NGHIÊN cứu đặc điểm DỊCH tễ lâm SÀNG và một số NGUYÊN NHÂN gây GIẢM BẠCH cầu hạt TRUNG TÍNH ở TRẺ EM

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG

NGUYỄN ĐỨC ANH

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ LÂM SÀNG
VÀ MỘT SỐ NGUYÊN NHÂN GÂY GIẢM BẠCH CẦU
HẠT TRUNG TÍNH Ở TRẺ EM

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HẢI PHÒNG – 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG

NGUYỄN ĐỨC ANH

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ LÂM SÀNG
VÀ MỘT SỐ NGUYÊN NHÂN GÂY GIẢM BẠCH CẦU
HẠT TRUNG TÍNH Ở TRẺ EM
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Chuyên ngành : Nhi khoa
Mã số

: 8720106

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS.BS. Lê Thị Minh Hương

HẢI PHÒNG – 2018


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin chân thành cảm ơn Bộ môn Nhi - Trường Đại học Y Hải Phòng,
Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học - Trường Đại học Y Hải Phòng, các đơn
vị/khoa/phòng trong Bệnh viện Nhi Trung ương, đặc biệt khoa Miễn dịch – Dị
ứng – Khớp - Bệnh viện Nhi Trung ương đã tạo mọi điều kiện thuận lợi và
nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và tiến hành nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS. TS. Lê Thị Minh Hương –
Khoa Miễn dịch – Dị ứng – Khớp – Bệnh viện Nhi Trung ương, là người thầy
đã tận tình chỉ bảo, trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới tất cả các thầy cô trong hội
đồng chấm khóa luận, đã dành thời gian đọc và cho tôi những đóng góp vô
cùng quý báu để hoàn chỉnh luận văn này.
Xin gửi lời cảm ơn tới tất cả bệnh nhi và người chăm sóc trẻ đã đồng ý
cho tôi thu thập số liệu nghiên cứu và hết sức giúp đỡ tôi hoàn thành nghiên
cứu này.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình và bạn bè thân
thiết, những người đã luôn động viên, khích lệ và hết lòng ủng hộ tôi trong
quá trình học tập và nghiên cứu khoa học.

Hà Nội, ngày 25 tháng 09 năm 2018
Học viên

Nguyễn Đức Anh


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Nguyễn Đức Anh, học viên lớp Cao học khóa 12, chuyên ngành
Nhi khoa – Trường Đại học Y Hải Phòng. Tôi xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng
dẫn của PGS. TS. Lê Thị Minh Hương.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở
nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 25 tháng 09 năm 2018
Học viên

Nguyễn Đức Anh


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
LỜI CAM ĐOAN
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN................................................................3
1.1. Sinh lý học bạch cầu..............................................................................3
1.1.1. Định nghĩa bạch cầu........................................................................3

1.1.2. Phân loại: gồm hai nhóm.................................................................3
1.1.3. Sự tạo thành bạch cầu hạt................................................................4
1.1.4. Cấu tạo của bạch cầu hạt.................................................................6
1.1.5. Chức năng của bạch cầu hạt trung tính...........................................6
1.2. Giảm bạch cầu hạt trung tính.................................................................8
1.2.1. Định nghĩa.......................................................................................8
1.2.2. Phân loại giảm bạch cầu hạt trung tính...........................................8
1.2.3. Một số bệnh gây giảm bạch cầu hạt trung tính...............................9
1.3. Các kháng nguyên, kháng thể của bạch cầu hạt trung tính..................15
1.3.1. Các kháng nguyên của bạch cầu hạt trung tính.............................15
1.3.2. Kháng thể kháng bạch cầu hạt.......................................................17
1.3.3. Các rối loạn và bệnh lí lâm sàng liên quan tới kháng thể kháng
bạch cầu hạt...................................................................................19
1.4. Giảm bạch cầu hạt trung tính tự miễn..................................................22
1.5. Triệu chứng lâm sàng của giảm bạch cầu trung tính............................23
1.6. Chẩn đoán giảm bạch cầu hạt trung tính..............................................23
1.6.1. Chẩn đoán xác định.......................................................................23
1.6.2. Chẩn đoán phân biệt......................................................................23
1.7. Tình hình nghiên cứu bệnh giảm bạch cầu hạt trung tính ở trên thế giới
và Việt Nam..........................................................................................24
1.7.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới................................................24


1.7.2. Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam.................................................24

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...26
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................26
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn......................................................................26
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................26
2.2. Địa điểm nghiên cứu............................................................................26

2.3. Thiết kế nghiên cứu..............................................................................26
2.4. Phương pháp chọn cỡ mẫu...................................................................27
2.5. Phương pháp thu thập số liệu...............................................................27
2.6. Các biến số nghiên cứu........................................................................27
2.7. Quản lý và phân tích số liệu.................................................................32
2.8. Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu....................................................32
2.9. Hạn chế của nghiên cứu và biện pháp khắc phục.................................33

