KHẢO sát sự BIẾN THIÊN NỒNG độ TACROLIMUS TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP THẬN tại BỆNH VIỆN hữu NGHỊ VIỆT đức

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THUỶ

KHẢO SÁT SỰ BIẾN THIÊN NỒNG ĐỘ
TACROLIMUS TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP THẬN
TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ VIỆT ĐỨC

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI – 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THUỶ

KHẢO SÁT SỰ BIẾN THIÊN NỒNG ĐỘ
TACROLIMUS TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP THẬN
TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ VIỆT ĐỨC
Chuyên ngành : Nội Thận - Tiết niệu
Mã số
: 62 72 20 20

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS Hà Phan Hải An

HÀ NỘI - 2019


3

LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này, tôi xin trân trọng cảm ơn tới:
•

Đảng uỷ, Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội, phòng Đào tạo

•

Sau đại học.
Các Thầy, Cô trong bộ môn Nội - Trường Đại học Y Hà Nội đã hết
lòng dạy dỗ, chỉ bảo tôi trong quá trình học tập.

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng, lòng biết ơn sâu sắc tới những Thầy, Cô
đáng kính trong Hội đồng chấm luận văn đã đóng góp cho tôi những ý kiến
quý báu và xác đáng để hoàn thành luận văn.
Tôi xin chân thành biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Hà Phan Hải An, Cô đã
dành nhiều thời gian giúp đỡ, dày công rèn luyện cho tôi trong suốt quá trình học
tập. Hơn tất cả, Cô đã dạy cho tôi phương pháp nghiên cứu khoa học, đó là tài
sản quý giá mà tôi có được và sẽ giúp ích cho tôi trong chặng đường tiếp theo.
Tôi xin bày bỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Đảng uỷ, Ban giám đốc Bệnh
viện Hữu nghị Việt Đức cùng toàn thể anh, chị, em trong khoa Thận - Lọc
máu; khoa Thận Tiết niệu Bệnh viện Bạch Mai và các khoa, phòng của Bệnh
viện đã tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi học tập và hoàn thành luận văn.
Cuối cùng tôi xin gửi trọn lòng biết ơn và tình cảm yêu quý nhất tới

người thân trong gia đình và các bạn đồng nghiệp đã giúp tôi trong quá trình
học tập.
Hà Nội, ngày 24 tháng 9 năm 2019
Tác giả

Nguyễn Thị Thủy


4

LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Thị Thủy, học viên chuyên khoa II khóa 31, chuyên
ngành Nội – Thận tiết niệu, Trường Đại học Y Hà Nội. Tôi xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng
dẫn của PGS.TS. Hà Phan Hải An.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 24 tháng 09 năm 2019
Người viết cam đoan

Nguyễn Thị Thủy


5

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Tiếng Việt
BN

Bệnh nhân

AUC

Diện tích dưới đường cong

NC
Cmax

Nghiên cứu
Nồng độ đỉnh trong máu

ƯCMD
Tiếng Anh

Ức chế miễn dịch

AZA

Azathioprin

CNI
CsA
MMF
GFR
HLA
HbsAg

Ức chế Calcineurin
Cyclosporin
Mycophenolat mofetil
Glomerular filtration rate (mức lọc cầu thận)
Human leucocyte antigen (kháng nguyên bạch cầu người)
Hepatitis B surface antigen

HCV

(kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B)
Hepatitis C virus (virus viêm gan C)

HHV

Highest variability (biến thiên cao nhất)

HV

High variability (biến thiên cao)

LV

Low variability (biến thiên thấp)

LLV

Lowest variability (biến thiên thấp nhất)

Tac

Tacrolimus


6

MỤC LỤC


7

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ


8

DANH MỤC HÌNH


9

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ghép thận được xem là phương pháp điều trị thay thế thận suy giai
đoạn cuối hiệu quả nhất không những thay thế chức năng bài tiết mà còn hồi
phục chức năng nội tiết của thận, giảm đáng kể nguy cơ tử vong và bệnh tim
mạch cũng như cải thiện chất lượng cuộc sống so với lọc máu chu kỳ. Những
năm gần đây, cùng với những thành tựu về miễn dịch học, gây mê hồi sức,
việc ứng dụng công nghệ hiện đại trong điều trị và theo dõi bệnh nhân, đã

giúp cho phẫu thuật ghép tạng nói chung và đặc biệt là ghép thận trong những
năm nửa cuối thế kỷ XX ngày càng đạt được những kết quả đáng khích lệ và
đang được áp dụng rộng ở nhiều nước [1,2, 29,30].
Ở Châu Á, năm 1964 trường hợp ghép thận đầu tiên được tiến hành tại
Nhật Bản và hàng năm toàn Châu Á có khoảng 8.000 trường hợp ghép thận.
Tại Việt Nam, tháng 6 năm 1992 trường hợp ghép thận đầu tiên được tiến
hành tại Bệnh Viện Quân Y 103 - Học Viện Quân Y, từ đó đến nay ghép
thận đã được phát triển rộng tại các Bệnh viện lớn như: Bệnh viện Chợ Rẫy,
Bệnh viện Việt Đức, Bệnh viện Trung ương Huế, Bệnh Viện Nhi Trung
ương…và trở thành một phẫu thuật thường quy tại một số trung tâm phẫu
thuật lớn, chỉ riêng tại Bệnh viện Việt Đức từ năm 2017 đến nay thường
xuyên có khoảng từ 2 đến 4 bệnh nhân được ghép hàng tuần, vì vậy số lượng
bệnh nhân được điều trị sau ghép cũng tăng lên rất nhiều [4,6].
Sau khi ghép tạng nói chung và ghép thận nói riêng, bệnh nhân cần
dùng thuốc ức chế miễn dịch lâu dài để chống thải ghép. Nguyên tắc cơ bản
để đảm bảo ức chế miễn dịch thành công là “sự cân bằng để sống sót”, bảo
tồn chức năng ghép, đồng thời giảm thiểu tác dụng bất lợi và duy trì cơ chế
bảo vệ của cơ thể chống lại nhiễm trùng và các bệnh ác tính. Tacrolimus là
một thuốc ức chế miễn dịch có cơ chế ức chế calcineurin, được sử dụng trong


