NGHIÊN cứu kết QUẢ THỤ TINH ỐNG NGHIỆM ở BỆNH NHÂN có hội CHỨNG BUỒNG TRỨNG đa NANG tại BỆNH VIỆN PHỤ sản TRUNG ƯƠNG 2017 2018

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN PHNG LAN

NGHIÊN CứU KếT QUả THụ TINH ốNG NGHIệM
ở BệNH NHÂN Có HộI CHứNG BUồNG TRứNG
ĐA NANG
TạI BệNH VIệN PHụ SảN TRUNG ƯƠNG 20172018
Chuyờn ngnh

: Sn ph khoa

Mó s

: 60720131

CNG LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
PGS.TS. NGUYN XUN HI


HÀ NỘI - 2019
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
HCBTĐN

: Hội chứng buồng trứng đa nang

TTTON

: Thụ tinh trong ống nghiệm


MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNG


4

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) được dich từ tiếng Anh
“Polycystic ovary syndrome”, viết tắt là PCOS. Đây là một rối loạn nội tiết
phức tạp ảnh hưởng đến 6 - 10% phụ nữ trong độ tuổi sinh sản [1]. Người
mắc HCBTĐN có nhiều biểu hiện lâm sàng khác nhau, quan trọng nhất bao
gồm rối loạn phóng noãn, các dấu hiệu cường androgen và hình ảnh buồng
trứng đa nang trên siêu âm. Các biểu hiện thay đổi rất nhiều giữa các cá thể,
chủng tộc và vùng miền khác nhau. Trên từng cá thể, biểu hiện của HCBTĐN
cũng có thể thay đổi tùy theo các giai đoạn khác nhau của cuộc sống.
Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) được phát hiện và mô tả
lần đầu tiên vào năm 1935 bởi hai bác sỹ phụ khoa người Mỹ là Ivring F.Stein
và Micheal L.Leventhal, nhưng cho đến những năm gần đây vẫn chưa có hiểu
biết đầy đủ từ nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh đến các phương pháp điều trị
trong lĩnh vực hiếm muộn. [2]
Năm 2003, Hội sinh sản người và nội tiết châu Âu cùng với Hội Y học
sinh sản Hoa Kỳ (ESHRE/ASRM) tổ chức Hội nghị đồng thuận tại Rotterdam
(Hà Lan) thống nhất đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán. Năm 2007 Hội nghị đồng

thuận tổ chức tại Thessaloniki (Hy Lạp) và năm 2010 là Hội nghị đồng thuận
tổ chức tại Amsterdam (Hà Lan) thống nhất chiến lược điều trị cho các vấn
đề sức khỏe liên quan đến HCBTĐ [3], [4].
Các phương pháp điều trị vô sinh do HCBTĐN hiện nay, lựa chọn đầu
tay là gây phóng noãn bằng Clomiphen Citrat (CC), gây phóng noãn bằng
Gonadotropin hay nội soi đốt điểm buồng trứng. Thụ tinh trong ống nghiệm
(TTTON) là lựa chọn hàng thứ 3 sau khi thất bại với CC, gonadotropin hay
đốt điểm buồng trứng, hoặc người bệnh có yếu tố vô sinh khác kèm theo như


5

tắc vòi tử cung(TC), tinh trùng yếu… [5]. Theo tổng quan tài liệu, tại Việt
Nam chưa có tác giả nào nghiên cứu kết quả TTTON ở nhóm đối tượng này.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Kết quả thụ tinh ống nghiệm
trên bệnh nhân có hội chứng buồng trứng đa nang tại bênh viện Phụ Sản
Trung Ương” với 2 mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh nhân có hội
chứng buồng trứng đa nang
2. Đánh giá kết quả thụ tinh ống nghiệm trên bệnh nhân có hội
chứng buồng trứng đa nang tại BVPSTƯ


6

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Thụ tinh trong ống nghiệm
1.1.1. Đại cương
Năm 1978, em bé đầu tiên ra đời bằng phương pháp TTTON tại Anh, từ
đó đến nay có khoảng 8 triệu trẻ em ra đời tử TTTON. Tỉ lệ thành công của

phương pháp TTTON khoảng 45%.
Ở Việt Nam, tuy đi sau thế giới 20 năm những lĩnh vực hỗ trợ sinh sản
(HTSS) đã gặt hái được nhiều thành công đã đem lại niềm hạnh phúc trọn ven
đến với các cặp vợ chồng vô sinh. Mỗi năm ở nước ta có khoảng 1% trẻ em
mới sinh ra bằng phương pháp TTTON. Tỉ lệ thành công của phương pháp
TTTON tại BVPSTW năm 2015 là 46.9%(Bùi Văn Hiếu, 2017). [6]
1.1.2. Các chỉ định
- Vô sinh do vòi tử cung
- Vô sinh do chồng
- Lạc nội mạc tử cung. Vô sinh do rối loạn phóng noãn
-

Vô sinh không rõ nguyên nhân

-

Vô sinh do miễn dịch

- Thụ tinh nhân tạo thất bại
- Hiến noãn và hiến phôi
- Mang thai hộ
1.1.3. Chống chỉ định TTTON
- Vợ hoặc chồng (người cho noãn, mang thai hộ) có HIV (+)
- Vợ (người cho noãn, mang thai hộ) có các bệnh lý nội khoa có thể nguy
hiểm đến tính mạng khi kích thích buồng trứng hay khi có thai.
- Vợ hoặc chồng bị các bệnh lý di truyền có thể truyền cho con. Tuy nhiên
hiện nay chống chỉ định này chỉ còn mang tính tương đối do đã có phương pháp