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU...........................................35
3.1. Tỉ lệ và nguyên nhân giảm bạch cầu hạt trung tính ở các bệnh nhân
tuổi từ 29 ngày đến 60 tháng tuổi điều trị nội trú tại Bệnh viện Nhi
trung ương............................................................................................35
3.1.1.Tỉ lệ giảm giảm bạch cầu hạt trung tính:........................................35
3.1.2. Một số đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu...........................35
3.1.3. Phân loại giảm bạch cầu hạt trung tính.........................................37
3.1.4. Một số bệnh lý liên quan đến giảm bạch cầu hạt trung tinh ở trẻ em......38
3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân giảm BCHTT tự
miễn và bẩm sinh..................................................................................40

Chương 4: BÀN LUẬN.................................................................41
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu..........................................41
4.1.1. Giới................................................................................................41
4.1.2. Tuổi................................................................................................41
4.1.3. Địa dư............................................................................................42
4.1.4. Bệnh lí...........................................................................................42
4.2. Một số đặc điểm lâm sàng của Giảm BCHTT do nguyên nhân bẩm
sinh và tự miễn.....................................................................................43


4.2.1. Các triệu chứng là hậu quả của việc giảm nặng bạch cầu hạt trung

tính................................................................................................43
4.2.2. Các triệu chứng là biến chứng của giảm bạch cầu hạt trung tính di
truyền............................................................................................47
4.3. Một số đặc điểm cận lâm sàng.............................................................51
4.3.1. Số lượng hồng cầu.........................................................................52
4.3.2. Mức độ thay đổi Hemoglobin.......................................................52
4.3.3. Số lượng tiểu cầu...........................................................................52
4.3.4. Mức độ nặng của Giảm BCHTT...................................................53
4.3.5. Kết quả CRP..................................................................................53
4.3.6. Kết quả chụp Xquang phổi............................................................53
KẾT LUẬN.....................................................................................................55
KIẾN NGHỊ....................................................................................................57
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
BCHTT

: Bạch cầu hạt trung tính

VTG

: Viêm tai giữa

VP

: Viêm phổi

NKH

: Nhiễm khuẩn huyết

VN – MN

: Viêm não màng não

UB – HH

: Ung bướu – Huyết học

TCC

: Tiêu chảy cấp

CTM

: Công thức máu


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1:

Kháng nguyên ở người (HNA)...................................................15

Bảng 1.2.

Tần suất của các HNA (%)..........................................................17

Bảng 1.3.

Các tình trạng lâm sàng kết hợp với kháng thể kháng bạch cầu
hạt trung tính...............................................................................20

Bảng 1.4.

Các rối loạn lâm sàng gây nên bởi kháng thể đặc hiệu kháng bạch
cầu hạt trung tính.........................................................................21

Bảng 3.1.

Phân loại giảm bạch cầu hạt trung tính theo giới........................35

Bảng 3.2.

Phân loại giảm bạch cầu hạt trung tính theo lứa tuổi..................36

Bảng 3.3.

Phân bố bệnh nhi giảm BCHTT theo các khoa lâm sàng...........36

Bảng 3.4.

Phân loại giảm bạch cầu hạt trung tính theo diễn biến bệnh.......37

Bảng 3.5.

Phân loại giảm bạch cầu hạt trung tính theo mức độ nặng.........39

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Các loại bạch cầu.............................................................................3
Hình 1.2: Sơ đồ phát triển của các dòng bạch cầu...........................................5
Hình 1.3. Bạch cầu hạt trung tính....................................................................6
Hình 3.1. Phân bố bệnh nhân giảm bạch cầu hạt trung tính theo giới...........35
Hình 3.2: Tỉ lệ (%) bệnh nhi có giảm bạch cầu theo mô hình bệnh đó có số
lượng bạch cầu hạt bình thường.....................................................38


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bạch cầu hạt trung tính (BCHTT) có vai trò quan trọng trong hệ thống
miễn dịch bảo vệ cơ thể và các phản ứng viêm cấp tính [1]. Các nghiên cứu
cho thấy khi số lượng BCHTT giảm thấp thì trẻ có nguy cơ bị nhiễm trùng
tăng cao. Như vậy, nguy cơ nhiễm khuẩn tỷ lệ nghịch với số lượng bạch cầu
hạt trung tính.
Giảm bạch cầu hạt trung tính được định nghĩa và xác định khi số lượng
bạch cầu hạt trung tính ở máu ngoại vi dưới 1,5 G/l.
Nguyên nhân gây giảm BCHTT ở trẻ em được biết đến như giảm
BCHTT bẩm sinh và giảm BCHTT thứ phát do nhiễm virút, nhiễm trùng
nặng, do một số thuốc và do cơ chế tự miễn dịch [2], [3].
Biểu hiện lâm sàng của giảm BCHTT ở trẻ em rất đa dạng, phụ thuộc
vào mức độ giảm bạch cầu hạt trung tính cũng như nguyên nhân gây bệnh, có
thể đơn giản chi là triệu chứng viêm long đường hô hấp trên trong nhiễm virut
đến tình trạng nhiễm trùng tái diễn, nhiễm khuẩn nặng đe doạ tính mạng trong
giảm bạch cầu hạt trung tính nặng bẩm sinh do đột biến gen. Đặc biệt về đặc
điểm lâm sàng của trẻ bị giảm nặng BCHTT tự miễn khá giống với đặc điểm

