NGHIÊN cứu HIỆU QUẢ KIỂM SOÁT HEN BẰNG OXIDE NITRIC KHÍ THỞ RA ở TRẺ EM TRÊN 5 TUỔI tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐỖ THỊ HẠNH

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ KIỂM SOÁT HEN
BẰNG OXIDE NITRIC KHÍ THỞ RA Ở TRẺ EM
TRÊN 5 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI -2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐỖ THỊ HẠNH

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ KIỂM SOÁT HEN BẰNG
OXIDE NITRIC KHÍ THỞ RA Ở TRẺ EM TRÊN
5 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG
Chuyên ngành

: Nhi khoa

Mã số

: 62720135

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Nguyễn Thị Diệu Thúy

HÀ NỘI -2019


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS.
Nguyễn Thị Diệu Thuý - người thầy đã hết lòng truyền đạt kiến thức,
hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và tiến hành nghiên cứu.
Tôi cũng xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới:
- Các thầy cô Bộ môn Nhi, Bộ môn Sinh lý - Trường Đại học Y Hà Nội.
Thầy cô đã nhiệt tình dạy bảo, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập.
- Đảng ủy, Ban Giám đốc cùng các khoa phòng của Bệnh viện Nhi Trưng
ương, đặc biệt là Khoa Dị Ứng Miễn Dịch Khớp, Khoa Điều trị tự nguyện B
đã tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi công tác, học tập, tiến hành nghiên
cứu và hoàn thành luận án.
- Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học trường Đại học Y
Hà Nội, đã giúp đỡ tôi trong thời gian học tập tại trường.
- Những bệnh nhân và người nhà bệnh nhân đã giúp tôi thực hiện nghiên
cứu, cung cấp cho tôi những số liệu vô cùng quý giá để tôi hoàn thành luận án.
Tôi vô cùng biết ơn cha mẹ, gia đình, những người thân, bạn bè, đồng
nghiệp đã khích lệ, động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn
thành luận án.

Hà Nội, ngày 05 tháng 04 năm 2019.
Tác giả luận án
Đỗ Thị Hạnh

LỜI CAM ĐOAN


Tôi là Đỗ Thị Hạnh, nghiên cứu sinh khóa 34 trường Đại học Y Hà Nội,
chuyên ngành Nhi khoa, tôi xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của
PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Thuý
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.
3. Tôi xin cam đoan các số liệu được sử dụng trong luận án này là trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật với những cam kết này.
Hà Nội, ngày 05 tháng 04 năm 2019
Tác giả

Đỗ Thị Hạnh


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt
ACT
ACQ
AI
AIA

Tiếng Anh

Tiếng Việt

Asthma Control Test
Asthma control questionnaire
Airway inflammation
Aspirin-intolerant asthma

Test kiểm soát hen
Câu hỏi kiểm soát hen
Viêm đường thở
Hen liên quan đến sử dụng

AHR

Airway hyperresponsiveness

aspirin
Tăng phản ứng đường thở

ATS
AUC
BC
BMI
CANO

American Thoracic Society
Area under the curve
Body mass index

Alveolar nitric oxide

Hiệp hội lồng ngực Mỹ
Diện tích dưới đường cong
Bạch cầu
Chỉ số khối cơ thể
Nồng độ oxide nitric tại phế

CC/TLC

concentration
Closing capacity/ Total lung

nang
Dung tích khí cặn/Dung tích
toàn phổi

cGMP

capacity
Cyclic guanosine
monophosphate

CNHH
dN2

The slope of the nitrogen

Chức năng hô hấp
Test kiểm tra nồng độ

EA
EIB
ERS
EVW
FEF
FeNO
FEV1

single breath washout test
Eosinophilic asthma
Excersice induced asthma
European Respiratory Society
Episodic viral wheeze
Forced expiratory flow
Fraction exhaled nitric oxide
Forced expiratory volume in

nitrogen thở ra
Hen tăng bạch cầu ái toan
Hen do gắng sức
Hội hô hấp Châu Âu
Khò khè do virus từng đợt
Lưu lượng thở ra gắng sức
Nồng độ NO khí thở ra
Thể tích thở ra tối đa trong

one second
Function residual capacity
Forced vital capacity

Global initiative for asthma
House dust mite

giây đầu tiên
Dung tích cặn chức năng
Dung tích sống tối đa
Hội hen toàn cầu
Mạt nhà
Hen phế quản

FRC
FVC
GINA
HDM
HPQ


ICS
IgE
IL
ISAAC

Inhaled corticosteroids
Immunoglobulin E
Interleukin
The International Study

Corticosteroid dạng hít
IgE
IL

Nghiên cứu Quốc tế về hen

of Asthma and Allergies in

và dị ứng ở trẻ em

Childhood
KS
MGA

Mixed granulocytic asthma

NA

Neutrophitic asthma

Kiểm soát
Hen tăng cả bạch cầu ái toan
và bạch cầu trung tính
Hen tăng bạch cầu đa nhân