10

điều trị từ năm 1993 để dự phòng thải ghép sau ghép gan và dự phòng thải
ghép cấp sau ghép thận. Sau gần 20 năm sử dụng, tacrolimus trở thành chất
ức chế calcineurin lựa chọn đầu tay cho phác đồ chống thải ghép sau ghép
thận. Tại Hoa Kỳ, hiện có khoảng 65% bệnh nhân ghép thận sử dụng
tacrolimus duy trì sau khi xuất viện [10].
Sự biến thiên nồng độ Tacrolimus trong cơ thể bệnh nhân khi dùng
cùng một liều thuốc là vấn đề rất được quan tâm trong thời gian gần đây. Vì

Tacrolimus là thuốc có cửa sổ điều trị hẹp, sự biến thiên nồng độ thuốc dễ
vượt ra khỏi giới hạn của cửa sổ điều trị và gây nhiều hậu quả nghiêm trọng.
Đặc biệt sự biến thiên nồng độ Tacrolimus cao có thể ảnh hưởng làm giảm
chức năng thận ghép, gây thải ghép cấp và thải ghép muộn, gây xơ hoá mô kẽ
và teo ống thận … dẫn đến giảm sống còn tạng ghép dài hạn [10]. Trên thế
giới đã có nhiều nghiên cứu về sự biến thiên nồng độ Tacrolimus ảnh hưởng
đến chức năng thận ghép, tuy nhiên tại Việt Nam hiện chưa có nghiên cứu nào
đánh giá một cách đầy đủ về vấn đề này, vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài:
“Khảo sát sự biến thiên nồng độ Tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại
Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức” với hai mục tiêu sau:
1. Khảo sát sự biến thiên nồng độ Tacrolimus ở từng cá thể bệnh
nhân sau ghép thận.
2. Bước đầu đánh giá ảnh hưởng của sự biến thiên nồng độ
Tacrolimus ở từng cá thể bệnh nhân lên chức năng thận ghép
dài hạn.


11

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tình hình ghép thận trên thế giới và tại Việt Nam
1.1.1. Tình hình ghép thận trên thế giới
Năm 1950, Bác sỹ Richard Lawler, ở Chicago, công bố một trường hợp
ghép thận cho bệnh nhân, nhưng chỉ một thời gian ngắn, bệnh nhân chết vì
phản ứng loại thải. Đến năm 1953, Bác sỹ John P. Merrill cùng với các cộng
sự ở Bệnh viện Boston đã lấy thận của người anh ghép cho người em sinh đôi.
Người em được ghép thận tên Richard Harris sống được thêm 8 năm. Đây là
trường hợp ghép thận được đánh giá là thành công đầu tiên [4,6]
Năm 1954, cũng ở Mỹ, Bác sỹ Joseph. E. Murray ghép thận giữa hai

anh em sinh đôi cùng trứng. Người nhận sống thêm được 7 năm. Năm 1960,
các nhà y học nắm rõ được quy luật loại thải của hệ miễn dịch. Với các chất
ức chế miễn dịch như corticoid, azathioprine, immuran, kháng thể kháng
lympho bào, các nhà giải phẫu Mỹ đã có thể tiến hành ghép thận từ người
hiến không cùng huyết thống và từ thận của người hiến khi chết [4,6].
Năm 1962, các nước Âu châu lần lượt ghép được thận. Tuy nhiên, tại
thời điểm này và với số lượng thuốc ức chế miễn dịch đang có, việc ghép thận
vẫn chưa được an toàn. Nếu thận cho của người cùng huyết thống, tỷ lệ thành
công 70%. Thận cho từ những người không liên quan huyết thống, nhưng có
dùng thuốc ức chế miễn dịch, tỷ lệ thành công 20%. Trường hợp không cùng
huyết thống, không dùng thuốc ức chế miễn dịch, cơ hội sống sót chỉ 1%.
Năm 1974, tình hình ghép thận và mô tạng thực sự sáng sủa khi thuốc
ức chế miễn dịch Cyclosporin xuất hiện. Tỷ lệ người được ghép thận sống
trên 1 năm tăng lên 80 – 90% so với 20% trước đó và tỷ lệ sống được 5 năm
tăng lên đáng kể.


