NGUYÊN NHÂN VIÊM GAN VIRUS cấp và đặc điểm DỊCH tễ học lâm SÀNG của VIÊM GAN cấp DO các VIRUS KHÔNG THUỘC NHÓM ALPHABET ở TRẺ EM

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm gan cấp tính là một bệnh khá phổ biến ở người lớn cũng như trẻ em,
mang tính toàn cầu thu hút sự quan tâm nghiên cứu của nhiều nhà khoa học,
không chỉ bởi tỷ lệ mắc bệnh cao mà còn do hậu quả nặng nề của bệnh tới bệnh
nhân nói riêng và tới sức khỏe của cộng đồng nói chung.
Có nhiều nguyên nhân gây viêm gan cấp tính như do virus, vi khuẩn,
độc chất, thuốc, tự miễn, bệnh chuyển hóa,... Viêm gan cấp có thể khỏi hoàn
toàn, nhưng cũng có thể dẫn đến tử vong, hoặc tiến triển tới viêm gan mạn,
ung thư gan, xơ gan[1].
Tại Việt Nam, viêm gan cấp ở trẻ em hay gặp và gây hậu quả nặng nề
hơn người lớn. Theo một số thống kê tại Việt Nam chỉ tính riêng tỷ lệ nhiễm
virus viêm gan B đã là 15-20%[2],[3]
Trẻ em bị viêm gan cấp có nhiều nguy cơ biến chứng hơn so với người
lớn, nhất là đối với trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh có thể lây từ mẹ, vì lứa tuổi này các
triệu chứng đôi khi không điển hình, nếu không được làm các xét nghiệm cần
thiết thì sẽ bỏ sót hoặc chẩn đoán nhầm với một bệnh lý khác, nhiều bệnh
nhân khi đến viện đã trong tình trạng nguy kịch đe dọa tính mạng.
Tại bệnh viện Nhi Trung Ương, viêm gan cấp luôn đứng hàng thứ hai
(sau viêm não) trong số bệnh nhân nằm điều trị ở khoa truyền nhiễm, trong đó
có trường hợp tiến triển cấp tính trở thành viêm gan tối cấp, bệnh cảnh có thể
đột ngột xấu đi nhanh chóng, trẻ dần đi vào hôn mê rồi tử vong[2],[4].
Tính phổ biến của viêm gan cấp và những biến chứng nặng nề của nó
đối với trẻ em đòi hỏi phải phát hiện sớm, tiên lượng được các yếu tố nguy cơ
nặng của bệnh để từ đó có hướng xử trí sớm và đúng đắn để hạn chế biến
chứng, tử vong. Các xét nghiêm cận lâm sàng để chẩn đoán sớm bệnh là rất
quan trọng vì những biến đổi hóa sinh trong viêm gan xuất hiện sớm trước khi


2

có triệu chứng vàng da và cũng vì triệu chứng lâm sàng ở trẻ em nhiều khi
không điển hình.
Hiện nay, viêm gan cấp thuộc nhóm virus alphabet đã được nghiên cứu
rất nhiều nhưng một số các căn nguyên khác không thuộc nhóm alphabet chưa
được nghiên cứu đầy đủ. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
"Nguyên nhân viêm gan virus cấp và đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của
viêm gan cấp do các virus không thuộc nhóm alphabet ở trẻ em” thời gian
từ ngày 01-10-2015 đến hết ngày 30-09-2016 nhằm hai mục tiêu sau:
1. Xác định căn nguyên gây viêm gan virus cấp ở trẻ em tại Bệnh
viện Nhi Trung Ương
2. Mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của viêm gan cấp trẻ em do
các virus không thuộc nhóm alphabet


3
Chương 1

TỔNG QUAN
1.1. LỊCH SỬ BỆNH VIÊM GAN CẤP
Viêm gan là một bệnh khá phổ biến, có một lịch sử lâu đời, diễn biến
qua nhiều thế kỷ. Ngày nay nhờ có sự tiến bộ của y học hiện đại đã biết thêm
nhiều về chúng nhưng những bí ẩn của virus viêm gan vẫn chưa khám phá hết.
Đầu thế kỷ thứ V trước công nguyên Hypocrat đã mô tả một chứng
bệnh “vàng da truyền nhiễm”. Đến những năm đầu của thế kỷ XV và những
thế kỷ sau đó sự bùng nổ bệnh vàng da đã được thông báo, đặc biệt ở những
trại lính quân đội, nhưng nguyên nhân vàng da thì chưa được phát hiện. Đến
đại chiến thế giới thứ II Backel và cộng sự đã dựa trên quan sát lâm sàng, dịch
tễ đã phân biệt hai loại viêm gan “viêm gan truyền nhiễm” (lây qua đường
tiêu hóa) và “viêm gan huyết thanh” (lây qua đường máu) nhưng chưa có một
chứng cứ sinh học nào để phân biệt hai loại viêm gan này[5].

Năm 1883, Botkin đã chứng minh hoàng đảm là một nhiễm trùng toàn
thân lan qua máu vào nhu mô gan gây hoại tử tế bào gan.
Đầu thế kỉ XX, nhiều trường hợp viêm gan sau truyền máu, dùng kim
tiêm, bơm tiêm không vô trùng được mô tả.
Năm 1942, một đợt viêm gan sau chích ngừa trong quân đội đồng
minh, làm ảnh hưởng 20% quân số. Nhưng nguyên nhân virus viêm gan B,
virus viêm gan A chưa được phân biệt rõ ràng.
Mãi đến năm 1964 Blumberg B.S. và cộng sự tìm thấy một kháng
nguyên đặc biệt trong huyết thanh một thổ dân châu Úc và đặt tên là Australia
antigen (KN Au). Sau này, “kháng nguyên Au” được xác định chính là kháng
nguyên bề mặt của virus viêm gan B, ký hiệu là HbsAg[5]. Sự khám phá này


