Phân tích cấu trúc của một số dẫn xuất n ((1 (3 (5,11dioxo 5,11 dihydro 6h indeno1,2 cisoquinolin 6 yl) 2 hydroxypropyl) 1h1,2,3 triazol 4 yl)methyl)benzamide

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC
–––––––––––––––––––––

NGUYỄN THỊ TIỀN

PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA 1 SỐ DẪN XUẤT
N-((1-(3-(5,11-DIOXO-5,11-DIHYDRO-6HINDENO 1,2 cISOQUINOLIN-6-YL)-2-HYDROXYPROPYL)1H-1,2,3-TRIAZOL-4-YL)METHYL)BENZAMIDE.

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

THÁI NGUYÊN - 2019


ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC
------------------------

NGUYỄN THỊ TIỀN

PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA 1 SỐ DẪN XUẤT
N-((1-(3-(5,11-DIOXO-5,11-DIHYDRO-6HINDENO 1,2 cISOQUINOLIN-6-YL)-2-HYDROXYPROPYL)-1H-1,2,3TRIAZOL-4-YL)METHYL)BENZAMIDE.
Chuyên ngành: Hóa phân tích
Mã số: 8.44.01.18

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Phạm Thị Thắm

THÁI NGUYÊN - 2019

LỜI CẢM ƠN
Sau thời gian học tập, nghiên cứu, để hoàn thành luận văn này, em xin
bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS.Phạm Thị Thắm, cô
đã giao đề tài, tận tình chỉ bảo và truyền ngọn lửa đam mê nghiên cứu cho em
trong suốt quá trình làm thực nghiệm, người đã tận tâm, dày công hướng dẫn
để em hoàn thành luận văn.
Em xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo Khoa Hóa học trường Đại Học
Khoa học- ĐHTN, đặc biệt là thầy Phạm Thế Chính, tập thể các thầy cô, anh
chị và các bạn tại khoa Hóa Học Trường Đại Học Khoa Học - Đại Học Tự
Nhiên đã tạo điều kiện giúp đỡ em rất nhiều về thực nghiệm trong thời gian
nghiên cứu.
Em cũng xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu cùng toàn thể cán bộ
giáo viên trường THPT Quế Võ số 1- Bắc Ninh đã tạo điều kiện thuận lợi về
thời gian và công việc để em có thể tập trung nghiên cứu và hoàn thành đề tài
này.
Cuối cùng em xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè, các thầy cô đã
dạy dỗ, ủng hộ, động viên giúp đỡ em hoàn thành luận văn này.
Tác giả luận văn

Nguyễn Thị Tiền


MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ........................................................................ a
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ............................................................................... b
DANH MỤC PHỤ LỤC ................................................................................... c
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ..............................................................................d
MỞ ĐẦU .......................................................................................................... 1

Chương 1 : TỔNG QUAN .............................................................................. 3
1.1. Tổng quan về các phương pháp xác định cấu trúc..................................... 3
1.1.1. Phương pháp phổ khối lượng.................................................................. 3
1.1.2. Phương pháp phổ hồng ngoại (IR)......................................................... 5
1.1.3. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân.(NMR) ................................ 7
1.2. Indenoisoquinolines ................................................................................. 13
1.3. Mục tiêu của nghiên cứu .......................................................................... 14
Chương 2: THỰC NGHIỆM ....................................................................... 15
2.1. Hóa chất và thiết bị................................................................................... 15
2.1.1. Phương pháp chuẩn bị mẫu nghiên cứu ................................................
15
2.1.2. Hóa chất và dung môi ........................................................................... 15
2.1.3. Định tính phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết của các hợp chất bằng
sắc kí lớp mỏng ............................................................................................... 15
2.1.4. Thiết bị nghiên cứu ............................................................................... 16
2.2. Chuẩn bị mẫu nghiên cứu ........................................................................ 16
2.2.1. Chuẩn bị mẫu nghiên cứu hợp chất (8)................................................. 17
2.2.2. Chuẩn bị mẫu nghiên cứu hợp chất (9)................................................. 17
2.2.3. Chuẩn bị mẫu nghiên cứu chất (10) ...................................................... 18
2.3. Phân tích cấu trúc các hợp chất................................................................ 19
2.3.1. Phân tích cấu trúc hợp chất (8) bằng phương pháp phổ NMR .............
19
2.3.2. Phân tích cấu trúc hợp chất (9) bằng phương pháp phổ NMR .............
20