lâm sàng của bệnh giảm BCHTT nặng di truyền, tuy nhiên phương pháp điều
trị lại khác nhau.
Ở trên thế giới có khá nhiều công trình nghiên cứu về giảm bạch cầu
hạt trung tính ở trẻ em [4], [5], [6].
Tại Việt Nam cho đến này còn rất ít công trình nghiên cứu về giảm
BCHTT ở trẻ em được công bố. Trên thực tế đã có những trẻ bị giảm BCHTT
kéo dài nhưng bị bỏ sót chẩn đoán nguyên nhân, hoặc chẩn đoán muộn, chẩn
đoán nhầm dẫn tới việc điều trị không phù hợp [7].


2

Bệnh viện Nhi Trung ương là cơ sở y tế tuyến cao nhất trong hệ thống
khám chữa bệnh nhi khoa. Với số lượng bệnh nhân điều trị nội trú lớn và mô
hình bệnh đa dạng với các mức độ nặng khác nhau. Trong số bệnh nhân điều
trị nội trú, không ít bệnh nhân có số lượng bạch cầu hạt trung tính giảm. Để
tìm hiểu, nhận diện sớm các dấu hiệu lâm sàng cũng như các xét nghiệm cân
lâm sàng giúp chẩn đoán xác định được một số nguyên nhân của bệnh giảm
BCHTT ở trẻ em, chúng tôi nghiên cứu đề tài này nhằm mục tiêu:
1. Xác định tỉ lệ và nguyên nhân giảm bạch cầu hạt trung tính ở các
bệnh nhân nhập viện tại Bệnh viện Nhi trung ương năm 2017 - 2018
2. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân giảm bạch
cầu hạt trung tính do nguyên nhân tự miễn và bẩm sinh.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Sinh lý học bạch cầu

1.1.1. Định nghĩa bạch cầu
Bạch cầu là một tế bào máu có khả năng tự vận động, có chức năng bảo
vệ cơ thể.
1.1.2. Phân loại: gồm hai nhóm
1.1.2.1. Nhóm bạch cầu hạt (bạch cầu đa nhân)
- Bạch cầu hạt trung tính (neutrophil) chiếm 62%
- Bạch cầu hạt ưa acid (eosinophil) chiếm 9 – 11%
- Bạch cầu hạt ưa base (basephil) chiếm < 0,5%
1.2.1.2. Nhóm bạch cầu không hạt (bạch cầu đơn nhân)
- Bạch cầu lymphocyte chiếm 25 – 30%
- Bạch cầu monocyte chiếm 2 – 3%

Hình 1.1. Các loại bạch cầu


4

1.1.3. Sự tạo thành bạch cầu hạt
Ở tháng thứ nhất của thời kì bào thai, một số tế bào trung mô có một số
đặc tính của thực bào. Mặc dù một số tế bào có đặc tính thực bào đã có ở phôi
thai nhưng cho đến ba tháng giữa của thời kỳ bào thai vẫn không thấy bạch
cầu trung tính. Máu lấy từ thai nhi trong tử cung ở ba tháng giữa của thai kì
chứa rất ít bạch cầu trung tính.
Tuy gần như không có bạch cầu trung tính ở thai nhi trong ba tháng đầu
và ba tháng giữa thời kì bào thai nhưng tế bào gốc hạt – thực bào (CFU-GM)
có nhiều ở trong gan, tủy xương và máu của thai nhi. Khi cấy CFU-GM bào
thai với sự có mặt của yếu tố kích thích dòng hạt tái tổ hợp (G-CSF), CFUGM trưởng thành trở thành cụm bạch cầu trung tính. Như vậy, số lượng bạch
cầu trung tính trong tuần hoàn và dự trữ ở ba tháng giữa thời kì thai ít là do
sản sinh G-CSF ít ở tế bào thai nhi.
Các bạch cầu đơn nhân tách từ máu người trưởng thành khi kích thích