Non-Eosinophil asthma

trung tính
Hen không tăng bạch cầu ái

Oxide nitric
NO synthase
Peak expiratory flow
Paucigranulocytic asthma

toan
Khí NO
Men tổng hợp NO
Lưu lượng đỉnh
Hen không tăng bạch cầu ái

Residual volume
Short acting beta 2 agonist

toan và bạch cầu trung tính
Thể tích khí cặn
Thuốc kích thích 2 tác dụng

Servere asthma reseach

nhanh
Chương trình nghiên cứu

NEA
NO
NOS
PEF
PGA
RV
SABA
SARP

program
TB

Th
Th2
TLC
TNF-α
WHO

T helper lymphocyte
T helper lymphocyte 2
Total lung capacity
Tumor necrosis fator alpha
World Health Oganization

hen phế quản nặng
Tế bào
Tế bào T hỗ trợ
Tế bào lympho Th2
Dung tích toàn phổi
Yếu tố hoại tử u
Tổ chức y tế thế giới


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN...........................................................................3
1.1. Khái niệm hen phế quản.........................................................................3
1.2. Dịch tễ học hen phế quản.......................................................................3
1.3. Các yếu tố nguy cơ gây hen phế quản...................................................4
1.4. Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản................................................5
1.4.1. Viêm đường thở

5

1.4.2. Hen tăng bạch cầu ái toan 5
1.4.3. Hen không tăng bạch cầu ái toan 6
1.4.4. Tăng phản ứng đường thở 7
1.4.5. Thay đổi cơ trơn phế quản 8
1.4.6. Tắc nghẽn đường thở

8

1.4.7. Tái tạo lại cấu trúc đường thở

8

1.5. Sinh tổng hợp oxit nitric......................................................................10
1.5.1. Nguồn gốc của NO tại phế quản 11
1.5.2. Nguồn gốc của NO tại phế nang 12
1.5.3. Mô hình khí động học của NO trong khí thở 13
1.5.4. Tác dụng sinh lý của oxit nitric 17
1.5.5. Các phương pháp đo nồng độ oxit nitric khí thở ra

18

1.5.6. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ oxit nitric 20
1.6. Chẩn đoán hen ở trẻ em trên 5 tuổi và người lớn.................................22
1.6.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán hen 22
1.6.2. Khuyến cáo chẩn đoán hen theo nồng độ FeNO

24

1.7. Kiểm soát hen......................................................................................29
1.7.1. Phân mức độ kiểm soát hen theo GINA 2015 30
1.7.2. Đánh giá kiểm soát hen theo ACT

30

1.7.3. Kiểm soát hen theo nồng độ FeNO

33

1.8. Một số nghiên cứu về nồng độ oxit nitric khí thở ra tại Việt Nam.....40


CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........41
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................41
2.1.1. Địa điểm nghiên cứu

41

2.1.2. Thời gian nghiên cứu

41

2.1.3. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 41
2.1.4. Tiêu chuẩn loại trừ 41
2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán hen ở trẻ em trên 5 tuổi và người lớn...............42
2.3. Các xét nghiệm cận lâm sàng...............................................................42
2.4. Phương pháp nghiên cứu......................................................................42
2.4.1. Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu tiến cứu, so sánh trước và sau
điều trị.42

2.4.2. Cỡ mẫu nghiên cứu 42
2.4.3. Các biến số nghiên cứu

43

2.5. Xử lý số liệu.........................................................................................54
2.6. Đạo đức nghiên cứu.............................................................................55
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................57
3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu.....................................................57
3.1.1. Đặc điểm về chức năng hô hấp

60

3.1.2. Đặc điểm oxit nitric khí thở ra của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
61
3.2. Phân bố các nhóm kiểu hình hen..........................................................67
3.3. Mối liên quan giữa nồng độ NO đường thở (FeNO và CANO) với một
số đặc điểm cận lâm sàng....................................................................74
3.3.1. Mối liên quan giữa FeNO và CANO

74

3.3.2. Mối tương quan giữa nồng độ Oxit Nitric với với chỉ số FEV1.
74


3.3.3. Mối tương quan giữa nồng độ Oxit nitric và bạch cầu ái toan trong
máu ngoại vi 75
3.4. Đánh giá kiểm soát hen........................................................................77
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN............................................................................85

4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu..........................................85
4.2. Giá trị oxit nitric khí thở ra..................................................................89
4.3. Kiểu hình hen phế quản........................................................................94
4.4. Mối tương quan giữa nồng độ Oxit nitric tại đường thở và một số đặc
điểm cận lâm sàng.............................................................................107
4.5. Đánh giá tình trạng kiểm soát hen......................................................110
KẾT LUẬN..................................................................................................116
KIẾN NGHỊ.................................................................................................118
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ
CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1.

Độ nhậy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương tính, âm tính của
mỗi test chẩn đoán hen................................................................28

Bảng 3.1.

Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu.................................57

Bảng 3.2.

Đặc điểm chức năng hô hấp của đối tượng nghiên cứu..............60

Bảng 3.3.

Đặc điểm chức năng hô hấp theo mức độ nặng bệnh hen...........61

Bảng 3.4.

Liên quan giữa oxit nitric với BMI.............................................63

Bảng 3.5.

Liên quan giữa nồng độ Oxit nitric với FEV1............................64

Bảng 3.6.

Liên quan giữa nồng độ Oxit nitric với chỉ số Gaensler.............64

Bảng 3.7.

Liên quan giữa nồng độ Oxit nitric với số lượng bạch cầu ái toan
trong máu....................................................................................65

Bảng 3.8.

Liên quan giữa nồng độ Oxit nitric với nồng độ IgE máu..........66

Bảng 3.9.