12

Năm 1985, nhà giải phẫu Mỹ Thomas Starzl sử dụng thuốc ức chế miễn
dịch mới FK 506 của Nhật để ghép thận cho 40 bệnh nhân. Kết quả tuyệt vời,
không một trường hợp phản ứng loại thải. Từ giai đoạn này trở về sau, phản
ứng loại thải hầu như được khắc phục nhờ ngày càng có nhiều loại thuốc mới:
Mycophenolic 1985, Tacrolimus 1989, năm 2004 có các thuốc Rapamycin,
Mizoribin, Mycophenolat mofetil... Việc ghép thận trở thành thường quy và
đại trà đối với các nhà phẫu thuật ở các nước phát triển [10].
1.1.2. Tình hình ghép thận tại Việt Nam
Ghép tạng ở Việt Nam được các nhà y học trong nước quan tâm rất sớm:
từ cuối thập niên 60, nhưng mãi đến năm 1992 ước mơ mới thành hiện thực là
ghép thận thành công trường hợp từ người hiến sống có mối quan hệ huyết

thống tại học viện Quân Y 103. Kể từ đó, các nhà khoa học trên cả nước đã
không ngừng học tập và phát triển chuyên ngành ghép về nhiều mặt [8].
Theo báo cáo tại Hội nghị khoa học lần thứ IV Hội ghép tạng Việt Nam
năm 2017, cho đến nay, sau hơn 22 năm ghép thận cả nước có 17 trung tâm
ghép và ghép được trên 2000 trường hợp ghép thận, 77 trường hợp ghép gan,
18 trường hợp ghép tim, 1 trường hợp ghép thận tuỵ, 1 trường hợp ghép khối
tim phổi, 1 trường hợp ghép phổi (đa phần là từ người hiến tạng sống, chỉ có
50 người hiến cơ quan khi chết). Đây chỉ là con số rất nhỏ trên số người chờ
ghép cơ quan gần 10.000 người và số người đã tử vong trong khi chờ đợi
nhận tạng chưa được thống kê [7, 8].
1.2. Các thuốc ức chế miễn dịch được sử dụng trong ghép thận:
Cùng với sự sự hiểu biết ngày càng tăng về hoạt động thải ghép của hệ
miễn dịch, nhiều thuốc ức chế miễn dịch mới và an toàn hơn đã được phát
triển, nhằm ức chế hoạt động của các tế bào lympho được mẫn cảm chống lại
tạng ghép, càng làm tăng tỷ lệ thành công của ghép thận dẫn đến kéo dài thời
gian sống của tạng ghép.
Dựa vào vị trí hoạt động cơ bản của thuốc, người ta chia thuốc ƯCMD
thành các nhóm sau:


13

1.2.1. Nhóm Corticoid.
Nhóm Corticoid gồm Prednisolon và methylprednisolon có tác dụng ngăn
chặn sản xuất cytokin từ các lympho bào T và tế bào trình diện kháng nguyên
đồng thời ngăn chặn sự kết hợp giữa thụ thể của các tế bào trên với cytokin.
Corticoid có rất nhiều tác dụng không mong muốn, nhất là khi được sử
dụng dài hạn. Theo khuyến cáo của Hội ghép tạng Việt Nam “Hướng dẫn ghép
thận tại Việt Nam”, sử dụng corticoid trong giai đoạn đầu tiên vẫn là điều trị
tiêu chuẩn trong và sau phẫu thuật, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy có

thể ngừng corticoid một cách an toàn sau 3-12 tháng với phác đồ phối hợp ức
chế calcineurin và acid mycophenolic, phác đồ dài hạn không có corticoid gắn
liền với giảm thiểu các tác dụng không mong muốn do corticoid gây ra [18].
1.2.2. Thuốc ức chế calcineurin (CNI): gồm Cyclosporin (CsA) và
Tacrolimus (Tac)
1.2.2.1. Cyclosporin (CsA)
CsA kết hợp với thụ thể cyclophilin ở bào tương tạo thành phức hợp
CsA-cycophilin ức chế enzym calcineurin làm giảm sao chép các gen cytokin
như interleukin2 (IL2), giảm khả năng hoạt hóa và tác dụng của lympho bào.
Thuốc ức chế lympho bào ở giai đoạn G 0 và G1 của chu kỳ tế bào, ức chế giải
phóng các lymphokin từ lympho bào T hoạt hóa.
Dược động học của Cyclosporin A dạng vi nhũ tương (CsA-ME;Neoral)
tốt hơn và thuốc được bệnh nhân tiếp nhận tốt hơn so với dạng bào chế trước đó
(Sandimmune). Quan trong hơn, phổ hấp thu của CsA-ME rộng hơn của
Sandimmune, cho phép bác sỹ có thể giảm liều CsA mà không ảnh hưởng đến
hiệu quả điều trị, điều trị với CsA-ME cũng giảm tỷ lệ thải ghép 1 năm sau ghép.
Mặc dù CsA-ME đã chứng minh được hiệu quả và tính an toàn, thuốc
này vẫn có đặc tính “nguy hiểm về liều”, vì vậy việc chỉ định thuốc không
phù hợp có thể dẫn đến ngộ độc nặng hoặc làm mất hiệu quả điều trị. Việc