bằng các chất trung gian gây viêm như lipopolysaccharid của vi khuẩn (LPS)
hay interleukin-1 (IL1) sẽ sản sinh G-CSF. Ngược lại, những bạch cầu đơn
nhân tách ra từ máu cuống rốn trẻ sơ sinh non tháng và từ gan, tủy xương của
thai bị sảy lúc 24 tuần chỉ sản sinh một lượng nhỏ G-CSF và mRNA sau khi
kích thích bằng LPS hay IL1. Như vậy sự tạo thành bạch cầu hạt gần như
không có ở phôi thai, sự sản sinh bạch cầu hạt chỉ là một phần nhỏ tối thiểu
trong quá trình tạo máu ở bào thai lúc thai 22 -24 tuần.
Tế bào gốc toàn năng (multipotential stem cell) có khả năng sinh ra tế
bào gốc của mọi loại huyết bào khác [8]. Các tế bào này sinh ra hai tế bào gốc
dưới nó gọi là các đơn vị tạo dòng (colony – forming unit: CFU). CFU gồm
hai loại tế bào gốc, mỗi loại là tiền bối của một số dòng huyết bào đơn năng:
- CFU-GEMM: là tế bào gốc để sinh ra gốc cảu các dòng bạch cầu hạt (G),
hồng cầu (E); tiểu cầu (Meg) và mono bào (M)


5

- CFU-L: là tế bào gốc của các dòng lympho bào (B, T, NK).

CFU-GM

CFU-G

Nguyên tủy bào
(Myeloblaste)

Tiền tủy bào
Promyelocyt
e
(hạt) ưa acid

Tiền tủy bào
Promyelocyte
(hạt) trung
tính

Tiền tủy bào
Promyelocyt
e
(hạt) ưa base

Tủy bào ưa
acid

Tủy bào
trung tính
(Metamyeloc
yte)

Hậu tủy bào
hạt ưa base

Bạch cầu
nhân đũa ưa
acid

Bạch cầu
nhân đũa
trung tính

Bạch cầu
nhân đũa ưa
base

Bạch cầu đa
nhân ưa acid

Bạch cầu đa
nhân trung
tính

Bạch cầu đa
nhân ưa base

CFU-M

CFU-L

Nguyên đơn
nhân
(Monoblaste)

Nguyên
Lympho
(Lymphoblaste

Tiền đơn
nhân
Promonocyte

Tiền Lympho
bào
Prolymphocyte

Đơn nhân
Monocyte

Lympho bào (B
- T)
(lymphocyte)

)

Đại thực bào
Macrophage

Hình 1.2: Sơ đồ phát triển của các dòng bạch cầu
Khi biệt hóa đến tiền tủy bào, tủy bào các hạt ở bào tương bắt đầu xuất
hiện. Do đó gọi là dòng bạch cầu hạt. Các hạt này có vai trò quan trọng trong
hoạt động chức năng của mỗi loại bạch cầu. Trong đó từ tiền tủy bào trung
tính sẽ biệt hóa thành tủy bào trung tính và tạo thành tế bào bạch cầu hạt trung
tính ở máu ngoại vi có chức năng hoàn chỉnh.


6

1.1.4. Cấu tạo của bạch cầu hạt
Bằng phương pháp nhuộm màu, người ta có thể nhận biết và đếm được
các loại bạch cầu. Người ta phân loại bạch cầu dựa trên hình dáng của nhân
và sự có mặt hay vắng mặt của các hạt trong bào tương của tế bào. Các hạt

này chủ yếu là các tiêu thể (lysosome). Những bạch cầu chứa những hạt lớn
trong bào tương được gọi là bạch cầu hạt (granulogyte). Nhân của bạch cầu
hạt chia làm nhiều thùy nên chúng được gọi là bạch cầu đa nhân.

Hình 1.3. Bạch cầu hạt trung tính
1.1.5. Chức năng của bạch cầu hạt trung tính
Bạch cầu hạt trung tính tạo ra hàng rào bảo vệ đầu tiên chống lại sự
xâm nhập của các vi khuẩn sinh mủ. Chúng có khả năng vận động và thực
bào rất mạnh [8]. Quá trình thực bào xảy ra như sau;
- Đầu tiên tế bào phải lựa chọn những chất và vật để ăn. Có ba cách để
chọn vật bị thực bào:


7

+ Thứ nhất: Nếu bề mặt của vật xù xì, chúng dễ bị thực bào
+ Thứ hai: Các mô chết, các vật lạ không có vỏ bọc và tích điện mạnh
thường dễ bị thực bào.
+ Thứ ba: Cơ thể có những phương tiện để nhận biết vật lạ - đó là chức
năng của hệ thống miễn dịch
Hệ thống miễn dịch sản xuất ra kháng thể. Các kháng thể này gắn vào
màng vi khuẩn làm cho chúng dễ bị thực bào. Đó là quá trình opsonin hóa.
- Sau khi bạch cầu hạt trung tính gắn vào vật lạ rồi phóng chân giả bao
vây tạo thành một túi kín chứa vật lạ. Túi này xâm nhập vào khoang bào tương,
tách khỏi màng ngoài tế bào tạo thành túi thực bào trôi tự do trong bào tương.
- Các hạt lysosom và các hạt khác trong bào tương sẽ đến tiếp xúc và
hòa màng với túi thực bào rồi trút các enzyme tiêu hóa vào trong túi thực bào.
Như vậy túi thực bào thực sự trở thành túi tiêu hóa và sự tiêu hóa của vật bị
thực bào bắt đầu ngay lập tức. Các hạt của bạch cầu hạt trung tính cũng chứa
những tác nhân giết chết vi khuẩn ngay cả khi chúng không bị tiêu hóa bởi