2.3.3. Phân tích cấu trúc hợp chất (10) bằng phương pháp phổ NMR ........... 21
Chương 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................... 23
3.1. Phân tích cấu trúc của hợp chất (8).......................................................... 23
3.2. Phân tích cấu trúc của hợp chất (9).......................................................... 26

3.3. Phân tích cấu trúc của hợp chất (10)........................................................ 30
KẾT LUẬN .................................................................................................... 36
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 37


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

DIPEA hoặc DIEA

N,N’- Di-iso-propyletyl amin

DMF

Dimetyl formamit

DMSO

Dimetyl sulfoxit

EtOH

Etanol

MeOH

Metanol

NMR

Nuclear Magnetic Resonance

t-BuOH

ter-Butanol

THF

Tetrahidrofuran

a


DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1. Phổ MS của bezamit (M=121) ......................................................... 4
Hình 1.2. Phổ hồng ngoại (IR) của pentamethylbenzene C11H16...................... 7
Hình 1.3. Sơ đồ và máy cộng hưởng từ hạt nhân ............................................. 8
Hình 1.4. Độ dịch chuyển hóa học của proton trong phổ 1H-NMR ............... 10
Hình 1.5. Giá trị hằng số tương tác spin-spin J .............................................. 11
Hình 1.6. Phổ HMBC...................................................................................... 13
Hình 3.1. Phổ 1H-NMR của hợp chất (8)........................................................ 23
Hình 3.2. Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất (8) ở vùng thơm .......................... 24
Hình 3.3. Phổ 1H-NMR của hợp chất (8) vùng dưới 6ppm ............................ 24
Hình 3.4. Phổ 13C-NMR của hợp chất (8)....................................................... 25
Hình 3.5. Phổ 13C-NMR giãn của hợp chất (8)............................................... 26
Hình 3.6. Phổ 1H-NMR của hợp chất (9)........................................................ 27
Hình 3.7. Phổ 1H-NMR giãn vùng thơm của hợp chất (9) ............................. 27
Hình 3.8. Phổ 1H-NMR giãn của hợp chất (9)................................................ 28
Hình 3.9. Phổ 13C của hợp chất (9) ................................................................. 29
Hình 3.10. Phổ 13C -NMR giãn của hợp chất (9)…………………………29

Hình 3.11. Phổ 13C- giãn vùng dưới 142ppm của hợp chất (9).................30
Hình 3.12. Phổ 1H-NMR của hợp chất (10).................................................... 31
Hình 3.13. Phổ 1H -NMR giãn của hợp chất (10)........................................... 31
Hình 3.14. Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất (10) vùng từ 8-6.9 ppm ............. 32
Hình 3.15. Phổ 13C-NMR của hợp chất (10)................................................... 33
Hình 3.16. Phổ

13

C-NMR giãn của hợp chất (10) ở vùng 140 ppm -

112ppm.......................................................................................... 33
Hình 3.17. Phổ 13C-NMR của hợp chất (10) ở vùng 75ppm-0ppm................ 34
Hình 3.18. Phổ 13C-NNM của hợp chất (10) ở vùng giãn 190-100 ppm........ 34

b


DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1. Chuẩn bị chất (8)............................................................................ 18
Sơ đồ 2.2. Chuẩn bị chất (9)............................................................................ 19
Sơ đồ 2.3. Chuẩn bị chất (10).......................................................................... 19

c


DANH MỤC PHỤ LỤC

Phụ lục 1: Phổ 1H - NMR của chất (8)
Phụ lục 2: Phổ 13C - NMR của chất (8)

