid béo tự
do từ mô mỡ dự trữ vào trong máu. Ti thể ở gan trở nên tăng tính thấm với
acid béo, tăng oxy hóa acid béo, sản xuất quá mức acetyl-CoA và thể ceton
nguồn gốc gan. Do insulin là cần thiết cho sự thoái hóa của thể ceton nên khi
thiếu hụt, thể ceton không chỉ được sản xuất quá mức và còn không được sử
dụng và bài tiết 1 cách thích hợp. Chất beta-hydroxybutyrat được sản xuất
trong toan ceton tới tỷ lệ 10/1 so với acetoacetat. Trong nhiễm toan ceton
nồng độ aceton thấp hơn 2 chất kia [31] Aceton được hòa tan và bài tiết chậm
qua phổi nên hơi thở có mùi trái cây. Những thể ceton khác là các acid mạnh
mức độ trung bình, khi giải phóng vào tuần hoàn mẹ làm thay đổi hệ đệm
bicarbonat dẫn tới toan chuyển hóa. Ion H+ từ ngoài tế bào vào trong tế bào và
có sự trao đổi ngược lại của ion K + từ trong tế bào ra ngoài tế bào. Sự trao đổi
này ước tính sẽ làm giảm dự trữ K+ trong tế bào.
Hậu quả là gây tăng đường máu và ứ đọng thể ceton trong máu. Toan
chuyển hóa làm rối loạn nhịp thở Kussmaul nhằm tăng thải CO2 (tăng tần số


20

thở và hít vào sâu) dẫn đến bù bằng kiềm hô hấp. Tăng đường máu, tăng
ceton máu và ceton niệu làm tăng áp lực thẩm thấu dẫn đến lợi niệu thẩm
thấu, gây giảm thể tích lòng mạch, mất nước, mất điện giải qua nước tiểu.
Tình trạng giảm thể tích lòng mạch làm giảm tưới máu ngoại vi, tăng acid
lactic và làm trầm trọng thêm tình trạng nhiễm toan ceton. Vòng xoắn bệnh lí
xảy ra. Mức độ giảm thể tích lòng mạch phụ thuộc vào mức độ nặng của toan
ceton ở thời điểm chẩn đoán (tới 150 ml/kg). Hầu hết mất 7 -10 lít nước tại
thời điểm chẩn đoán làm rối loạn điện giải đặc biệt Na+, K+, phospho [35].
Bên cạnh đó phụ nữ mang thai nhạy cảm với tình trạng đói, nhiễm
trùng, yếu tố sinh ceton ngoại lai như rượu. Chuyển hóa của mẹ tăng gần 300
kcal/ngày ở quý thứ 3 thai kì. Nồng độ thể ceton trong suốt thời gian nhịn ăn
tăng 33% ở quý 3 so với sau sinh. Thể ceton có thể phát hiện trong mẫu nước
tiểu phụ nữ mang thai nhịn đói ở gần 30% mẫu nước tiểu đầu tiên của buổi
sáng [31]. Tình trạng thiếu ăn do dinh dưỡng kém, nôn nhiều làm giảm lượng
caborhydrat đưa vào, cả hai yếu tố đều liên quan đến phát triển nhiễm toan
ceton do ĐTĐ ngay cả khi đường máu bình thường [36].
1.2.4. Ảnh hưởng đến mẹ và thai nhi của tình trạng nhiễm toan ceton
a. Ảnh hưởng đến mẹ
ĐTĐ nhiễm toan ceton trong thời kì có thai không phải phổ biến nhưng
hậu quả lại nghiêm trọng cho cả mẹ và con. Với mẹ, gây suy thận cấp, suy hô
hấp, nhồi máu cơ tim, phù não, phù phổi kể cả tử vong [37], [38]. Biến chứng
phụ thuộc vào mức độ nặng của tình trạng nhiễm toan, thời gian xuất hiện
triệu chứng và ổn định được tình trạng nhiễm toan. Trong quá trình điều trị
nhiễm toan ceton, một số biến chứng khác có thể gặp như hạ đường huyết, hạ
K+ máu, rối loạn nhịp tim. Những năm gần đây, nghiên cứu chỉ ra tỷ lệ tử
vong mẹ ít hơn 1% trong khi tử vong con 9% - 36% [6], [39]. Hậu quả về sản
khoa trong nghiên cứu của Bryant là tiền sản giật (33%), mổ đẻ (67%) [40].