14

theo dõi nồng độ thuốc điều trị là bắt buộc vì cửa sổ điều trị hẹp và khả năng
tương tác với các thuốc khác [18,22].
1.2.2.2. Tacrolimus (Tac)
Tac kết hợp với một protein đặc biệt ở bào tương gọi là protein kết hợp
với FK tạo thành phức hợp FKBP (FK binding protein). Phức hợp này ức chế
hoạt động của calcineurin dẫn đến quá trình khử phosphoryl của protein hoạt
hóa nhân tế bào lympho T không được thực hiện gây ức chế quá trình sản

xuất yếu tố hoạt hóa và tăng sinh tế bào lympho như IL2, yếu tố hoại tử u
(TNF), interferon và một số yếu tố khác. Tac có tác dụng mạnh gấp 10 lần
CsA [18,22].
Tac hiện nay có 2 dạng bào chế: Tac với dạng bào chế thông thường là
Prograf dùng 2 lần/ngày và Tac dạng phóng thích kéo dài là Advagraf cho
phép dùng Tac một lần/ngày. Cả hai công thức Tac đều có khả năng dự phòng
thải ghép hiệu quả và thường mang lại kết quả tương tự CsA, do thuốc có cửa
sổ điều trị hẹp và khả năng tương tác với các thuốc khác cao, cần theo dõi
nồng độ tối thiểu của Tac, điều này sẽ cho phép có thể ước tính được độ phơi
nhiễm một cách hợp lý.
1.2.3. Thuốc ức chế protein đích của rapamycin (m-TOR): gồm Sirolimus
(SRL) và Everolimus (afinitor)
1.2.3.1. Sirolimus còn được gọi là rapamycin
SRL kết hợp với protein 12 gắn với FK (FKBP 12) hình thành phức
hợp với immunophilin, phức hợp này ức chế mTOR (mamalian Target Of
rapamycin - là chất kiểm soát quá trình tăng sinh và phát triển của tế bào) theo
con đường tải nạp tín hiệu trung gian dẫn đến chu kỳ của tế bào B và T bị
gián đoạn ở giai đoạn G1-S gây ức chế sự tăng sinh tế bào [18,22].


15

1.2.3.2. Everolimus.
Everolimus là chất ức chế mTOR giống như SRL, Everolimus gắn với
FKBP-12 ngoại bào thành phức hợp ức chế hoạt động của mTOR kinase.
Everolimus làm giảm hoạt động của S6 ribosomal protein kinase (S6K1) và
yếu tố kéo dài protein làm giảm quá trình tăng sinh tế bào và tổng hợp
protein.
Cho đến nay, chưa có nghiên cứu tiến cứu so sánh nào được thực hiện
để so sánh giữa Sirolimus và Everolimus, cả hai thuốc ức chế m-TOR này đều

có những tác dụng không mong muốn gần như tương tự, chỉ khác nhau về
tính chất dược động học. Sirolimus có thời gian bán huỷ khoảng 60 giờ, được
dùng một lần mỗi ngày và chỉ dùng cho bệnh nhân ghép thận. Everolimus có
thời gian bán huỷ 24 giờ, được cấp phép sử dụng cho bênh nhân ghép thận và
tim, dùng hai lần/ngày [18,22].
1.2.4. Thuốc chống tăng sinh tế bào lympho T: gồm Azathioprin (AZA),
Leflunomid và Mycophenolat mofetil (MMF)
1.2.4.1. Mycophenolates
Các Mycophenolates, MMF (cellcept) và EC-MPS, là dẫn xuất từ Acid
mycophenolic (MPA) là chất ức chế có hồi phục và chọn lọc enzym inosin
monophosphat dehydrogenase (IMPDH) tạo hiệu quả đáng kể trên tế bào T và
B, nguồn nucleotid tạo lympho bào bị giảm làm giảm quá trình tăng sinh
lympho bào.
MPA đã được phát triển với vai trò của thuốc ƯCMD bởi Syntex vào
những năm 1980 cùng với thuốc ức chế Calcineurin, AZA và corticosteroide.
[18,22] IMPDH trở thành mục tiêu cho ƯCMD vì lymphocytes phụ thuộc vào
quá trình sinh tổng hợp Guanin nucleotide cho tái tổ hợp AND và phân chia tế
bào [6], vì MPA ức chế có chọn lọc sự sản sinh trên tế bào lympho B và T. Kể từ
những năm 1990, khi đã có những nghiên cứu mù đôi, nghiên cứu ngẫu nhiên ở


16

bệnh nhân ghép thận cho thấy MMF có vai trò chống thải ghép cấp khi phối hợp
cùng CsA và Prednisolon, từ đó MMF được sử dụng rộng rãi [18,22].
1.2.4.2. Azathioprin (AZA)
AZA là thuốc ức chế tổng hợp base purin nhưng ít được sử dụng do tác
dụng phụ của thuốc, đồng thời Mycophenolate được sử dụng thường quy
trong phác đồ cơ bản thay cho AZA gần như trên toàn thế gới.
Nếu so sánh với AZA, theo các thử nghiệm tiến cứu ngẫu nhiên thì

MPA làm giảm được tỷ lệ thải ghép rõ rệt. Mặc dù có một nghiên cứu lớn tiến
cứu gần đây cho thấy AZA có thể cho kết quả chấp nhận được ở quần thể có
nguy cơ thấp, AZA thường chỉ được dùng cho những bệnh nhân không thể
dung nạp được MPA. Khi được kết hợp với CsA và corticoid, một phân tích
tổng hợp cho thấy AZA không mang lại lợi ích gì đáng kể theo cá thông số kết
quả chính.
1.2.4.3. Leflunomid: ức chế enzym dihydroroltate dehydrogenase gây ức chế
quá trình tổng hợp pyrimidin.
1.2.5. Kháng thể đơn dòng:
- Kháng thể kháng CD3 : OKT3 là KT đơn dòng được sử dụng vào năm
1987, có tác dụng ƯCMD đặc hiệu với KN CD3 ở màng tế bào lympho T
trưởng thành, được sử dụng trong thải ghép cấp kháng steroids [18].
- Thuốc ức chế thụ thể Interleukin-2 (IL2): gồm daclizumab (zenapax),
basiliximab (simulect) được sử dụng từ năm 1998 vào thời gian trước ghép và
những ngày đầu sau ghép để dự phòng thải ghép cấp, không sử dụng điều trị
duy trì. Các tác nhân này được sử dụng ngắn hạn sau khi ghép tạng một cách
an toàn và làm giảm được khoảng 40% tần suất thải ghép cấp qua trung gian
tế bào như kết quả của các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy. Cả


