KHẢO sát sự THAY đổi một số CHỈ số HUYẾT học và MIỄN DỊCH ở BỆNH NHÂN VIÊM THẬN LUPUS được điều TRỊ BẰNG PHƯƠNG PHÁP THAY THẾ HUYẾT TƯƠNG

BỘ Y TẾ
BỆNH VIỆN BẠCH MAI

BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP CƠ SỞ

KHẢO SÁT SỰ THAY ĐỔI MỘT SỐ CHỈ SỐ HUYẾT HỌC
VÀ MIỄN DỊCH Ở BỆNH NHÂN VIÊM THẬN LUPUS
ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG PHƯƠNG PHÁP
THAY THẾ HUYẾT TƯƠNG

Chủ nhiệm đề tài : PGS.TS.Đỗ Gia Tuyển
Đơn vị thực hiện : Khoa Thận- Tiết niệu
Bệnh viện Bạch Mai

HÀ NỘI – 2017


BỘ Y TẾ
BỆNH VIỆN BẠCH MAI

BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP CƠ SỞ

KHẢO SÁT SỰ THAY ĐỔI MỘT SỐ CHỈ SỐ HUYẾT HỌC
VÀ MIỄN DỊCH Ở BỆNH NHÂN VIÊM THẬN LUPUS
ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG PHƯƠNG PHÁP
THAY THẾ HUYẾT TƯƠNG
Chủ nhiệm đề tài : PGS.TS.Đỗ Gia Tuyển
Cán bộ tham gia

: Ths.Bs.Man Thị Thu Hương
ĐDT.Đỗ Thị Lan Hương

Đơn vị thực hiện : Khoa Thận- Tiết niệu
Bệnh viện Bạch Mai

HÀ NỘI - 2017


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
SLE

Systemic Lupus Erythematosus

HCTH

Hội chứng thận hư

Anti DsDN

AAnti-double-stranded deoxyribonucleic acid

ANA

Antinuclear antibody

C3

Complement 3

C4

Complement 4

ARA

American Rheumatism Association

ACR

American College of Rheumatology

SELENA

Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National
AssessmentSLEDAI

Systemic Lupus Erythematosus

Disease Activity Index
ISN/RPSInternational Society of Nephrology/Renal Pathology Society
EULAREuropean League Against Rheumatism
BN

Bệnh nhân

TTP

Thrombotic thrombocytopenic purpura

Ig

Immunoglobulin

PHMD

Phức hợp miễn dịch

KN – KT

Kháng nguyên – kháng thể

PEX

Plasma exchange

LHT

Lọc huyết tương

VCT

Viêm cầu thận

HLA

The Human Leukocyte Antigen

CS

Costicosteroid

CYC

Cyclophosphamide

LDL

Low Density Lipoprotein

PT

Thời gian prothrombin

APTT

Activated Partial Thromboplastin Time

HC, Hb

Hồng cầu, Hemoglobin

BC, BCTT

Bạch cầu, bạch cầu đa nhân trung tính


MỤC LỤC
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC HÌNH


7

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic Lupus Erythematosus - SLE) là một bệnh
tự miễn điển hình, trong đó các tế bào và tổ chức bị tổn thương bởi sự lắng đọng các
tự kháng thể bệnh lý và phức hợp miễn dịch [1], [2]. Biểu hiện lâm sàng của bệnh
lupus ban đỏ hệ thống đa dạng do bệnh có thể gây tổn thương ở nhiều cơ quan, nội
tạng của cơ thể (da, cơ xương khớp, tim mạch, phổi, thận, thần kinh…)[3]. Tổn
thương thận rất thường gặp trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống, chiếm khoảng 40 75% số bệnh nhân và kéo theo sự gia tăng tỷ lệ tử vong [4]. Biểu hiện tổn thương
thận có ý nghĩa đặc biệt trong tiên lượng bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Chẩn đoán
xác định tổn thương thận do lupus cần dựa vào kết quả sinh thiết thận. Bệnh có thể
có những đợt cấp nặng xen kẽ những đợt bệnh ổn định dài hay ngắn. Trong những
đợt cấp, biểu hiện thận có thể là hội chứng cầu thận cấp, hội chứng thận hư
(HCTH), có hoặc không có suy thận kèm theo. Kết hợp phương pháp lọc huyết
tương và các thuốc điều trị đặc hiệu đã được chứng minh là có hiệu quả cải thiện
trong điều trị đợt cấp SLE có tổn thương thận [5].
Rối loạn về huyết học và miễn dịch dịch thể đã được chứng minh là một
trong những rối loạn bệnh học đặc trưng của SLE [6]. Một trong những rối loạn
miễn dịch quan trọng là sự xuất hiện các tự kháng thể kháng lại các thành phần
kháng nguyên nhân của cơ thể trong đó có hai kháng thể quan trọng nhất là kháng
thể kháng chuỗi kép DNA (Anti DsDNA) và kháng thể kháng nhân (ANA) [1], [2],
[3]. Giảm bổ thể C3, C4 cũng là biểu hiện rối loạn miễn dịch quan trọng có độ nhạy

và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán và tiên lượng SLE [7].
Về điều trị, trên thế giới đã có nhiều phác đồ sử dụng thuốc và/hoặc kết hợp
với kỹ thuật lọc huyết tương để điều trị đợt tiến triển nặng của bệnh SLE [8]. Thay
thế huyết tương nhằm loại bỏ nhanh chóng các yếu tố gây bệnh trong máu [5].
Hiện nay bệnh nhân SLE nhập viện tại Khoa Thận-Tiết niệu Bệnh viện Bạch
Mai thường có tổn thương thận nặng như hội chứng thận hư, suy thận cấp kéo dài
và các tổn thương các cơ quan khác kèm theo dẫn đến diễn biến bệnh nặng, đe dọa


