ĐỀ CƯƠNG NGUYỄN THANH TUẤN

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN THANH TUN

ĐáNH GIá KếT QUả HóA TRị LIệU UNG THƯ PHổI
KHÔNG Tế BàO NHỏ THấT BạI VớI THUốC ĐIềU
TRị ĐíCH
TạI BệNH VIệN K

CNG LUN VN CHUYấN KHOA II

H NI - 2019


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN THANH TUN

ĐáNH GIá KếT QUả HóA TRị LIệU UNG THƯ PHổI
KHÔNG Tế BàO NHỏ THấT BạI VớI THUốC ĐIềU
TRị ĐíCH
TạI BệNH VIệN K
Chuyờn ngnh : Ung th

Mó s

: 62722301

CNG LUN VN CHUYấN KHOA II
Ngi hng dn khoa hc:
PGS.TS. V Hng Thng

H NI - 2019


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT TRONG ĐỀ CƯƠNG
BMI
BN
CTCAE

Chỉ số khối cơ thể
Bệnh nhân
Common Terminology Criteria for Adverse Events
(Tiêu chuẩn đánh giá tác dụng phụ)
DFS
Disease free survival
(Thời gian sống thêm không bệnh)
ECOG
Eastern Cooperative Oncology Group
EGFR
Epidermal growth factor receptor
(Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô)
IARC
International Agency for Research on Cancer

(Tổ chức nghiên cứu Ung thư quốc tế)
KTLN
Kích thước lớn nhất
MBH
Mô bệnh học
MRI
Chụp cộng hưởng từ
NCCN
National Comprehensive Cancer Network
NCI
National cancer institute ( Viện Ung thư quốc gia)
PS
Chỉ số toàn trạng
TKI
Tyrosine kinase inhibitor
(Chất ức chế hoạt tính tyrosine kinase)
UICC
Union for International cancer control
( Hiệp hội phòng chống ung thư quốc tế)
UTP
Ung thư phổi
UTPKTBN Ung thư phổi không tế bào nhỏ
WHO
World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ


7

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư phổ biến và là nguyên nhân gây tử
vong do ung thư thường gặp nhất. Theo thống kê của Tổ chức nghiên cứu ung
thư quốc tế IARC (GLOBOCAN 2012), ước tính có khoảng 1,8 triệu ca UTP mới
mắc, chiếm 12,9% trong tổng số tất cả các bệnh ung thư và chiếm gần 27% trong
tổng số ca tử vong do ung thư nói chung [1], [2]. Ở nam giới, UTP là ung thư có
tỷ lệ mắc cao nhất (1,2 triệu ca mới mắc, chiếm 16,7% trong tổng số ung thư mới
mắc ở nam giới), đặc biệt ở đông Âu và đông Á. Ở nữ giới tỷ lệ mắc thấp hơn và
khác nhau ở từng vùng, cao nhất ở Bắc Mỹ và Bắc Âu. Tại Việt Nam, các nghiên
cứu cũng ghi nhận UTP có tỷ lệ mắc và tử vong cao ở cả hai giới [2].
Theo phân loại tổ chức y tế thế giới WHO, UTP được chia thành hai
nhóm chính dựa trên đặc điểm mô bệnh học là ung thư phổi không tế bào nhỏ
(UTPKTBN) chiếm 85 - 90% và ung thư phổi tế bào nhỏ. Hai thể mô bệnh
học này khác nhau cơ bản về phương pháp điều trị và tiên lượng bệnh
[3].Trong luận văn này chúng tôi chỉ đề cập đến UTPKTBN.
Mục tiêu điều trị UTPKTBN giai đoạn IV thất bại với điều trị đích bước
1 là kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân và cải thiện triệu chứng lâm sàng.
Phương pháp điều trị chính trong giai đoạn này là điều trị hóa chất toàn thân:
Các phác đồ có platium (cisplatin, carboplatin) hoặc không platium là các
thuốc thế hệ thứ 3 như Taxane, Gemcitabin, Vinorelbin, Pemetrexed..... Các
phương pháp này đã đem lại hiệu quả rõ rệt trong điều trị UTPKTBN [6], [7].
Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá đáp ứng hóa trị liệu bệnh nhân
ung thư phổi không tế bào nhỏ thất bại với thuốc điều trị đích tại bệnh viện

K” với 2 mục tiêu như sau:
1.

Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư phổi
không tế bào nhỏ giai đoạn IV có đột biến EGFR.

2.

Đánh giá kết quả hóa trị liệu trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu.