7

chẩn đoán di truyền tiền làm tổ (PGD) có thể phát hiện được sớm những bất
thường về di truyền của phôi trước khi chuyển vào buồng tử cung
1.1.4. Kích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm
1.1.4.1.Nguyên lý của kích thích buồng trứng
Nguyên lý của sự kích thích buồng trứng là dùng FSH ngoại sinh hay nội
sinh nhằm tác động vào quá trình phát triển của nang noãn nhằm [7]
- Gia tăng số lượng các nang noãn nhỏ phát triển tới giai đoạn trưởng thành
- Vượt qua các giai đoạn chọn lọc, vượt trội của các nang noãn
- Giảm đi sự thoái hóa của các nang noãn và vì thế có nhiều các nang
noãn phát triển đến giai đoạn trưởng thành.
- Nội mạc tử cung được chuẩn bị tốt với estradiol được chế tiết ra từ các
nang noãn, thuận lợi cho quá trình làm tổ của phôi.
Cơ sơ khoa học và nguyên lý của kích thích buồng trứng trong các chu kỳ hỗ
trợ sinh sản được hiểu biết thông qua các khái niệm “ ngưỡng FSH”, “ trần LH”
và sự tác động của FSH-LH theo cơ chế “hai tế bào-hai Gonadotropin”.
• “Ngưỡng” FSH (FSH threshold)
FSH có vai trò quan trọng trong quá trình chiêu mộ thứ cấp, chọn lọc và
vượt trội của nang noãn. Ngưỡng FSH là lượng FSH cần cho sự phát triển
của nang noãn.Ngưỡng FSH cho các nang noãn khác nhau là khác nhau, cho
nên nếu muốn có nhiều nang noãn phát triển, cần cung cấp lượng FSH vượt
qua giá trị ngưỡng của các nang noãn kém nhậy cảm nhất với FSH. Từ khái
niệm về giá trị ngưỡng FSH, việc tăng cung cấp FSH trong giai đoạn sớm
của chu kỳ là yếu tố tiên quyết cho quá trình chiêu mộ nang noãn. Duy trì
hàm lượng FSH ở trên ngưỡng của các nang vượt trội cho đến giai đoạn
nang noãn trưởng thành sẽ tạo điều kiện cho nhiều nang noãn cùng phát triển
và vượt trội, là yếu tố quan trọng của kích thích buồng trứng có kiểm soát [8]
• “Trần” LH (LH ceiling)
Các thụ thể của LH có mặt ở trên các tế bào vỏ và xuất hiện ở cả trên tế
bào hạt được kích thích đầy đủ bởi FSH.LH có vai trò trong việc tổng hợp

8

estrogen, duy trì sự vượt trội của nang noãn, làm trưởng thành hoàn toàn nang
noãn và gây phóng noãn. Tuy nhiên LH cần ở dưới một giá trị trần nhất định
vì khi LH tăng quá cao, vượt qua giá trị trần thì sẽ làm giảm sự tăng trưởng
của nang noãn và khởi phát quá trình thoái hóa các nang noãn nhỏ (không
vượt trội được nữa) và hoàng thể hóa sớm các nang noãn vượt trội (trước thời
điểm các nang này trưởng thành hoàn toàn và phóng noãn). Các nang noãn
trưởng thành càng đề kháng nhiều hơn với LH (giá trị trần cao hơn so với các
nang noãn nhỏ). Vì vậy, trong quá trình kích thích buồng trứng, nồng độ LH
không nên vượt quá giá trị trần của nang noãn trưởng thành nhất [8]
• Thuyết hai tế bào, hai gonadotropins trong kích thích buồng trứng
(two cells, two gonadotropins)
Hai tế bào là tế bào hạt và tế bào vỏ.Hai gonadotropins là FSH và LH.
Vào đầu chu kỳ, nồng độ FSH tăng dần sẽ gắn vào các thụ thể của nó trên tế
bào hạt, khởi động tiến trình chọn lọc và phát triển của các nang thứ cấp,
đồng thời hoạt hóa enzyme tạo vòng thơm (aromatase enzyme). Trong quá
trình phát triển, LH do tuyến yên tiết ra sẽ gắn với các thụ thể của nó trên tế
bào vỏ, kích thích tế bào vỏ của nang sản xuất androgen. Androgen được vận
chuyển qua tế bào hạt, và được enzyme aromatase của tế bào hạt thơm hóa
thành estrogen. Estrogen sẽ khởi phát đỉnh LH làm cho noãn trưởng thành, để
gây phóng noãn và phát triển hoàng thể [8]
1.1.4.2. Phác đồ GnRH agonist + gonadotropin
Sử dụng FSH để kích thích sự phát triển của nang noãn. Sử dụng GnRH
để ngăn ngừa sự xuất hiện đỉnh LH sớm, làm tang số noãn thu đượctrong một
chu kì và tỉ lệ noãn trưởng thành cao. Có 2 phác đồ kích thích buồng trứng
phổ biến là phác đồ dài và phác đồ ngắn
• Phác đồ dài (long protocol, down-regulation protocol):

Thường được chỉ định cho những bệnh nhân tiên lượng có buồng trứng
đáp ứng bình thường. GnRH agonist (chất động vận) được sử dụng từ ngày


9

đầu của chu kỳ kinh hoặc vào giữa pha hoàng thể (ngày 21) trong khoảng thời
gian từ 12-14 ngày nhằm mục đích ức chế hoàn toàn tuyến yên. Các nghiên
cứu cho thấy nếu dùng GnRH agonist bắt đầu từ giữa pha hoàng thể thì tỷ lệ
hình thành nang cơ năng thấp hơn, ức chế tuyến yên tốt hơn và tỉ lệ có thai
cũng cao hơn so với dùng agonist từ đầu chu kỳ. Đánh giá tuyến yên bị ức chế
hoàn toàn khi xét nghiệm nồng độ E2 < 50pg/L, LH < 5 IU/L, nếu tuyến yên
chưa bị ức chế hoàn toàn thì có thể duy trì tiếp GnRH agonist. Sau khi tuyến
yên bị ức chế sẽ bắt đầu chuyển sang sử dụng FSH để kích thích buồng trứng.
Liều FSH khởi đầu tùy thuộc vào đáp ứng của buồng trứng của từng bệnh
nhân cụ thể (đánh giá qua các yếu tố tuổi, cân nặng hay BMI, nồng độ FSH đầu
chu kỳ, số lượng nang thứ cấp, AMH). Điều chỉnh liều FSH tùy thuộc vào số
lượng nang phát triển và nồng độ E2 (thường được định lượng vào ngày 7 tính
từ khi bắt đầu kích thích buồng trứng với FSH). Đến khi có ít nhất 3 nang lớn
nhất có đường kính ≥ 18mm thì sử dụng hCG để kích thích sự trưởng thành của
noãn. Chọc hút noãn được thực hiện 34-36 giờ sau tiêm hCG. Chuyển phôi vào
ngày 2 hoặc ngày 3 [9].Đây là phác đồ được sử dụng nhiều nhất tại các trung
tâm hỗ trợ sinh sản. Theo Nguyễn Xuân Huy, tỷ lệ phác đồ dài ở các chu kỳ
IVF tại Bệnh viện Phụ sản Trung Ương năm 2003 chiếm 85,7% và tỷ lệ có thai
lâm sàng trong phác đồ dài là 34,8% [10]
•