Phụ lục 3: Phổ 1H - NMR của chất (9)
Phụ lục 4: Phổ 13C - NMR của chất (9)
Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR của chất (10)
Phụ lục 6: Phổ 13C - NMR của chất (10)

d


MỞ ĐẦU
Từ lâu các phương pháp phân tích hữu cơ đã được phát triển nhằm xác
định cấu trúc của các hợp chất. Khởi đầu là các phương pháp đơn giản như
phổ hồng ngoại, phổ khối lượng, đo điểm nóng chảy… Đến ngày nay một loạt
các phương pháp ra đời như: NMR 1 chiều, 2 chiều, phổ CD, phổ X-ray phân
tử,… giúp cho việc xác định cấu trúc các hợp chất hữu cơ trở nên rõ ràng,
chính xác và nhanh hơn rất nhiều so với trước đây. Phân tích hữu cơ trở thành
một phần quan trọng trong hóa học và đời sống.
Các hợp chất indenoisoquinoline (1, 2, 3) có hoạt tính chống ung thư
cao hơn so với thuốc chống ung thư hệ camptothecin, không gây hiệu ứng
phụ, đặc biệt bền và không bị thủy phân vì không có vòng lacton.

Tuy nhiên, các hợp chất indenoisoquinoline là những hợp chất có cấu
trúc tương đối phức tạp vì thế vấn đề phân tích và xác định cấu trúc một cách
chính xác các hợp chất này nhằm hướng tới việc xem xét các vị trí tương tác
quan trọng của hợp chất với receptor phân tử là một vấn đề rất quan trọng và
lý thú.
Vì vậy đề tài “ phân tích cấu trúc của một số hợp chất N-((1-(3-(5,11dioxo-5,11-dihydro-6H-indeno[1,2-c]isoquinolin-6-yl)-2-hydroxypropyl)-1H1,2,3-triazol-4-yl)methyl)benzamide ” bằng các phương pháp hóa lý hiện đại
là rất có ý nghĩa khoa học và thực tiễn.
Nội Dung và nhiệm vụ chính của luận văn được đặt ra là :
- Nghiên cứu chuẩn bị các mẫu dẫn xuất indenoisoquinolin: N-((1-(3(5,11-dioxo-5,11-dihydro-6H-indeno[1,2-c]isoquinolin-6-yl)-2-

1


hydroxypropyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)benzamide bằng phản ứng hóa
hữu cơ hiện đại.
- Phân tích cấu trúc của các hợp chất indenoisoquinolin bằng các
phương pháp hóa lý hiện đại.

2


Chương 1 : TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về các phương pháp xác định cấu trúc
1.1.1. Phương pháp phổ khối lượng 2,5,7:
Phương pháp phổ khối lượng (MS) là kĩ thuật phân tích hiệu quả để
chứng minh hợp chất chưa biết bằng cách xác định khối lượng phân tử, xác
định định tính và xác định định lượng (khối lượng, bề mặt và phân tích sâu)
của các vết hợp chất hữu cơ có trong một mẫu bằng cách đo tỉ lệ khối lượng
trên điện tích và số lượng của các ion pha khí. Đây là phương pháp hiện đại
được sử dụng phổ biến trong các phép phân tích cấu trúc và phân tích hàm
lượng các hợp chất hóa học.
Cơ sở của phương pháp phổ khối lượng đối với hợp chất hữu cơ là sự
bắn phá các hợp chất hữu cơ trung hòa thành các ion phân tử mang điện tích
dương hoặc phá vỡ thành các mảnh ion (có số khối z=m/e), các gốc theo sơ
đồ sau bằng các phần tử mang năng lượng cao:

Sự hình thành các ion mang điện tích 1+ chiếm hơn 95%, còn lại các
ion mang điện tích 2+ hoặc ion âm (-). Năng lượng bắn phá các phân tử thành
ion phân tử khoảng 10ev. Nhưng với năng lượng cao (70ev) thì từ ion phân
tử có thể phá vỡ thành các mảnh ion dương (+), hoặc các ion gốc, hoặc phân

tử trung hòa nhỏ hơn.