8

tính mạng hoặc có thểdẫn đến suy thận giai đoạn cuối cần điều trị thay thế thận.
Chúng tôi đã áp dụng kỹ thuật thay thế huyết tương cho điều trị đợt tiến triển SLE
có tổn thương thận, bước đầu cho thấy kết quả giảm nhanh triệu chứng, cải thiện
tiên lượng bệnh thận. Trên thế giới cũng như ở Việt Nam, số lượng bệnh nhân viêm
thận lupus được thay thế huyết tương thấp hơn các bệnh khác. Tuy nhiên việc thay
huyết tương trên có phải là một biện pháp an toàn hay không, có dẫn đến những
thay đổi về huyết học và một số chỉ số miễn dịch hay không thì chưa có nghiên cứu
nào đề cập đến ở nhóm bệnh nhân này. Chính vì vậy chúng tôi đưa ra đề tài ‘‘Khảo
sát sự thay đổi một số chỉ số huyết học và miễn dịch ở bệnh nhân viêm thận
lupus được điều trị bằng phương pháp thay thế huyết tương’’ nhằm hai mục
tiêu sau :
1.

Mô tả đặc điểm lâm sàng, huyết học và miễn dịch ở bệnh nhân lupus
ban đỏ hệ thống có tổn thương thận được chỉ định thay thế huyết tương.

2.

Khảo sát sự thay đổi một số chỉ số huyết học, miễn dịch sau thay

huyết tương ở bệnh nhân lupus đợt cấp có tổn thương thận.


9

CHƯƠNG 1.
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Lịch sử bệnh Lupus ban đỏ hệ thống
Thuật ngữ “Lupus” bắt nguồn từ tiếng Latinh có nghĩa là “chó sói” xuất hiện
đầu tiên bởi St.Martin vào những năm đầu thế kỷ XIX trên tạp chí “Biography”
nhằm mô tả bệnh lý có tổn thương trên da mặt, phá hủy tổ chức xung quanh giống
như mặt chó sói [9].
Năm 1971 hội khớp học Mỹ (ARA) đã đưa ra được một bảng tiêu chuẩn
chẩn đoán gồm 14 tiêu chuẩn. Sau đó vào năm 1997, cũng hội khớp học Mỹ (ACR)
đã sửa đổi lại và đưa ra một bảng tiêu chuẩn gồm 11 tiêu chuẩn chẩn đoán, trong đó
đã loại bỏ đi một số tiêu chuẩn ít có tính đặc hiệu của 14 tiêu chuẩn được đưa ra vào
năm 1971 và thêm vào một số tiêu chuẩn mới [10].
1.2. Cơ chế bệnh sinh của lupus ban đỏ hệ thống có tổn thương thận
Lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh tự miễn, hệ thống, đặc trưng bởi tình
trạng kích hoạt của tế bào B đa dòng, trong máu có sự hiện diện của nhiều loại tự
kháng thể, điển hình nhất là kháng thể kháng nhân [6], [7].
Nguyên nhân của bệnh lupus chưa rõ, có một vài yếu tố được xem là thuận
lợi cho việc khởi phát của bệnh. Các kháng thể kháng DNA và các phức hợp miễn
dịch lắng đọng vào mô, vào cầu thận làm tổn thương thận, gây kích hoạt bổ thể, gây
phản ứng viêm và đưa đến viêm thận [8]. Trong invitro, một vài kháng thể kháng
DNA thâm nhập vào các tế bào sống, gắn với các cấu trúc của tương bào và nhân, từ
đó gây tăng sinh tế bào, rối loạn tổng hợp protein và gây chết tế bào theo chương
trình. Ngày nay, người ta thấy rằng sự chết tế bào theo chương trình có một vai trò
quan trọng trong bệnh sinh của lupus. Các tự kháng thể được tìm thấy ở trong sản
phẩm hoại tử và tế bào chết theo chương trình không giống với các tự kháng thể đặc

trưng cho lupus. Ở điều kiện bình thường, các sản phẩm của sự hoại tử và chết tế
bào theo chương trình dễ dàng bị loại bỏ nhờ tác dụng của hệ thống dọn dẹp, nhưng
ở các bệnh nhân lupus, bị giảm khả năng loại trừ các sản phẩm chết theo chương
trình này ra khỏi mô, tổ chức vì vậy gây ra rối loạn cơ chế dung nạp với các tự
kháng nguyên. Các thành phần khác có thể có vai trò quan trọng trong cơ chế sinh
bệnh của bệnh thận lupus là tăng hoạt của Interferon type I và rối loạn truyền tín
hiệu của tế bào.


10

1.3. Chỉ số SLEDAI trong đánh giá hoạt động lupus ban đỏ hệ thống [11].
SLEDAI được ví như một công cụ chỉ dẫn, dễ thực hiện và khách quan trong
việc tính toán điểm. Chỉ số này cũng rất dễ trong việc huấn luyện cho các điều tra
viên và rất dễ áp dụng cho các đối tượng nghiên cứu. Dựa vào số điểm đạt được
theo bảng điểm SLEDAI, mức độ hoạt động của bệnh lupus được đánh giá: không
hoạt động (SLEDAI = 0), hoạt động nhẹ (SLEDAI = 1 đến 5), hoạt động vừa
(SLEDAI = 6 đến 10), hoạt động cao (SLEDAI = 11-19), hoạt động rất cao
(SLEDAI ≥ 20).
1.4. Phân loại tổn thương thận lupus [12], [13].
Bảng 1.1: Phân loại mô bệnh học của viêm cầu thận lupus theo ISN/RPS
STT
1
2