Kiểu hình hen theo tuổi khởi phát hen........................................67

Bảng 3.10. Kiểu hình hen theo mức độ nặng................................................68
Bảng 3.11. Kiểu hình hen theo số lượng bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi......69
Bảng 3.12. Kiểu hình hen phế quản theo nồng độ FeNO..............................70

Bảng 3.13. Kiểu hình hen phế quản theo nồng độ CANO............................71
Bảng 3.14. Kiểu hình hen theo FEV1............................................................72
Bảng 3.15. Kiểu hình hen phế quản theo nồng độ IgE máu..........................73
Bảng 3.16. Đánh giá tỷ lệ kiểm soát hen hoàn toàn theo thời gian theo phân
nhóm FeNO.................................................................................82
Bảng 3.17. Đánh giá tỷ lệ kiểm soát hen hoàn toàn theo phân nhóm CANO........82
Bảng 3.18. Đánh giá tỷ lệ kiểm soát hen hoàn toàn theo phân nhóm bạch cầu
ái toan máu..................................................................................83


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1.

Tuổi khởi phát hen của trẻ.....................................................58

Biểu đồ 3.2.

Phân bố BMI của trẻ hen phế quản.......................................58

Biểu đồ 3.3.

Tiền sử mắc các bệnh dị ứng của bệnh nhân HPQ................59

Biểu đồ 3.4.

Đặc điểm test lẩy da với các dị nguyên hô hấp ở trẻ HPQ. . .59

Biểu đồ 3.5.

Phân mức độ nặng của hen...................................................60

Biểu đồ 3.6.

Nồng độ oxide nitric khí thở ra của trẻ HPQ và trẻ khỏe mạnh61

Biểu đồ 3.7.

Diện tích dưới đường cong ROC của FeNO, CANO ở trẻ HPQ
...............................................................................................62

Biểu đồ 3.8.

Nồng độ FeNO theo mức độ nặng của hen..........................62

Biểu đồ 3.9.

Nồng độ CANO theo mức độ nặng bệnh hen.......................63

Biểu đồ 3.10.

Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và CANO...................74

Biểu đồ 3.11.

Mối tương quan giữa nồng độ FeNO với FEV1...................74

Biểu đồ 3.12.

Mối tương quan giữa nồng độ CANO với FEV1..................75

Biểu đồ 3.13.

Mối tương quan giữa FeNO với số lượng bạch cầu ái toan
trong máu ngoại vi................................................................75

Biểu đồ 3.14.

Mối tương quan giữa CANO với số lượng bạch cầu ái toan
trong máu ngoại vi................................................................76

Biểu đồ 3.15.

Mối tương quan giữa FeNO với nồng độ IgE máu...............76

Biểu đồ 3.16.

Mối tương quan giữa CANO với nồng độ IgE máu.............77

Biểu đồ 3.17.

Số trẻ tham gia nghiên cứu trong quá trình theo dõi điều trị hen..77

Biểu đồ 3.18.

Số lần sử dụng SABA trung bình trong tháng......................78

Biểu đồ 3.19.

Đánh giá kiểm soát hen theo GINA......................................78

Biểu đồ 3.20.

Mức độ kiểm soát hen theo ACT trong quá trình theo dõi điều
trị dự phòng...........................................................................79


Biểu đồ 3.21.

Điểm kiểm soát hen trung bình theo ACT theo thời gian điều
trị dự phòng...........................................................................79

Biểu đồ 3.22.

Mức độ kiểm soát hen theo nồng độ FeNO..........................80

Biểu đồ 3.23.

Sự thay đổi các giá trị của chức năng hô hấp trong quá trình
theo dõi điều trị hen..............................................................80

Biểu đồ 3.24.

Sự thay đổi nồng độ Oxit nitric trong quá trình dự phòng hen.....81

Biểu đồ 3.25.

So sánh mức độ kiểm soát hen theo GINA, ACT, FeNO......81

Biểu đồ 3.26.

Liều ICS trung bình trong quá trình điều trị.........................83

Biểu đồ 3.27.

Mối tương quan giữa nồng độ FeNO, CANO với ACT........84


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1.

Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản.......................................9

Hình 1.2.

Ba dạng đồng phân của NO........................................................10

Hình 1.3.

Nguồn gốc của NO tại phế quản.................................................12

Hình 1.4.

Nguồn gốc của NO tại phế nang.................................................13

Hình 1.5.

Sự tạo thành NO theo mô hình hai ngăn.....................................15

Hình 1.6.

Đo nồng độ NO khí thở ra với lưu lượng 50ml/s........................16

Hình 1.7.

Sơ đồ biểu diễn kỹ thuật đo hóa huỳnh quang............................19

Hình 1.8.

So sánh độ nhậy và độ đặc hiệu của FeNO với hô hấp ký và số
lượng bạch cầu ái toan trong đờm...............................................27

Hình 1.9.

Nồng độ FeNO ở hai nhóm trẻ hen kiểm soát và không kiểm soát....37

Hình 2.1.

Đường cong lưu lượng thể tích bình thường và ở bệnh nhân HPQ....45

Hình 4.1.

Đáp ứng miễn dịch type 2.........................................................105

Hình 4.2.