4
đặc biệt quan trong vì lần đầu tiên tìm ra một dấu ấn huyết thanh đặc hiệu cho
một loại virus viêm gan. Từ đó có thể phân biệt về mặt dịch tễ, huyết thanh và
lâm sàng với các loại viêm gan khác. Sau này phát hiện thêm virus viêm gan
A (1973)[5],[6].
Năm 1970, Dan.DS mô tả được virus hoàn chỉnh với các thành phần
kháng nguyên của chúng được gọi là “virion Dane, genome DNA”[7].
Năm 1898, nhóm nghiên cứu ở Mỹ đã tìm được DNA clon hoá bổ sung
cho RNA của HCV là loại viêm gan non A - non B, phát triển xét nghiệm tìm
anti - HCV giúp chẩn đoán HCV dễ dàng hơn[8].
Năm 1990, người ta đã tìm thấy virus viêm gan E xuất hiện tại Ấn Độ,
genome RNA, tiếp theo khoa học đã lần lượt tìm được căn nguyên của những
trường hợp virus viêm gan D, virus viêm gan G, năm 1994 virus viêm gan F
được thông báo ở Mỹ nhưng chưa đầy đủ.
Năm 1904 Ribbert đã phát hiện ra hình ảnh mô tế bào học của virus
CMV ở trẻ nhiễm trùng bẩm sinh, ông nhầm lẫn cho rằng các tế bào chịu lực
lớn qua quan sát mổ tử thi từ động vật nguyên sinh (không đúng tên

entamoebamortinatalium).
Năm 1920 Goodpasture bắt đầu sủ dụng thuật ngữ cytomegalia[9].
Năm 1956 CMV ở người lần đầu tiên được phân lập thành công trên
nuôi cấy mô.
Năm 1960 Weller đã xác định rõ được CMV, trong những năm thập niên
1970-1980 những hiểu biết ngày càng cho thấy virus CMV là một nguôn bệnh
quan trọng với biểu hiện nhiều triệu chứng lâm sàng quan trọng khác nhau.
Những năm sau đó nhiều nghiên cứu tim ra mỗi liên quan của CMV và
một số bệnh liên quan (nhiễm CMV bẩm sinh, nhiễm bạch cầu đơn nhân,
viêm phổi, viêm võng mạc do CMV, đặc biệt viêm gan CMV….).
Năm 1964 virus EBV được phát hiện bởi Ebstein, Achong và Barr[10].


5
Năm 1968 các nghiên cứu thể hiện được EBV là căn nguyên của bệnh
truyền nhiễm[10].
Năm 1970 các nghiên cứu đã phát hiện được DNA của EBV trong các
mô của các bệnh nhân bị ung thư vòm họng[10].
Năm 1980 vai trò của EBV trong sự kết hợp giữa u lympho không
hodgkin và bạch sản dạng lông ở miệng ở bệnh nhân AIDS.
Ngoài ra các nhà khoa học còn phát hiện ra nhiều họ virus khác gây
viêm gan cấp tính như: Herpes viruses, Dengue, Echovirus……Gần đây, các
nhà khoa học còn phát hiện thêm các virus TT, virus GB, tuy nhiên vai trò của
chúng trong bệnh viêm gan không rõ ràng[5],[11],[12],[13].
1.2. DỊCH TỄ HỌC VIÊM GAN CẤP
1.2.1. Trong nước
Việt nam là nước ở khu vực Đông nam Á, nơi có tỷ lệ viêm gan virus
lưu hành cao. Tuy nhiên Việt Nam là nước đang phát triển điều kiện sinh hoạt
còn khó khăn, nên dễ mắc virus viêm gan A. Khoảng 400 triệu người mang
HBV tiến triển thành mãn tính, 150 - 200 triệu người mang HCV tiến triển

thành mãn tính (3%)[11]. Hơn nữa tệ nạn tiêm chích ma túy còn nhiều ở lứa
tuổi thanh thiếu niên nên sự lây nhiễm các virus viêm gan khác theo đường
máu là không thể tránh khỏi. Theo Trịnh Thị Ngọc và cộng sự, tỷ lệ viêm gan
B chiếm 55,1%; viêm gan A chiếm 12,8%; viêm gan C chiếm 2,9%; viêm gan
E chiếm 4,3%; nhiễm hai virus chiếm 17,6%; nhiễm ba virus chiếm 1,4%;
không dấu ấn 6,8% trong số bệnh nhân viêm gan vào điều trị tại Viện y học
lâm sàng các bệnh nhiệt đới[14]. Trẻ em là đối tượng rất dễ mắc viêm gan
virus, số lượng trẻ vào viện điều trị chỉ đứng thứ hai sau viêm não[2].


6
Theo kết quả nghiên cứu của tác giả Phạm Nhật An 1994, tỷ lệ các mẫu
máu ở bệnh nhân, viêm gan A là 38,09%; viêm gan B là 34,32%; viêm gan
phối hợp A, B là 9,52%; chưa xác định virus là 38,10%[1].
1.2.2. Thế giới
Viêm gan virus do nhiều loại virus viêm gan gây ra đó là: A, B, C, D,
E, G. Tỷ lệ nhiễm các virus viêm gan khác nhau tùy theo khu vực địa lý và
điều kiện kinh tế xã hội. Mặc dù đã được khống chế nhưng viêm gan virus là
bệnh nhiễm trùng vẫn được quan tâm nhiều ở các nước phát triện và đang
phát triển[15],[16],[17],[18].
Viêm gan virus A có thể xẩy ra thành dịch ở những nước đang phát
triển vì liên quan đến điều kiện sống và trình độ dân trí. Ở các nước phương
tây viêm gan cấp do HVA hay gặp ở tuổi thiếu niên hoặc tuổi trẻ (50% gặp
dưới 30 tuổi)[19].
Tại Mỹ trong một nghiên cứu về huyết thanh được tiến hành từ năm
1989-1991 có 33% những người được nghiên cứu có bằng chững đã nhiễm
virus viêm gan A. Viêm gan B đã và đang là một thách thức lớn đối với tất cả
cộng đồng, gặp nhiều ở các nước đang phát triển (cận Sahara, Châu Phi, và
hầu hết các nước châu Á Thái Bình Dương)[20].
Viêm gan virus C có tỷ lệ nhiễm cao ở những người truyền máu nhiều lần,