Sự bắn phá này phụ thuộc vào cấu tạo chất, phương pháp bắn phá và
năng lượng bắn phá. Quá trình này gọi là quá trình ion hóa.
Ion phân tử và các ion mảnh là các phần tử có khối lượng (m), điện tích
của nó là Z thì tỷ số m/z được gọi là số khối.

3


Quá trình ion hóa có thể thực hiện bằng nhiều phương pháp khác nhau
như : phương pháp va chạm e, phương pháp ion hóa hóa học, phương pháp
ion hóa photon, phương pháp ion hóa trường, phương pháp bắn phá ion,
phương pháp bắn phá nguyên tử nhanh.
Tách các ion có số khối khác nhau ra khỏi nhau và xác định được xác
suất có mặt của chúng, rồi vẽ đồ thị biểu diễn mối liên quan giữa xác suất có
mặt (hay cường độ I) và số khối z thì đồ thị này được gọi là phổ khối lượng.

Hình 1.1. Phổ MS của bezamit (M=121) 1
Phân tích phổ khối là tìm mối liên quan giữa các số khối xuất hiện trên
phổ khối lượng và cấu tạo phân tử dựa trên cơ chế phá vỡ phân tử. Nhìn
chung có thể phân ra các trường hợp sau:
Trường hợp một: có công thức dự kiến cần dựa vào phổ khối lượng để
xác minh công thức có đúng không. Trước tiên cần tìm trên phổ có số khối
tương ứng với phân tử lượng, tuy nhiên có trường hợp xuất hiện trên phổ
nhưng có nhiều trường hợp vắng mặt do phân tử lớn dễ bị phá vỡ hay phân tử
không bền. Nếu phân tử chứa các nguyên tố Cl,Br, S ta dựa vào chiều cao pic
ion phân tử đồng vị để xác định. Sau đó từ công thức phân tử dựa vào cơ chế
phá vỡ phân tử tìm khả năng các ion mảnh hình thành rồi tính số khối của ion.

4


Sau đó đối chiếu với các giá trị m/z trên phổ xem có trùng không. Nếu số khối
phân tử tìm được trên phổ có sự trùng lặp của 1 số ion mảnh thì có thể xác
nhận công thức cấu tạo dự kiến của chất là đúng.
Trường hợp thứ hai, biết khối lượng phân tử và công thức cấu tạo phân
tử phải dựa vào số khối m/z trên phổ và cấu tạo của các mảnh ion có số khối
đó để lắp ghép lại thành phân tử.
Trường hợp thứ ba, biết khối lượng phân tử phân giải cao có thể dựa
vào bảng tra cứu tìm ra công thức phân tử, sau đó tiến hành như trường hợp
trên.
Trường hợp thứ tư, biết khối lượng phân tử và các loại nguyên tố.
Như vậy, khi phân tích phổ khối lượng người ta thu được khối lượng
phân tử của chất nghiên cứu, từ các pic mảnh ion trên phổ đồ có thể xác định
được cấu trúc phân tử và tìm ra quy luật phân mảnh. Đây là một trong những
thông số quan trọng để xác định chính xác cấu trúc phân tử của một chất cần
nghiên cứu khi kết hợp nhiều phương pháp phổ với nhau.
1.1.2. Phương pháp phổ hồng ngoại ( IR). 1 7
Việc sử dụng phương pháp phổ hồng ngoại để phân tích cấu trúc của
hợp chất hữu cơ giúp chúng ta xác định được nhóm chức và một số liên kết
đặc trưng có mặt trong phân tử. Nguyên tắc chung của phương pháp phổ hồng
ngoại là khi chiếu các bức xạ hồng ngoại vào phân tử các hợp chất, bức xạ
hồng ngoại sẽ kích thích phân tử từ trạng thái dao động cơ bản lên trạng thái
dao động cao hơn. Chỉ có các phân tử khi dao động gây sự thay đổi momen
lưỡng cực mới có khả năng hấp thụ bức xạ hồng ngoại để cho hiệu ứng phổ
dao động. Vì vậy điều kiện cần để phân tử có thể hấp thụ bức xạ hồng ngoại
chuyển thành trạng thái kích thích dao động là phải có sự thay đổi momen
lưỡng cực điện khi dao động.
Đối với phân tử hai nguyên tử thì chuyển động dao động duy nhất là