các enzyme của lysosom. Điều này rất quan trọng vì một số vi khuẩn có vỏ
bọc bảo vệ hoặc có các yếu tố khác ngăn cản tác dụng của các enzyme tiêu
hóa. Các chất giết vi khuẩn bao gồm các tác nhân oxy hóa mạnh như
superoxid, hydrogen peroxide, ion hydroxyl. Chúng giết chết vi khuẩn với
liều lượng rất nhỏ. Ngoài ra các enzyme myeloperoxydase của lysosom có tác
dụng xúc tác cho phản ứng mạnh giữa H 2O2 và ion Cl- để tạo ra hypoclorid là
chất diệt khuẩn rất mạnh. Lysozym của lysosom cũng có tác dụng giết vi
khuẩn vì nó làm tan màng lipid của vi khuẩn. Mặc dù vậy, một số vi khuẩn,
chủ yếu là vi khuẩn lao có vỏ bọc chống lại các enzyme của lysosom đồng
thời bài tiế các chất chống lại các tác nhân giết vi khuẩn của bạch cầu hạt
trung tính. Các vi khuẩn này thường gây ra các bệnh mạn tính.


8

Bạch cầu hạt trung tính có thể thực bào một số loại vi khuẩn, các tiểu
hạt, các tơ fibrin của cục máu đông. Trong quá trình bảo vệ cơ thể, một số
bạch cầu hạt bị chết tạo thành mủ nơi vi khuẩn xâm nhập. Các bạch cầu hạt bị
chết cũng giải phóng những enzym tiêu hóa và mô xung quanh gây nên triệu
chứng sưng và đau tại vị trí viêm. Sau khi yếu tố xâm nhập và gây chấn
thương đã được kiểm soát, nhiều bạch cầu hạt trung tính ở lại tham gia vào
quá trình làm lành vết thương.
1.2. Giảm bạch cầu hạt trung tính
1.2.1. Định nghĩa
- Giảm bạch cầu hạt trung tính là sự suy giảm một cách tuyệt đối số
lượng bạch cầu hạt trung tính ở máu ngoại vi.
- Tiêu chuẩn để xác định giảm số lượng bạch cầu hạt trung tính thay đổi
tùy theo lứa tuổi: [9]
+ 2 tuần đến 1 tuổi : số lượng BCHTT < 1 G/l
+ Trên 1 tuổi

: số lượng BCHTT < 1,5G/l

1.2.2. Phân loại giảm bạch cầu hạt trung tính
Có nhiều cách phân loại giảm bạch cầu hat trung tính như sau:
- Dựa trên số lượng bạch cầu hạt trung tính [37]:
+ Giảm bạch cầu hạt trung tính mức độ nặng: < 0,5 G/l
+ Giảm bạch cầu hạt trung tính mức độ trung bình: 0,5 – 1,0 G/l
+ Giảm bạch cầu trung tính mức độ nhẹ: 1,0 – 1,5 G/l
- Theo cách truyền thống [5]:
+ Giảm bạch cầu hạt trung tính nặng mạn tính (servere chronic
neutropenia) với các hội chứng bẩm sinh.
+ Giảm bạch cầu hạt trung tính chu kì và tự phát (cyclical and
idiopathic neutropenia)


9

+ Giảm bạch cầu hạt trung tính thứ phát (acquired or secondary
neutropenia): sau dùng thuốc hay nhiễm trùng
+ Các bệnh rối loạn về huyết học tiên phát
+ Các bệnh về miễn dịch như: giảm bạch cầu hạt tự miễn
- Một số phân loại khác [9], [10]:
+ Do giảm sinh (Decreased production)
+ Do kém phóng thích từ tủy xương ra máu ngoại vi. (Inability to be
transferred from the bone marrow to the peripheral blood-ineffective
production)
+ Tăng bám dính của bạch cầu hạt trung tính (increased margination of
neutrophils) hay giả giảm bạch cầu hạt trung tính (pseudoneutropenia)
+ Do tăng phá hủy