tiêm chích ma túy. Tỷ lệ nhiễm xấp xỉ 2,5% ở châu Mỹ, châu Phi, châu Âu, Đông
nam Á; Tây Thái bình Dương từ 2,5-4,9%; Đông Địa Trung Hải từ 1-12%[21].
Virus viêm gan D có tỷ lệ mắc cao ở các nước vùng tây Âu như Italia
và nhất là ở nhóm người tiêm chích ma túy và luôn đồng hành cùng HBV[19].
Virus viêm gan E lây qua đường tiêu hóa, hay gặp nhất là Ấn Độ, bệnh
hay gặp ở tuổi trung niên[14].


7
Virus viêm gan G được tìm ra năm 1995, lây qua đường máu, đường
tình dục, đường mẹ truyền sang con. Tỷ lệ phát hiện ở Nhât Bản là 0,7%, Đài
Loan 2%, Pháp là 4,2%[22].
Theo một nhóm nghiên cứu Thổ nhĩ kỳ năm 2008 đã công bố kết quả
nghiên cứu tỷ lệ trẻ bị viêm gan virus không thuộc nhóm alphabet chiếm khoảng
10% trong đó một số virus tương đối phổ biến là Estein-Barrvirus (EBV),
cytomegalovirus (CMV), herpessimplexvirus, enterovirus, adenovirus, rubella
và parvovirus, nhưng chủ yếu là EBV và CMV[23]
Đa số viêm gan cấp, được chẩn đoán nguyên nhân kịp thời, khỏi bệnh sau
ngừng tác nhân gây bệnh.
1.3. NGUYÊN NHÂN GÂY VIÊM GAN VIRUS CẤP Ở TRẺ EM
1.3.1. Nhóm nguyên nhân viêm gan virus cấp thuộc nhóm alphabet
Các virus viêm gan A, B, C, D, E, G
1.3.2.

Nhóm nguyên nhân viêm gan virus cấp không

thuộc nhóm alphabet
Nhóm này gồm có 15 họ gồm:
Herpes viruses: HHV6,7,8, VZV, HSV1,2, EBV….
Adenoviruses.

Flaviviruses: Dengue, Yellow fever….
Picorna: Echovirus.
Arenaviruses.
Bunyaviruses: Hantaan virus, Pumala virus.


8
Coronaviruses (SARS).
Erythrovirus (Parvovirus B19).
Filoviruses: Ebola virus, Marburg virus.
Orthomyxoviruses (Influenzae viruses).
Reovimses: Colorado tick Fever, Reovirus.
EBV (thực chất cũng thuộc HHV), CMV.
Các virus có thể gây viêm gan đã được xác định ở Việt Nam là: HHV6,7, VZV,
HSV1,2, Adenoviruses, Echovirus, Dengue, Coronaviruses (SARS), Influenzae
viruses, EBV, CMV.
Thường gặp nhất ở Việt Nam là: CMV, EBV, Dengue và gần đây nhất là
HHV6.
1.4. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA VIÊM GAN VIRUS CẤP
Cơ chế bệnh sinh của viêm gan virus cấp trong các nghiên cứu đều
thống nhất rằng, các hình thái tổn thương tế bào gan cũng như các biểu hiện
bệnh lý gặp trên lâm sàng, không phải do bản thân virus gây ra mà chính bởi
đáp ứng miễn dịch của cơ thể người bị nhiễm, mà hàng đầu là đáp ứng tế bào
Lympho T độc đối với các tế bào gan bị nhiễm có kháng nguyên virus trên bề
mặt màng tế bào. Các kết quả nghiên cứu gần đây mô tả rằng, tế bào nhiễm
virus và các tế bào trình diện kháng nguyên tổng hợp kháng nguyên virus và
chuyển chúng từ tương bào vào hệ thống lưới nội bào, ở đó chúng được gắn
với phân tử chuỗi nặng của MHC lớp I, phức hợp này sau đó chuyển tới mặt
tế bào, trở thành protein hòa hợp màng. Tại đây, MHC lớp I xác định kháng
nguyên để trình diện với thụ thể của tế bào Lympho T (tế bào trình diện kháng