3

4

5

6

Phân loại

Đặc điểm tổn thương
Viêm thận lupus gian mạch tổn thương tối thiểu
Class I
(Minimal mesangial lupus nephritis)
Viêm thận lupus tăng sinh gian mạch
Class II
(Mesangial proliferative lupus nephritis)
Class III
Viêm thận lupus ổ (a) (Focus lupus nephritis)
Class III (A)
Tổn thương hoạt động
Class III (A/C) Tổn thương hoạt động và mạn tính
Tổn thương mạn tính không hoạt động với sự hàn gắn cầu
Class III (C)
thận (Viêm cầu thận xơ hóa cục bộ)
Class IV
Viêm thận lupus lan tỏa (b) (Diffuse lupus nephritis)
Class IV-S (A) Các tổn thương hoạt động
Class IV-G (A) Các tổn thương hoạt động
Class IV-S (A/C) Các tổn thương hoạt động và mạn tính
Vùng tổn thương mạn tính không hoạt động
Class IV-S (C)
(Viêm cầu thận lupus xơ hóa mảnh lan tỏa)
Vùng tổn thương mạn tính không hoạt động
Class IV-G (C)
(Viêm cầu thận lupus xơ hóa lan tỏa toàn bộ cầu thận)

Class V
Viêm thận lupus màng (Membranous lupus nephritis )
Viêm thận lupus xơ hóa lan tỏa
Class VI
(Advanced sclerosing lupus nephritis )

1.5. Đặc điểm lâm sàng viêm thận lupus [1], [2], [3], [14].
Triệu chứng lâm sàng của BN bị viêm thận lupus bao gồm các triệu chứng
của bệnh lupus và các triệu chứng của bệnh thận.


11

1.5.1. Triệu

chứng

chung của bệnh lupus
ban đỏ hệ thống
• Biểu hiện ở nhiều cơ quan trước hết là ngoài da, khớp, thận, huyết học, tim,
não. Kịch phát nặng từng đợt xen kẽ những đợt lui bệnh dài hoặc ngắn.
• Tràn dịch màng tim, màng phổi, thiếu máu tan máu nặng.
• Rối loạn tâm thần – thần kinh.
1.5.2. Triệu chứng của
bệnh thận lupus
• Hình thức khởi phát
-

Có biểu hiện bệnh thận ngay từ khi bị bệnh lupus thời kỳ đầu gặp ở 1/4 số
BN bị bệnh thận lupus. Khởi đầu bệnh thận có thể chỉ có bất thường nước

tiểu nhẹ, như hồng cầu niệu vi thể, trụ hồng cầu, hoặc protein niệu không
triệu chứng.

-

Khởi phát bằng HCTH gặp khoảng 40% số BN. Biểu hiện lâm sàng và
cận lâm sàng của HCTH lupus cũng giống như HCTH nguyên phát với
các đặc trưng: phù; protein niệu (>3.5 g/24 giờ hoặc >50mg/m2 da/giờ);
giảm và biến đổi thành phần protein huyết tương (protein máu <60 g/l,
albumin máu <35 g/l, IgG giảm, IgM giảm, IgA giảm, C3, C4 giảm); tăng
Cholesterol, triglyceride huyết tương.

-

Một số BN, triệu chứng bệnh thận được phát hiện đầu tiên là suy thận mạn.
Các triệu chứng của hội chứng suy thận mạn thường kết hợp với một số triệu
chứng của bệnh lupus và bất thường huyết thanh điển hình của bệnh hệ thống.

-

Suy thận cấp cũng có thể là khởi phát của bệnh thận lupus ở một số bệnh
nhân. Một số BN suy thận cấp là biểu hiện đầu tiên mà chưa xác định
được là bệnh thận lupus.

-

Khoảng 5% số BN, bệnh thận là khởi đầu duy nhất của bệnh lupus ban
đỏ hệ thống. Bệnh thận tồn tại và tiến triển duy nhất trong một vài năm
rồi mới phát hiện được trong huyết thanh có kháng thể kháng nhân. Kiểu
khởi phát này thường gặp nhất là thể viêm cầu thận màng.

12

-

Cuối cùng, một số BN có bệnh lupus ban đỏ hệ thống mà không có triệu
chứng lâm sàng bệnh thận cũng không có bất thường nước tiểu, nhưng
khi sinh thiết thận lại có biểu hiện bệnh thận mà triệu chứng lâm sàng im
lặng. Tổn thương thường gặp của loại này là viêm cầu thận tăng sinh lan
toả.

• Triệu chứng lâm sàng
Viêm thận lupus có biểu hiện lâm sàng gặp khoảng 35-75% số BN bị bệnh
lupus. Biểu hiện lâm sàng của viêm thận lupus rất thay đổi.
-

Nhóm 1. Biểu hiện bệnh thận nhẹ hoặc bệnh thận im lặng: một số BN có
protein niệu ít, hồng cầu niệu tồn tại thường xuyên trong một thời gian
dài mà không có triệu chứng lâm sàng bệnh thận, không có THA hoặc
suy thận. Trong nhóm này, biểu hiện bệnh lupus nặng hơn bệnh thận,
triệu chứng lâm sàng bệnh thận chỉ xuất hiện khi có đợt hoạt động của
bệnh lupus.

-

Nhóm 2. Biểu hiện bệnh thận là HCTH: có khoảng 40-60% BN bị bệnh
thận lupus có biểu hiện lâm sàng là HCTH kết hợp với hồng cầu niệu và
bất thường cặn nước tiểu, có hoặc không có THA. Tiến triển tự nhiên về
mặt lâm sàng chậm, khoảng 50% BN phát triển THA và suy thận trong

vòng 10 năm. Những BN này biểu hiện bệnh lupus ngoài thận thường nhẹ
hoặc trung bình.