8

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học ung thư phổi
Ung thư phổi là loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới trong nhiều thập
kỷ qua. Theo thống kê của Globocan năm 2012, có 1,8 triệu trường hợp mới
mắc (chiếm 12,9% tổng số bệnh nhân ung thư), 58% số đó xảy ra ở các khu
vực kém phát triển. Đây là bệnh ung thư phổ biến nhất ở nam giới trên toàn
thế giới (1,2 triệu trường hợp, chiếm 16,7% tổng số ung thư ở nam giới). Tỷ
lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi cao nhất ở Trung và Đông Âu (53,5/100.000 nam
giới, Đông Nam Á (50,4/100.000 nam giới). Đáng chú ý là tỷ lệ mắc thấp
được quan sát thấy ở Trung và Tây Phi (2,0 và 1,7 trên 100.000 nam giới). Ở
phụ nữ, tỉ suất thường thấp hơn và khác nhau tùy theo địa dư, chủ yếu là phản
ánh mối liên quan với hút thuốc lá. Do đó, tỷ lệ cao nhất ở Bắc Mỹ
(33,8/100.000 nữ giới) và Bắc Âu (23,7/100.000 nữ giới) và tỷ lệ thấp nhất ở
Tây và Trung Phi (1,1 và 0,8 trên 100.000 nữ giới, tương ứng) [1].
Ung thư phổi là nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong do ung thư trên

toàn thế giới, ước tính chiếm gần 1/5 các trường hợp tử vong do ung thư hàng
năm (1,5 triệu người chết, 19,4% của tổng số tử vong do ung thư).
Tại Việt Nam, theo thống kê giai đoạn 2000-2010, tỷ lệ mắc ung thư
phổi không ngừng gia tăng ở cả hai giới. Năm 2000, tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo
tuổi ở nam và nữ tương ứng là 29,3/100.000 và 6,5/100.000. Đến năm 2010,
tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi ở nam và nữ đều tăng rõ rệt, tương ứng là
35,1/100.000 và 13,9/100.000 [8], [9].
1.2. Bệnh sinh và các yếu tố nguy
- Thuốc lá: là nguyên nhân quan trọng nhất. Gặp hơn 90% trường hợp
ung thư phổi ở nam giới có nghiện thuốc lá, khoảng 80% trường hợp mắc ở


9

nữ giới có liên quan đến thuốc lá. Trong khói thuốc lá bao giờ cũng có các
chất được cho là gây ung thư là hydro carbon thơm, đặc biệt là chất 3-4
benzopyren (0,5 mcg/điếu). Ước tính có 85% - 90% các ca UTP có liên quan
đến thuốc lá. Những người hút thuốc lá có nguy cơ bị UTP cao gấp 10 lần so
với những người không hút, đặc biệt những người hút trên 1 bao thuốc 1
ngày thì nguy cơ tăng lên 15 - 20 lần[10], [11].
- Amiăng: Trong các bệnh liên quan đến amiăng có hơn 76% số bệnh nhân
bị ung thư phổi, tiếp đó là ung thư khí phế quản và cuối cùng là ung thư trung
biểu mô, do vậy chúng ta cần hạn chế tiếp xúc với chất này ở các công trường, xí
nghiệp… Đối với các công nhân thường xuyên phải tiếp xúc, chúng ta nên sử
dụng các đồ bảo hộ, đảm bảo không hít phải khói, bụi của Amiăng [10].
- Yếu tố môi trường:
+ Ô nhiễm môi trường do những chất thải công nghiệp, chất thải từ động
cơ ô tô, xe máy xả vào không khí, các chất phóng xạ, arsen, hydrocarbon [11].
+ Một số chất hóa học khí Radon, amiăng, benryllium, ête,
hydrocarbon thơm đa vòng, crôm, nickel và những hợp chất asen vô cơ [12].

- Ung thư phổi nghề nghiệp:
+ Phóng xạ: tỷ lệ mắc ung thư phổi thường cap hơn ở những công
nhân làm việc liên quan đến phóng xạ
+ Bệnh bụi phổi
- Yếu tố di truyền:
+ Bệnh u nguyên bào võng mạc làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi tế
bào nhỏ.
+ Đột biến gen p53 làm tăng nguy cơ mắc nhiều bệnh ung thư, trong
đó có ung thư phổi.
+ Đột biến vùng gen EGFR làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi loại
biểu mô tuyến ở nữ giới không hút thuốc.


10

1.3. Chẩn đoán ung thư phổi
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng của ung thư phổi rất đa dạng, tùy thuộc vào giai
đoạn bệnh mà có các triệu chứng trên lâm sàng khác nhau.
*Giai đoạn sớm:
Triệu chứng sớm của ung thư phế quản phổi rất nghèo nàn và ít đặc hiệu
nên thường bị bỏ qua. Triệu chứng báo động ung thư có thể gặp trong giai
đoạn này như: ho khan, ho kéo dài, điều trị kháng sinh không kết quả, dễ chẩn
đoán nhầm với bệnh viêm phế quản.
* Giai đoạn rõ rệt:

- Các triệu chứng do phát triển tại chỗ tại vùng của khối u
Triệu chứng hô hấp:
+ Ho khan kéo dài, đôi khi có đờm trắng hoặc đờm lẫn máu. Ho trong
UTP liên quan đến nhiều yếu tố: Khối u ở phế quản trung tâm, di căn trong

nhu mô phổi, viêm phổi tắc nghẽn, tràn dịch màngphổi
+ Khó thở khi u to, chèn ép, bít tắc đường hô hấp, nghe phổi có thể
thấy tiếng rít phế quản (Wheezing)
-

Các triệu chứng do khối u xâm lấn, chèn ép vào tổ chức xung quanh:
+ Đau tức ngực cùng bên với tổn thương, thường vị trí đau không rõ
ràng, đau kiểu thần kinh liên sườn
+ Khó nói, giọng khàn, giọng đôi do thần kinh quặt ngược bị chèn ép
+ Khó nuốt: do thực quản bị chèn ép
+ Nấc do tổn thương thần kinh hoành
+ Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: phù áo khoác, tuần hoàn
bàng hệ ở ngực, mặt, môi tím
+ Đau vai lan dọc cánh tay (hội chứng Pancoat-Tobiat) kết hợp hội
chứng Claude - Bernard - Horner (nửa mặt đỏ, khe mí mắt hẹp, đồng tử nhỏ,


11

nhãn cầu tụt về phía sau) do khối u ở đỉnh phổi xâm lấn vùng thượng đòn
gây tổn thương hạch giao cảm cổ và đám rối thần kinh cánh tay
+ Đau và gãy xương sườn bệnh lý
+ Hội chứng 3 giảm do tràn dịch màng phổi: ung thư di căn vào màng
phổi, cần chọc hút dịch màng phổi làm xét nghiệm tế bào, sinh thiết màng
phổi, nội soi màng phổi để chẩn đoán
* Hội chứng cận u

+ Các hội chứng nội tiết: hội chứng tiết hormon chống bài niệu không
phù hợp ADH (SIADH), hội chứng tăng tiết ACTH, tăng calci huyết, tăng sản
sinh βhG, tăng sinh các hormon khác: calcitonin, prolactin, serotonin,insulin

+ Các hội chứng thần kinh: hội chứng Lambert -Eaton
+ Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp
+ Các hội chứng cận u biểu hiện ở da
+ Các biểu hiện ở tim mạch, huyết học
+ Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận
* Các triệu chứng di căn:

UTPKPTBN có thể di căn tới bất kì vị trí nào trên cơ thể nhưng phổ
biến nhất là di căn não, xương, gan:
-

Đau đầu và các hội chứng thần kinh tuỳ theo vị trí di căn não. Đau xương do
di căn xương.

-

Đau vùng bụng trên, vàng da, suy kiệt do di căn gan.
* Các triệu chứng toàn thân:

-

Chán ăn, gầy sút cân là triệu chứng phổ biến, thiếu máu, sốt.
Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTPKPTBN thường không
đặc hiệu nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [9].


12

1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng
* Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh

- Xquang phổi: Là phương pháp cơ bản để phát hiện tổn thương ở phổi.
+ Hình ảnh trực tiếp: Đám mờ thường có đường kính trên 3cm, bờ
không rõ, có múi, hoặc tua gai, ít khi thấy có vôi hóa trong đám mờ, nếu có thì
thường lệch tâm. Khi hoại tử có thể có hình thang dày, bờ bên trong gồ ghề.
+Hình ảnh gián tiếp: Do u chèn ép vào đường thở tạo nên hình ảnh
“khí cạm”, xẹp phổi, viêm phổi dưới chỗ chít hẹp, hoặc chèn ép thần kinh
hoành gây liệt hoành...[13].
- Chụp cắt lớp vi tính: Thăm dò này rất có giá trị trong chẩn đoán và
xếp loại TNM. Trên phim chụp thấy rõ khối u phổi, hạch trung thất, có thể
thấy u xâm lấn các thành phần trong lồng ngực, tràn dịch màng phổi - màng
tim, hủy xương sườn, cột sống, xẹp phổi hoặc tổn thương phổi kẽ. Chụp cắt
lớp vi tính còn có vai trò rất lớn hướng dẫn sinh thiết xuyên thành chẩn đoán
mô bệnh học [13],[14].
- Siêu âm ổ bụng: Đánh giá di căn gan, tuyến thượng thận, hạch ổ bụng.
- Chụp MRI não:Khi nghi ngờ có di căn não (đau đầu, buồn nôn, liệt
khu trú). Hướng dẫn NCCN đưa ra việc sử dụng MRI cho chẩn đoán ban đầu
một các thường qui phát hiện di căn não, trừ giai đoạn IA [15]. MRI xác định
các tổn thương ở cột sống và các vị trí khác.
- Xạ hình xương: Khi nghi ngờ có di căn xương.
- Chụp PET-CT: Là phương pháp tốt nhất đối với ung thư phổi trong
phát hiện di căn xa ngoài não [15]. Hiện nay, PET-CT là phương pháp chẩn
đoán hình ảnh giá trị nhất trong chẩn đoán, đánh giá giai đoạn, điều trị, theo
dõi phát hiện tái phát, di căn sau điều trị với độ nhạy là 90-92% [16]. Hiện
nay, PET-CT là phương pháp chẩn đoán hình ảnh giá trị nhất trong chẩn đoán,
đánh giá giai đoạn, điều trị, theo dõi phát hiện tái phát, di căn sau điều trị với


