NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và kết QUẢ GHÉP tế bào GZỐC tạo máu tự THÂN ở BỆNH NHÂN u LYMPHO KHÔNG HODGKIN tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI từ 2013 2019

1

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

NGỤY THỊ VÂN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
VÀ KẾT QUẢ GHÉP TẾ BÀO GZỐC TẠO MÁU TỰ THÂN
Ở BỆNH NHÂN U LYMPHO KHÔNG HODGKIN
TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI TỪ 2013-2019

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019


2

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

NGỤY THỊ VÂN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
VÀ KẾT QUẢ GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN
Ở BỆNH NHÂN U LYMPHO KHÔNG HODGKIN

TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI TỪ 2013-2019
Chuyên ngành : Huyết học - Truyền máu
Mã số
: 60720151

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
TS. NGUYỄN TUẤN TÙNG

HÀ NỘI - 2019


3

LỜI CÁM ƠN
Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn tôi đã nhận
được rất nhiều sự giúp đỡ của thầy cô, bạn bè, đồng nghiệp.
Với lòng biết ơn sâu sắc tôi xin chân thành cám ơn:
Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đào tạo sau đại học, Bộ môn
Huyết học- Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nội.
Ban giám đốc bệnh viện Bạch Mai.
Các thầy cô, bác sỹ, điều dưỡng viên trung tâm Huyết hoc- Truyền máu
Bệnh viện Bạch Mai.
Đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
TS Nguyễn Tuấn Tùng - Giám đốc trung tâm Huyết học- Truyền máu
bệnh viện Bạch Mai, người thầy hết lòng giúp đỡ, trực tiếp hướng dẫn tôi
trong quá trình làm nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin trân trọng cám ơn: Các thầy, cô trong hội đồng khoa học bảo vệ

đề cương và chấm luận văn đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho tôi để hoàn
thiện luận văn tốt nghiệp.
Cuối cùng, tôi xin chân thành cám ơn các bạn bè, gia đình luôn quan
tâm, động viên, kích lệ và là chỗ dựa vững chắc để tôi không ngừng phấn đấu
trong suốt quá trình học tập.
Tôi xin trân thành cám ơn!
Hà Nội, Ngày tháng năm 2019
Học viên
Ngụy Thị Vân


4

LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Ngụy Thị Vân, học viên bác sỹ nội trú khóa 42, trường Đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Huyết học- Truyền máu, xin cam đoan:
1.

Đây là luận văn do bản thân tôi thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS.
Nguyễn Tuấn Tùng.

2.

Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố.

3.

Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này.
Hà Nội, Ngày tháng năm 2019
Học viên

Ngụy Thị Vân


5

DANH MỤC VIẾT TĂT
AIDS
ASCT
BN
CD
CLVT
DNA
DUTX
EBV
ECOG
FL
FLIPI
G-CSF
GM-CFS
GPB
HIV
HLA
HLTV-1
HP
IPI

LBHT
LBMP
LDH
MALT
MRI
NST
OS
PET-CT
PFS
TBG
ULKH
WF
WHO

: Acquired Immunodeficiency Syndrome
: Autologous stem cell transplantation
: Bệnh nhân
: Cluster of differentiation
: Cắt lớp vi tính
: Deoxyribonucleic acid
: Đa u tủy xương
: Epstein Barr Virus
: Eastern Cooperative Oncology Group
: Follicular Lymphoma
: Follicular Lymphoma Interntional Prognostic Index
: Granulocyte-colony stimulating factor
: Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor
: Giải phẫu bệnh
: Human Immunodeficiency Virus
: Human leukocyte antigen

: Human T-lymphotropic virus 1
: Helicobacter pylori
: Interntional Prognostic Index
: Lui bệnh hoàn toàn
: Lui bệnh một phần
: Lactate dehydrogenase
: Mucosa-associated lymphoid tissue
: Magnetic resonance imaging
: Nhiễm sắc thể
: Overall survival
: Positron Emission Tomography - Computed Tomography
: Progression-free survival
: Tế bào gốc.
: U lympho không Hodgkin
: Working Formulation
: World Health Organization


6

MỤC LỤC


7

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

8

ĐẶT VẤN ĐỀ
U lympho ác tính không Hodgkin là một nhóm bệnh tăng sinh ác tính
của mô lympho. Đây là bệnh ung thư phổ biến ở nhiều nước trên thế giới
cung như Việt Nam. Bệnh có tỷ lệ mắc cao ở Mỹ, Châu Âu, Châu Úc, thấp ở
Châu Á và các nước đang phát triển. Theo Globocan 2018, u lympho không
Hodgkin đứng thứ 13 trên 35 loại ung thư thường gặp nhất với 509.590
trường hợp mới mắc (chiếm 2,8%) và 248.724 trường hợp tử vong (chiếm
2,6%), tuổi trung bình là 50 tuổi. Tại Việt Nam bệnh ULKH đứng thứ 14
trong trên 35 loại ung thư thường gặp nhất, với 3508 trường hợp mới mắc
(chiếm 2,1%) và 2137 trường hợp tử vong (chiếm 1,9%) [1,2].
Trước khi phương pháp ghép tủy xương ra đời, khi đề cập đến điều trị
bệnh máu ác tính tức là nói tới hoá trị liệu. Việc tăng liều lượng cũng như
phối hợp nhiều loại hoá chất đã mang lại những kết quả khả quan về tỷ lệ lui
bệnh hoàn toàn cũng như kéo dài thời gian sống thêm nhưng cũng tăng tỷ lệ
tử vong do biến chứng nhiễm trùng và chảy máu. Sự ra đời của phương pháp
ghép tủy xương hay ghép tế bào gốc tạo máu đã trở thành chỗ dựa vững chắc
cho các phác đồ đa hoá trị liệu liều cao. Thử nghiệm PARMA đa trung tâm đã
so sánh ghép TBG tự thân với hóa trị liệu củng cố đơn độc ở 215 bệnh nhân
mắc ung thư hạch không Hodgkin nhạy cảm với hóa trị liệu trong thời gian
theo dõi trung bình >5 năm, ghép tế bào gốc tự thân đạt thời gian sống thêm
toàn bộ là 84% so với 44%, thời gian sống thêm không có biến cố là 46 so với
12% [3].
Cùng với các kết quả nghiên cứu trên động vật, thất bại của những trường
hợp ghép tủy đầu tiên trên người đã mang lại một kết luận vô cùng quan trọng
trong ghép tế bào gốc, để cùng một lúc đạt được hiệu quả ức chế miễn dịch và
diệt tối đa các tế bào ung thư, cần có phác đồ điều kiện hóa phối hợp với hóa
chất. Một số phác đồ điều kiện hóa: BEAM, BEAC, LEAM, LEED, BuCyE,…