-

Nhóm 3. Bệnh thận nặng: BN có HCTH, hồng cầu niệu, THA và suy
thận. Nói chung bệnh thận thường kết hợp với các triệu chứng của bệnh
lupus hoạt động ngay từ lúc khởi phát hoặc phát triển sớm sau khi được
chẩn đoán. Nếu không được điều trị, bệnh tiến triển đến suy thận giai
đoạn cuối hoặc tử vong do các biến chứng khác của bệnh lupus trong
vòng hai năm kể từ khi khởi phát bệnh.

-

Nhóm 4. Biểu hiện bệnh thận là viêm cầu thận tiến triển nhanh. Những
BN này thường có THA nặng, phù nặng, suy tim, bệnh não và suy thận.
Nếu lâm sàng thấy có tổn thương mạch máu, gợi ý mức độ nặng của


13

bệnh. Những BN này có thể gặp các biến chứng xuất huyết giảm tiểu cầu
huyết khối, kết hợp với viêm cầu thận tiến triển nhanh hoặc hội chứng tan
máu-ure máu cao. Khởi phát bệnh có thể là suy thận cấp, vô niệu, kết hợp
với triệu chứng của bệnh lupus nặng và xét nghiệm huyết thanh thể hiện
rõ bệnh hệ thống. Nhóm bệnh này thường liên quan với huyết khối mao
mạch lan rộng trong cầu thận, một số ít ca tạo thành hình liềm ngoài mao
mạch.
1.6. Biểu hiện huyết học ở bệnh nhân SLE[6], [15].
Rối loạn huyết học là phổ biến ở bệnh nhân SLE (85%).Có thể thấy giảm 1,2

hoặc cả 3 dòng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu ở bệnh nhân SLE.
1.6.1. Thiếu máu
• Thiếu máu gặp ở 70% số bệnh nhân SLE .
• Thiếu máu có thể do bệnh lupus nhưng cũng có thể do quá trình điều trị bệnh
(tác dụng phụ của thuốc)… Các loại thiếu máu hay gặp:
 Thiếu máu do giảm sản xuất : do nhiều nguyên nhân như suy tủy
xương, suy thận mạn tính, dinh dưỡng kém,
 Thiếu máu do tăng phá hủy tế bào máu: Do tan máu, điển hình là
thiếu máu tan máu tự miễn: do kháng thể kháng lại tế bào hồng cầu.
Các kháng thể này có thể gắn trực tiếp trên tế bào hồng cầu hoặc
lưu hành trong huyết thanh của người bệnh dẫn đến phá hủy các tế
bào máu.
 Do mất máu ví dụ như xuất huyết gặp trong xuất huyết giảm tiểu
cầu, hoặc xuất huyết do viêm loét đường tiêu hóa v.v...
1.6.2. Giảm bạch cầu
Giảm BC máu rất hay gặp trong đợt cấp của bệnh lupus. Hay gặp nhất là
giảm số lượng BC< 4G/l (gặp trong 50% các trường hợp SLE) tiếp theo là giảm BC
lympho <1.5 G/l (20% các trường hợp). Bạch cầu giảm có thể do bản thân bệnh
lupus nhưng cũng có thể do thuốc điều trị (hay gặp nhất là cyclophosphamide
(Endoxan), azathioprine (imural, wedes…).


14

1.6.3. Giảm tiểu cầu
Giảm TC nhẹ (100 – 150G/l) gặp ở 20-50% số BN lupus. Tuy nhiên trường
hợp này không cần can thiệp gì. Giảm TC nặng dưới 50G/l gặp khoảng 10% BN
lupus. Nếu giảm rất nặng dưới 20 G/l thì nguy cơ xuất huyết là rất lớn, nên vào viện
để có biện pháp điều trị kịp thời.
1.6.4. Rối

loạn

các

thành phần đông máu
• Bệnh nhân lupus có nguy cơ tăng đông, một phần do bản thân của bệnh lupus
(do các kháng thể kháng đông lupus lưu hành trong máu) do kèm theo hội
chứng antiphospholipid, hoặc do dùng thuốc như corticoid, do hội chứng
thận hư ...
• Hội chứng kháng thể kháng phospholipid bao gồm việc kéo dài thời gian
kích hoạt thromboplastin bán phần - thường chỉ xảy ra trong các bệnh xuất
huyết và xét nghiệm dương tính đối với kháng thể kháng phospholipid. Một
loại kháng thể tự miễn khác trong bệnh này là kháng thể kháng cardiolipin ,
kháng thể này có thể gây dương tính giả khi xét nghiệm bệnh giang mai.
• Có các kháng thể kháng yếu tố VIII, IX, XI, XII, XIII và biểu hiện hội chứng
xuất huyết trên lâm sàng.
1.6.5. Tốc độ máu lắng
Tốc độ máu lắng 1h, 2h trong bệnh SLE thường tăng cao so với người bình thường.


15


16

1.7. Vai trò và đặc điểm của một số tự kháng thể [4], [16], [17], [18], [19], [20],
[21].
Bảng 1.2 : Một số tự kháng thể thường gặp
STT Kháng thể

1 Anti - DsDNA
2

Anti - Sm

Tỷ lệ% Tự kháng nguyên
50-60 Chuỗi xoắn kép DNA
Spliceosomal snRnp:
10 - 25
dưới nhóm B và D

Liên quan lâm sàng
Viêm thận Lupus

Lupus da bán cấp
3

Anti - Ro SS -A

25-40

4

Anti - La (SS-B)

5

Anti - Ribosomal P 15

6

Anti - RNP

10-15

23-40

Các protein 60 kDa

Lupus sơ sinh

hoặc 50 kDa

Nhạy cảm ánh sáng

Protein 48kDa

Tổn thương phổi kẽ
Không có tổn thương

yếu tố kết thúc sao chép
Ribosomal Phosphoprotein P0,
P1, P2

thận
Tổn thương tâm thần
kinh
Tổn thương thận gan
Raynaud

Spliceosomal snRnp:

Viêm cơ

dưới nhóm A, C và 70kDa

Không có tổn thương
thận

7

Anti - Histone

50-70

H1, H2K, H2B, H3, H4, H5
(thành phần chromatin)

Lupus do thuốc

Cho đến nay đã có hơn 100 loại tự kháng thểđược phát hiện ở bệnh nhân
lupus ban đỏ hệ thống và con số này còn tiếp tục tăng lên. Xác định các tự kháng
thể trên lâm sàng không chỉ giúp ích cho chẩn đoán mà còn có thể có vai trò quan
trọng trong điều trị.
Kháng thể kháng nhân (antinuclear antibody-ANA) có độ nhạy cao (95-98%
số bệnh nhân SLE) nhưng có độ đặc hiệu thấp (49%) trong chẩn đoán bệnh lupus.
Tuy nhiên, ANA không đặc hiệu cho SLE vì nó có thể gặp trong nhiều bệnh lý tự
miễn (xơ cứng bì, viêm khớp dạng thấp …) và nhiễm trùng khác. ANA có 1-3%
dương tính ở người bình thường, nhất là người già. Vì vậy ANA dương tính đơn độc

17

ít có giá trị chẩn đoán SLE, mà phải kết hợp với anti DsDNA và các tiêu chuẩn về
lâm sàng khác. ANA có thể sử dụng như một xét nghiệm sàng lọc các đối tượng
nghi ngờ SLE.
Kháng thể kháng chuỗi kép DNA (anti DsDNA) là một trong những kháng
thể đặc hiệu nhất cho SLE, nhưng độ nhạy không cao (độ nhạy 70%, độ đặc hiệu
95%) vì có thể nó chỉ xuất hiện tạm thời và chỉ dương tính ở khoảng 50-60% số
bệnh nhân SLE có tổn thương thận trong cả quá trình diễn biến bệnh. Ngoài liên
quan đến biểu hiện chung của bệnh, anti DsDNA còn được cho là có liên quan đặc
biệt với tổn thương thận của SLE và là tác nhân chính gây ra các tổn thương này
[10],[19], [20]. Hiệu giá cao của kháng thể này có liên quan đến mức độ hoạt động
và tiến triển lâm sàng của bệnh, đặc biệt trong tổn thương thận lupus. Hiệu giá
antiDsDNA càng cao thì bệnh càng ở giai đoạn hoạt động, hiệu giá anti DsDNA
giảm chứng tỏ bệnh trong giai đoạn hồi phục. Do đó ngoài ý nghĩa chẩn đoán bệnh,
anti DsDNA còn có giá trị tiên lượng đối với bệnh nhân SLE. Nhiều nghiên cứu sử
dụng các thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị viêm thận lupus trong những năm
gần đây đã sử dụng anti DsDNA như là một chỉ số đánh giá kết quả điều trị [21].
1.8. Vai trò và đặc điểm của phức hợp miễn dịch và bổ thể C3, C4 [22], [23],
[24], [25].
1.8.1. Các

phức

hợp

miễn dịch
Phức hợp miễn dịch (PHMD) bao gồm kháng nguyên và kháng thể có kích
thước thay đổi. Các PHMD được hình thành sẽ lưu hành trong hệ tuần hoàn, lắng

đọng tại các tổ chức dưới da, màng đáy cầu thận, các mô, kích phát các phản ứng
viêm, gây hẹp, tắc, hoại tử mạch máu tại đó…PHMD cũng hoạt hóa bổ thể dẫn đến
cố định bổ thể trên màng tế bào và kết quả là làm tiêu tế bào. Trong lupus thận,
người ta thường thấy có sự biến động các thành phần tạo nên phức hợp miễn dịch
như kháng thể kháng nhân, kháng DsDNA, các thành phần bổ thể trong huyết thanh
bệnh nhân.Vì vậy một vài nghiên cứu trên thế giới đã áp dụng các phương thức để
loại bỏ phức hợp miễn dịch lưu hành để điều trị các bệnh nhân lupus.


18

1.8.2. Hệ thống bổ thể
Hệ thống bổ thể có mối liên quan mật thiết trong cơ chế bệnh sinh bệnh
lupus ban đỏ hệ thống và dường như có vai trò bảo vệ ngăn ngừa sự phát sinh SLE.
Sự giảm thấp các thành phẩn bổ thể được hình thành trong quá trình hoạt hóa con
đường cổ điển đặc biệt là C1q, C3, C4 có độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán SLE. Ở
bệnh nhân SLE, sự hoạt hóa bổ thể xảy ra ở cả trong huyết tương và mô. Các thành
phần bổ thể theo con đường cổ điển thường bị giảm trong sự kết hợp với bệnh hoạt
động, đặc biệt C1, C4, C2. C3 thường ở ngang mức giới hạn thấp ở người bình
thường do cơ chế điều hòa kiểm soát sự hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển
[21], [24]. Trong lupus thận, kết quả các nghiên cứu của các tác giả nước ngoài cho
thấy có mối liên quan giữa sự thay đổi nồng độcác thành phần bổ thể C3, C4 và tổn
thương thận, đặc biệt là những trường hợp có đợt cấp. Các tác giả đã nghiên cứu tìm
hiểu mối liên quan giữa nồng độ C3, C4 trong huyết thanh và đợt bùng phát viêm
thận lupus, cho kết quả cả C3, C4 đều giảm trước và trong đợt cấp [25].Định lượng
bổ thể có vai trò trong chẩn đoán và theo dõi BN lupus ban đỏ hệ thống cũng như
một số bệnh thận khác. Sự giảm bổ thể đặc trưng cho tổn thương thận do lupus,
Trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống, đặc biệt khi có tổn thương thận, người ta tìm
thấy sự liên quan rõ rệt giữa sự hoạt động của bệnh và lượng bổ thể giảm, trong khi
đợt thuyên giảm của bệnh đi cùng với gia tăng lượng bổ thể [21], [24]. Trong một