13

độ nhạy là 90-92%. Chẩn đoán phân biệt giữa khối u (tăng hấp thụ dược chất

FDG) và tổ chức xẹp phổi (không tăng), tổn thương u còn tồn tại sau điều trị,
đặc biệt sau xạ trị là tổn thương u chưa được điều trị ổn định hay tổn thương
xơ hoá tồn tại sau điều trị [17].
*Nội soi chẩn đoán
- Soi phế quản: Là phương pháp thăm dò dành cho những trường hợp u
trung tâm, qua nội soi cho phép xác định tổn thương và sinh thiết làm mô
bệnh học [18].
- Nội soi màng phổi: Khi nghi ngờ có di căn màng phổi, nội soi màng
phổi giúp khẳng định chẩn đoán giai đoạn trước điều trị.
- Nội soi trung thất: Trong những trường hợp có hạch trung thất đối bên,
thủ thuật soi trung thất giúp sinh thiết hạch trung thất làm mô bệnh học, xác định
chính xác giai đoạn trước điều trị, tránh chỉ định phẫu thuật quá mức.
* Mô bệnh học
Là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán ung thư phổi. Là xét nghiệm không
thể thiếu khi chẩn đoán, không những cho phép chẩn đoán xác định bệnh mà
còn xác định mô bệnh học, độ mô học giúp cho lựa chọn điều trị và tiên lượng
bệnh. Bệnh phẩm có thể được lấy qua sinh thiết xuyên thành ngực hoặc qua
nội soi phế quản, sinh thiết tổn thương di căn (hạch thượng đòn).Với những
mảnh sinh thiết nhỏ khó phân biệt loại mô bệnh học có thể sử dụng hoá mô
miễn dịch để phân biệt.
*Các xét nghiệm khác
- Các chất chỉ điểm u: Kháng nguyên biểu mô phôi CYFRA 211, CEA
chỉ định cho ung thư biểu mô tuyến, SCC với ung thư biểu mô vảy. Tuy nhiên
chỉ điểm u trong ung thư phổi có ít giá trị chẩn đoán, thường dùng để tiên
lượng và theo dõi.


14

- Xét nghiệm gen: Hiện nay kỹ thuật giải trình tự gen dựa trên bệnh

phẩm mô bệnh học giúp xác định đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng (EGFR)
trong các trường hợp ung thư biểu mô tuyến giúp chỉ định thuốc điều trị đích.
Bệnh phẩm sử dụng làm xét nghiệm phân tích đột biến gen tốt nhất là bệnh
phẩm mô tươi, cố định bằng formol trung tính, hay có thể làm trên bệnh phẩm
tế bào học, block tế bào.
- Đo chức năng hô hấp: giúp đánh giá chức năng hô hấp trước phẫu thuật.
- Các xét nghiệm sinh hóa và huyết học máu: Giúp đánh giá toàn trạng
trước, trong và sau điều trị. Ngoài ra các xét nghiệm này còn giúp phát hiện một
số hội chứng cận ung thư gặp trong ung thư phổi [18].
1.3.3. Chẩn đoán xác định
Dựa vào triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và mô bệnh học, trong đó
mô bệnh học chẩn đoán mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng, có ý nghĩa quyết
định trong chẩn đoán xác định UTP.
Phân loại mô bệnh học của UTPKTBN theo WHO 2015 bao gồm [3]:
- Ung thư biểu mô tuyến: tổn thương tiền xâm lấn, ung thư biểu mô tuyến xâm
lấn tối thiểu, ung thư biểu mô xâm lấn bao gồm các thứ typ
- Ung thư biểu mô tế bào vảy: sừng hóa, không sừng hóa, dạng đáy, tiền xâm
nhập: ung thư biểu mô vảy tại chỗ
- Ung thư biểu mô tế bào lớn
- Ung thư biểu mô tuyến – vảy
- Các ung thư biểu mô loại khác
1.3.4. Chẩn đoán giai đoạn
* Ung thư phế quản không phải tế bào nhỏ

Tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn UTP dựa trên T(Tumor), N(node)
hạch, M (metastasis) (TNM).


15

Theo phân loại TNM của UICC 2010 [9]
T:

Khối u nguyên phát

Tx:

Không đánh giá được u nguyên phát nhưng có hiện diện của tế bào ác
tính trong đờm hay dịch rửa phế quản nhưng không quan sát thấy u
trên chẩn đoán hình ảnh hoặc nội soi phế quản.