9
nguyên và kích hoạt chúng). TCD8 có tác dụng gây độc đối với tế bào trình
diện kháng nguyên có phân tử MHC lớp I. Tế bào TCD8 được hoạt hóa cũng
tiết ra một số cytokyn như IL-4, IL-6, INF-γ và TNF-β nhưng không đủ mạnh
và lâu dài như dòng Th, cho nên khi IL-2 giảm thì độc tế bào cũng giảm theo
và tế bào đi vào con đường chết theo chương trình. Các tế bào lympho T có
thể sản xuất INF-γ gây nhiều biểu hiện thứ phát trên cơ thể trong đó có thể
gây hoạt hóa đại thực bào, các yếu tố ly giải tế bào không đặc hiệu như TNFα, có thể góp phần phá hủy tế bào gan. Sự điều hòa của TCD8 trên TCD4 đến
nay cũng chưa biết rõ nhưng do chúng sản xuất ra IL-4 và IL6, là những
cytokin dưới nhóm Th2 cũng sản xuất, có thể suy ra đó là một biện pháp tăng
cường đáp ứng dịch thể và tự ức chế[6].
Tổn thương hình thái học điển hình của viêm gan virus thường tương tự
nhau, gồm có thâm nhiễm tiểu thùy gan các tế bào đơn nhân to, hoại tử tế bào
gan, tăng sản các tế bào kuffer, và ứ mật ở các mức độ khác nhau. Tái sinh tế
bào gan có chứng cứ bằng nhiều hình ảnh giảm phân, các tế bào đa nhân hình
thành “hoa hồng” và “giả thuyết nang”. Thâm nhiễm tế bào đơn nhân gồm
chủ yếu tế bào lympho, đôi khi thấy bào tương và bạch cầu ái toan. Tổn
thương tế bào gan gồm thoái hóa và hoại tử tế bào gan, tế bào biến mất, tế bào
phồng to và tế bào gan thoái hóa ưa acid[6].
Tổn thương mô hoặc nặng hơn, hoại tử gan bắc cầu cũng được gọi là
hoại tử hợp lưu hoặc bán cấp, đôi khi thấy ở một vài bệnh nhân bị viêm gan
cấp. “Bắc cầu” giữa các tiểu thùy là do biến mất những vùng lớn tế bào gan,
với xẹp mạng lưới reticulin gồm có mô lưới đặc lại, các mảnh vụn viêm và
các tế bào gan đang thoái hóa đã bắc cầu qua vùng cửa kề bên, tĩnh mạch cửa
tới tĩnh mạch trung tâm hoặc tĩnh mạch trung tâm tới tĩnh mạch trung tâm.
Tổn thương này có ý nghĩa tiên lượng, ở nhiều bệnh nhân được mô tả có tổn
thương này đã tiến triển đến tử vong trong vòng vài tuần đến vài tháng. Trong

10
viêm gan tối cấp (hay hoại tử gan đám lớn) nét nổi bật khi khám nghiệm tử thi
là thấy kích thước gan thu nhỏ, co lại và mềm. Xét nghiệm mô học phát hiện
hoại tử lớn và mất tế bào gan của đa số tiểu thùy với xẹp rộng và cô đặc lưới
reticulin[6].
1.5. ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC MỘT SỐ VIRUS GÂY VIÊM GAN CẤP
1.5.1. Một số virus gây viêm gan cấp thuộc nhóm alphabet
Các virus viêm gan xâm nhập vào cơ thể gây tổn thương chủ yếu ở tế
bào gan cho tới nay người ta đã tim ra 6 loại virus viêm gan: A, B, C, D, E, G.
 Virus viêm gan A (HAV: Hepatitis A virus)
Năm 1973 Feinstone và cộng sự phát hiện ra HAV từ phân bệnh nhân
bị viêm gan lây qua đường tiêu hóa qua kính hiển vi điện tử.
Năm 1979 Provost và Hilleman đã cấy được HAV trên tế bào gan khỉ
và tế bào thận bào thai khỉ[24],[25],[26].
- Virus học
+ HAV thuộc họ virus đường ruột (Enterovirus), nhóm Picornaviridae
+ HAV có hình cầu, đường kính 27nm, không có vỏ bọc ngoài
+ Bộ gen HAV là 1 chuỗi mạch đơn, có 7474 nucleotid. Hạt virus toàn
vẹn có 4 polypeptid ở capsid bao quanh RNA virus, được đánh số từ VP1 đến
VP4. Protein thứ 4 (VP4) cũng đã được mô tả trọng lượng phân phối (7-14
kDa) khác với dự đoán trước đây (1,5 hoăc 2.5 kDa)[6],[27],[28].


11

Hình 1.1: Hình ảnh virus viêm gan A
- Dịch tễ học HAV
Viêm gan do virus viêm gan A xảy ra tản phát hoặc thành dịch và có 1
thời gian ủ bệnh 15-30 ngày. Bệnh thường lan truyền bằng con đường phân,

miệng[27],[29].
HAV phân bố khắp nơi trên thế giới, một điều tra trên 1297 người ở các
nước châu Âu, châu Phi, châu Á, Mỹ. Cho thấy sự phân bố của anti HAV như
sau:
Sự lưu hành HAV cao nhất là Sierra Leone 97% trẻ em ở độ tuổi đến
trường và Pune (Ấn Độ) 100% trẻ em đã từng nhiễm HAV.


12
Vùng lưu hành trung bình ở Địa Trung Hải Carribean có 63-70% người
nhiễm HAV.
Vùng lưu hành thấp như Italia có 27% người từ 3-19 tuổi nhiễm HAV.
Vùng lưu hành rất thấp là các nước phát triển như Đan Mạch, Thụy Sỹ,
tỷ lệ người nhiễm HAV là 2%.
Tại Việt Nam một nghiên cứu dịch tễ học ngẫu nhiên, cắt ngang theo cụm
về tình hình nhiễm HAV đã được nghiên cứu trong cộng đồng tại huyện Tân
Châu, tỉnh An Giang. Kết quả cho thấy có tần suất nhiễm IgG anti-HAV khá cao
97±1,5%. Lứa tuổi từ 0-9 tuổi có tỷ lệ nhiễm 81,8%, 10-19 tuổi là 97,6%, 44 -49
tuổi là 93,7%. Ngoài ra các lứa tuổi khác đều bị nhiễm 100%[30].
HAV lây truyền theo đường tiêu hóa, có thể tìm thấy HAV trong phân
bệnh nhân virus viêm gan A hai tuần trước khi có hoàng đảm, tồn tại kéo dài
3- 4 tuần. HAV có thể lan truyền trực tiếp theo đường phân, miệng hoặc qua
đường thức ăn, nước uống bị nhiễm virus. Đây là con đường chủ yếu làm lây
truyền HAV[25],[31],[32]. Ở nhiệt độ 100oC HAV bị tiêu diệt trong vài phút,
nhiệt độ -25oC HAV tồn tại được 6 tháng. HAV có mặt trong phân, gan, mật
và máu của bệnh nhân viêm gan A, nhưng HAV chỉ có mức độ ít trong máu
trong thời gian ngắn, cuối thời kỳ tiền hoàng đảm (7-10) ngày, nên ít khi phân
lập được HAV trong huyết thanh bệnh nhân và hiếm khi HAV lây truyền theo
đường máu[31],[33].
Việc chẩn đoán HAV dựa vào việc tìm và định lượng IgM-anti-HAV