chuyển động co giãn một cách tuần hoàn của liên kết A-B, được gọi là dao

5


động hóa trị (dao động co giãn liên kết). Với các phân tử có nhiều hơn hai
nguyên tử thì trạng thái dao động phức tạp hơn, ngoài các dao động hóa trị
còn có dao động biến hình (hay dao động biến dạng) làm thay đổi góc hóa trị.
Mỗi dao động riêng có một mức năng lượng nhất định nên khi chiếu tia
hồng ngoại có năng lượng E=(hC)/λ trong đó λ có bước sóng dài từ 100 cm-1
thì các dao động hấp thu năng lượng ở bước sóng nhất định và dao động
mạnh hơn, nhanh hơn. Sự hấp thu năng lượng này được ghi lại thành biểu đồ
gọi là phổ hồng ngoại. Mỗi pic trên phổ hồng ngoại ứng với 1 dao động.
Trong phân tử có thể có nhiều dao động nên phổ hồng ngoại có nhiều pic rất
phức tạp nên khi phân tích người ta chỉ chú ý những pic chính đặc trưng cho
một số loại liên kết.
Phổ hồng ngoại có đường cong biểu diễn cường độ hấp thụ với số sóng
của bức xạ hồng ngoại, trên phổ biểu diễn các cực đại hấp thụ ứng với những
dao động đặc trưng của nhóm chức hay loại liên kết.
Dựa vào phổ hồng ngoại để xác định nhóm chức hợp chất hữu cơ hay
loại liên kết. Các pic nằm trong vùng 1 (từ 3700-3200cm-1) chứa các dải hấp
); Vùng 2 (3200 -2700 cm-1) chứa

thụ của các nhóm chức (-OH ; -NH;

dải hấp thụ của (ankyl C-H, mũi < 3000cm-1; aryl hoặc vinyl C-H, mũi > 3000
cm-1 ; anđehit C-H ; axitcacboxylic O-H); vùng 3 (từ 2300-2000cm-1) chứa
dải hấp thụ của (ankin

); vùng 4(1850-1650 cm-1) chứa dải

; nitril

hấp thụ của nhóm chức cacbonyl C=O; vùng 5 (1680- 1450 cm-1) chứa dải
hấp thụ của (anken C=C, benzen); ngoài ra vùng phổ từ 1300-626 cm-1 phức
tạp hơn và thường được dùng để nhận dạng toàn phân tử.

6


Hình 1.2. Phổ hồng ngoại (IR) của pentamethylbenzene C11H16. 1
1.1.3. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân.(NMR) 1,2,6,7
Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic
Resonance viết tắt là NMR), là phương pháp hiện đại được sử dụng rộng rãi
trong nghiên cứu hóa học. Phô công hương tư hat nhân (NMR) một chiều và
hai chiều. Trong đó 1H-NMR cho ta biết số lượng proton, tỷ lệ proton tại mỗi
nhóm cấu trúc, vị trí và mối tương quan trong không gian của các proton và
các nhóm thế khác nhau của phân tử. 13C-NMR cho ta biết số lượng cacbon
của phân tử và số lượng cacbon trong các nhóm cấu trúc khác nhau.
Chỉ các nguyên tố mà nguyên tử có số khối A lẻ hay số hiệu nguyên tử
Z lẻ có spin hạt nhân I ≠ 0 mới được nhận diện và phân tích bằng kĩ thuật
NMR, nhưng được ứng dụng hiệu quả trong xác định cấu trúc phân tử là
H,C,N,P, F. Trong đó, phổ biến nhất là phương pháp phổ 1H-NMR và

13

C-

NMR. Hạt nhân của nguyên tử 1H và 13C có momen từ. Khi đặt proton trong
từ trường không đổi thì momen từ của nó có thể định hướng cùng chiều hay

ngược chiều với từ trường. Nghĩa là spin hạt nhân có tính chất lượng tử với số
lượng tử +1/2 và -1/2.