Phác đồ ngắn (short protocol, flare-up protocol):
GnRH agonist được sử dụng đồng thời với FSH từ ngày 2 của chu kì

kinh, Theo dõi sự phát triển nang noãn, hút noãn, chuyển phôi như phác đồ
dài. Phác đồ này thường áp dụng cho bệnh nhân có nguy cơ đáp ứng kém với
kích thích buồng trứng
1.1.4.3.Phác đồ Antagonist kích thích buồng trứng trong TTTON
Khi sử dụng GnRH antagonist, tuyến yên sẽ bị ức chế bài tiết LH và FSH
trong vòng 8 giờ. Sử dụngGnRH antagonist trong pha nang noãn sẽ ức chế


10

tuyến yên bài tiết LH tránh hiện tượng xuất hiện đỉnh LH sớm. FSH được cho
từ ngày 2 đến ngày 4 của chu kỳ. Liều FSH khởi đầu phụ thuộc vào các yếu tố
tiên lượng dự trữ và đáp ứng của buồng trứng (tuổi, nội tiết cơ bản, AFC, BMI,
AMH). Bổ sung GnRH antagonist: Trên lâm sàng có thể sử dụng hai phác đồ là
phác đồ dùng đa liều và phác đồ dùng đơn liều. Trong phác đồ đa liều GnRH
antagonist dùng liều 0,25mg tiêm hằng ngày vào giữa pha nang noãn (ngày thứ
6-7). Còn trong phác đồ đơn liều, antagonist dùng 3mg liều duy nhất vào thời
điểm có nhiều khả năng xuất hiện đỉnh LH nhất. Thời điểm sử dụng antagonist
có thể cố định (ngày thứ 6 chu kỳ với phác đồ đa liều và ngày thứ 7 với phác
đồ đơn liều) hoặc khi siêu âm có ít nhất 1 nang ≥ 14mm (nang vượt trội) thì bắt
đầu dùng antagonist. Theo dõi sự phát triển của nang noãn trên siêu âm và định
lượng nội tiết LH, E2. Điều chỉnh lượng FSH tùy thuộc vào số lượng nang phát
triển và nồng độ E2.hCGđược cho khi có ít nhất 2 nang có đường kính ≥17mm.
Chọc hút noãn được thực hiện 34-36 giờ sau hCG [9], [7], [11]
Phác đồ antagonist có nhiều lợi điểm như: giảm liều gonadotropins sử
dụng, giảm thời gian dùng thuốc, kích thích giống với chu kỳ sinh lý bình
thường nên làm giảm hình thành nang chức năng, giảm nồng độ E2 và giảm
nguy cơ quá kích buồng trứng, giảm số chu kỳ bị hủy do quá kích.Đa số các
nghiên cứu trong các phân tích gộp không cho thấy sự khác biệt về các tỷ lệ
nang noãn trưởng thành, noãn thu được, số phôi được chuyển, tỷ lệ chu kỳ

phải hủy và tỷ lệ có thai lâm sàng, tỷ lệ thai tiến triển, tỷ lệ sẩy thai, tỷ lệ sơ
sinh sống tính trên tổng số các trường hợp có thai lâm sàng ở phác đồ
antagonist so với phác đồ dài agonist [12]. Các nghiên cứu trong từng nhóm
đối tượng cụ thể cũng cho những kết quả ủng hộ việc sử dụng phác đồ
antagonist.Tuy nhiên, cũng có những kết quả bất lợi đã được công bố khi sử
dụng phác đồ này, đó là: giảm số lượng nang noãn thu được, giảm tỷ lệ có thai
lâm sàng, giảm tỷ lệ sơ sinh sống và tăng nguy cơ sẩy thai sớm [11], [13]


11

1.1.5. Chu kì thụ tinh trong ống nghiệm:
• Dùng thuốc kích thích buồng trứng
• Theo dõi nang noãn phát triển bằng siêu âm và xét nghiệm nồng độ nội
•
•
•
•
•
•

tiết tố
Trưởng thành noãn hoàn toàn
Chọc hút trứng qua đường âm đạo
Thụ tinh
Chuyển phôi vào buồng tử cung
Hỗ trợ hoàng thể
Xét nghiệm thử thai và hỗ trợ thai giai đoạn sớm

1.1.6. Kết quả không mong muốn trong TTTON

1.1.6.1. Chửa đa thai
Đa thai là nguy cơ cao nhất của TTTON. Các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản
làm tăng tỷ lệ đa thai lên 10 lần so với chu kỳ tự nhiên. Một điều nghịch lý là
tỷ lệ đa thai phụ thuộc vào số phôi chuyển nhưng số phôi chuyển càng
nhiềuthì tỷ lệ có thai lâm sàng càng cao. Người càng trẻ thì tỷ lệ đa thai càng
cao. Ở nhóm tuổi dưới 35, tỷ lệ song thai có thể tới 40% khi chuyển 2 phôi.
Theo điều tra liên bang của Trung tâm kiểm soát bệnh tật Hoa Kỳ
(CDC), tại Mỹ năm 2009 thì tỷ lệ đa thai tính chung chiếm 47% trong tổng số
trẻ được sinh từ các chu kỳ hỗ trợ sinh sản, so với 3% ở quần thể chung [14].
Để giảm tỷ lệ đa thaicần giảm số phôi chuyển vào buồng tử cung và
giảm thiểu thai (với đa thai từ 3 thai trở lên).
1.1.6.2. Thai ngoài tử cung
Tỷ lệ thai ngoài tử cung của các chu kỳ hỗ trợ sinh sản cao hơn so với bình
thường (4-5% so với 1-2%). Nguy cơ bị thai ngoài tử cung sau thụ tinh trong
ống nghiệm tăng lên ở các bệnh nhân có tiền sử tắc vòi tử cung, phẫu thuật
vùng chậu đặc biệt phẫu thuật lạc nội mạc tử cung, tiền sử chửa ngoài tử cung
1.1.6.3. Quá kích buồng trứng
QKBT là một trong những biến chứng nghiêm trọng nhất của KTBT.
Theo y văn tỷ lệ QKBT trong các chu kỳ HTSScó thể tới 30%.