số nghiên cứu, lượng C3 nhạy cảm hơn C4 trong đợt tiến triển bệnh lupus ban đỏ hệ
thống. C3 giảm mạnh hơn C4 và biểu hiện bằng tỷ lệ C3/C4 < 0.5 trong 25% các
trường hợp và chỉ gặp ở bệnh nhân đang có tổn thương thận hoặc sau đợt hoạt động
của bệnh [25].
1.9. Điều trị tổn thương thận lupus
Việc điều trị lupus ban đỏ hệ thống và viêm thận lupus được đặt ra nhằm
điều trị tấn công trong những đợt kịch phát, xen kẽ những đợt điều trị duy trì, điều
trị những biểu hiện của tổn thương thận, đồng thời điều trị những biểu hiện ngoài
thận.Mục tiêu điều trị tấn công là nhanh chóng đạt được đợt lui bệnh về lâm sàng.


19

Mục tiêu của điều trị duy trì là giữ cho tình trạng lui bệnh này được ổn định, không
tái phát. Thời gian điều trị duy trì chưa rõ [26].
1.9.1. Liệu pháp ức chế
miễn dịch [27].
Các thuốc chính điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống và viêm thận lupus chủ
yếu vẫn là các thuốc ức chế miễn dịch: corticosteroid, cyclophosphamid,
azathioprin…
Phác đồ điều trị tổn thương thận lupus phụ thuộc vào phân loại:
• Tổn thương thận lupus nhẹ (loại I và II): thường không cần can thiệp đặc hiệu.
• Tổn thương thận lupus có tăng sinh tế bào (loại III và IV), nếu không điều trị
bằng thuốc ức chế miễn dịch thì sẽ tiến triển nhanh đến suy thận mạn.
•

Tổn thương thận lupus loại V: thường thì loại V sẽ phối hợp với loại III hoặc
loại IV làm cho tiến triển đến suy thận nhanh hơn. Hầu hết các tác giả đồng ý
điều trị loại V phụ thuộc vào việc nó phối hợp với loại III hay loại IV mà
điều trị như với các loại này.

1.9.2. Lọc huyết tương
(plasma

exchange)[28],

[29], [30], [31].
Phương pháp này được chỉ định đặc biệt cho những BN có bằng chứng tăng
rõ rệt phức hợp miễn dịch lưu hành, những bệnh nhân viêm thận lupus tiến triển
nặng, nếu liệu trình truyền liều cao “Pulse therapy” Methylprednisolon phối hợp với
liều uống duy trì bằng prednisolon và cyclophosphamid không kết quả, hoặc nếu
phối hợp với những biểu hiện thần kinh tâm thần nặng.
2.2.1.1. Kỹ thuật thay thế huyết tươngứng dụng trong điều trị đợt cấp bệnh lupus có tổn thương
thận.

• Khái quát phương pháp thay thế huyết tương
-

Máu gồm bốn thành phần chính: hồng cầu, bạch cầu (leukocytes), tiểu
cầu (platelets) và huyết tương (plasma). Với những máy móc hiện đại
máu có thể được tách ra từng thành phần trên. Do đó nếu một thành phần
của máu là nguyên nhân gây bệnh có thể loại bỏ và thay bằng thành phần


20

tương đương từ người cho khỏe mạnh. Thuật ngữ apheresis bắt nguồn
từtiếng hy lạp nghĩa là “loại bỏ” nhằm chỉ việc lọc bỏ các thành phần của
máu, và được sử dụng trong điều trị nhiều bệnh. Tùy theo từng loại thành
phần máu được tách và bỏ đi ta có tên phương pháp tương ứng: huyết
tương

(plasmapheresis),tiểu

cầu

(plateletpheresis),

bạch

cầu

(leukapheresis) [26].
-

Plasmapheresis là một phương pháp loại bỏ huyết tương, tách và bỏ thành
phần huyết tương từ bệnh nhân. Plasma exchange là khi plasmapheresis
được tiếp theo với thay thế bằng huyết tương tươi đông lạnh hoặc dịch
thay thế.

-

Để tách bỏ huyết tương từ máu toàn phần bệnh nhân có thể dùng máy
tách tế bào hoặc phương pháp siêu lọc. Phương pháp siêu lọc sử dụng
màng siêu lọc với kích thước lỗ lọc chỉ cho huyết tương đi qua và giữ lại
các tế bào máu thông qua vòng tuần hoàn ngoài cơ thể. Đặc điểm phương
pháp này một giờ có thể tách được nhiều hơn 500 ml huyết tương.

-

Có ba phương thức siêu lọc huyết tương là lọc quả kép, lọc hấp phụ và thay

huyết tương. Hai phương thức đầu, sử dụng hai quả lọc, thành phần phân tử
cần loại bỏ đi qua hoặc hấp phụ vào quả lọc thứ hai và được loại bỏ ra ngoài.
Phần huyết tương đi qua lỗ lọc thứ hai sẽ được truyền trả lại cho bệnh nhân.
Thay huyết tương là lấy bỏ huyết tương của người bệnh sau đó bù lại bằng
huyết tương tươi đông lạnh hoặc albumin 5% với thể tích tương đương [26],
[28].