17

hai kháng thể này đều có hiệu quả như nhau, dù chưa có nghiên cứu so sánh
chính thức nào được thực hiện [18].
1.2.6. Kháng thể đa dòng: gồm globulin kháng lympho bào và globulin
kháng tế bào tuyến ức có tác dụng gây giảm số lượng lympho bào ngoại biên
do tế bào lympho T bị tiêu diệt ở hệ thống liên võng nội mô [18].
1.3. CÁC PHÁC ĐỒ SỬ DỤNG THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH:
1.3.1. Thuốc khởi đầu:
Trong quá trình điều trị ức chế miễn dịch dự phòng, ở nhiều quốc gia

đặc biệt là tại Mỹ đã hình thành việc “điều trị khởi đầu”, sử dụng các tác nhân
sinh học tiêu diệt tế bào T. Các tác nhân này bao gồm Globulin kháng tế bào
tuyến ức (Anti-thymocyte globulin-ATG), OKT3 và gần đây nhất là kháng thể
anti-CD52 (campath 1-H) sau ghép thận, kháng thể kháng thụ thể Interleukin2 và Methylprednisolone liều cao.
Các thuốc khởi đầu thường được sử dụng trước ghép, trong ghép và vài
ngày sau ghép. Chưa có bằng chứng về tỷ lệ sống của thận ghép được cải
thiện ở những bệnh nhân không được điều trị khởi đầu, ngược lại một điều rất
rõ ràng là điều trị khởi đầu làm tăng nguy cơ nhiễm trùng cơ hội và ung thư
sau phẫu thuật, đặc biệt là bệnh tăng sinh tế bào lympho sau ghép [18].
1.3.2. Thuốc duy trì:
Thuốc ƯCMD duy trì là điều trị dài hạn để phòng ngừa thải ghép cấp
và suy giảm chức năng tạng ghép. Điều trị duy trì được bắt đầu trước hoặc
vào thời điểm ghép và các thuốc ban đầu có thể phối hợp hoặc không phối
hợp với điều trị khởi đầu. Các tác nhân được sử dụng phối hợp để đạt ức chế
miễn dịch đúng mức, đồng thời làm giảm thiểu độc tính của từng tác nhân. Do
nguy cơ thải ghép cấp là cao nhất trong 3 tháng đầu sau ghép, trong giai đoạn
này liều thuốc sẽ cao hơn, sau đó giảm dần ở những bệnh nhân ổn định để hạn
chế độc tính [5].


18

Theo khuyến cáo của Hội ghép tạng Việt Nam “Hướng dẫn ghép thận tại
Việt Nam”: sử dụng kết hợp nhiều thuốc ƯCMD miễn dịch, bao gồm một CNI,
một thuốc ức chế tăng sinh kèm hoặc không kèm với Corticoid để điều trị duy
trì, trong đó thuốc sử dụng đầu tay của CNI nên là tacrolimus, thuốc ức chế tăng
sinh nên là mycophenolate [5].
Phác đồ nhiều thuốc hiện đang là phác đồ chuẩn được toàn thế giới áp
dụng cho hầu hết các bệnh nhân ghép tạng, phác đồ chuẩn này có khả năng sẽ
thay đổi vì thuốc ƯCMD mới và các phác đồ mới đang được phát triển. Ngoài

ra, bất kỳ phác đồ thuốc ban đầu nào cũng cần được điều chỉnh phù hợp với
nhu cầu của từng cá thể bệnh nhân tuỳ theo biểu hiện tác dụng không mong
muốn, thiếu hiệu quả trong điều trị và theo yêu cầu của phác đồ.
1.3.3. Thuốc điều trị thải ghép:
1.3.3.1. Thải ghép cấp
Thải ghép cấp là hậu quả đáp ứng miễn dịch của người nhận thận gây
phá huỷ thận ghép. Thải ghép cấp bao gồm thải ghép cấp tế bào (qua lympho
bào) và/hoặc thải ghép cấp dịch thể (qua kháng thể lưu hành) [5,18,22].
Theo “Hướng dẫn ghép thận tại Việt Nam” của Hội ghép tạng Việt
Nam, khuyến cáo nên sinh thiết thận trước khi điều trị thải ghép cấp, ngoại trừ
việc sinh thiết thận làm trì hoãn điều trị. Đề nghị điều trị thải ghép cấp thể
dưới lâm sàng và thải ghép cấp tới hạn, khuyến cáo dùng corticosteroid cho
điều trị khởi đầu thải ghép cấp tế bào.
1.3.3.2. Thải ghép muộn:
Thải ghép muộn thường xảy ra 3 -4 tháng sau ghép, do BN sử dụng thuốc
ƯCMD không đủ, thường bắt đầu là tình trạng thải ghép mạn và chức năng thận
cũng giảm dần. Điều trị bằng steroids liều cao và OKT3 kém hiệu quả.


19

1.4. Tacrolimus (PROGRAF)
1.4.1. Nguồn gốc
Tacrolimus, được biết trước đây là FK 506, là 1 hoạt chất gây suy giảm
miễn dịch họ macrolide được tạo ra bởi chủng Streptomyces tsukubaensis,
với công thức là: C44H69NO12•H2O, có cấu trúc hoá học như hình 1.1.