T0:

Không có bằng chứng về u nguyên phát

Tis:

Ung thư tại chỗ

T1:

U có đường kính lớn nhất ≤3cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc lá
tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu
phế quản thùy khi thăm khám bằng nội soi.
T1a: Đường kính u≤2 cm
T1b: Đường kính u >2cm nhưng ≤3cm

T2:

Khối u > 3cm nhưng ≤ 7 cm hoặc u có bất kỳ một trong số các dấu

hiệu sau:
+ Xâm lấn phế quản gốc, cách xa carina ≥ 2cm.
+ Xâm lấn lá tạng màng phổi.
+ Phối hợp với xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn vùng
rốn phổi nhưng không bao gồm toàn bộ phổi.
T2a: Đường kính u >3 nhưng ≤5cm
T2b: Đường kính u >5 nhưng ≤ 7 cm

T3:

Khối u có kích thước > 7 cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào một trong số
bất cứ thành phần sau : thành ngực (bao gồm các khối u nằm rãnh liên
thùy trên), cơ hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, lá thành
màng ngoài tim; hoặc khối u nằm ở phế quản gốc cách carina < 2cm
nhưng chưa xâm lấn carina; hoặc khối u phối hợp với xẹp phổi, hay


16

viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi, hay có một hay vài nhân ung thư
nằm rải rác trong cùng thùy phổi.
T4:

Khối u với mọi kích thước nhưng xâm lấn vào một trong những thành
phần sau: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh quặt
ngược thanh quản, thực quản, thân đốt sống, carina, một hay nhiều
nhân ung thư rải rác ở thùy phổi khác cùng bên.

N:

Hạch vùng

Nx:

Không thể đánh giá được hạch vùng

N0:

Không di căn hạch vùng

N1:

Di căn hạch khí quản cùng bên hoặc hạch rốn phổi cùng bên và
hạch trong rốn phổi, bao gồm cả những hạch di căn bằng con đường
xâm lấn trực tiếp.

N2:

Di căn hạch trung thất cùng bên và hoặc hạch dưới carina.

N3:

Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc
thang cùng bên hoặc đối bên, hoặc hạch thượng đòn.

M:

Di căn xa

Mx:

Không thể đánh giá được di căn xa

M0:

Không có di căn xa

M1:

Di căn xa

M1a: Các nhân di căn nằm ở thuỳ phổi đối bên, màng phổi hoặc tràn dịch
màng phổi hay màng tim ác tính.
M1b: Di căn xa.


17

Bảng 1.1. Phân giai đoạn bệnh UTPKTBN theo UICC 2010
T/M
T1
T2
T3
T4
M1

Tiểu nhóm
T1a (u ≤2cm)
T1b (2cm< u ≤3cm)
T2a(3cm< u ≤ 5cm)

T2b (5cm< u ≤ 7cm)
T3 (u > 7cm)
T3 (xâm lấn)
T3 (vệ tinh)
T4 (xâm lấn)
T4 (di căn phổi cùng bên)
M1a (di căn phổi đối bên)
M1a (màng phổi)
M1b (di căn xa)

N0
IA
IA
IB
IIA
IIB
IIB
IIB
IIIA
IIIA
IV

N1
IIA
IIA
IIB
IIB
IIIA
IIIA
IIIA

IIIA
IIIA
IV

N2
IIB
IIIA
IIIA
IIIA
IIIA
IIIA
IIIA
IIIB
IIIB
IV

N3
IIIB
IIIB
IIIB
IIIB
IIIB
IIIB
IIIB
IIIB
IIIB
IV

IV
IV

IV
IV

IV
IV

IV
IV

Hệ thống phân loại TNM mới nhất hiện nay do UICC chỉnh sửa, xuất bản
chính thức tháng 12 năm 2017 và khuyến cáo sử dụng từ tháng 1 năm 2018
[19]. Phân loại TNM 8th theo UICC 2018 có sự thay đổi phân loại T và M
T: u nguyên phát
Tx: Không đánh giá được u nguyên phát nhưng có hiện diện của tếbào
áctính trong đờm hay dịch rửa phế quản nhưng không quan sát thấy u trên
chẩn đoán hình ảnh hoặc nội soi phếquản.
T0: Không có bằng chứng về u nguyên phát Tis: Ung thư tại chỗ.
T1: Đường kính u ≤ 3cm được bao bọc bởi phổi và lá tạng màng phổi,
không có bằng chứng xâm lấn đoạn gần của phế quản thùy trên nội soi.
T1mi: UTBM tuyến xâm nhập tối thiểu
T1a: Đường kính u≤1 cm
T1b: Đường kính u >1cm nhưng ≤2 cm
T1c: Đường kính u >2cm nhưng ≤3 cm
T2: Khối u > 3cm nhưng ≤ 5 cm hoặc u có ít nhất một trong các đặc