• Nguyên lý thay huyết tương:Cho máu đi qua màng lọc có lỗ lọc lớn cho
phép các phân tử lớn của huyết tương (trong đó có các kháng thể tự miễn) đi
qua, trừ tế bào máu. Sau đó máu được truyền trả về bệnh nhân cùng với một
thể tích dịch thay thế tương đương với lượng huyết tương đã bị loại bỏ.
• Dịch thay thế: có 3 loại được khuyến cáo sử dụng [30], [31], [34].
-

Huyết tương tươi đông lạnh
 Ưu điểm: có đầy đủ các yếu tố đông máu và miễn dịch


21

 Nhược điểm: nguy cơ phản ứng dị ứng, nhiễm bệnh lý do virus do
truyền nhiều plasma.
-

Albumin 5%
 Ưu điểm: không có nguy cơ dị ứng
 Nhược điểm: không cung cấp các yếu tố đông máu và miễn dịch
nên dễ rối loạn đông máu và nhiễm trùng.

-

Dung dịch keo:
 Ưu điểm: ít gây phản ứng phụ, rẻ tiền hơn và có thể trộn lẫn
albumin 5% với dịch keo.
 Nhược điểm như với albumine.

• Thể tích huyết tương cho mỗi lần thay thế: Vml= (1- Ht) x (0.065 x Wkg)
Trong đó:

V: thể tích plasma cần thay thế (ml)
Ht: hematocrite của bệnh nhân (l/l)
Wkg: cân nặng của bệnh nhân (kg)

• Số lần PEX: Trong các nghiên cứu các tác giả đều dựa vào tình trạng lâm
sàng và đáp ứng của bệnh nhân để đưa ra số lần PEX thích hợp. Thông
thường số lần PEX là từ 3 đến 6 lần cho một đợt hoặc nhiều hơn [6], [13],
[34], [36].
•

Khoảng cách giữa các lần PEX: Không có tác giả nào đưa ra so sánh PEX
hàng ngày hay cách ngày có hiệu quả hơn mà dựa vào tình trạng bệnh nhân
cụ thể. Tuy nhiên trong nhiều nghiên cứu, bệnh nhân được PEX cách từ một
đến hai ngày [6], [13], [34], [36].

• Thuốc chống đông:Theo các tác giả, thuốc chống đông sử dụng tùy thuộc
vào tách huyết tương bằng phương pháp siêu lọc hay máy ly tâm. Chống
đông heparin phù hợp cho sử dụng màng siêu lọc và chống đông citrat thích
hợp cho máy ly tâm [37], [38].Liều chống đông sử dụng trong PEX nhằm
chống tắc màng lọc, thay đổi theo đáp ứng của từng bệnh nhân. Liều heparin

22

được khuyến cáo là bolus 25-30 đơn vị/ kg lúc bắt đầu, tiếp theo liều duy trì
500- 2000 đơn vị/ giờ và dừng trước khi kết thúc buổi lọc ít nhất 1 giờ .
• Đường vào: Tất cả các BN làm PEX cần có đường vào mạch máu bằng ống
thông hai lòng được đặt ở tĩnh mạch lớn để đảm bảo lưu lượng máu đi và trở
về trao đổi với máy lọc. Ống thông được đặt theo phương pháp Seldinger.
• Mục đích của thay huyết tương[26], [39], [47].
-

Loại bỏ các chất có trọng lượng phân tử lớn hơn 15000 Dalton

-

Loại bỏ các độc chất mà không đáp ứng với điều trị thông thường.

-

Loại bỏ các phức hợp miễn dịch

-

Loại bỏ các kháng thể tự miễn

-

Loại bỏ cryoglobuline

-

Loại bỏ nội độc tố

-

Loại bỏ thuốc gắn với albumin

-

Loại bỏ cholesterol và cả lipoprotein

• Cấu tạo màng lọc: Màng tách huyết tương là màng bán thấm, bao gồm hệ
thống nhiều ống đặt song song. Trên mỗi ống có cấu trúc lỗ lọc kích thước
0.2 - 0.6 µm. Lỗ lọc này chỉ cho phép huyết tương đi qua mà không cho các
tế bào máu đi qua. Hiệu quả của mỗi lần PEX phụ thuộc vào tốc độ máu qua
màng, kích thước lỗ lọc, áp lực xuyên màng và hematocrit [38].
2.2.1.2. Chỉ định và chống chỉ định của PEX

Thay huyết tương là phương pháp loại bỏ một phần huyết tương và các chất có
trong đó như: kháng thể tự miễn, phức hợp miễn dịch, cryoglobulin, các chất gắn
vào protein, nội độc tố, ngoại độc tố, bilirubin, các thuốc và các chất đang lưu hành
trong huyết tương… mà không có khả năng giải quyết bằng phương pháp nội khoa.
• Chỉ định [28], [32], [35]
-

Các bệnh lý có sự lưu hành kháng thể trong máu
 Bệnh lý viêm đa rễ thần kinh mất myelin cấp và mạn
 Bệnh lý đa dây mất myelin có IgG và IgA
 Hội chứng Guillain – Barre

23

 Nhược cơ nặng
 Hội chứng Goodpasture
 Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (Thrombotic
thrombocytopenic purpura – TTP)
 Ban xuất huyết sau truyền máu
 Bệnh ngưng kết lạnh
 Chảy máu do các yếu tố đông máu
 Lupus ban đỏ hệ thống không đáp ứng với điều trị nội khoa
 Hội chứng Raynaud
 Viêm da cơ nặng
 Xơ cứng đa ổ tiến triển
 Thiếu máu do tan máu tự miễn
 Viêm mạch
-

Các chỉ định khác
 Tăng bilirubin máu nặng có nguy cơ đe dọa tính mạng người bệnh
 Suy gan cấp
 Cơn bão giáp
 Ngộ độc hoặc quá liều thuốc
 Tăng cholesterol máu, lipoprotein máu
 Hội chứng tăng độ nhớt máu
 Suy thận cấp do bệnh đa u tủy xương
 Hội chứng tan máu do ure huyết
 Tan máu cấp tính nặng (cả người lớn và trẻ em).

• Chống chỉ định

-

Chống chỉ định với những BN bị sốc phản vệ với plasma tươi đông lạnh.