Đáp ứng miễn dịch không theo con đường không phụ thuộc type 2..106


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hen phế quản (HPQ) là bệnh viêm mạn tính của đường hô hấp với các biểu
hiện khò khè, thở nhanh, khó thở thì thở ra tái đi tái lại. HPQ được xem là một
vấn đề sức khỏe nghiêm trọng vì bệnh có xu hướng gia tăng ở nhiều quốc gia và
ở mọi lứa tuổi, đặc biệt ở trẻ em . Ước tính sẽ có khoảng 400 triệu người mắc
hen trên toàn thế giới vào năm 2025 . Theo tổ chức Y tế thế giới (WHO), ước
tính mỗi năm có khoảng 15 triệu người không có khả năng lao động và 250 000
người tử vong vì bệnh hen. Có khoảng 500 000 bệnh nhân hen phải nhập viện
điều trị mỗi năm, trong đó 34,6% là bệnh nhân dưới 18 tuổi .
Cho đến nay vấn đề chẩn đoán, điều trị và dự phòng hen ở trẻ em còn
gặp nhiều khó khăn do HPQ có kiểu hình lâm sàng đa dạng và mức độ đáp
ứng điều trị thay đổi tùy từng cá thể. Quá trình chẩn đoán, theo dõi điều trị
hen chủ yếu dựa vào đánh giá triệu chứng lâm sàng và đo chức năng hô hấp
(CNHH). Đánh giá kiểm soát hen dựa trên bộ câu hỏi thường không hoàn
toàn khách quan, phụ thuộc vào sự quan tâm và trình độ học vấn của cha mẹ
trẻ cũng như sự nhận thức khác nhau ở từng độ tuổi của trẻ. Giá trị CNHH
thường thay đổi chậm sau nhiều tháng.
Ngày nay, với sự phát triển của sinh học phân tử, các nhà khoa học đã
hiểu rõ hơn về cơ chế sinh bệnh học của hen. Có nhiều chất chỉ điểm sinh học
được phát hiện giúp đánh giá tình trạng viêm tại đường dẫn khí như nồng độ
periostin trong máu, số lượng bạch cầu ái toan trong đờm, phân lập tế bào
viêm trong dịch rửa phế quản, sinh thiết phế quản... . Lấy máu, đờm, dịch rửa
phế quản, sinh thiết phế quản là các kỹ thuật xâm nhập, gây đau cho trẻ, khó
thực hiện, cần có phòng xét nghiệm hiện đại tại các cơ sở y tế lớn. Một trong
những chất chỉ điểm sinh học của hiện tượng viêm có liên quan đến tăng bạch
cầu ái toan là nồng độ NO trong khí thở ra (FeNO) . Đo nồng độ FeNO là kỹ


2

thuật không xâm nhập, có thể lặp lại nhiều lần. Các nghiên cứu chỉ ra FeNO
tăng cao ở bệnh nhân hen phế quản so với người khỏe mạnh . Nồng độ NO
khí thở ra cho phép chẩn đoán hen với độ nhạy 80-90%, độ đặc hiệu trên 90%
cao hơn so với FEV1, PEF . Nồng độ FeNO giảm rõ rệt sau khi bệnh nhân
hen được điều trị bằng corticoid đường toàn thân cũng như tại chỗ. Sự dao
động quá mức nồng độ FeNO khi theo dõi bệnh nhân hen có thể dự đoán cơn
hen cấp . Hen ở trẻ em chủ yếu là hen dị ứng. Nồng độ FeNO tăng phản ánh
kiểu hình hen tăng bạch cầu ái toan, cũng như tiên lượng bệnh nhân đáp ứng
với điều trị bằng corticoid. Như vậy đo nồng độ FeNO đường thở giúp theo
dõi điều trị và đánh giá tình trạng kiểm soát hen. Nhiều nghiên cứu gần đây
đã chứng minh rằng HPQ là bệnh không chỉ tổn thương ở đường dẫn khí gần
(khí phế quản lớn) mà ở cả đường dẫn khí xa. Đây thường là những trường
hợp hen mức độ nặng, hiện tượng viêm xảy ra tại các đường dẫn khí nhỏ kèm
theo tình trạng hen chưa được kiểm soát ,. Với các tiến bộ trong y học, việc
xác định nồng độ NO tại các đường dẫn khí xa (CANO), phản ánh quá trình
viêm xảy ra tại tiểu phế quản và phế nang đã được tiến hành. Tuy nhiên, hiện
nay vai trò của CANO trong chẩn đoán và kiểm soát hen ở trẻ em cũng như
mối liên quan giữa CANO và kiểu hình HPQ ở trẻ em chưa được nghiên cứu
nhiều. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với ba mục tiêu như
sau:
1. Xác định kiểu hình hen ở trẻ em trên 5 tuổi tại bệnh viện Nhi trung ương.
2. Nhận xét mối tương quan giữa nồng độ NO khí thở ra (FeNO, CANO)
với một số đặc điểm cận lâm sàng (FEV1, số lượng bạch cầu ái toan
trong máu, nồng độ IgE máu).
3. Đánh giá vai trò của NO khí thở ra trong theo dõi kiểm soát hen ở trẻ
trên 5 tuổi.