18

điểm sau

+ Xâm lấn phế quản gốc nhưng chưa xâm lấn tới carina
+ Xâm lấn lá tạng màng phổi
+ Gây giãn phế quản hoặc viêm phổi do tắc nghẽn
T2a: Đường kính u >3 nhưng ≤4cm
T2b: Đường kính u >4 nhưng ≤ 5 cm
T3: Khối u có kích thước > 5 cm nhưng ≤ 7 cm hoặc có xâm lấn trực tiếp
vào: lá thành màng phổi, thành ngực, thần kinh hoành hoặc lá thành màng
ngoài tim hoặc nhiều khối u trong cùng một thùy phổi.
T4: Ukích thước > 7cm hoặc xâm lấn ít nhất một trong các cấu trúc sau:
cơ hoành, trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh quặt ngược thanh
quản, thực quản, thân đốt sống, carina hoặc nhiều khối u ở các thùy khác nhau
cùng một bên phổi với u nguyên phát.
N: Phân loại hạch khu vực không thay đổi
M: Di căn xa
Mx: Không thể đánh giá được di căn xa M0: Không có di căn xa
M1: Di căn xa
M1a: Có khối u ở phổi đối bên với u nguyên phát, di căn màng phổi,
màng tim
M1b: Di căn tạng ngoài lồng ngực 1 vị trí đơn độc
M1c: Di căn nhiều vị trí ngoài lồng ngực

Bảng 1.2. Phân giai đoạn bệnh UTPKTBN theo UICC 2018
T/M
T1

Tiểu nhóm
T1mi
T1a

N0

IA1
IA1

N1
IIB
IIB

N2
IIIA
IIIA

N3
IIIB
IIIB


19

T2

T1b

IA2

IIB

IIIA

IIIB

T1c

IA3

IIB

IIIA

IIIB

T2a

IB

IIB

IIIA

IIIB

T2b

IIA

IIB

IIIA

IIIB

IIB
IIIA

IIIA
IIIA

IIIB
IIIB

IIIC
IIIC

M1a

IVA

IVA

IVA

IVA

M1b

IVA

IVA

IVA

IVA

M1c

IVB

IVB

IVB

IVB

T3
T4

M1

* Ung thư phổi không biệt hóa tế bào nhỏ

Chia thành hai giai đoạn: giai đoạn khu trú và giai đoạn lan tràn
Giai đoạn khu trú được định nghĩa khi bệnh ở giới hạn có thể bao phủ
bởi một trường chiếu xạ trị, thường được đánh giá giới hạn ở ½ lồng ngực và
hạch vùng, bao gồm hạch trung thất và hạch thượng đòn cùng bên. Giai đoạn
lan tràn được định nghĩa khi bệnh vượt quá giới hạn của các vùng trên, bao
gồm cả tràn dịch màng phổi, màng tim ác tính hoặc di căn theo đường máu.
Đánh giá giai đoạn theo TNM: phân giai đoạn giống ung thư phổi không tế
bào nhỏ

1.4. Các phương pháp điều trị
Các phương pháp điều trị chính là phẫu thuật, xạ trị, và các phương

pháp điều trị toàn thân bao gồm hóa trị, điều trị đích, điều trị miễn dịch, trong
đó điều trị bằng phẫu thuật là phương pháp mang lại kết quả tốt nhất, tuy
nhiên trên thực tế chỉ có khoảng 25% bệnh nhân đến viện ở giai đoạn còn khả


20

năng phẫu thuật được. Liệu pháp đa mô thức đã và đang tiếp tục được vận
dụng tối đa để tăng sống thêm cho các bệnh nhân UTP. Điều trị trúng đích là
chiến lược mới trong điều trị UTP hiện nay. Chỉ định điều trị UTPKTBN chủ
yếu phụ thuộc vào giai đoạn bệnh [3],[13],[16],[28],[29].
* Giai đoạn I, IIA, IIB (T1-2, N0-1)
Nhìn chung những bệnh nhân ở giai đoạn này đều là ứng viên cho điều
trị bằng phẫu thuật.
- Ở giai đoạn I phẫu thuật cắt thùy phổi có thể cứu chữa được 60-80% số bệnh
nhân. Khoảng 20% trong nhóm này có chống chỉ định điều trị phẫu thuật
nhưng nếu chức năng phổi tốt bệnh nhân có thể điều trị triệt căn bằng xạ trị
đơn thuần liều cao.
- BN giai đoạn IA (T1ab, N0) có diện cắt dương tính có thể: cắt lại (ưa chuộng
hơn cả), hóa xạ trị hoặc xạ trị đơn thuần. Nếu diện cắt âm tính bệnh nhân
được theo dõi là đủ, không cần điều trị bổ trợ.
- BN giai đoạn IB (T2ab,N0) diện cắt âm tính cũng thường được theo dõi, hóa
chất bổ trợ được khuyên dùng cho những trường hợp có các nguy cơ cao
như : u biệt hóa thấp, xâm lấn mạch, bóc tách u, bờ gần, đường kính u > 4cm,
xâm lấn màng phổi lá tạng và Nx. Nếu diện cắt dương tính ở những BN giai
đoạn này thì BN nên được cắt bỏ lại sau đó hóa trị bổ trợ hoặc nếu không cắt
lại thì điều trị bằng hóa xạ trị đồng thời sau đó là hóa chất.