Hình 1.1: Công thức hóa học của tacrolimus (FK 506)
1.4.2. Cơ chế tác động:
Tacrolimus ức chế sự hoạt hoá tế bào lympho-T mặc dù cơ chế tác

động chính xác chưa được biết. Bằng chứng các thí nghiệm cho thấy
tacrolimus gắn kết với protein nội bào, FKBP-12. Sau đó tạo thành phức hợp
tacrolimus FKBP-12, calcium, calmodulin và calcineurin và hoạt tính enzym
phosphatase của calcineurin bị ức chế. Tác động này ngăn chặn sự
dephosphoryl hóa và sự di chuyển nhân tố thuộc nhân tế bào T được hoạt hóa
(NF-AT); cấu thành nhân thông qua khởi xướng sự sao chép gen cho việc
hình thành lymphokin (như là enterleukin-2, gamma enterferon). Kết quả
cuối cùng là ức chế sự hoạt hóa tế bào lympho-T (ức chế miễn dịch) [41,42].
.


20

1.4.3. Dược động học
Hoạt tính của tacrolimus chủ yếu do phân tử mẹ. Dược động học của
tacrolimus được xác định sau khi chỉ định tiêm tĩnh mạch và/hoặc đường
uống ở người tình nguyện khoẻ mạnh, bệnh nhân ghép gan và ghép thận xem
bảng sau:
Bảng 1.1. Dược động học của Tacrolimus

Nhóm
bệnh N
nhân
Người
8
tình
nguyện
khoẻ 16
mạnh
Bệnh

nhân 26
ghép
thận

Bệnh
nhân
ghép
gan

17

Thông số
Cmax Tmax
AUC
T1/2
Liều dùng
(ng/mL) (giờ) ng/giờ/mL (giờ)
Tiêm tĩnh mạch
598a
34,2
(0,025
±125
±7,7
mg/kg/4giờ)
Đường uống
29,7
1,6
243b
34,8
(5 mg)

Tiêm tĩnh mạch
(0,25
mg/kg/12giờ)
Đường uống
(0,2 mg/kg/ngày)
Đường uống
(0,3 mg/kg/ngày)
Tiêm tĩnh mạch
(0,05 mg/kg/12
giờ)
Đường uống
(0,3 mg/kg/ngày)

±7,2
19,2
±10,3
24,2
±15,8

±0,7
3,0
1,5

-

-

68,5
±30,0

2,3
±1,5

Cl
lít/giờ/kg
0,040

V
(Lít/kg)
1,91

±0,009

±0,31

0,041*

1,94*

±73

±11,4

±0,008

±0,53

294c

18,8

0,083

1,41

±262

±16,7

±0.050

±0.66

203c
±42
288c
±93
3300c

Không
có sẵn
Không
có sẵn
11,7

Không
có sẵn
Không
có sẵn
0,053

Không
có sẵn
Không
có sẵn
0,85

±2130

±3,9

±0,017

±0,30

519c
±179

Không
có sẵn

Không
có sẵn

Không
có sẵn

* Hiệu chỉnh đối với sinh khả dụng trong từng trường hợp riêng biệt
a. Diện tích dưới đường cong (AUC0-120)
b. Diện tích dưới đường cong (AUC0-72)

c. Diện tích dưới đường cong (AUC0-inf)
Sau khi uống, sự hấp thu tacrolimus ở đường tiêu hóa không hoàn
toàn và biến thiên. Sinh khả dụng tuyệt đối của tacrolimus là 17±10% ở bệnh


21

nhân ghép thận trưởng thành (N=26); là 22± 6% ở bệnh nhân ghép gan
trưởng thành (N=17) và là 18± 5% ở người khoẻ mạnh (N=16).
Sự gắn kết protein huyết tương của tacrolimus là khoảng 99% và
không phụ thuộc vào nồng độ trên khoảng 5-50 ng/mL. Tacrolimus được
chuyển hóa hoàn toàn bởi hệ thống các enzym oxy hóa có chức năng hỗn
hợp, chủ yếu hệ thống cytochrom P-450 3A4 (CYP3A). Con đường chuyển
hóa dẫn đến có thể hình thành 8 chất chuyển hóa. Quá trình demethyl hóa và
hydroxyl hóa được nhận định là cơ chế chủ yếu của sự chuyển giao sinh học
in vitro. Chất chuyển hóa chủ yếu được nhận định trong môi trường ủ với
enzym microsom gan người là 13-demethyl tacrolimus. Trong nghiên cứu in
vitro, chất chuyển hoá 31-demethyl đã được báo cáo có cùng hoạt tính như
tacrolimus.
Độ thanh thải trung bình của tacrolimus sau khi dùng đường tĩnh mạch
là 0,04 lít/giờ/kg trên người khoẻ mạnh, 0,083 lít/giờ/kg trên bệnh nhân ghép
thận trưởng thành và 0,053 lít/giờ/kg trên bệnh nhân ghép gan trưởng thành.
Ở người, <1% liều uống được bài tiết ở dạng không thay đổi qua nước tiểu.
1.4.4. Định lượng nồng độ Tacrolimus ở bệnh nhân sau ghép thận
Tại hầu hết các trung tâm ghép tạng, điều trị bằng tacrolimus được bắt
đầu ngày ngay sau ghép với liều 0,15- 0,3mg/kg/ngày. Sau đó, liều dùng
được điều chỉnh dựa trên đáp ứng điều trị, phản ứng bất lợi và nồng độ thuốc
trong máu. Dữ liệu nghiên cứu y văn cho thấy nồng độ thuốc tối thiểu trong
máu toàn phần (gọi là Ctrough-level hay nồng độ đáy C0) của tacrolimus cần
được theo dõi và nên được duy trì trong khoảng 5ng/ml đến 15ng/ml để đảm

bảo cho hiệu quả tối ưu và giảm thiểu độc tính sau ghép thận [42,43,44,45].
Do tacrolimus liên kết mạnh với hồng cầu, nồng độ trung bình trong
máu lớn hơn khoảng 15 lần nồng độ trong huyết thanh hoặc trong huyết
tương. Nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định (Css) có tương quan chặt với diện