- Giảm bạch cầu hạt trung tính có thể được phân loại [11]:
+ Giảm bạch cầu hạt thoáng qua: là tình trạng số lượng BCHTT giảm
dưới 1,5 G/l kéo dài không quá 3 tháng.
+ Giảm bạch cầu hạt mạn tính: là tình trạng số lượng BCHTT giảm
dưới 1,5 G/l ít nhất 3 lần kéo dài trên 3 tháng.
+ Giảm bạch cầu hạt bẩm sinh
+ Giảm bạch cầu hạt mắc phải.
1.2.3. Một số bệnh gây giảm bạch cầu hạt trung tính
1.2.4.1. Giảm bạch cầu hạt trung tính bẩm sinh
Giảm bạch cầu hạt trung tính bẩm sinh được tác giả Kostman mô tả lần
đầu tiên khi ông báo cáo về giảm bạch cầu hạt do sự không trưởng thành của
các tiền tủy bào trong tủy xương ở một gia đình người Thụy Điển [12]. Giảm
bạch cầu hạt bẩm sinh chủ yếu do gen dị hợp tử, rất ít các trường hợp liên
quan đến gen quy định giới tính ngoài hội chứng Wiskott – Aldrich [13]. Đột
biến gen ELANE 2 cũng là nguyên nhân phổ biến nhất gây nên giảm bạch cầu


10

hạt bẩm sinh với triệu chứng lâm sàng rất nặng nề [14]. Giảm nặng bạch cầu
hạt bẩm sinh thường đáp ứng với G-CSF nhưng đòi hỏi liều cao hơn so với
giảm bạch cầu hạt chu kì. Corticoid có thể có hiệu quả nếu không đáp ứng với
GCSF [15]. Trong số các trường hợp giảm bạch cầu hạt trung tính bẩm sinh
nặng có tới 10% là biến chứng của hội chứng loạn sản tủy hoặc bạch cầu cấp
[16]. Bệnh nhân giảm bạch cầu hạt chu kì không phát triển thành bệnh bạch
cầu cấp.
Giảm bạch cầu hạt bẩm sinh bao gồm:
+ Hội chứng Kostman: Đây là một rối loạn được mô tả lần đầu tiên
năm 1950 ở Thụy Điển rồi sau đó ở Anh năm 1956 [17], [18]. Đây là một hội
chứng có bao gồm ba đặc điểm: bạch cầu hạt trung tính giảm sâu dưới 0,2 G/l

trong suốt những tuần đầu tiên của cuộc đời; ngừng trưởng thành của bạch
cầu hạt ở giai đoạn tiền tủy bào và thường chết vì nhiễm trùng.
+ Hội chứng Shwachman – Diamond – Oski: Đây là một dạng ít gặp
của giảm bạch cầu hạt trung tính bẩm sinh. Hội chứng này lần đầu tiên được
mô tả bởi tác giả Nezelof năm 1961 và sau đó là Shwachman-Diamond năm
1964 [19], [20]. Hội chứng này có sự liên quan giữa các rối loạn huyết học
với suy tụy. Đây là một bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường (gen
SDBS ở vị trí chromosome 7) gây loạn sản sụn – hành xương gây lùn và dáng
đi không bình thường. Dòng tế bào tủy phát triển không bình thường làm
giảm bạch cầu hạt trung tính, giảm sản dòng tủy, nhiễm khuẩn tái diễn. Ngoài
ra, bệnh còn có biều hiện của suy tụy ngoại tiết như: tiêu chảy, phân mỡ, sụt
cân, chậm phát triển.
+ Hội chứng suy tủy xương:
Bao gồm các bệnh sau:
* Thiếu máu Fanconi
* Loạn sừng bẩm sinh
* Hội chứng Bloom


11

* Amegakaryocytic giảm tiểu cầu
+ Rối loạn chuyển hóa di truyền
* Bệnh glycogen tuyp 1b (glycogen storage disease 1b)
* Hội chứng Pearson
* Tăng acid niệu (methylmalonic aciduria)
+ Suy giảm miễn dịch
* Hội chứng tăng IgM miễn dịch
* Thiếu máu giảm gamaglobulin liên kết giới tính X
+ Myelokathexis

+ Loạn sản lưới phức tạp (reticular dysgenesis)
+ Giảm sản sụn – tóc ( cartilage-hair hypoplasia)
+ Hội chứng Barth
+ Hội chứng Griscelli
+ Schimke immuno – osseous dysplasia [21], [22]
1.2.4.2. Giảm bạch cầu hạt mắc phải
- Giảm bạch cầu hạt trung tính sau nhiễm trùng: Giảm bạch cầu hạt
trung tính sau nhiễm trùng (đây là dạng giảm bạch cầu hạt trung tính phổ biến
nhất ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ). Để chẩn đoán dựa vào lâm sàng, huyết thanh
học và phương pháp di truyền để xác định cơ quan bị nhiễm trùng là công cụ
hiệu quả để chẩn đoán phân biệt. Giảm bạch cầu hạt trung tính ở trẻ bị nhiễm
trùng thường ít hơn từ 1 – 3 tháng. Trong giảm bạch cầu hạt trung tính sau
nhiễm trùng thì sau 8 – 12 tuần số lượng tuyệt đối của bạch cầu hạt trung tính
sẽ trở về bình thường. Một số virus hay gây nên giảm bạch cầu hạt: Rubela,
sởi, varicella, parvovirus, CMV, EBV, HIV, viêm gan A, B, HI, virus hợp bào