12

1.1.7. Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả kích thích buồng trứng và TTTON
1.1.7.1.Tuổi
Các nghiên cứu đều cho thấy tỷ lệ có thai giảm khi tuổi của người vợ
tăng lên vì tuổi là một yếu tố tiên lượng dữ trữ buồng trứng và hơn thế nữa,
tuổi là yếu tố liên quan đến chất lượng nang noãn. Ngoài ra, tuổi cao của
người vợ còn liên quan đến sự gia tăng tỷ lệ sẩy thai và các dị tật bẩm sinh
1.1.7.2. FSH ngày 3 của chu kì

Nồng độ FSH đầu chu kỳ liên quan đến đáp ứng của buồng trứng và
người ta cũng ghi nhận nồng độ FSH tăng lên cùng với tuổi của người phụ nữ.
Nồng độ FSH ngày 3 dưới 10mIU/L là bình thường, từ 10-15 mIU/L là
giá trị giới hạn. Khi nồng độ FSH ngày 3 trên 15mIU/L là bất thường và giảm
dự trữ buồng trứng [15]
1.1.7.3. Số nang thứ cấp (AFC)
Số lượng nang noãn thứ cấp được đánh giá bằng siêu âm đầu dò âm đạo
từ ngày 2-4 của chu kỳ kinh. Các nghiên cứu đều đưa ra nhận định rằng AFC
có ý nghĩa tiên lượng đáp ứng của buồng trứng vì AFC thấp dự báo số nang
noãn thu được ít và nguy cơ phải hủy chu kỳ cao, thời gian và tổng liều lượng
Gonadotropins nhiều hơn các trường hợp có AFC ở mức bình thường. Các bệnh
nhân có số nang thứ cấp < 4 nang thì tỷ lệ hủy bỏ chu kỳ cao hơn so với những
bệnh có trên 4 nang thứ cấp (41% so với 6,4%), tỷ lệ có thai thấp hơn trong
TTTON.Cùng với AMH, AFC giúp tiên lượng QKBT. Nguy cơ quá kích trung
bình và nặng là 2,2% khi AFC < 24, tăng lên 8,6% với AFC ≥ 24. [16]
Tuy nhiên cũng như nồng độ FSH cơ bản, AFC không có ý nghĩa trong
việc tiên lượng chất lượng phôi, tỷ lệ làm tổ, có thai lâm sàng và tỷ lệ sơ sinh
sống do AFC không có ý nghĩa xác định chất lượng nang noãn.
1.1.7.4. Anti- Mullerian hormone (AMH)


13

AMH là một glycoprotein của buồng trứng được sản xuất từ các tế bào
hạt của nang noãn sơ cấp, tiền hốc và có hốc ở giai đoạn sớm nhưng không có
ở các nang noãn thoái hóa hay đang phát triển. Nồng độ AMH được ghi nhận
không thay đổi trong chu kỳ kinh nguyệt, khi người phụ nữ mang thai, đang
điều trị với GnRH đồng vận hay dùng thuốc tránh thai ngắn hạn. Vì vậyngười
bệnh có thể thực hiện xét nghiệm AMH ở bất kỳ thời điểm nào.
Gần đây vai trò của AMH trong dự đoán đáp ứng của buồng trứng được

nghiên cứu bởi nhiều tác giả.Tuy nhiên ngưỡng dự báo đáp ứng kém và
QKBT của AMH rất khác nhau ở các nghiên cứu này.Theo Vương Thị Ngọc
Lan và cs, ngưỡng dự báo của AMH với đáp ứng kém là 1,51ng/ml và với đáp
ứng cao là 3,97ng/ml. [17]
1.1.7.5. Inbihin B
1.1.7.6. Độ dày và dạng niêm mạc tử cung ngày chuyển phôi
Độ dày và dạng của niêm mạc tử cung ngày cho hCG có ý nghĩa tiên
lượng khả năng làm tổ và có thai. Theo Nguyễn Thị Thu Phương (2006), tỷ lệ
có thai lâm sàng ở nhóm có độ dày nội mạc TC > 10mm cao hơn gấp 2,24 lần
so với nhóm có độ dày nội mạc tử cung < 10mm (p<0,01) [18]
1.1.7.7. Chất lượng phôi: Chất lượng phôi khi chuyển là yếu tố quan trọng
quyết định sự thành công của các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản. Các chứng cứ đều
cho thấy tỷ lệ có thai giảm khi chất lượng phôi chuyển giảm.
1.2.

Hội chứng buồng trứng đa nang
Hội chứng buồng trứng đa nang là một rối loạn nội tiết thường gặp ở

phụ nữ độ tuổi sinh sản. Hiện nay đã có sự thống nhất trong tiêu chẩn chẩn
đoán và chiến lược điều trị hiếm muộn cho bệnh nhân buồng trứng đa nang.
1.2.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
HCBTĐN là một biểu hiện rối loạn chức năng buồng trứng. Bệnh nhân
có HCBTĐN có nhiều biểu hiện lâm sang khác nhau, quan trọng nhất bao


14

gồm rối loạn phóng noãn, các dấu hiệu cường androgen và hình ảnh buồng
trứng đa nang trên siêu âm. Các biểu hiện lâm sàng thay đổi rất nhiều ở từng
các thể, chủng tộc và vùng miền khác nhau.