-

Thận trọng với một số trường hợp sau:
 Bệnh nhân đang hạ huyết áp: phải nâng huyết áp về giá trị bình
thường của người bệnh trước khi tiến hành thủ thuật.


24

 Bệnh nhân đang có rối loạn đông máu: cần chú ý trong quá trình
đặt ống thông tĩnh mạch để lọc máu. Phải bù plasma tươi trước đảm
bảo PT > 50% hoặc truyền tiểu cầu khi TC < 50 G/l.
 Bệnh nhân có tiền sử dị ứng với huyết tương tươi đông lạnh.
2.2.1.3. Vai trò của LHT trong điều trị một số bệnh thận[48].

Tổn thương thận có thể là hậu quả của một số bệnh tự miễn dịch, quá trình
gây bệnh chủ yếu là do các tự kháng thể gây nên, và chính sự kết hợp giữa kháng
nguyên - tự kháng thể trong huyết tương đã tạo nên các PHMD và chính những
PHMD này lắng đọng ở thận và cuối cùng gây nên các tổn thương ở thận mà chủ
yếu là gây nên các bệnh lý cầu thận. Do vậy việc loại bỏ các tự kháng thể đóng vai
trò then chốt trong điều trị những bệnh này.
• Bệnh do kháng thể chống màng đáy cầu thận: Bệnh VCT do KT chống
màng đáy cầu thận là một trong những bệnh lý rất thường gặp và là hậu quả
trực tiếp của phức hợp KN - KT. LHT có giúp loại bỏ các tự KT chống màng
đáy mao quản cầu thận, làm giảm các yếu tố trung gian gây viêm và bổ thể.
• Bệnh viêm cầu thận tiến triển nhanh và viêm cầu thận có tăng sinh tế

bào hình liềm không do KT chống màng đáy cầu thận: VCT tiến triển
nhanh có thể gặp ở những BN có KT chống màng đáy cầu thận (Hội chứng
Goodpasture); KT chống bào tương của bạch cầu đa nhân trung tính, VCT
lupus; VCT trong bệnh cryoglobulin máu; Bệnh u hạt Wegner`s; Viêm đa
động mạch...Ở những bệnh nhân này để có hiệu quả rõ rệt nên tiến hành LHT
4 lần/tuần đầu tiên với 4 lít huyết tương được thay thế bằng albumin.
• Viêm thận Lupus: Tổn thương thận trong bệnh Lupus là rất nặng nề, bởi sự
lắng đọng của rất nhiều các KT miễn dịch ở cầu thận, đó là IgG, IgA,
IgM...Do vậy nhanh chóng loại bỏ các KT này có một ý nghĩa sống còn
trong điều trị VCT Lupus. Mặc dù còn một số tranh cãi về vai trò của LHT
để điều trị VCT Lupus, tuy nhiên lợi ích của LHT trong rất nhiều trường hợp
VCT Lupus là rất rõ ràng như trong; VCT Lupus có hội chứng thận hư mà
không đáp ứng với Cyclophosphamide, VCT Lupus ở những bệnh nhân đang


25

mang thai không có chỉ định dùng thuốc gây độc tế bào,và trong các trường
hợp VCT Lupus có tăng độ nhớt của máu, cryoglobulin máu, xuất huyết phổi
và ban xuất huyết giảm tiểu cầu.LHT cũng còn được chỉ định để kết hợp với
liệu pháp miễn dịch hoặc chuẩn bị cho bệnh nhân trước khi liệu pháp miễn
dịch được bắt đầu. LHT ở những giai đoạn này rất có ý nghĩa vì các tế bào
lympho sẽ bị kích thích sau LHT và làm tăng độ nhạy cảm với các thuốc ức
chế miễn dịch
• Hội chứng kháng thể chống đông Lupus, kháng thể kháng cardiolipin và
kháng thể kháng phospholipid: Mặc dù chống đông là phương pháp điều trị
chủ yếu ở nhóm bệnh nhân này, tuy nhiên LHT giúp loại bỏ phần lớn các KT
chống phospholipid do đó làm giảm tình trạng đông máu rải rác ở vi mạch. Mặt
khác ở những bệnh nhân mang thai mắc hội chứng chống phospholipid, LHT
giúp làm giảm biến chứng xảy thai hoặc nguy cơ phải bỏ thai.

• Xơ hóa cầu thận cục bộ dạng ổ và mảnh tái phát sau ghép thận: BNsuy
thận giai đoạn cuối do xơ hóa cầu thận cục bộ dạng ổ và mảnh thường có
protein niệu cao sau ghép thận. Một phần trong số những BN này có biểu
hiện tăng 1 loại protein trong máu mà dạng protein này có tác dụng gây tăng
tính thấm của cầu thận đối với albumin. Vì vậy LHT ở những BN này ngay
sau ghép thận giúp giảm đáng kể tỷ lệ tái phát viêm cầu thận cục bộ dạng ổ
và mảnh cũng như giảm lượng protein niệu.
• LHT nhằm loại bỏ kháng thể gây độc tế bào ở những BN trước ghép
thận: Một lượng lớn BN trước ghép thận có tình trạng tăng KT gây độc tế
bào, đây chính là một trong những nguyên nhân gây nên tình trạng thải ghép
tối cấp. Mặt khác những BN được ghép thận có nhóm máu O, nhận thận của
người cho có kháng nguyên A2 và B thì LHT trước ghép nhằm mục đích làm
giảm nồng độ KT A hoặc B do đó giảm đáng kể tỷ lệ thải ghép cấp tính.
• Lọc huyết tương sau ghép thận: LHTgóp phần đáng kể làm giảm nồng độ
KT kháng HLA và giảm hàm lượng bổ thể C4d, làm giảm tỷ lệ thái ghép thể
dịch cấp tính.