bằng phương pháp miễn dịch phong xạ RIA hoặc miễn dịch gắn enzym EIA
hoặc ELISA[15],[18],[ 27],[31],[34].
Dấu ấn của huyết thanh virus viêm gan A: HAV được bài tiết trong
phân của bệnh nhân ở cuối thời kỳ hoàng đảm. Kháng thể IgG-Anti-HAV (+)
khi bắt đầu có triệu chứng lâm sàng và kéo dài 3-6 tháng. Tuy nhiên có 10 -


13
30% bệnh nhân có HAV (+) sau 6-12 tháng, hầu hết về âm tính sau khi nhiễm
virus 1 năm[25],[27],[33].
IgG anti-HAV có thể phát hiện được trong vòng 1-2 tuần đầu ở giai
đoạn cấp của viêm gan A và sẽ thay thế dần IgM-anti-HAV, IgG-anti-HAV tồn
tại nhiều năm sau khi nhiễm.
 Virus viêm gan B (HBV: Hepatitis B virus)
Năm 1964 Blumberg tìm thấy kháng nguyên Au ở những người thổ dân
Australia được truyền máu nhiều lần, sau đó người ta xác định đó chính là
kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B.
Năm 1970 Dane mô tả những hạt hình cầu dưới kính hiển vi điện
tử[15],[35].
- Virus học
HBV thuộc họ hepadnaviridae một họ gây viêm gan cho nhiều loài
động vật hệ gen là 1 DNA xoắn kép không hoàn toàn[6],[15],[28]. Có hình
cầu đường kính 42nm, có vỏ, cấu tạo virus gồm 3 lớp:
+ Lớp vỏ là lớp lipoprotein dày 7nm mang KN bề mặt HBsAg
+ Một nucleocapsid trung tâm cấu tạo nên KN đặc hiệu là KN lõi của
HBV (HBcAg và HBeAg)
+ Bộ gen HBV là ADN có cấu trúc kép[15].


14

Hình 1.2: Hình ảnh virus viêm gan B
Có 3 loại kháng nguyên đặc hiệu cho HBV là: HBsAg, HBcAg, HBeAg và
có 3 kháng thể tương ứng là anti-HBs, anti-HBc, anti-Hbe[6],[15],[26],[36],[35].
 HBsAg (hepatitis B surface antigen)
HBsAg là KN bề mặt (KN vỏ) của HBV các nghiên cứu cho thấy nó
xuất hiện rất sớm trong huyết thanh, trước khi có biểu hiện lâm sàng hoặc sự


15
gia tăng của transaminase và thường biến mất sau 4-8 tuần (trong giai đoạn
bình phục)[6],[27].
Có 5-10% viêm gan B không thấy có HBsAg, nguyên nhân chưa biết,
có khả năng HBsAg ở mức rất thấp mà các kỹ thuật đang sử dụng không phát
hiện được do HBsAg bị trung hòa bởi lượng kháng thể anti-HBs trội hơn
trong huyết tương[18].
Thời kỳ bình phục của bệnh, kháng thể xuất hiện 2-16 tuần sau khi
HBsAg biến mất, Anti-HBs (+) và HBsAg (-), chứng tỏ có viêm gan hoặc
bệnh nhân đã được tiêm phòng có hiệu quả. IgM anti-HBs xuất hiện trong giai
đoạn cấp, IgG anti-HBs xuất hiện trong giai đoạn muộn hơn và tồn tại lâu
hơn[6],[37]. Jules L. Dienstag gọi giai đoạn HBsAg mất đi trong khi anti-HBs
chưa xuất hiện là “giai đoan cửa sổ miễn dịch”. Trong viêm gan mạn, HBsAg
tồn tại kéo dài thường không thấy anti-HBs[6],[37].
 HBcAg (Hepatitis B core Antigen): HBcAg là kháng nguyên lõi
của HBV, chỉ xuất hiện trong nhân của tế bào gan và chỉ có thể
phát hiện được khi làm sinh thiết tế bào gan của người nhiễm
HBV. Khi có mặt của HBcAg trong gan thì bao giờ cũng có mặt
của mặt của HBsAg trong màng tế bào gan và trị số ADN
polymerase luôn tăng cao[36],[31],[38],[39].
- Anti-HBc (kháng thể kháng HBcAg): xuất hiện sớm ở thời kỳ ủ bệnh,

trước anti-HBs và tồn tại nhiều năm, có khi suốt đời, nhưng nó không có tác
dụng bảo vệ chống tái nhiễm HBV. Có 2 loại anti-HBc: IgM và IgG. AntiHBc IgM (+) ở giai đoạn nhiễm HBV cấp tính và tiến triển đến giai đoạn mạn
tính hoặc phục hồi thì mất dần thay vào đó là anti-HBc IgG, xuất hiện muộn
hơn sau 6 tháng và tồn tại nhiều năm[6],[26],[38],[39].