7


Hình 1.3. Sơ đồ và máy cộng hưởng từ hạt nhân 1
a. Tính chất từ của hạt nhân trong từ trường ngoài :
Hạt nhân mang điện tích dương tự quay quanh trục riêng của nó nên
sinh ra dòng điện vòng có momen điện từ , đồng thời tạo ra momen quay gọi
là momen spin

P.

Khi đặt hạt nhân nguyên tử có số lượng tử spin I= 1/2 vào từ trường
ngoài có cường độ B0, nó xoay theo 2 hướng khác nhau, hạt nhân có mI =
+1/2 xoay theo hướng cùng chiều với từ trường của nam châm chiếm mức
năng lượng thấp còn hạt nhân có mI = -1/2 xoay theo hướng ngược chiều với
từ trường ngoài chiếm mức năng lượng cao, hiệu số giữa hai mức năng lượng
này gọi là năng lượng cộng hưởng E = h/2 . . B0. (1)
Từ phương trình E = h có thể tính được tần số cộng hưởng:
= 1/2 . . B0. (2)
b. Hằng số chắn:
Các hạt nhân nguyên tử được bao quanh bởi một lớp vỏ điện tử, lớp vỏ
này cũng sinh ra một từ trường riêng B’ngược chiều từ trường ngoài B0 để
che chắn làm giảm tác động của từ trường ngoài lên hạt nhân, do đó từ trường

8

thực tác động lên hạt nhân chỉ là Be < Bo. Người ta gọi Be là từ trường hiệu
dụng.
Be = Bo(1-σ)

(3)

σ được gọi là hằng số chắn, có giá trị khác nhau đối với mỗi hạt nhân
nguyên tử trong phân tử. Mật độ điện tử càng cao thì hằng số chắn càng lớn,
hạt nhân càng được bảo vệ, ít bị tác dụng của từ trường ngoài.
c. Độ dịch chuyển hóa học:
Khi phân tích NMR thì độ dịch chuyển hóa học δ có giá trị rất quan
trọng. Trên phổ đồ, tại vị trí mà một hạt nhân hấp thu năng lượng để có hiện
tượng cộng hưởng được gọi là độ dịch chuyển hóa học δ.
TMS x

.10 6 ( ppm)

o

νTMS, νx là tần số cộng hưởng của chất chuẩn TMS và của hạt nhân mẫu
đo, νo là tần số cộng hưởng của máy phổ.
Đối với các hạt nhân khác thì độ chuyển dịch hóa học được định nghĩa
một các tổng quát như sau:
ch u an x

6

.10 ( ppm)
o

νchuẩn, νx là tần số cộng hưởng của chất chuẩn và của hạt nhân mẫu đo,
νo là tần số cộng hưởng của máy phổ.
Dựa vào độ chuyển dịch hóa học δ ta biết được loại proton nào có mặt
trong chất được khảo sát. Giá trị độ chuyển dịch hóa học không có thứ nguyên
mà được tính bằng phần triệu (ppm). Đối với 1H- NMR thì δ =0-10 ppm; đối
với 13C thì δ = 0-220 ppm.