CHƯƠNG 1

3

TỔNG QUAN
1.1. Khái niệm hen phế quản
Hen phế quản là một bệnh lý đa dạng. Hàng năm, chương trình phòng
chống hen toàn cầu (GINA) đều cập nhật về định nghĩa, các thăm dò trong
HPQ cũng như phác đồ điều trị.
GINA 2018 định nghĩa HPQ là bệnh lý không đồng nhất, đặc trưng bởi
tình trạng viêm mạn tính đường thở. Bệnh nhân có tiền sử có các triệu chứng
hô hấp như khò khè, thở nhanh, nặng ngực, ho thay đổi theo thời gian và
cường độ cùng với sự hạn chế thông khí thở ra dao động .
Sự biểu hiện các triệu chứng lâm sàng và mức độ nặng của bệnh thay
đổi ở từng bệnh nhân HPQ, thể hiện tính không đồng nhất của bệnh và gây
khó khăn trong việc thống nhất chẩn đoán, tiên lượng và điều trị HPQ, đặc
biệt ở trẻ em.
1.2. Dịch tễ học hen phế quản
Tần suất mắc hen khác nhau ở mỗi nước trên thế giới, có thể thay đổi từ
2% ở Tartu (Estonia) đến 11,9% ở Melboume (Australia) . Theo báo cáo của
GINA, trên toàn thế giới có khoảng 300 triệu người mắc bệnh hen vào năm
2004, ước tính sẽ có khoảng 400 triệu bệnh nhân hen vào năm 2025, với tỷ lệ
khoảng 1 bệnh nhân tử vong do hen trong tổng số 250 người chết mỗi năm .
Hen được xem là bệnh hô hấp mạn tính phổ biến nhất ở trẻ em. Trong
những năm gần đây bệnh có xu hướng gia tăng ở lứa tuổi trẻ em và thanh
thiếu niên, đặc biệt ở những nước có thu nhập trung bình-thấp. Hen là một
trong những nguyên nhân chính gây ra tình trạng nhập viện ở trẻ dưới 5 tuổi .
Có mối liên quan mật thiết giữa cơ địa dị ứng và bệnh hen, khoảng 60% trẻ
học đường mắc bệnh hen có dị ứng với mạt nhà, lông các vật nuôi trong nhà.
Các dị nguyên trong nhà là nguyên nhân chính gây khởi phát cơn hen nặng .
Trẻ có cơ địa dị ứng biểu hiện trước 5 tuổi có tăng nguy cơ hen dai dẳng ở lứa
tuổi thanh thiếu niên .

4

Tại Việt Nam, khảo sát tỷ lệ mắc hen trên cả nước thấy độ lưu hành
HPQ là 3,9%; trẻ em là 3,2%; người lớn là 4,3%. Tỷ lệ nam/nữ ở trẻ em là
1,63/1 và ở người lớn là 1,24/1. Độ lưu hành hen cao nhất ở Nghệ An (6,9%)
và thấp nhất ở Bình Dương (1,5%). Tỉ lệ mắc HPQ đã tăng gấp đôi trong hơn
20 năm qua, từ 2,5% năm 1981 lên 5% vào năm 2011 .
1.3. Các yếu tố nguy cơ gây hen phế quản
Có rất nhiều yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến tiến triển bệnh hen ở trẻ em.
Sự tương tác giữa kiểu gen và môi trường tác động lên quá trình đáp ứng
miễn dịch trong những năm đầu đời đóng vai trò then chốt trong sự phát triển
của hen ở trẻ em.
+ Giới: Cagney và cộng sự nghiên cứu trên 2020 trẻ trong độ tuổi 5-14
tuổi ở miền Tây Sydney- Australia thấy rằng HPQ gặp nhiều ở nam hơn nữ,
với tỷ lệ nam/nữ là 1,5/1 . Soto-Quiros và cộng sự nghiên cứu trẻ độ tuổi 6-7
tuổi, trẻ có tiền sử khò khè, trẻ đang khò khè và trẻ được chẩn đoán hen phế
quản đều có tỷ lệ nam nhiều hơn nữ nhưng ở trẻ nữ thường có các triệu chứng
của đường hô hấp nhiều hơn so với trẻ nam .
+ Chủng tộc: Một số chủng tộc có khả năng mắc hen nhiều hơn các
chủng tộc khác. Simon nghiên cứu tần suất mắc hen ở trẻ nhỏ tại Los Angeles
từ năm 1999-2000 cho thấy tỷ lệ mắc hen cao nhất ở trẻ da đen (15,8%), trẻ
em da trắng (7,3%), trẻ có nguồn gốc Châu Á (6%), trẻ có nguồn gốc Châu
Mỹ La Tinh (3,9%) với p<0,001 .
+ Cơ địa dị ứng: Cơ địa dị ứng là yếu tố tiên đoán cho sự tiến triển của
bệnh hen. Trẻ có nguy cơ mắc hen thường có tiền sử bản thân hoặc gia đình
mắc các bệnh dị ứng như chàm, viêm mũi dị ứng, tăng nồng độ IgE đặc hiệu
với các tác nhân gây dị ứng .
1.4. Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản

5

Với sự phát triển của ngành sinh học phân tử, ngày nay các nhà khoa học
đã giải thích được cơ chế sinh bệnh học phức tạp của HPQ. Hen là bệnh được
đặc trưng bởi tình trạng viêm và thay đổi cấu trúc đường thở, tăng phản ứng
đường thở gây hậu quả hạn chế và tắc nghẽn sự lưu thông khí.
1.4.1. Viêm đường thở
Viêm đường thở biểu hiện ở cả hen dị ứng và không dị ứng, cũng như ở
tất cả các mức độ của hen . Câu hỏi được đặt ra là những cá thể hen ở các
mức độ nặng khác nhau có tình trạng viêm giống nhau không?
Ở người hen phế quản, viêm đường thở được mô tả bởi sự tập trung bất
thường của bạch cầu ái toan, bạch cầu đa nhân, lympho bào, tế bào mast, bạch
cầu ưa kiềm, đại thực bào, các tế bào đuôi gai, nguyên bào sợi cơ ở thành phế
quản. Các kiểu hình viêm khác nhau được đặc trưng bởi sự có mặt của một số
loại tế bào viêm khác nhau, đặc biệt là bạch cầu ái toan và bạch cầu đa nhân
trung tính.
Các nghiên cứu về mô bệnh học đã chia ra có ít nhất hai loại viêm đường
thở trong hen phế quản là viêm có tăng bạch cầu ái toan tại đường thở (hen
tăng bạch cầu ái toan) và viêm không tăng bạch cầu ái toan tại đường thở (hen
không tăng bạch cầu ái toan) .
1.4.2. Hen tăng bạch cầu ái toan (EA- Eosinophil asthma)
Bạch cầu ái toan là tế bào viêm đặc trưng trong viêm đường thở của
HPQ. Bạch cầu ái toan có khả năng tiết ra các cytokin tiền viêm khác nhau và
các chất trung gian có vai trò quan trọng trong tiến triển của quá trình viêm.
Đó là các protein hạt cơ bản hoạt động với tính chất giống enzyme, các
chemokine, fibrogen, leucotrienes, yếu tố tăng trưởng, các chất trung gian
lipid [cystein, LTC(4)/D(4)/E(4)] đóng vai trò chính trong cơ chế sinh bệnh
học của hen và các tình trạng viêm dị ứng .

6

Các nghiên cứu thực nghiệm đã chứng minh bạch cầu ái toan kích thích sự
giải phóng các chất trung gian gây viêm làm co thắt cơ trơn đường thở, tăng
phản ứng phế quản, phá hủy biểu mô phế quản, tắc nghẽn sự lưu thông khí.
Các nghiên cứu đã tìm thấy bằng chứng sự có mặt của bạch cầu ái toan
trong máu ngoại vi, đờm, dịch rửa phế quản, mô đường thở ở bệnh nhân HPQ.
Bạch cầu ái toan tăng trong đờm ở bệnh nhân hen dai dẳng và trong đợt
cấp của trẻ HPQ so với trẻ khỏe mạnh, quá trình tăng này duy trì trong suốt
thời gian của đợt hen cấp và giảm đi sau hai tuần khi trẻ đã ổn định. Số lượng
bạch cầu ái toan trong dịch rửa phế quản có ý nghĩa trong việc đánh giá tình
trạng hen dị ứng ở trẻ em .
Bạch cầu ái toan đường thở đóng vai trò quan trọng trong bệnh học của
hen. Xác định số lượng bạch cầu ái toan trong đờm có ý nghĩa trong chẩn
đoán hen, đánh giá mức độ nặng của hen và tình trạng kiểm soát hen.
1.4.3. Hen không tăng bạch cầu ái toan (NEA – Non-eosinophil asthma)
Hen không tăng bạch cầu ái toan đặc trưng bởi triệu chứng lâm sàng và
tăng phản ứng đường thở xảy ra khi không xuất hiện bạch cầu ái toan tại
đường thở. Theo Douwes và cộng sự, có khoảng 50% các trường hợp hen có
tình trạng viêm đường thở không tăng bạch cầu ái toan. NEA có thể gặp trong
tất cả các mức độ của hen .
Gibson và cộng sự nghiên cứu viêm đường thở trên 56 người lớn hen
dai dẳng nhận thấy có 59% các trường hợp viêm đường thở không tăng bạch
cầu ái toan. Hơn nữa quan sát cũng nhận thấy tăng số lượng bạch cầu trung
tính và IL-8 trong đờm ở bệnh nhân hen không tăng bạch cầu ái toan .
Turner và cộng sự thấy rằng trong suốt đợt hen nặng, khoảng hơn một
nửa bệnh nhân không tăng số lượng bạch cầu ái toan trong đờm. Ở người lớn,
NEA thường phối hợp với tăng bạch cầu trung tính và phản ứng viêm cấp liên

quan với số lượng các cytokine như IL-8, TNF-α đóng vai trò quan trọng
trong sự thâm nhiễm và hoạt hóa bạch cầu trung tính tại đường thở. Bệnh