16
 HBeAg (Hepatitis Be Antigen): là kháng nguyên nhân tồn tại ở
tương bào, sát màng nhân, xuất hiện sớm cùng lúc hoặc
HBsAg(+) vài ngày. HBeAg (+) chứng tỏ HBV đang hoạt động
nhân lên trong máu và khả năng lây truyền của HBV lúc này rất
lớn, đặc biệt lây truyền từ mẹ sang con[6],[15],[26],[39].
- HBeAg (+): kéo dài trên 12 tuần có thể tiên lượng chuyển sang mạn
tính của viêm gan cấp. Khi HBeAg biến mất, đó là dấu hiệu báo trước bệnh
đang được cải thiện và lui dần[15],[26],[39].
- Anti-HBe (kháng thể kháng HBe): xuất hiện ở thời kỳ bình phục
trước khi HBsAg biến mất và khi anti-HBe xuất hiện là dấu hiệu của bệnh
thuyên giảm và sau đó HBsAg giảm dần xuống. Anti-HBe xuất hiện muộn ở
giai đoạn cuối của viêm gan B cấp HBeAg chuyển từ (+) sang (-) và anti HBe
chuyển từ (-) sang (+) ở thời kỳ bệnh toàn phát là dấu hiệu đáp ứng miễn dịch
tốt tiên lượng sẽ khỏi[15],[26],[39].

Hình 1.3. Dấu ấn huyết thanh của viêm gan B cấp


17
Phân bố bệnh, lây truyền và nhóm cảm thụ
- HBV lưu hành trên toàn thế giới: người ta ước tính trên thế giới có hơn
50 triệu người nhiễm HBV mới hàng năm và khoảng 1 triệu người chết hàng
năm có thể liên quan đến các tác động của nhiễm virus này[16],[21],[39].

- Dựa vào sự hiện diện của HBsAg và Anti-HBs người ta chia làm 3
khu vực:
 Khu vực lưu hành dịch cao
Có trên khoảng 10% người nhiễm HBV mạn và trên 70% dân số có bằng
chứng huyết thanh của nhiễm HBV hiện tại và trưởc đó. Những vùng này gồm
đa số các nước châu Á, trong đó có Việt Nam (loại trừ Nhật và Ấn Độ), châu
Phi, Trung Đông, vùng Châu thổ Amazone Nam Mỹ, hầu hết các nhóm quần
đảo Thái Bình Dương và một số dân địa phương như người Ét-ki-mô[27].
Trong các vùng dịch lưu hành như Đông Á, vùng Sahara, châu Phi và
lưu vực sông Amazone, tỷ lệ người mang HBV từ 8-25% và tần suất anti HBs
từ 60 đến 85%. Vì thế phơi nhiễm đối với HBV trong các vùng dịch lưu hành
có thể đạt đến 100%[16].
 Khu vực lưu hành dịch trung bình: tần suất của người nhiễm
HBV mạn từ 2 đến 7% và từ 20 đến 50% người lớn đã từng
nhiễm HBV. Những vùng này gồm Ấn Độ, một phần Trung
Đông, miền Tây Á, Nhật, đông nam Châu Âu và hầu hết miền
Trung và Nam nước Mỹ[16],[27].
 Khu vực lưu hành thấp: tần suất người mang HBV dưới 2% và
tần suất người lớn đã từng nhễm virus dưới 20%. Những vùng
này bao gồm Mỹ, Canada, Tây Âu, Úc[16],[27].


18
Việt Nam nằm trong khu vực lưu hành viêm gan cao. Báo cáo của bộ Y
tế từ năm 1978 đến năm 1990 số mắc viêm gan khoảng 20000/năm và tỷ lệ tử
vong khoảng 0,7% - 0,8%. Tuy vậy các thống kê chưa thật đầy đủ do có
những trường hợp không điển hình nên điều trị ở nhà, kỹ thuật xác định chẩn
đoán mới được áp dụng trong năm gần đây và thường chỉ được làm trong một
số bệnh viện. Kết quả nghiên cứu của Phạm Song, Đào Đình Đức, Bùi Hiền
và cộng sự[24], thấy tỷ lệ người mang HBsAg (+) ở thành phố Hồ Chí Minh

là 10%, Hà Nội là 14%, ở người khám tuyển đi nước ngoài là 24,7%, nhiễm
HBV trong cộng đồng dân cư là 15-25%.
HBV lây truyền theo 4 phương thức:
- Đường máu: lây do các tiếp xúc xuyên qua da và niêm mạc với các
vật phẩm của máu hoặc dịch tiết của cơ thể như châm cứu, xăm thẩm mỹ,
xiên tai, tiêm chích, dụng cụ y tế không được tiệt trùng kỹ[6],[15],[26].
- Lây qua đường tình dục: do tiếp xúc với tinh dịch, dịch tiết âm đạo, tỷ
lệ lây nhiễm giữa vợ chồng khoảng 15-30%, lây nhiễm từ nam sang nữ cao
gấp 3 lần từ nữ sang nam[15],[27].
- Lây truyền từ mẹ sang con: chủ yếu lây truyền trong giai đoạn chu
sinh hơn là qua rau thai. Mức độ nặng và tiên lượng khả năng lây nhiễm phụ
thuộc vào 2 yếu tố:
+ Mức độ nhân đôi của virus ở mẹ: mẹ có HBeAg (+) nguy cơ lây cho con
khoảng 80-100%, mẹ có HBeAg (-) nguy cơ lây cho con khoảng 2-20% [40].
+Thời gian bị nhiễm HBV cấp của mẹ: khoảng 10% sẽ lây cho con nếu
mẹ bị nhiễm HBV ở 3 tháng đầu và 3 tháng giữa của thời kỳ thai nghén[41].
- Lây truyền giữa những người sống chung trong gia đình
Việc chẩn đoán HBV dựa vào xét nghiệm huyết thanh


19
+ Viêm gan B cấp tính: HBsAg (+), IgM anti-HBc (+), có thể
HBeAg(+) hoặc (-).
+ Viêm gan B mãn tĩnh: HBsAg (+), IgG anti-HBc (+), HBV DNA (+).
+ Đã nhiễm HBV trước đó và đã khỏi: Anti-HBs (+), IgG anti-HBc (+),
anti-HBe(+), HBsAg(-), HBeAg(-).
+ Người mang HBV: HBsAg (+), IgG anti-HBc (+), anti-HBe (+).
+ Mới được tiêm vắc xin: Anti-HBs (+).