1.2.1.1. Đặc điểm lâm sàng:
• Rối loạn kinh nguyệt: Thường biểu hiện theo kiểu kinh thưa (chu kỳ
kinh nguyệt > 35 ngày hay có kinh < 8 lần/năm) hay vô kinh (không có
kinh>6 tháng). Rối loạn kinh nguyệt xảy ra ở 79% bệnh nhận có
HCBTĐN, trong đó kinh thưa chiếm 71% và 8% là vô kinh. [5]
• Các biểu hiện của cường androgen:
Cường androgen trong HCBTĐN được chẩn đoán dựa trên các triệu
chứng lâm sang và cận lâm sàng sau khi đã loại trừ các rối loạn có liên quan.
- Rậm lông: là một chỉ điểm lâm sàng chính của cường androgen. Biểu
hiện rậm lông có thể ở một hoặc nhiều vị trí: ria mép, lông chân kiểu nam,
tay, lông mu mọc lên phía rốn, lông ngực, lông ở lưng hay vai, mọc râu...Đa
số các tác giả sử dụng thang điểm Ferriman-Gallwey cải tiến để đánh giá
tình trạng rậm lông của người bệnh [5]. Theo Nguyễn Thị Mai Anh (2001) tỷ
lệ rậm lông gặp ở 88,9% các trường hợp [19] Tuy nhiên đánh giá mức độ
rậm lông trên lâm sàng còn gặp nhiều khó khăn và mang tính chủ quan nên
việc định lượng nồng độ một số nội tiết để xác định tình trạng cường
androgen là cần thiết [3], [20]
Hói đầu kiểu nam giới cũng là một chỉ điểm của cường androgen nhưng
được nghiên cứu ít hơn các dầu hiệu khác. Ngoài ra, hói đầu có vè không đủ
mạnh để chẩn đoán cường androgen ngoại trừ ở người bệnh có rối loạn phóng
noãn. Ở Việt Nam, theo Trần Thị Ngọc Hà và cs (2007), hói đầu kiểu nam
giới chiếm 0%. [21]
Mụn trứng cá: được xem là một dấu hiệu của dấu hiệu của cường
androgen, mạc dù trong các nghiên cứu, tần suất chính xác của cường


15

androgen ở những bệnh nhân có mụn trứng cá là rất khác nhau, chủ yếu do
chưa có sự thống nhất về các đánh giá mụn trứng cá. Một số nghiêm cứu cho

thấy tỉ lệ xuất hiện mụn trứng cá xảy ra ở khoảng 39- 50% [22], [23]
Béo phì: Biểu hiện này thường được đề cập ở người mắc HCBTĐN, nhất
là ở khu vực Châu Âu và Mỹ.Ngược lại béo phì rất ít xẩy ra trong người bệnh
HCBTĐN Việt Nam. Béo phì ở người bị HCBTĐN thường theo kiểu trung
tâm, được đánh giá bằng cách sử dụng chỉ số khối cơ thể (BMI), chỉ số vòng
bụng hay tỉ số eo hông (Waist-hip ratio) [5]. Béo phì có thể chiếm tới 30-50%
phụ nữ có BTĐN [20],. Nghiên cứu tại Việt Nam (Nguyễn Thị Mai Anh,
2001) thì tỷ lệ béo phì chỉ chiếm tỷ lệ rất thấp 5,6% [19]. Nhiều nghiên cứu
khác cho thấy chỉ số BMI > 23 kg/m² xảy ra trong khoảng 9-20% người bệnh
[24], [22], [23]. Đa số người bệnh HCBTĐN Việt Nam thuộc dạng trung bình
hay gầy với BMI trung bình là 20,7 ± 2,3 [24]. Tỷ số eo hông trung bình là
0,82 ±0,05 [23]. Người ta cũng nhận thấy rằng cân nặng có vai trò quan trọng
trong thúc đẩy các triệu chứng của HCBTĐN biểu hiện trên lâm sàng. Kiểm soát
cân nặng có thể giúp cải thiện tiên lượng của HCBTĐN [20].
1.2.1.2. Cận lâm sàng
Biểu hiện cận lâm sàng của cường androgen: Chẩn đoán cường androgen
trên cận lâm sàng được thực hiện bằng cách định lượng testosterone trong
máu. Định lượng testosterone toàn phần có độ nhạy kém trong chẩn đoán
cường androgen. Định lượng testosterone tự do có giá trị dự báo cao hơn
nhưng có nhiều khó khăn trong phương pháp định lượng trực tiếp testosterone
tự do. Do đó hiện nay chỉ số testosterone tự do (FTI) được khuyến cáo sử
dụng để chẩn đoán cường androgen. Ở Việt Nam trong đa số các nghiên cứu,
chẩn đoán cường androhen thực hiện bằng định lượng testosterone toàn phần.
Tỉ lệ người bệnh có tăng testosterone toàn phần (> 3,5nmol/l) dao động 3545,5% [21], [24], [22]. Chỉ có một nghiên cứu sử dụng chỉ số FTI như là chỉ


16

điểm của cường androgen trên cận lâm sàng cho thấy tỉ lệ người bệnh có tăng
FTI (> 5,9) là 60,9% (Giang Quỳnh Như và cs, 2007) [25]

• Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm:
Có sự hiện diện của ≥12 nang noãn có kích thước 2-9mm trên một mặt
cắt và/hay tăng thể tích buồng trứng (> 10ml). Ngưỡng này cho phép chẩn
đoán HCBTĐN với độ nhạy và độ đặc hiệu tốt nhất (độ đặc hiệu là 99% và độ
nhạy 75% [26]
Tuy nhiên khi đánh giá hình ảnh BTĐN cần lưu ý: [27]
+ Đặc điểm phân bố của các nang ở vùng ngoại vi của buồng trứng, tăng
thể tích và độ dày trên siêu âm của mô đệm buồng trứng không còn được
quan tâm như trước đây. Chỉ có một buồng trứng thỏa mãn yêu cầu cũng đủ
để chẩn đoán hình ảnh BTĐN.
+ Người phụ nữ không sử dụng thuốc tránh thai, thuốc kích thích buồng
trứng 3 tháng trước đó.
+ Nếu có một nang > 10mm trên buồng trứng, thực hiện siêu âm lại vào
chu kỳ sau.
Thời điểm siêu âm vào ngày 3-5 ở những người phụ nữ có chu kỳ kinh
đều. Những phụ nữ có kinh thưa hay vô kinh có thể được siêu âm ở bất kỳ
thời điểm nào hay vào ngày 3-5 sau khi gây ra máu âm đạo bằng progestin.