21

b. Ảnh hưởng đến thai

Hình 1.1. Ảnh hưởng của thể ceton đến thai nhi [41]
Cơ chế gây sảy thai ở phụ nữ nhiễm toan ceton chưa rõ ràng. Cả
glucose và thể ceton đều qua được rau thai. Vận chuyển glucose qua thai tăng
gấp 5 lần nhờ GLUT-1, tăng vận chuyển qua rau thậm chí khi vắng mặt sự
tăng đường máu ở mẹ [42], [43]. Khi mẹ tăng đường máu sẽ càng tăng
đường qua rau thai, kích thích sản xuất insulin ở thai nhi. Tăng insulin máu
ở thai nhi cũng làm tăng nhu cầu oxy ở thai bởi sự kích thích con đường
chuyển hóa oxy hóa. Sự giảm kali trong máu mẹ và tăng insulin máu thai nhi
nếu nặng, sẽ gây giảm kali máu thai dẫn đến nhồi máu cơ tim và rối loạn nhịp
tim thai [44]. Monitor theo dõi tim thai trong nhiễm toan ceton chỉ ra sự vắng
mặt của sự thay đổi nhịp tim nền. Tử vong liên quan đến môi trường không
phù hợp trong tử cung.


22

Hình 1.2. Nhịp tim thai và cơn co tử cung trong giai đoạn
nhiễm toan ceton
(Mũi tên rời: cơn co tử cung. Mũi tên đậm: dao động tim thai kém và nhịp tim thai
giảm xuống muộn hơn sau mỗi cơn co tử cung)

Chất beta-hydroxybutyrat và acetoacetat tích tụ nhanh trong não thai
nhi, ảnh hưởng trực tiếp đến lớp nội mạc mạch máu não, tăng tính thấm của
hàng rào máu não gây phá hủy mô não, giảm hình thành chất trắng ở não,
giảm sự phát triển các noron thần kinh. Có mối liên quan giữa tăng thể ceton
trong thời kì mang thai với giảm IQ hay chậm phát triển tâm thần trong 2 năm
đầu của cuộc sống [45]. Đồng thời, tình trạng lợi niệu thẩm thấu ở mẹ làm

giảm thể tích lòng mạch gây giảm dòng máu tử cung rau. Giảm tưới máu não
ở thai gây giảm oxy não thai nhi.
Toan máu mẹ gây giảm oxy máu thai nhi và gây toan máu thai. Tuy
nhiên giảm oxy máu ở thai cũng là kết quả của giảm phosphat máu ở mẹ,
gây giảm nồng độ 2,3 diphosphoglycerat làm giảm oxy giải phóng từ hồng
cầu [46].


23

1.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và chẩn đoán ĐTĐ trong thai kì có
nhiễm toan ceton
1.3.1. Lâm sàng
- Triệu chứng lâm sàng của tăng đường máu: mệt, tiểu nhiều, khát nước, nhìn
mờ
- Triệu chứng lâm sàng mất nước: yếu, mệt mỏi, chán ăn, khát nước, khô da và
niêm mạc, chuột rút, mạch nhanh, tụt huyết áp
- Rối loạn ý thức: lơ mơ, ngủ gà, hôn mê
- Triệu chứng lâm sàng toan chuyển hóa: nôn, buồn nôn, thở nhanh sâu, hơi thở
mùi ceton.
Triệu chứng lâm sàng của toan ceton trong ĐTĐ trong thai kì không có
điểm đặc trưng khác biệt với khi không có thai tuy nhiên lại diễn biến nhanh
hơn và có thể cũng là biểu hiện triệu chứng đầu tiên để phát hiện ĐTĐ. Tình
trạng nôn và buồn nôn dai dẳng báo hiệu nguy cơ nhiễm toan. Đau bụng nặng
và có thể xuất hiện cơn co tử cung [32].
1.3.2. Cận lâm sàng
- Đường máu ≥ 13,9 mmol/l. Ở phụ nữ mang thai, xảy ra toan ceton ở mức đường
máu thấp hơn hoặc ngay khi đường máu trong giới hạn bình thường [47].
- Khí máu động mạch: pH ≤ 7,3 , HCO3 - ≤ 15 mmol/l
- Tăng khoảng trống anion > 12 do sự xuất hiện của các anion không đo được.