 Virus viêm gan C (HCV: Hepatitis C virus)

- Lịch sử phát hiện và đặc điểm của HCV
Viêm gan không A, không B sau truyền máu được biết đến từ những
năm 1970, nhưng phải đến năm 1989 tại California (Mỹ) Houghton mới tìm
ra căn nguyên gây ra căn bệnh này. Sau khi làm các xét nghiệm huyết thanh
học một cách hệ thổng trong lĩnh vực truyền máu, để loại trừ các mẫu máu có
nhiễm virus viêm gan B, người ta phát hiện còn khoảng 90% trường hợp viêm
gan không A, không B sau truyền máu. Đặc tính nguy hại của viêm gan này là
khả năng để chuyển sang viêm gan mạn tính. Theo những nghiên cứu khác
nhau 50- 70% trường hợp nhiễm virus có thể tiến triển thành mạn tính[6].
- Virus học
HCV được xếp vào nhóm Flaviviridae, có đường kính 80nm, là một
virus có bộ gen ARN chuỗi đơn, một dây xoắn vòng gồm khoảng 9500
nucleotid, có vỏ lipoprotein bao bọc[6],[42],[43].
Hiện khoa học đã tim ra 12 genotyp khác nhau của HCV, trong đó có 6
genotyp đã được nghiên cứu và xếp vào các typ I, II, III, IV, V, VI [15],[35],
[42],[44].


20

Hình 1.4: Hình ảnh virus viêm gan C
- Phân bố bệnh
Kỹ thuật chẩn đoán HCV chưa được triển khai rộng rãi và đồng đều, do
đó các số liệu về dịch tễ học của bệnh viêm gan C chưa được thật đầy đủ và
toàn diện. Tỷ lệ nhiễm virus viêm gan C trên thế giới thay đổi tùy theo từng
quốc gia và phụ thuộc vào nhiều yếu tố như kinh tế, xã hội, y tế. Trong cùng
một quốc gia, tỷ lệ nhiễm cũng thay đổi tùy theo vùng và theo nhóm người.
Theo sổ liệu thống kê tại hội nghị quốc tế HCV lần thứ nhất tổ chức tại
Rome năm 1990, tỷ lệ nhiễm HCV trong nhóm người cho máu là 0,51%. ở
Pháp thủ đô Paris có tỷ lệ nhiễm là 0,9%, trong khi đó ở vùng nông thôn là

0,45%. Cũng tương tự tại Anh, tỷ lệ nhiễm HCV ở London cao hơn ở vùng


21
khác. Các nước có tỷ lệ nhiếm HCV thấp dưới 0,5% gồm Scandinavie, Đan
Mạch, Thụy Sĩ, Canada, Úc. Vùng có tỷ lệ nhiễm HCV cao trên 1% gồm các
nước phía Nam và phía tây châu Âu: Hungari (1.7%), Nam Tư cũ (1,4%). Tây
Ban Nha, Ý và ở Mỹ là khoảng 0,5-1%[40].
Tại Việt Nam trong một nghiên cứu của Phạm Song, Đào Đình Đức và
các chuyên gia Nhật Bản cho thấy, tỷ lệ nhiễm virus viêm gan C trong nhóm
người cho máu tại thành phố Hồ Chí Minh là 20,6%[45], trong khi đó tại Hà
Nội chỉ là 0,8%, như vậy có sự khác nhau rất lớn.
Nghiên cứu tại Hải Phòng tỷ lệ nhiễm HCV ở nhóm cho máu là
5,73%[24].
- Phương thức lây truyền
+ Lây truyền bằng đường máu: virus viêm gan C chủ yếu lây truyền
bằng đường máu, do sử dụng máu hoặc các chế phẩm của máu có nhiễm
HCV, do sử dụng kim chích, các dụng cụ phẫu thuật không được vô trùng tốt
và đặc biệt do dùng chung bơm kim chích trong nhóm người tiêm chích ma
túy[14].
+ Lây truyền qua đường tình dục: HCV cũng có hể lây truyền qua
đường tình dục, nhưng so với HIV và HBV thì dường như ít hơn, có thể vì
nồng độ virus trong các dịch sinh học thấp[6],[42],[43].
+ Lây truyền từ mẹ sang con: ở trẻ bình thường khỏe mạnh không có
những yếu tố để nhiễm trùng với HCV, khả năng lây truyền từ mẹ sang con
không giữ vai trò quan trọng đối với HCV[6].
+ Lây nhiễm trong gia đình: HCV có thể lây truyền giữa những người
sống chung trong gia đình[6].
- Diễn biến bệnh: sau khi nhiễm HCV
+ 70-80% trường hợp viêm gan C cấp không có triệu chứng[6],[31],[42].

+ 20-30% trường hợp viêm gan C tiến triển thành viêm gan mạn[6],
[31],[42].


22
Viêm gan C cấp sẽ tiến triển thành viêm gan mạn với tỷ lệ 50-91%,
trong số viêm gan C mạn tính có 3-10% bệnh nhân dẫn đến ung thư gan.
Trong số viêm gan C cấp có khoảng 8-25% sẽ tiến triển thành xơ gan
trong vòng 10-20 năm[6].
- Dấu ấn huyết thanh
HCV tồn tại trong huyết thanh thấp, 102 - 5*107/ml, nên khó xác định
được kháng nguyên của virus trong máu. Do vậy việc phát hiện kháng thể
anti-HCV thuận tiện hơn trong chẩn đoán nhiễm HCV[6],[31].
IgM, anti-HCV thuận tiện hơn, xuất hiện sớm khoảng 4 tuần sau khi ủ
bệnh và 54% - 91% bệnh nhân nhiễm trùng mạn[46]. Tuy nhiên sự hiện diện
của IgM không thể phân biệt được nhiễm trùng cấp hay mạn tính hoặc có bao
gồm virus máu không, ích lợi của IgM anti-HCV vẫn đang được nghiên cứu.