+Thể tích buồng trứng được tính = 0,5x chiều dài x chiều rộng x độ dày).


17

Hình 1.1. Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm
1.2.1.3. Một số vấn đề khác của buồng trứng đa nang [5]
• Kháng Insulin
Kháng insulin có liên quan với những bất thường sinh sản ở phụ nữ
HCBTĐN. Kháng insulin được định nghĩa là tình trạng giảm sử dụng glucose
qua trung gian insulin. Tuy nhiên, chẩn đoán tình trạng kháng insulin vẫn còn
gặp nhiều khó khăn về mặt phương pháp và hơn nữa, giá trị của dấu hiệu này

trong thực hành lâm sàng vẫn còn nhiều bàn cãi. Ngoài ra, các chuyên gia đã
đề nghị không cần sàng lọc tình trạng kháng insulin trong dân số chung cũng
như trong dân số có nguy cơ cao vì dấu hiệu này ít có giá trị trong tiên đoán
các biến cố lâm sàng (American Diabetic Association, 1998).
Tần suất giảm dung nạp đường và đái tháo đường type II khá cao ở
người bệnh bị HCBTĐN có béo phì, do đó, khuyến cáo chỉ cần thực hiện test
dung nạp đường huyết 75g ở những người bệnh HCBTĐN có béo phì.


18

Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng chuyển hóa ở phụ nữ HCBTĐN (có 3
trong 5 tiêu chuẩn)
Yếu tố nguy cơ
1. Béo phì ở bụng (đo vòng eo)

Ngưỡng bất thường
>80cm

2. Triglycerides

≥150 mg/dL

3. HDL–C

<50 mg/dL

4. Huyết áp

≥130 / ≥85

5. Đường huyết lúc đói và

110-126 mg/dL và/ hay

2 giờ sau làm test dung nạp đường
glucose sau 2 giờ 140-199 mg/dL
• Tăng Luteinizing Hormone (LH)
Nồng độ tuyệt đối LH trong máu và tỉ số LH/FSH tăng đáng kể trong
phụ nữ có HCBTĐN. Điều này do tăng tần số và biên độ của xung LH. Tuy
nhiên, nồng độ LH trong máu có thể bị thay đổi do hiện tượng phóng noãn
thỉnh thoảng có xảy ra (khi đó, phóng noãn sẽ làm giảm nồng độ LH tạm
thời), bởi BMI (nồng độ LH thường cao hơn ở người mắc HCBTĐN và gầy)
và loại xét nghiệm được sử dụng để định lượng LH. Ngoài ra, sự ảnh hưởng
của LH trên khả năng sinh sản vẫn còn bàn cãi. Do đó, các chuyên gia đề nghị
không cần đưa định lượng LH vào tiêu chuẩn chẩn đoán HCBTĐN.
1.2.2. Tiêu chuẩn chuẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang:
Theo đồng thuận của ESHRE/ASRM tại Rotterdam (2003), thì HCBTĐN
được chẩn đoán khi người bệnh có ít nhất 2 trong 3 tiêu chuẩn sau [3]:
- Rối loạn phóng noãn hay không phóng noãn.
- Cường androgen được chẩn đoán bằng các dấu hiệu lâm sàng và/hay
cận lâm sàng.
- Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm.
1.3.

Điều trị hiếm muộn cho bệnh nhân có hội chứng buồng trứng đa
nang [28]

1.3.1. Chiến lược điều trị chung

19

Có thể chia người bệnh HCBTĐN thành 2 nhóm, nhóm có hiếm muộn và
nhóm không có hiếm muộn.Điều trị hiếm muộn cho người bệnhHCBTĐN chú
trọng đến các biện pháp gây phóng noãn.Điều trị cho nhóm không hiếm muộn
tập trung vào triệu chứng chính mà người bệnh than phiền [5], [27]
1.3.2. Điều trị hiếm muộn cho phụ nữ mong muốn có thai
Đối với nhóm người bệnh mong muốn có thai, điều trị chủ yếu là gây
phóng noãn sao cho càng gần với tình trạng sinh lý càng tốt, nghĩa là gây
phóng đơn noãn để tránh các nguy cơ hội chứng quá kích buồng trứng và
đa thai.
1.3.2.1. Gây phóng noãn không dùng thuốc bằng cách giảm cân
Chế độ ăn giảm năng lượng (giảm chất béo, tăng chất xơ) và tăng hoạt
động cơ thể được khuyến cáo ở những người bệnh béo phì với hy vọng cải
thiện tình trạng phóng noãn tự nhiên. Giảm cân 5% trọng lượng cơ thể có thể
có ý nghĩa lâm sàng. [29]
1.3.2.2. Clomiphene citrate (CC)
Clomiphene citrate là lựa chọn đầu tay cho những phụ nữ HCBTĐN
hiếm muộn, không có các yếu tố đi kèm khác như bất thường tinh trùng hay
tổn thương, tắc ống dẫn trứng. Các yếu tố chính tiên lượng kết quả điều trị với
CC là béo phì, cường androgen và tuổi của người phụ nữ. Đề kháng CC xảy
ra trong 30% các người bệnh HCBTĐN.
Liều sử dụng và thời gian điều trị
Liều đầu của CC thường là 50 mg/ngày trong 5 ngày, bắt đầu từ ngày
2-5 của chu kỳ. Liều tối đa được khuyến cáo là 150 mg/ngày, không có bằng
chứng y học cho thấy hiệu quả gây phóng noãn đạt được nếu sử dụng liều cao
hơn. Thời gian điều trị nên giới hạn tới 6 chu kỳ gây phóng noãn, không bao
giờ vượt quá 12 chu kỳ trong suốt cuộc đời sinh sản và cần có thời gian nghỉ
giữa 3 chu kỳ kích thích buồng trứng liên tục. Nếu vẫn không có kết quả, nên