22

tích dưới đường cong nồng độ thuốc theo thời gian (AUC), do vậy nồng độ
đáy C0 của tacrolimus được sử dụng trong giám sát điều trị cho bệnh nhân.
Để giám sát điều trị tacrolimus, việc theo dõi nồng độ đáy C 0 trong
máu của thuốc trước khi dùng liều tiếp theo được cho là thích hợp nhất. Thời
điểm này thuận tiện cho lấy mẫu, cải thiện khả năng ổn định nồng độ tránh để
ảnh hưởng quá mức từ biến động về tốc độ hấp thu và phân bố. Nên lấy máu
tại thời điểm sau 12h của liều cuối cùng dùng trước đó. Trên thực tế thường
lấy mẫu định lượng nồng độ thuốc chống thải ghép ngay trước khi uống liều
buổi sáng, nghĩa là khi nồng độ thuốc còn tồn dư lại trong máu là thấp nhất
trước khi uống liều tiếp theo [46].
Tài liệu cập nhật đồng thuận Sand Lake City đăng trên tạp chí bệnh thận
Hoa kỳ (American Journal of Kidney diseases) năm 2006 khuyến cáo lịch
trình làm xét nghiệm theo dõi nồng nồng độ đáy C 0 của tacrolimus trên bệnh
nhân sau ghép thận như sau: 0-1 tháng: 3 lần/tuần; 1-3 tháng: 1 lần/tuần; 4-6
tháng: 1 lần/2 tuần; 7-12 tháng: 1 lần/tháng; 13-24 tháng: 1 lần/1-3 tháng; trên
25 tháng: 1 lần/3 tháng. Nồng độ đáy C 0 cần đạt được dựa trên phân loại mức
độ nguy cơ xảy ra thải ghép: nhóm nguy cơ thấp 6-12ng/ml (sau ghép 6
tháng), 5-8ng/ml (sau 7-12tháng); nhóm nguy cơ trung bình: 8-12ng/ml (sau 6
tháng), 5-10ng/ml(sau 7-12tháng); nhóm nguy cơ cao: 8-15ng/ml (sau 6
tháng), 6-12 ng/ml (sau 7-12tháng) [47].
Khuyến cáo của nhóm chuyên gia châu Âu về tối ưu điều trị tacrolimus
trong ghép tạng năm 2009 yêu cầu giám sát nồng độ đáy C 0 cần đạt cho bệnh

nhân sau ghép thận trong 3 tháng đầu sau ghép là 10-15ng/ml, từ tháng thứ 3
đến tháng thứ 12 là 5-15ng/ml và trên 12 tháng là 5-10ng/ml [48].
1.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến chức năng thận ghép


23

1.5.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến từ người hiến thận
1.5.1.1. Độ hoà hợp HLA
Từ những năm 90 của thế kỷ XX, Reisaeter AV & cs nghiên cứu trên
655 bệnh nhân được ghép thận và nhận thấy sự hòa hợp HLA-DR có ảnh
hưởng lớn đến tỷ lệ thận ghép còn chức năng. Khi hòa hợp các locus HLADR tỷ lệ thận ghép còn chức năng sau 1 năm là 90%, trong khi đó nếu có 1
hoặc 2 kháng nguyên HLA-DR không hòa hợp thì tỷ lệ này chỉ còn tương ứng
là 82% và 73%. Số kháng nguyên HLA-DR không hòa hợp càng nhiều thì số
đợt thải ghép cấp càng tăng
Tuy sự không hòa hợp HLA có ảnh hưởng đến kết quả ghép thận về
sau, nhưng vai trò của từng class A, B hay DR có vẻ không hoàn toàn giống
nhau. Sự hòa hợp HLA-A và/hoặc HLA-B có vẻ không ảnh hưởng đến tỷ lệ
thận ghép còn chức năng hay số các đợt thải ghép cấp. [17] Takemoto S. và
CS phân tích kết quả thu được sau khi áp dụng chương trình phân phối tạng
lấy từ người cho không còn sống của Mạng lưới chia sẻ tạng Hoa Kỳ trong 12
năm. Các bệnh nhân được ghép thận có tương thích HLA đạt tỷ lệ sống sau 10
năm cao hơn 1 cách có ý nghĩa so với những người không có tương thích
HLA. [21] Khi so sánh kết quả ghép thận của thập kỷ 1985-1994 với thập kỷ
1995-2004, mặc dù thời gian sống của thận ghép có cải thiện theo thời gian,
nhóm nghiên cứu của Opelz G cũng vẫn nhận thấy có sự ảnh hưởng khá mạnh
của tình trạng hòa hợp HLA lên tỷ lệ sống của thận ghép cũng như lên tần
suất các đợt thải ghép cấp [19].
Nhóm nghiên cứu của JP Robert phân tích kết quả của 32609 bệnh
nhân được ghép thận, sự không hòa hợp HLA-A và/hoặc HLA-B không ảnh

hưởng có ý nghĩa đến tỷ lệ mất chức năng thận ghép hay số đợt thải ghép cấp
trong 6 tháng đầu tiên sau ghép. Ngược lại, sự không hòa hợp HLA-DR có