12

hô hấp (RSV). Một số vi khuẩn gây giảm bạch cầu hạt trung tính: Lao, thương
hàn, brucella...
- Giảm bạch cầu hạt trung tính sau dùng thuốc: gây giảm nặng bạch
cầu hạt trung tính hoặc bạch cầu không hạt. Không giống như giảm bạch cầu
hạt trung tính mạn tính, giảm bạch cầu hạt trung tính do dùng thuốc có tỷ lệ
biến chứng nhiễm trùng cao và tỉ lệ tử vong xấp xỉ 10%. Thuốc dẫn đến giảm
bạch cầu không hạt thường là các thuốc kháng giáp trạng (carbamizole,
methimazole, thiouracil), các kháng sinh (cephalosphorin, penicillin,
sulfonamides, chloramphenicol), các thuốc chống co giật (carbamazepine,
valproic acid). Sau khi dùng thuốc khoảng 2-60 ngày (71% là sau 1 tháng
(Anderson) bạch cầu hạt giảm. Sự hiểu biết về sinh bệnh học của giảm bạch

cầu hạt trung tính sau dùng thuốc còn khá nghèo nàn. Các điều tra có phần
hạn chế do bệnh hiếm, lẻ tẻ và chỉ có tích chất tạm thời. Trong một số các
trường hợp tìm thấy kháng thể kháng bạch cầu. Những trường hợp này mang
cả đặc điểm của kháng thể tự miễn và kháng thể phụ thuộc thuốc. Ví dụ trong
bệnh Grave kháng thể kháng bạch cầu hạt trung tính có liên quan tới kháng
nguyên phản ứng với TSH cũng như kháng nguyên kháng bạch cầu hạt trung
tính trong bào tương.
Ngoài ra còn một số liệu pháp khác như:
+ Liệu pháp xạ trị
+ Điều trị phóng xạ
- Giảm bạch cầu hạt miễn dịch:
+ Giảm bạch cầu hạt do miễn dịch dị gen (Alloimmune neutropenia):
đây là một tình trạng phải được xem xét nếu bạch cầu hạt trung tính giảm
trong những ngày đầu sau sinh. Trong trường hợp này có bạch cầu hạt của mẹ
con pha trộn với nhau và dị miễn dịch của người mẹ sẽ chống lại các kháng
nguyên của bạch cầu hạt trung tính. Những trường hợp này thường bị nhiễm
trùng rất nặng (chiếm tới 20% số trường hợp. Phương pháp thử nghiệm chéo


13

bằng cách trộn huyết thanh của mẹ với bạch cầu hạt trung tính của người cha
sẽ giúp chẩn đoán xác định.
+ Giảm bạch cầu hạt trung tính tự miễn tiên phát: Giảm bạch cầu
hạt trung tính tự miễn tiên phát là một rối loạn hiếm gặp chiếm tỉ lệ 1/100.000
số trẻ sơ sinh sống. Nó thường xảy ra giai đoạn sớm của tuổi ấu thơ. Tuổi
trung bình phát hiện bệnh là từ 6-12 tháng và có một số trở thành giảm bạch
cầu hạt trung tính mạn tính nặng. Những nhiễm trùng thường ở mức độ nhẹ
đến trung bình, rất hiếm khi có nhiễm trùng nặng. 95% số trường hợp giảm
bạch cầu hạt tự miễn ở thời ấu thơ tự thuyên giảm khi trẻ trên 2 tuổi. Mức độ

kháng thể phát hiện được giúp dự đoán được cả biến chứng nhiễm trùng và
thời gian thuyên giảm. Trong giảm bạch cầu hạt tự miễn tiên phát tế bào bình
thường hoặc tăng sinh, tế bào bạch cầu hạt trung tính trưởng thành bình
thường hoặc giảm. Test để phát hiện kháng thể kháng bạch cầu hạt trung tính
tự miễn trong các trường hợp giảm bạch cầu hạt trung tính tự miễn thường là
test miễn dịch huỳnh quang trực tiếp (GIFT) nhưng 3% các trường hợp có thể
dương tính chỉ bằng test ngưng kết bạch cầu hạt (GAT). Giảm bạch cầu hạt
trung tính tự miễn tiên phát rất hiếm gặp ở người lớn.
+ Giảm bạch cầu hạt trung tính tự miễn thứ phát: Giảm bạch cầu
hạt trung tính thứ phát thường gặp ở người lớn và có liên quan đến hệ thống
miễn dịch trong giai đoạn sớm của viêm khớp dạng thấp và lupus ban đỏ hệ
thống. Giảm bạch cầu hạt trung tính tự miễn trong viêm khớp dạng thấp gặp
trong hội chứng Felty và bạch cầu cấp dòng lympho tế bào lớn (LGL). Giảm
bạch cầu hạt trung tính thứ phát ở trẻ em là một bệnh hiếm và có thể liên quan
tới hội chứng tăng sinh bạch huyết tự miễn (ALPS). Đây là một bệnh thứ phát
xảy ra đối với hệ miễn dịch sau các bệnh như: nhiễm trùng, u máu tân tạo,
bệnh hệ thần kinh, ghép tủy xương, ghép tế bào gốc, ghép thận hoặc sau khi
dùng thuốc. Rối loạn này gây nên bởi đột biến dị hợp tử của gen fas với gan,
lách, hạch to và tăng CD4, CD8, tế bào T.