20

cân nhắc sử dụng phương pháp khác gây phóng noãn như gonadotrophin hay
nội soi đốt điểm buồng trứng đa nang.
1.3.2.3. Thuốc tăng nhạy cảm insulin – metformin
Thuốc nhạy cảm insulin - metformin được sử dụng với mục đích phục
hồi phóng noãn tự nhiên do tình trạng kháng insulin được cho là có vai trò
trong việc gây không phóng noãn ở những người bệnh này. Tuy nhiên, theo
các phân tích gộp, tỉ lệ phóng noãn và có thai của nhóm người bệnh sử dụng
metformin không khác biệt so với nhóm dùng giả dược (Lord và cs., 2003;
Tang và cs., 2010) [30], [31]. Metformin dùng trước và trong chu kỳ hỗ trợ
sinh sản không làm tăng tỉ lệ có thai và tỉ lệ trẻ sinh sống, nhưng nó làm giảm
nguy cơ với hội chứng quá kích buồng trứng và sảy thai [32]
Kháng insulin và rối loạn dung nạp đường thường xảy ra ở các người
bệnh béo phì. Do đó, metformin được khuyến cáo sử dụng cho các người
bệnh HCBTĐN béo phì và có kết quả test dung nạp đường bất thường.
Metformin có tác dụng hỗ trợ giảm cân thông qua cơ chế tăng nhạy cảm
insulin và giảm cường androgen.
Liều dùng: Metformin 500mg, 3 lần/ngày trong 1 tháng
Metformin 500mg, 2 lần/ngày trong 6 tháng
1.3.2.4. Chất ức chế men thơm hóa
Chất ức chế men thơm hóa, chủ yếu là Letrozole, chưa được công nhận
là một loại thuốc sử dụng cho kích thích rụng trứng và cho những người mắc
HCBTĐN. Do đó, loại thuốc này không nên được sử dụng như lựa chọn đầu
tay cho những người bệnh vô sinh có HCBTĐN. Sự an toàn của thuốc cho
thai chưa được chứng minh.
1.3.2.5. Gây phóng noãn bằng gonadotropin
Gây phóng noãn với gonadotrophin được xem là lựa chọn thứ hai sau

CC ở những người bệnh thất bại với CC.


21

Phác đồ gây phóng noãn sử dụng gonadotrophin
Phác đồ tăng liều dần (Step-up protocol): Nguyên lý của phác đồ này là
sử dụng liều đầu FSH rất thấp, sau đó tăng dần để đạt được nồng độ ngưỡng
FSH vừa đủ gây sự phát triển đơn noãn. Liều đầu FSH sử dụng được khuyến
cáo từ 37,5-50 IU/ngày trong 14 ngày (Alsina và cs., 2003; Leader và cs.,
2006) [33], [34]. Liều điều chỉnh bằng một nửa liều đang sử dụng, nghĩa là từ
25-37,5 IU/ngày trong 5 ngày. Ở người Việt Nam có BMI thấp, liều đầu có
thể giảm xuống ở mức 25 IU/ngày và liều điều chỉnh là 25 IU/ngày (Vương
Thị Ngọc Lan và cs., 2009) [24].
1.3.2.6. Nội soi đốt điểm buồng trứng đa nang
Nội soi đốt điểm BTĐN cũng là chọn lựa hàng thứ hai cho những
người bệnh kháng CC. Các kỹ thuật mổ nội soi khác như xẻ dọc buồng trứng
hay cắt góc buồng trứng không được khuyến cáo sử dụng cho người mắc
HCBTĐN do nguy cơ suy buồng trứng và dính sau mổ cao. Do đó, chỉ có một
chỉ định chính của đốt điểm BTĐN là những người bệnh vô sinh kháng CC.
Đốt điểm BTĐN không được chỉ định cho các người bệnh không đáp ứng hay
đáp ứng quá nhiều với gonadotrophin. Ngoài ra, đốt điểm BTĐN cũng không
được chỉ định cho các nguyên nhân ngoài vô sinh, ví dụ như để điều trị rối
loạn kinh nguyệt hay cường androgen vì hiệu quả chưa rõ ràng và các nguy cơ
của phẫu thuật này như dính hay suy buồng trứng sau mổ.
Cách thực hiện
Nội soi đốt điểm BTĐN có thể thực hiện bằng đốt điện hay laser.
Không có sự khác biệt về kết quả giữa 2 phương pháp đốt điểm BTĐN bằng
đốt điện hay bằng laser (Farquhar và cs., 2012) [35]. Số điểm đốt được đa số
các tác giả áp dụng là 4-10, tuy nhiên, càng đốt nhiều điểm, nguy cơ suy

buồng trứng sau mổ càng cao trong khi hiệu quả của đốt nhiều điểm hơn chưa
được chứng minh. Do đó, 4 điểm đốt được xem là đã có thể hiệu quả mà ít
biến chứng (Malkawi và cs., 2005) [36].Quy tắc “Tứ quý” được khuyến cáo