9


Hình 1.4. Độ dịch chuyển hóa học của proton trong phổ 1H-NMR 1
d. Hằng số tương tác spin-spin J :
Trong phô NMR, môi tin hiêu co thê bao gồm nhiều pic nho. Hiên
tương nay la do tương tac giưa cac hat nhân goi la tương tac vô hương
(couplage scalaire)
Phân biêt hai loai tương tac:

10


1

13

1

- Giưa hai loai hat nhân khac: H va C, đươc ky hiêu la J.
- Giưa hai hat nhân cung loai: tương tac giưa cac proton, đươc ky hiêu
la nJ vơi n>1.
Giá trị J phụ thuộc vào bản chất của hạt nhân tương tác, số liên kết và

bản chất các liên kết ngăn giữa các tương tác.
Hằng số tương tác spin - spin J được xác định bằng khoảng cách
giữa các hợp phần của một vân phổ. Dựa vào hằng số tương tác spin- spin
J ta có thể rút ra kết luận về vị trí tương đối của các hạt nhân có tương tác
với nhau, đặc biệt là cho biết các thông tin về cấu trúc không gian của
phân tử: cis-trans, Z-E, R-S, syn-anti…

11


Ví dụ: Hằng số tương tác spin-spin J giữa các proton thơm ở benzen và
dị vòng (Hình 1.5), hằng số tương tác Jo, Jm và Jp của benzen là hằng số tương
tác spin spin của nguyên tử C ở vòng benzen.
Hợp chất

Hợp
chất

J (Hz)

X

H

cis

C
Y

J (Hz)

J
H

0–20

H

H

C

H

H

0–18

C

H
7,3–
12,5

H
Ha
He
He'

a–a’

a–e’
e–e’

5–14

2–3
3–4
2–4
2–5
2–3
3–4
2–4
2–5

O
2,0
3,5
0,9
1,5
4–5
7–9
1–2
0–1

ab

3,2

H

H

Z

H

H
H

0–7
0–5

7–10
2–3
0–1

H

H

H

om−
p-

H

trans

H

0–4
5–16
13–21

gem

C C

H

gem
cis
trans

N

H

Ha'

H

OAc

H OAc

CH2

AcO

AcO

Ha O
OAc
HOAc

Hb

ab

8

CH2
Ha

AcO
AcO

O
H

OAc

Hb

OAc

Hình 1.5. Giá trị hằng số tương tác spin-spin J

S

2,7
2,1
1,3
–

N
4,7
3,4
1,0
2,9


Tóm lại, Phổ 1H-NMR cho ta biết các thông tin về độ chuyển dịch hóa
học δ, về hằng số tương tác spin-spin J, từ đó ta xá định được số lượng
proton, tỷ lệ proton tại mỗi nhóm cấu trúc, vị trí và mối tương quan trong
không gian của các proton và các nhóm thế khác nhau của phân tử .
Tuy nhiên, tất cả các hợp chất hữu cơ đều chứa nguyên tử cacbon mà
trong tự nhiên,

13

C chiếm tỷ lệ 1,1%

nên phổ cộng hưởng từ nhân

13

C

(CHTN- 13C) hiện nay có ý nghĩa quan trọng, nó cho nhiều thông tin hơn phổ

CHTN-1H, ví dụ ở hợp chất hữu cơ không chứa hidro thì không có tín hiệu
trong phổ CHTN-1H nhưng nó cho tín hiệu của phổ CHTN-13C. Vì tỷ lệ của
13

C nhỏ và hằng số tỷ lệ gyromagnetic thấp nên tín hiệu cộng hưởng từ

thường nhỏ, người ta phải dùng phổ kế cộng hưởng từ biến đổi Fourier (FT).
Khi dùng máy này có thể ghi phổ CHTN-13C theo một số cách khác nhau,
nhưng quan trọng nhất là phương pháp phổ 13C tương tác 1H và xóa tương tác
1

H. Phổ CHTN-13C cho biết số nguyên tử C trong phân tử và số lượng cacbon

trong các nhóm cấu trúc khác nhau, nghĩa là ta có thể xác định được cấu trúc
phân tử. Trong thực tế, người ta có thể sử dụng phương pháp kĩ thuật hiện đại
như ATP (Attached proton Test) có thể phân biệt được C, CH, CH2, CH3.
Trong kĩ thuật ATP thì tín hiệu của nhóm C và CH2 nằm ở phía trên, còn tín
hiệu của nhóm CH và CH3 nằm ở phía dưới.
Như vậy, khi xác định cấu trúc của các hợp chất hữu cơ đơn giản chỉ
cần phổ cộng hưởng từ hạt nhân một chiều (1H-NMR,