7

nhân hen nặng thường có tăng cao bạch cầu trung tính trong đờm và trong
mẫu sinh thiết phế quản. Sự tập trung của bạch cầu trung tính trong dịch rửa
phế quản ở bệnh nhân hen nặng cao hơn so với bệnh nhân hen mức độ nhẹ
hoặc trung bình .
Khoảng một phần ba trẻ em mắc hen và hơn một nửa trẻ em dưới 12
tháng khò khè có tỷ lệ bạch cầu trung tính cao trên 10% trong dịch rửa phế
quản, là dấu hiệu phản ánh tình trạng nặng. Những trẻ lớn hen mức độ nặng,
đáp ứng kém với điều trị bằng corticoid có liên quan với tình trạng NEA,
không thấy xuất hiện bạch cầu ái toan trong đờm.
Ngày nay, cơ chế của hen không tăng bạch cầu ái toan vẫn chưa được
hiểu biết đầy đủ. Các nghiên cứu gợi ý rằng có sự thâm nhiễm của các tế bào
mast trong cơ trơn đường thở hay cơ chế thần kinh có thể giải thích phần nào
cơ chế của tăng phản ứng đường thở trong hen không tăng bạch cầu ái toan.
1.4.4. Tăng phản ứng đường thở (AHR-Airway hyperresponsiveness)
Tăng phản ứng đường thở được chấp nhận là một đặc tính của hen phế
quản, AHR là một tiêu chuẩn trong chẩn đoán hen nhưng không phải tất cả
bệnh nhân có AHR đều mắc hen. Nghiên cứu trên 2363 trẻ em lứa tuổi học
đường từ 8-11 tuổi ở Australia làm test khí dung với histamine có 6,7% trẻ có
AHR mà không có triệu chứng hoặc được chẩn đoán hen trước đó. AHR có
thể biểu hiện ở các bệnh khác như viêm mũi dị ứng, béo phì. Có khoảng 5,6%
trẻ em được chẩn đoán hen không có biểu hiện tăng phản ứng đường thở .
Các nghiên cứu thấy rằng có nhiều yếu tố có thể góp phần làm tiến triển
AHR ở trẻ em. Cơ địa dị ứng là yếu tố chính gây AHR ở trẻ có hoặc không có
tiền sử khò khè hay hen phế quản. Sears đã chỉ ra mối liên quan giữa cơ địa dị

ứng và AHR, đặc biệt ở những trẻ nhậy cảm với mạt nhà .
Cơ chế của tăng phản ứng đường thở chưa rõ ràng, AHR thoáng qua có
thể khác biệt với AHR dai dẳng, AHR có thể làm giảm khẩu kính đường thở,
dầy thành các phế quản, phế nang, tăng tính thấm đường thở.


8

Viêm đường thở và AHR là các đặc tính quan trọng của hen phế quản,
các nghiên cứu gợi ý rằng viêm đường thở có thể kích thích sự tiến triển của
AHR, điều trị giúp cải thiện viêm đường thở thì cũng làm cải thiện AHR,
viêm đường thở có thể tham gia vào cơ chế của AHR ở bệnh nhân hen.
1.4.5. Thay đổi cơ trơn phế quản (ASM- Airway smooth muscle).
Cơ trơn đường thở có vai trò quan trọng trong việc đáp ứng với các
kích thích thông qua những con đường khác nhau. Sự thay đổi cấu trúc hoặc
chức năng của cơ trơn đường thở gây tác động đến sự đáp ứng của đường thở.
Ở bệnh nhân hen khi có các kích thích nhậy cảm sẽ làm co thắt cơ trơn đường
thở quá mức, có thể do phì đại (tăng kích thước tế bào cơ) hoặc do tăng sản
(tăng số lượng tế bào) là nguyên nhân gây AHR. Một số yếu tố gợi ý khác có
thể làm thay đổi cơ trơn đường thở như các chất trung gian gây viêm, các yếu
tố tăng trưởng, cytokine, protein cơ bản ngoài tế bào, yếu tố gen .
1.4.6. Tắc nghẽn đường thở
Viêm đường thở, rối loạn thông khí tắc nghẽn và tăng tính phản ứng
phế quản là các yếu tố chính của hen phế quản. Trên lâm sàng, sự tắc nghẽn
lưu thông khí có thể hồi phục hoặc không hồi phục hoàn toàn. Ở trẻ nhỏ hen
thường hồi phục hoàn toàn, một số trẻ lớn hoặc người lớn mắc hen, sự tắc
nghẽn lưu thông khí có thể không hồi phục hoặc chỉ hồi phục một phần.
1.4.7. Tái tạo lại cấu trúc đường thở
Các thay đổi về tế bào học và mô học trong cấu trúc đường thở có thể
giải thích tình trạng giảm chức năng phổi theo thời gian ở bệnh nhân hen. Sự

tái tạo lại bao gồm tăng sản các tế bào goblet, xơ hóa lớp nội mô, tăng số
lượng và kích thước của các vi mạch dưới lớp chất nhầy, tăng sản và phì đại
lớp cơ trơn, phì đại các tuyến dưới lớp chất nhầy .
Sự tái tạo lại cấu trúc đường thở có thể xảy ra ở tất cả các mức độ của
hen. Tăng sản các tế bào goblet và lắng đọng collagen nội mô cũng có thể xảy
ra ở bệnh nhân hen nhẹ. Sự tăng số lượng và kích thước cơ trơn đường thở và