22

sử dụng trong kỹ thuật nội soi đốt điểm BTĐN: tạo 4 điểm đốt, độ sâu của
mỗi điểm đốt 4mm, sử dụng dòng điện 40w, thời gian đốt 4 giây.
Thời gian theo dõi đáp ứng của HCBTĐN sau mổ nội soi đốt điểm
buồng trứng là từ 3-6 tháng. Không có bằng chứng để khuyến cáo lặp lại đốt
điểm BTĐN, nếu thực hiện lần đầu không hiệu quả. Hiệu quả và biến chứng
của đốt điểm BTĐN phụ thuộc rất nhiều vào kỹ năng của phẫu thuật viên.
1.3.2.7. Thụ tinh trong ống nghiệm (In-Vitro Fertilization-IVF) và trưởng
thành trứng trong ống nghiệm (In-Vitro Maturation of Oocytes-IVM)
Thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) là chọn lựa hàng thứ ba sau khi
thất bại với CC, gonadotrophin hay đốt điểm BTĐN. Biến chứng quan trọng
nhất của TTTON ở người có HCBTĐN là hội chứng quá kích buồng trứng.
Phác đồ GnRH antagonist là phác đồ lựa chọn để kích thích buồng
trứng cho người mắc HCBTĐN do nguy cơ hội chứng quá kích buồng trứng
giảm hơn so với phác đồ dài sử dụng GnRH agonist [12]. Đồng thời với phác
đồ GnRH antagonist, hội chứng quá kích buồng trứng có thể được loại trừ gần
như hoàn toàn bằng cách thay thế hCG bằng GnRH agonist để khởi động
trưởng thành noãn.
Metformin liều 1500 mg/ngày, kéo dài khoảng 8 tuần trước TTTON có
thể làm giảm nguy cơ hội chứng quá kích buồng trứng [37], [38]
Trưởng thành noãn trong ống nghiệm (IVM) là kỹ thuật chọc hút lấy
noãn non từ buồng trứng không kích thích buồng trứng, nuôi cấy bên ngoài
cơ thể tạo noãn trưởng thành, sau đó cho thụ tinh với tinh trùng tạo phôi và
chuyển phôi vào buồng tử cung. Kỹ thuật này tránh được bất lợi của kích

thích buồng trứng trong TTTON ở người bị HCBTĐN và loại trừ nguy cơ hội
chứng quá kích buồng trứng. [39]
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU


23

2.1. Đối tượng nghiên cứu
Các bệnh nhân làm TTTON bằng kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương
của noãn (ICSI) tại Trung tâm hỗ trợ sinh sản, bệnh viện Phụ sản Trung Ương
trong thời gian từ tháng 01/2017 đến tháng 12/2018, phù hợp với tiêu chuẩn
lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ dưới đây.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu
- Có HCBTĐN chẩn đoán theo tiêu chuẩn của ESHRE/ASRM (2003). Người bệnh
được chẩn đoán có HCBTĐN khi có ít nhất 2 trong 3 tiêu chuẩn sau:
 Rối loạn phóng noãn hoặc không phóng noãn
 Cường androgen được chẩn đoán bằng các dấu hiệu lâm sàng
và/hay cận lâm sàng
 Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm
Cụ thể các tiêu chuẩn đánh giá rối loạn phóng noãn, cường androgen, hình
ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm được trình bày ở mục 2.4.1
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
-

Những trường hợp cho-nhận noãn
Dị dạng tử cung: Tử cung 2 sừng, tử cung đôi, tử cung nhi tính
Tử cung có nhân xơ
Tiền sử phẫu thuật ở tử cung
Lạc nội mạc tử cung

Dính tiểu khung, lao ổ bụng, ứ nước vòi tử cung
Người vợ có các bệnh lý về nội tiết, toàn thân: tăng prolactin máu; bệnh lý
tuyến thượng thận; bệnh lý tuyến giáp; đái tháo đường; bệnh lý về gan thận;
bệnh lý tim mạch.
2.1.3. Thời gian nghiên cứu : Từ 02/2019 dến 10/2020.
2.1.4. Địa điểm nghiên cứu
Trung tâm HTSS Quốc gia, bệnh viện Phụ Sản Trung Ương
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: hồi cứu, mô tả cắt ngang
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu:
Cỡ mẫu nghiên cứu được tính theo công thức:


24

N = Z 2 (1−α / 2 )

p(1 − p)
(εp) 2

N: số bệnh nhân cần lấy
Mức ý nghĩa thống kê chọn = 0,05, tra bảng được Z1-α/2 =1,96
chọn ε = 0,2
p: Theo nghiên cứu của Okohue J.E(2013 ), tie lệ có thai lâm sàng bằng
phương pháp TTTON trên bệnh nhân có HCBTĐN là 45% [40]
Thay số vào công thức trên ta tính được cỡ mẫu n= 117
Chúng tôi lấy tất cả số người bệnh được chẩn đoán xác định có
HCBTĐN trong thời gian nghiên cứu từ tháng 01/2017 đến tháng 12/2018,
thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ, cỡ mẫu tối thiểu phải lấy là 117.
2.3. Các biến số nghiên cứu

2.3.1. Các biến số về đặc điểm của đối tượng nghiên cứu
2.3.1.1. Tuổi của bệnh nhân
2.3.1.2. Chiều cao
2.3.1.3. Cân nặng
2.3.1.4. BMI: Tính bằng công thức: BMI = Cân nặng (kg)/chiều cao(m)² (kg/m²)
2.3.1.5. Đặc điểm kinh nguyệt
 Tuổi có kinh lần đầu
 Kinh thưa
 Vô kinh
 Kinh ngắn
2.3.1.6.Các triệu chứng cường Androgen trên lâm sàng
 Rậm lông
 Mụn trứng cá
 Hói đầu kiểu nam


25

2.3.1.7. Thời gian vô sinh
- Từ 1-2 năm
- Từ 3-5 năm
- Trên 5 năm
2.3.1.8. Loại vô sinh
- Vô sinh I
- Vô sinh II
2.3.1.9. Số lần IVF/ICSI đã làm
-Chưa làm lần nào
- 1 lần
- 2 lần
- > 2 lần

2.3.1.10. Chỉ định làm IVF/ICSI
- Chỉ có nguyên nhân là HCBTĐN:
+Thất bại sau KTBT với CC và IUI
+Thất bại sau KTBT với gonadotropin và IUI
+Drilling thất bại
- Có HCBTĐN và nguyên nhân vô sinh do chồng
- Có HCBTĐN và nguyên nhân vô sinh do yếu tố vòi TC
- Có HCBTĐN và nguyên nhân vô sinh khác
2.3.1.11. Kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm: Thụ tinh trong ống nghiệm
thường quy (IVF-ET), IVF/ICSI (tiêm tinh trung vào bào tương noãn.
2.3.1.12. Nội tiết tố cơ bản: Được đo vào ngày 2/3 của chu kỳ kinh
- E2
- FSH
- LH
2.3.1.13. AMH định lượng vào ngày 3 của chu kỳ