- Đối với BN giai đoạn IIA, IIB (T1ab-2ab,N1), bờ âm tính thì nên hóa trị bổ
trợ. Còn nếu BN có những yếu tố không thuận lợi như vét hạch trung thất

không thỏa đáng, hạch phá vỡ vỏ, nhiều hạch rốn phổi và cắt sát bờ thì nên
hóa xạ trị đồng thời sau đó hóa trị bổ trợ tiếp. Đối với BN T1ab-2ab, N1 bờ
dương tính thì có hai quan điểm: cắt lại và hóa chất bổ trợ hoặc hóa xạ trị


21

đồng thời sau đó hóa chất bổ trợ.
* Giai đoạn IIB (T3, N0), IIIA
- Đối với IIB (T3N0) và IIIA (T3,4N1), quan điểm điều trị phụ thuộc vào
vị trí u ví dụ như u ở thùy trên, thành ngực, gần đường thở hay là trung thất.
+ Đối với những u cắt bỏ được T3 xâm nhập N0-1(giai đoạn IIB) ở
thùy trên sau phẫu thuật nếu bờ âm tính nên hóa xạ trị xen kẽ, nếu bờ dương
tính thì hóa xạ trị đồng thời sau đó có thể tiếp tục điều trị bằng hóa chất.
+ Đối với những BN có u thùy trên không cắt bỏ được (T4 xâm lấn,
N0-1) thì nên điều trị bằng xạ trị triệt căn và hóa chất.
+ Đối với BN có các khối u ở thành ngực, gần đường hô hấp, trung thất
(T3-4, N0-1) thì cắt bỏ là quan điểm ưa thích.
- Nếu giai đoạn IIIA (T1-2,N2) được phát hiện trong khi phẫu thuật thì
nếu diện cắt âm tính sẽ hóa trị trước sau đó xạ trị, nếu diện cắt dương tính sẽ
hóa xạ trị đồng thời sau đó hóa chất bổ trợ.
- Đối với T4 không cắt bỏ được, N0-1 không có tràn dịch màng phổi thì
điều trị bằng hóa xạ trị đồng thời trước sau đó là hóa chất.
* Giai đoạn tiến xa tại chỗ IIIB
- Giai đoạn IIIB bao gồm 2 nhóm: u cùng hạch trung thất đối bên T1-3N3
và T4N2-3, giai đoạn này là không cắt bỏ được. Nhóm 1 nên được điều trị bằng
hóa xạ trị đồng thời sau đó củng cố thêm bằng hóa chất. Còn nhóm 2 thì điều trị
hóa xạ trị đồng thời còn hóa chất củng cố sau đó hiện vẫn chưa được ủng hộ
hoàn toàn.
- Xạ trị rất có giá trị trong giảm nhẹ bệnh ở các BN thể trạng yếu. Cũng

như giai đoạn IIIA, kết hợp với hóa trị giảm được 10% tỷ lệ chết so với nhóm
điều trị bằng xạ trị đơn thuần.
- BN di căn hạch thượng đòn có tỷ lệ rất nhỏ sống thêm sau 3 năm khi
điều trị bằng xạ trị đơn thuần.


22

- Một điều chắc chắn là hóa trị liệu kéo dài được thời gian sống cho BN
ở giai đoạn này.
* Giai đoạn IV
Nhìn chung ở giai đoạn IIIB - IV, hóa chất có vai trò cải thiện thời gian
sống thêm của bệnh nhân và giảm nhẹ triệu chứng. Điều trị nhắm trúng đích
là phương pháp điều trị có tính chọn lọc cao đem lại hiệu quả điều trị tốt hơn,
hạn chế độc tính từ thuốc độc tế bào, thích hợp cho điều trị bệnh nhân giai
đoạn muộn, người già, những bệnh nhân không dung nạp với hóa trị. Các thử
nghiệm lâm sàng gần đây cho thấy điều trị bằng kháng thể đơn dòng ức chế
yếu tố phát triển nội mô mạch máu bevacizumab (Avastin) hoặc kháng thể ức
chế thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Elotinib (Tarcevar), Gefitinib (Iressa) kết
hợp với hóa chất hoặc điều trị đơn thuần có tác dụng kéo dài thời gian sống
thêm có ý nghĩa ở những bệnh nhân tái phát hoặc di căn xa. Việc quyết định
điều trị phụ thuộc vào loại mô bệnh học, thể trạng của bệnh nhân, tình trạng
đột biến gen EGFR, KRAS…
1.5. Điều trị UTPKTBN giai đoạn IV
1.5.1. Vai trò của phẫu thuật
Trong những năm trước đây, chỉ một số ít bệnh nhân chọn lọc có di căn
đến phân thùy khác của phổi hoặc não là được điều trị bằng PT. Tuy nhiên,
gần đây ngày càng có nhiều tài liệu đề cập đến việc PT trong UTP di căn
nhằm kéo dài thời gian sống thêm và giảm tỉ lệ tử vong. Một số vị trí di căn
như tuyến thượng thận, di căn não đơn độc có thể được chỉ định điều trị PT.