13

C-NMR, ATP

13

C-

NMR), còn với các hợp chất có cấu trúc phức tạp người ta phải sử dụng phổ

NMR hai chiều 2D-NMR: 1H-1H COSY (cho thông tin về mối tương quan
giữa proton và proton), HSQC (cho thông tin về tương quan một nối giữa
proton và cacbon), HMBC (cho thông tin về tương quan hai, ba, bốn nối giữa


proton và cacbon), NOESY (cho thông tin tương quan về không gian giữa
proton và proton)...


Hình 1.6. Phổ HMBC
1.2. Indenoisoquinolines
Indenoisoquinolines là một nhóm chất ức chế topoisomerase I (top1)
mới lạ gây độc tế bào trong nuôi cấy tế bào ung thư và được tìm thấy lần đầu
tiên bởi Cushman và cộng sự trong quá trình tổng hợp nitidin clorua [9-18].
indenoisoquinolines đang được phát triển như các tác nhân chống ung thư
tiềm năng [19-38]. Là chất ức chế phản ứng giải phóng DNA xảy ra sau khi
phân tách DNA bởi enzyme, chúng được phân loại là chất độc top1, tương tự
như camptothecin. Hai chiến lược đã được sử dụng để phát triển hơn nữa cấu
trúc relationships mối quan hệ hoạt động của indenoisoquinolines và tăng
cường tiềm năng điều trị của chúng. Chiến lược đầu tiên liên quan đến việc
tổng hợp các phân tử lai indenoisoquinoline - camptothecin để tận dụng sự
tương tự về cấu trúc được đề xuất giữa indenoisoquinolines và camptothecin.
Các giống lai mong muốn được tổng hợp bằng phản ứng của phthalide
halogen hóa với một dihydropyrroloquinoline. Chiến lược thứ hai liên quan đến
việc gắn


các nhóm thế alkenyl khác nhau vào vị trí C-11 của indenoisoquinolines,
được cho là chiếu vào rãnh nhỏ DNA. Các indenoisoquinoline thay thế C-11
cần thiết được tổng hợp bằng các phản ứng McMurry của 11ketoindenoisoquinolines với aldehydes, và hình học của các anken thu được

được thiết lập bằng phương pháp quang phổ NMR khác nhau. Tất cả các
indenoisoquinolines mới đã được kiểm tra độc tính tế bào trong nuôi cấy tế
bào ung thư ở người cũng như hoạt động so với top1. Mặc dù các phân tử lai
indenoisoquinoline - camptothecin tỏ ra ít gây độc tế bào và hiển thị ít hoạt
động hơn so với top1, một chất tương tự kết hợp với nhóm thế 3‘aminoalkenyl ở vị trí C-11 của hệ thống indenoisoquinoline mạnh hơn đáng
kể so với nguyên mẫu .
1.3. Mục tiêu của nghiên cứu
Như đã phân tích ở trên, các hợp chất indenoisoquinoline là những chất
có cấu trúc tương đối phức tạp vì thế vấn đề phân tích và xác định cấu trúc
một cách chính xác các hợp chất này nhằm hướng tới việc xem xét các vị trí
tương tác quan trọng của hợp chất với receptor phân tử là một vấn đề rất quan
trọng. Nội dung và mục đích chính của luận văn là: Chuẩn bị các mẫu dẫn
xuất indenoisoquinolin:

N-((1-(3-(5,11-dioxo-5,11-dihydro-6H-indeno[1,2-

c]isoquinolin-6-yl)-2-hydroxypropyl)-1H-1,2,3-triazol-4yl)methyl)benzamide bằng các phương pháp tổng hợp hữu cơ và phân tích
cấu trúc của các hợp chất indenoisoquinolin bằng các phương pháp phổ hiện
đại.