- Ceton máu (+), ceton niệu (+).
Bên cạnh việc nồng độ các thể ceton trong máu tăng cao ở bệnh nhân
nhiễm toan ceton thì cũng có sự thay đổi tỷ lệ các thể ceton. Bình thường, tỷ
lệ beta-hydroxybutyrat và acetoacetat là 1:1, nhưng ở bệnh nhân toan ceton,
tỷ lệ này tăng tới 3:1, hoặc có thể cao hơn là 10:1[31]
1.3.3. Các tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm toan ceton do ĐTĐ
Chẩn đoán xác định: dựa theo tiêu chuẩn chẩn đoán của Kibtachi và
cộng sự năm 2009[48]


24

Bảng 1.3. Mức độ nhiễm toan ceton
Nhiễm Toan – Ceton
Nhẹ

Trung bình

Nặng

Đường máu(mmol/l)

>13,9

>13,9

>13,9

pH máu động mạch

7,25 - 7,30

7 - 7,25

<7,0

15-18

10-15

<10

Ceton niệu

(+)

(+)

(+)

Ceton máu

(+)

(+)

(+)

Khoảng trống anion

>10

>12

>12

Chậm

Ngủ gà

Lơ mơ

HCO3 huyết thanh (mEq/l)

Ý thức

* Ở phụ nữ có thai xảy ra nhiễm toan ceton ở mức đường máu thấp hơn 10
mmo/l [47].
1.3.4. Chẩn đoán phân biệt [49]
- Nhiễm toan ceton do rượu: xảy ra trên một người nghiện rượu nặng,
bỏ rượu và nhịn ăn. Các rối loạn tiêu hóa chiếm ưu thế trong bệnh cảnh lâm
sàng. Đôi khi khó phân biệt do cũng gặp tình trạng đường máu hơi cao do sự
tăng phản ứng của các hocmon qua trung gian catecholamin.
- Kết hợp tăng đường máu và toan chuyển hóa: không đồng nghĩa là có
tăng ceton do ĐTĐ. Trong trường hợp bị tác nhân stress nặng (nhiễm khuẩn,
chấn thương) có tình trạng tăng đường máu mà tình trạng này có thể phối hợp
với sốc và hậu quả là nhiễm toan lactic. Phân biệt là không có ceton niệu và
ceton máu đáng kể. Bệnh cảnh lâm sàng và tình tạng tăng lactac giúp loại trừ
tình tạng tăng ceton máu do ĐTĐ.
1.3.5. Yếu tố góp phần tăng nguy cơ nhiễm toan ceton ở ĐTĐ có thai

- Sự ăn uống kém: đặc biệt quý thứ 2 và 3 do sự tiêu thụ của thai nhi và
nhau thai từ glucose mẹ là 1 nguồn năng lượng chính làm giảm đường máu


25

lúc đói. Điều này liên quan đến thiếu hụt insulin làm tăng acid béo tự do sau
đó chuyển thành ceton ở gan [37].
- Nôn: Buồn nôn và nôn là triệu chứng hay gặp do tăng hocmon human
chorionic gonadotrophin trong giai đoạn sớm và trào ngược dạ dày ở giai
đoạn muộn. Tình trạng stress và đói làm tăng hocmon kháng insulin, làm mất
nước đóng góp vào sự phát triển của nhiễm toan ceton [37].
- Giảm hệ thống đệm: tăng thông khí phế nang ở phụ nữ có thai dẫn
đến kiềm hô hấp và cơ thể bù trừ bằng tăng bài tiết ion HCO3 - qua thận làm
giảm hệ thống đệm khi tiếp xúc với 1 lượng acid lớn như ceton.
- Thuốc cường beta: thuốc giảm co như salbutamol: gây tăng đường
máu, lượng acid béo tự do, ceton thông qua kích thích thoái hóa glucose,
glycogen, hoạt động phân giải lipid làm tăng đường máu. Tương tự với
corticoid [37]
1.4. Điều trị
Nguyên tắc điều trị:
- Bổ sung thể tích dịch ngoại bào và tái tưới máu thận. Bắt đầu dịch truyền tĩnh
mạch trước liệu pháp insulin.
- Insulin truyền tĩnh mạch.
- Cân bằng nước và điện giải. Kiểm soát nồng độ K máu > 3,3 mEq/l trước khi
truyền insulin tĩnh mạch.
- Điều trị yếu tố nguy cơ toan ceton (nếu có)
- Không nên có bất kì sự can thiệp nào trên đứa trẻ khi mà tình trạng cấp tính ở
mẹ chưa ổn định.