24

làm tăng một phần những con số này. [15] Gần đây nhất, khi báo cáo trong
hội nghị thường niên thứ 9 của Hiệp Hội phẫu thuật ghép tạng Hoa kỳ năm
2009, nhóm nghiên cứu của Locke J đã phân tích kết quả ghép thận từ người
hiến sống trên 76346 bệnh nhân giai đoạn từ 1990 đến 2007 và nhận thấy
rằng việc tăng số kháng nguyên HLA không hòa hợp không có tương quan
với việc giảm tỷ lệ mất chức năng thận ghép. Do vậy, các nhà nghiên cứu
khuyến cáo rằng không cần phải coi sự hòa hợp kháng nguyên HLA như là
một tiêu chí bắt buộc trong lựa chọn người hiến và người nhận [16].
1.5.1.2. Tuổi người hiến
Nghiên cứu theo dõi kết quả ghép thận sau 5 năm của Gjertson cho thấy
tuổi người hiến là yếu tố rất quan trọng ảnh hưởng đến kết quả thận lấy từ
người cho sống và người cho chết não. Từ năm 1996- 2003 chương trình phân
phối tạng lấy từ người hiến chết não của mạng lưới chia sẻ tạng Hoa Kỳ phân
tích hồi qui tuyến tính 21 yếu tố ảnh hưởng đến kết quả ghép thận nhấn mạnh
tuổi người cho và chất lượng thận đến chức năng lâu dài của thận ghép [31].
Tuổi người hiến thận nên tương đương hoặc lớn hơn người nhận, tuổi
càng cao sẽ làm tăng nguy cơ phẫu thuật nhưng chưa có giới hạn rõ ràng cho
giới hạn trên của tuổi cho thận. Tại Mỹ khoảng 25% các trung tâm đồng ý
giới hạn trên là 65, song vẫn có những trường hợp người hiến thận trên 70
tuổi nhưng hiếm. Các kết quả ngắn hạn của việc ghép thận từ người hiến tạng
trên 65 tuổi hầu như tương tự đối với những người nhận thận từ người hiến
thận trẻ tuổi, tuy nhiên sự sống còn dài hạn của thận ghép thấp hơn [11].
1.5.1.3. Mức lọc cầu thận của người hiến (GFR-creatinin clearance
glomerular filtration rate)

Theo tiêu chuẩn về hiến thận từ người hiến sống GFR phải đạt từ trên 90
ml/ph/1.73m2 trở lên mới có chỉ định hiến thận, một vài trường hợp đặc biệt có
thể chỉ cần GFR trên 80 ml/ph/1.73 m2 theo tiêu chuẩn hiến thận mở rộng.


25

Đối với người hiến chết não, GFR 50 ml/ph/1.73 m2 và tạng vẫn còn
giá trị cho phép ghép một thận, nếu GFR < 50 ml/ph/1.73 m2 nên được ghép
hai thận cùng nhau hoặc loại bỏ nếu mô học bất thường: 5-20% cầu thận bị xơ
hoá khi sinh thiết với ít nhất 25 cầu thận lấy từ cả hai quả thận – thận vẫn có
thể ghép đơn hay hai thận; hơn 20% cầu thận bị xơ hoá- quyết định dựa trên
chức năng thận.
1.5.1.4. Tương hợp ABO
Tương hợp kháng nguyên nhóm máu ABO rất quan trọng trong ghép
thận, do kháng nguyên nhóm máu là kháng nguyên mạnh trong ghép tạng
(biểu hiện trên tế bào nội mô mạch máu thận), bất tương hợp kháng nguyên
ABO giữa người hiến và người nhận có thể gây thải ghép tối cấp và cần phải
tránh. Tuy nhiên, có những phương pháp loại bỏ kháng thể gần đây được giới
thiệu và những thuốc chống tế bào B, số lượng trung tâm thực hiện ghép bất
tương hợp ABO ngày càng tăng, thậm chí không cần cắt lách.
Mặc dù nguy cơ bệnh lý tan huyết tăng cao sau ghép do tồn tại tế bào B
của người hiến trong mảnh ghép , những thận của người hiến tiềm năng nhóm
máu O trên lý thuyết có thể ghép cho người nhận nhóm máu A,B,AB [9,12,14].
1.5.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến từ người nhận thận
1.5.2.1. Tuổi của người nhận
Tuổi không phải là một chống chỉ định cho việc ghép thận. Bệnh nhân
cần được đánh giá toàn diện trước ghép, cân nhắc giữa rủi ro và lợi ích có
được. Bệnh nhân phải được thông báo về những mối nguy hiểm tiềm tàng của
việc ghép thận, gia tăng nguy cơ khi ghép thận ở người lớn tuổi, trong đó có

tỷ lệ tử vong cao trong năm đầu tiên sau ghép do đó sức khoẻ bệnh nhân phải
đảm bảo để phẫu thuật ghép thận và phục hồi sau ghép [3].
1.5.2.2. Béo phì
Béo phì cũng là một yếu tố nguy cơ với chức năng thận do nguy cơ nhiễm