Tuần sau phơi nhiễm

Hình 1.5:Diễn biến dấu ấn huyết thanh trong viêm gan C cấp
 Virus viêm gan D (HDV: Hepatitis D virus)
- Virus học


23
Virus viêm gan D do Rizzetto (Italia) và cộng sự phát hiện 1976 là một
virus không hoàn chỉnh vì chỉ có thể tăng sinh khi có mặt của HBV.
HDV còn gọi là virus delta, thuộc họ deltaviridae, có hình cầu, đường
kính 36nm, axit nhân là một sợi RNA khoảng nửa triệu dalton. HDV chỉ có

phần nhân RNA còn phần vỏ bọc là HBsAg của HBV hoặc hepadna virus
khác. Do vậy HDV muốn nhân lên phải có HBsAg để làm vỏ mới thành virus
hoàn chỉnh được. Chính vì thế mà không bao giờ HDV lại có thể độc lập gây
bệnh được. Có thể HDV cùng xâm nhập vào cơ thể người bệnh cùng lúc với
HBV gọi là đồng nhiễm (comfection). Khi đồng nhiễm HDV và HBV có nguy
cơ thành viêm gan ác tính cao. Khi bội nhiễm HDV ở người nhiễm HBV sẽ
có nguy cơ thành viêm gan mạn tính[6],[27],[31],[47],[48].

Hình 1.6: Hình ảnh virus viêm gan D
- Dịch tễ học
HDV phân bố trên toàn thế giới, ước tính khoảng 5% người mang
HBsAg nhiễm HDV (khoảng 15 triệu người)[27],[48]. Dịch tễ học của HDV
phụ thuộc vào dịch tễ học HBV, do đó dịch tễ học HDV thường song hành với
dịch tễ học HBV.


24
Vùng nhiễm HDV rất thấp: có anti HDV ở người mang HBV không
triệu chứng dưới 3% và ở bệnh gan mạn nhỏ hơn 10%. Ở một số nước Châu
Á như: Trung Quốc, Mông cổ, Thái Lan, Miến Điện, Nhật Bản, Philippine,
Indonesia.
Vùng nhiễm HDV thấp: có tần suất Anti-HDV (+) ở người mang HBV
không triệu chứng là 3-9% và viêm gan mạn 10-25%. Ở khu vực một số nước
phát triển châu Phi và Đài Loan[27].
Vùng nhiễm HDV trung bình: có anti HDV ở người mang HBV không
triệu chứng là 10-19% và ở người bệnh gan mạn 30- 60%. Ở một số nước khu
vực Trung Đông, châu Phi, một số quần đảo Thái Bình Dương và miền đất
châu Á thuộc Nga[27].
Vùng nhiễm HDV cao: tỷ lệ người nhiễm HDV cao người mang HBV
không triệu chứng có Anti-HDV lớn hơn 20%, bệnh gan mạn lớn hơn 60%.

Xuất hiện chủ yếu ở khu vực Nam Mỹ và châu Phi[27].
- Phương thức lây truyền
HDV lây truyền chủ yếu qua đường máu, một phần qua đường tình dục
và đường nhiễm khác như các điều kiện sống, vệ sinh kém, sống đông đúc,
người tiêm chích ma túy, người nhiễm HIV, tỷ lệ viêm gan D ở trẻ em cũng
hiễm gặp...[6],[15],[27]. Viêm HDV thường có các dạng sau:
+ Người nhiễm HDV thường gặp ở dạng phối hợp với nhiễm HBV
những người này có nguy cơ tiến triển thành thể tối cấp rất cao.
+ Người nhiễm HBV mạn tính nhiễm thêm HDV có nguy cơ tiến triển
thành xơ gan và có tỷ lệ tử vong rất cao[15],[27],[48].
+ Chẩn đoán HDV dựa vào việc phát hiện kháng thể kháng virus delta
(loại IgM) bằng phương pháp RIA hoặc EIA.


25
 Virus viêm gan E (HEV: Hepatitis E virus)
- Lịch sử và đặc điểm của HEV
Năm 1991 Benhamau tìm thấy HEV lây qua đường tiêu hóa
Nhiễm HEV thường gặp ở châu Á, châu Phi, trung Mỹ, những nước đang
phát triển mà điều kiện vệ sinh không đầy đủ. Bùng nổ dịch viêm gan E có thể
lan tới vài ngàn người. Đã có báo cáo liên quan tới trên 100.000 người viêm gan
E ở tây bắc Trung Quốc năm 1986-1988 có 1-1,5% dân số trong vùng bị nhiễm
HEV, chiếm 3-20% người lớn và 0,2-10% ở trẻ em dưới 10 tuổỉ.
Quốc gia phát triển như Châu Âu, Bắc Mỹ 1-5% dân số có kháng thể
kháng HEV.
Quốc gia đang phát triển như Châu Á, Châu Phi tỷ lệ dân số có kháng
thể kháng HEV ở trẻ nhỏ hơn 10 tuổi là 5%, người trưởng thành là 10-40%.
Việt Nam, vụ dịch viêm gan E tháng 6 năm 1994 tại huyện An Phủ, tỉnh
An Giang, một công trình nghiên cứu tần suất người mang dấu ấn IgG, antiHEV trong cộng đồng Huyện Tân Châu, Tỉnh An Giang. Nhưng không có
dịch, kết quả cho thấy tần suất người mang dấu ấn IgG, anti-HEV trong cộng

đồng là 9,2±2,2%. Tỷ lệ này tăng dần theo tuổi, không khác biệt theo giới
tính[30].
- Virus học
HEV thuộc họ Caliciviridae, hình khối, không có vỏ bọc, đường kính
34nm là một virus có RNA mạch đơn, khoảng 7,5 Kb, có 3 khung dọc mở
riêng biệt[49].