Di căn não đơn độc có thể PT được chiếm khoảng 3%, sau phẫu thuật cắt bỏ
nhân di căn bệnh nhân được xạ trị toàn não, tỷ lệ sống thêm 5 năm 10-20%
trung bình 40 tuần.
1.5.2. Vai trò của xạ trị


23

Xạ trị ít có vai trò trong UTP giai đoạn IV. Một số trường hợp xạ trị
giảm đau trong di căn xương, chống chèn ép trong hội chứng chèn ép tĩnh
mạch chủ trên; di căn não, giảm tiết dịch trong những trường hợp tràn dịch
màng phổi ác tính…
1.5.3. Vai trò của hóa trị
Các nghiên cứu đã chứng minh rằng điều trị hóa chất toàn thân giúp
kéo dài thời gian sống và cải thiện triệu chứng lâm sàng cũng như chất lượng
cuộc sống cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV.


24

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu gồm bệnh nhân được chẩn đoán UTPTBN giai
đoạn IV thất bại điều trị đích bước 1 và được điều trị hóa chất bước 2 từ
1/2017 đến 12/2019 tại Bệnh viện K.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
- Tuổi: 18 tuổi trở lên
- Chẩn đoán xác định UTPKTBN giai đoạn IV (theo tiêu chuẩn của
UICC 2010 hoặc UICC 2018)

- Có đột biến gen EGFR
- Thể trạng còn tốt PS ≤ 2, có chức năng gan, sinh hóa, huyết học tốt.
Các chỉ số cận lâm sàng cần có: số lượng bạch cầu đa nhân trung tính
≥1500/ml, số lượng tiểu cầu ≥100000/ml, nồng độ hemoglobin ≥ 9,0g/dL,
nồng độ creatinine ≤ 1,5mg/dL, AST và ALT ≤ 2,5 lần giới hạn bình thường
- Không mắc bệnh ung thư khác
- Có thể đánh giá đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST.
- Bệnh nhân thất bại điều trị đích bước 1 và được điều trị hóa chất bước 2
-

Không dị ứng với hóa chất.
Không mắc các bệnh cấp tính, mãn tính trầm trọng trong thời gian gần.
Điều trị tối thiểu 3 đợt hóa chất , liều điều trị ≥85% so với liều chuẩn.
Chấp nhận tham gia nghiên cứu.
- Có đầy đủ hồ sơ bệnh án, các thông tin cho đến khi kết thúc nghiên cứu.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Không có đột biến EGFR hoặc không rõ tình trạng gen EGFR

- GPB là ung thư tế bào nhỏ, tế bào vảy, u thần kinh nội tiết
- Được chẩn đoán UTPKTBN có di căn não
- Suy gan, suy thận nặng


25

- Mắc ung thư thứ 2
- Bệnh nhân dị ứng với hóa chất
- BN bỏ dở điều trị không vì lý do chuyên môn (khi bệnh chưa tiến triển và
không có tác dụng phụ trầm trọng) hay từ chối hợp tác, không theo dõi được.
2.2. Phương pháp nghiên cứu

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu hồi cứu có theo dõi dọc.
2.2.2. Cỡ mẫu
Lựa chọn cỡ mẫu thuận tiện. Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán ung
thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV thất bại với điều trị đích bước 1 và
được điều trị bằng hóa chất bước 2 với phác đồ có platinum hoặc taxan đơn
thuần, đủ tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ từ tháng 01/2017 đến
tháng 12/2019 tại bệnh viện K.
2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu:
Thu thập số liệu, thông tin bệnh nhân theo mẫu bệnh án nghiên cứu dựa
trên các ghi nhận trên hồ sơ bệnh án.
Các tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu:
- Đánh giá giai đoạn bệnh TNM theo AJCC 2010 [30],[31].
- Đánh giá chỉ số toàn trạng PS theo ECOG (phụ lục).
- Đánh giá đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST [33].
- Đánh giá độc tính theo thang điểm của WHO (phụ lục).
- Đánh giá thời gian sống thêm dựa vào thông tin tình trạng bệnh
nhân thu được qua gọi điện thoại hoặc qua thư hoặc qua khám lại theo hẹn
tại bệnh viện.
2.2.4. Các bước tiến hành