14

- Bệnh máu (hematological disease)
+ Thiếu máu không tái tạo
+ Thiếu máu giảm gamaglobulin máu
+ Tăng tế bào T (T cell large granular lymphocytosis)
+ Loạn sản tủy
- Chứng cường lách (hypersplenism)
- Ác tính:

+ CLL
+ U lympho
+ U tuyến ức
+ Sự thâm nhiễm thứ phát sau các bệnh ác tính (infiltration by
secondary malignancy)
- Storage disease
+ Bệnh Gaucher
+ Bệnh Niemann – Pick
- Rối loạn colagen mạch (Collagen vascular disorders)
1.2.4.3. Giảm bạch cầu hạt chu kì: trong giảm bạch cầu hạt chu kì số lượng
bạch cầu hạt trong máu ngoại vi dao động theo chu kì khoảng 21 ngày. Số
lượng bạch cầu hạt đạt điểm thấp nhất bằng 0 và cao nhất có thể gần như bình
thường. Bạch cầu mono cũng thay đổi theo chu kì nhưng diễn ra theo pha
ngược lại với bạch cầu hạt trung tính. Hơn nữa, những nhiễm trùng nặng
như: viêm miệng áp tơ, viêm quanh răng, viêm manh tràng và những nhiễm
trùng cơ hội khác đe dọa đén tính mạng thường xảy ra từ 3 – 4 ngày khi bạch
cầu hạt giảm thấp nhất trong chu kì.
1.2.4.4. Giảm bạch cầu hạt tự phát (Idiopathic neutropenia): Chẩn đoán
giảm bạch cầu hạt tự phát khi không có bằng chứng của giảm bạch cầu hạt
bẩm sinh, do miễn dịch, chu kì và đã loại trừ các nguyên nhân gây giảm bạch
cầu hạt thứ phát khác.


15

1.3. Các kháng nguyên, kháng thể của bạch cầu hạt trung tính
1.3.1. Các kháng nguyên của bạch cầu hạt trung tính
Kháng nguyên bề mặt bạch cầu hạt trung tính được thể hiện trong bảng sau.
Bảng 1.1: Kháng nguyên ở người (HNA)
Hệ thống

KN
HNA – 1
HNA – 2
HNA – 3
HNA – 4
HNA – 5

Kháng
nguyên
HNA – 1a
HNA – 1b
HNA – 1c
HNA – 2a

FcγRIIIb
FcγRIIIb
FcγRIIIb
NB1

HNA – 3a

glycoprotein
Chưa rõ (Gp

HNA – 4a

70 – 95)
MAC-1; CR3;

HNA – 5a

Glycoprotein

CD

Tên cũ

CD16b

NA1
NA2
SH

Alen mã
hóa
FCGR3B*01
FCGR3B*02
FCGR3B*03

NB1

CD177*01

5b

Chưa rõ

CD 177

αLβ-itergrin

CD 11b
LFA-1; αLβCD 11a
itergrin

MART
OND

ITGAM*01
(230G)
ITGAM*02
(2372G)

Cho đến nay, hệ thống kháng nguyên kháng bạch cầu hạt trung tính ở
người được mô tả bao gồm 11 kháng nguyên như mô tả ở bảng trên. Các
kháng nguyên này được xác định dựa vào năm glycoprotein miễn dịch trên
màng bạch cầu hạt [20]:
- Kháng nguyên HNA-1:
+ Kháng nguyên HNA-1 bao gồm 3 kháng nguyên 1a, 1b và 1c. Trong
đó HNA-1a và HNA-1b là kháng nguyên kháng bạch cầu hạt đầu trên được
mô tả năm 1960 bởi tác giả Labezari. Sau đó vào năm 1997 tác giả Bux đã mô
tả về HNA-1c.
+ Kháng nguyên HNA -1 ở vị trí Fc gamma-receptor IIIb trên màng
bạch cầu hạt trung tính và (FγIIIb receptor) được dành riêng để nhấn mạnh về