9

thể tích tuyến thường xảy ra ở bệnh nhân hen nặng. Mặc dù độ dầy của thành
đường thở là thay đổi ở từng cá thể, nhưng ở bệnh nhân hen thường tăng hơn so
với nhóm chứng khỏe mạnh.
Trong hen phế quản, người ta tìm thấy bằng chứng của sự thay đổi cấu
trúc đường thở trong các mảnh sinh thiết (sự lắng đọng collagen trên lớp
màng cơ bản), hậu quả của nó bao gồm sự hẹp đường thở hồi phục không
hoàn toàn, AHR, phù nề đường thở, tăng bài tiết chất nhầy gây ra các triệu
chứng lâm sàng như khó thở, khò khè, khạc đờm. Sự thay đổi này có thể góp
phần làm tăng nguy cơ gây tử vong do tắc nghẽn đường thở, hậu quả của co
thắt cơ trơn phế quản, phù nề, tăng tiết đờm. Sự tái tạo lại cấu trúc đường thở
được xem là nguyên nhân dẫn đến tắc nghẽn lưu thông khí không hồi phục,
tăng AHR và cơn hen nặng . Khí dung corticoid liều cao có thể làm giảm số
lượng các tế bào viêm và một số thành phần tham gia vào sự thay đổi cấu trúc
đường thở như sự dày lên của lớp màng cơ bản, các mạch máu ở thành đường
thở, khí dung corticoid liều thấp chỉ tác động lên sự thâm nhiễm tế bào đường
thở.

Hình 1.1. Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản

10

1.5. Sinh tổng hợp oxit nitric
NO là một phân tử khí có ở tất cả các mô của cơ thể. Phân tử NO nội
sinh có nguồn gốc từ phản ứng giữa Oxy và Nitơ của acid amin L-Arginin
dưới tác dụng của enzym NO synthase (NOS). Sau khi được sản xuất ra trong
tế bào, NO hòa tan khuếch tán qua lớp mô, đi vào lòng phế quản hoặc phế
nang dưới dạng khí, lượng NO này sẽ hòa nhập vào luồng khí thở ra và có thể
đo được với những lưu lượng khác nhau .

Hình 1.2. Ba dạng đồng phân của NO
Có ba loại enzym NOS trong phế quản phổi tham gia quá trình tổng
hợp NO là: NOS-1, NOS-2, NOS-3, các enzyme này khác nhau về chức năng,
vị trí tế bào và các đặc điểm sinh hóa . Trong đó NOS-1 và NOS-3 luôn tồn
tại và sản xuất ra NO liên tục với số lượng ít được gọi là enzym NOS cơ bản.
Loại NOS-2 được gọi là NOS cảm ứng hay iNOS, có trong tế bào biểu mô
đường hô hấp và một số tế bào viêm, NOS-2 xuất hiện khi được kích thích
bởi các tín hiệu của phản ứng viêm như trong bệnh lý sốc nhiễm khuẩn hoặc
bệnh lý viêm mạn tính, trong đó có hen. NOS-2 sản xuất ra NO với tốc độ


11

chậm hơn nhưng có số lượng lớn. Sự hoạt động của NOS-2 làm nồng độ NO
nội sinh tăng nhiều lần so với mức cơ bản. Vì vậy NO được xem là một chất
chỉ điểm hiện tượng viêm của đường hô hấp. Tuy nhiên, hoạt động của NOS2 bị ức chế bởi các chất chống viêm như corticoid, thuốc kháng leucotriene và
các kháng thể đơn dòng IgE. Sự tổng hợp NO được hình thành bởi các loại tế
bào đa dạng như đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính, các nguyên bào
sợi, tế bào nội mô mạch máu, cơ trơn phế quản và mạch máu, tế bào biểu mô
đường hô hấp và các tận cùng của thần kinh. Loại NOS cơ bản tập trung chủ

yếu ở nội mô mạch máu phổi và các đầu tận cùng thần kinh phân bố đến các
khí phế quản. Loại NOS cảm ứng chủ yếu được tạo ra từ các tế bào biểu mô
phế quản, do đó khả năng tổng hợp NO của NOS cảm ứng rất quan trọng khi
có tình trạng viêm của phế quản mặc dù tình trạng này là thoáng qua (như
nhiễm virus) hay mạn tính (như HPQ) .
1.5.1. Nguồn gốc của NO tại phế quản
NO trong khí thở có nguồn gốc giải phẫu chủ yếu từ biểu mô khí, phế
quản. NOS-2 là enzyme chủ yếu tham gia tổng hợp NO tại đường hô hấp. Khi
có viêm đường thở, NOS-2 được kích hoạt bởi các tế bào biểu mô đường thở
và các tế bào viêm như bạch cầu ái toan, đại thực bào, bạch cầu đa nhân…
làm tăng nồng độ NO nội sinh. Trong điều kiện sinh lý bình thường, biểu mô
phế quản sản xuất khoảng 0,05 pico lít/giây (pl/s) NO trên diện tích 1 cm 2.
Khi có phản ứng viêm, biểu mô đường thở sản sinh khoảng 7,4 pico lít/giây
trên diện tích 1 cm2. Hiện tượng tăng sinh NO có thể kéo dài từ 7-10 ngày.


12

Hình 1.3. Nguồn gốc của NO tại phế quản
1.5.2. Nguồn gốc của NO tại phế nang
Phế nang là nơi chiếm diện tích lớn nhất toàn bộ cấu trúc của phổi. NO
phế nang là kết quả cuối cùng của sự cân bằng giữa ba nguồn: NO sinh ra từ
biểu mô phế nang, NO khuếch tán ngược từ phế quản xuống phế nang, NO
khuếch tán qua hệ tuần hoàn phổi. Tăng nồng độ NO phế nang có thể do tăng
sinh tổng hợp NO tại biểu mô phế nang, giảm khuếch tán NO vào mạch máu,
khuếch tán ngược của NO từ mao mạch phổi vào trong phế nang.