9

Do sự khan hiếm của BCNU nên hiện nay ở các nước châu Á như: Nhật Bản,
Hàn Quốc, Việt Nam sử dụng các phác đồ không có BCNU.
Ghép tế bào gốc tạo máu được xem như phương pháp hỗ trợ cho đa hóa
trị liệu liều cao nhằm mục đích điều trị cho bênh nhân mắc bệnh máu ác tính
không đáp ứng hoặc kháng với các phác đồ đa hóa trị liệu chuẩn hoặc tái phát.
Trong những năm gần đây, với sự phát triển mạnh mẽ của các kỹ thuật ly
tách tế bào, tế bào gốc máu ngoại vi đã nhanh chóng thay thế tuỷ xương và trở
thành nguồn tế bào gốc tạo máu chủ yếu cho phương pháp ghép tự thân. Tế
bào gốc máu ngoại vi là nguồn tế bào gốc được ưa thích để ghép vì so với các
tế bào có nguồn gốc từ tủy xương, chúng mang lại sự cấy ghép nhanh hơn và
ít có khả năng nhiễm bẩn với các tế bào khối u. Hiện nay, ghép tế bào gốc tạo
máu tự thân đã được ứng dụng rộng rãi trong điều trị rất nhiều bệnh khác
nhau thuộc nhiều chuyên khoa.
Tại Việt Nam, ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh máu ác tính
đã được thực hiện thành công tại nhiều bệnh viện: Chợ Rãy, Huế, Nhi Trung
Ương, Quân đội 108, Bộ công an, Bạch Mai. Hiện nay, kỹ thuật này đã được
tiến hành và triển khai rộng rãi trong đó có khoa Huyết học bệnh viện Bạch
Mai. Từ năm 2013 đến nay, kỹ thuật bắt đầu được triển khai trên các bệnh
nhân ULKH tại khoa tuy nhiên chưa có báo cáo hay thống kê chính thức nào.
Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng,
cận lâm sàng và kết quả ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở bệnh nhân u
lympho không Hodgkin tại bệnh viện Bạch Mai từ 2013 đến 2019” với hai
mục tiêu sau:
1.

Mô tả một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân u
lympho không Hogdkin trước ghép tế bào gốc tạo máu tự thân tại

2.

bệnh viện bạch mai 2013-2019.
Đánh giá một số kết quả ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở bệnh
nhân u lympho không Hodgkin tại bệnh viện Bạch Mai 2013-2019.


10

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. BỆNH U LYMPHO KHÔNG HODGKIN

1.1.1. Dịch tễ học, nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ
1.1.1.1. Dịch tễ học
U lympho không Hogdkin là nhóm bệnh ác tính rất phổ biến của ung thư hệ
tạo máu. Theo thống kê dịch tễ học các bệnh lý ác tính, u lympho không
Hodgkin luôn nằm trong danh sách 10 loại ung thư thường gặp nhất thế giới [4].
Ở Mỹ, tỉ lệ mắc U lympho không Hodgkin là 3/100000 dân và chiếm
40% trong tổng số u lympho ác tính. Gần đây, tỉ lệ mắc có xu hướng tăng lên
tại nhiều nước. Bệnh thường gặp từ 20-40 tuổi (chiếm 5% bệnh nhân), 10%
bệnh nhân có độ tuổi dưới 10 và trên 60 tuổi [5,6,7].
Giống như các loại ung thư khác, tỉ lệ mắc u lympho không Hodgkin liên
quan với nhiều yếu tố như tuổi, giới tính, chủng tộc, địa lý,… Mọi lứa tuổi đều
có thể mắc bệnh này, nhưng nói chung tuổi càng cao thì nguy cơ càng lớn.
1.1.1.2. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ
Đa số trường hợp u lympho không Hodgkin phát sinh không rõ nguyên
nhân. Do là bệnh của hệ thống miễn dịch, các lympho bào bị kích thích tăng
sản với sự có mặt của các kháng nguyên. Bình thường phản ứng có tính chất

sinh lý này được kiểm soát bằng các cơ chế điều hòa. Khi cơ chế điều hòa bị
rối loạn và kích thích vẫn tiếp tục tác động lên các lympho bào làm cho các
lympho bào tăng sản không còn kiểm soát và gây bệnh. Dựa trên một số
nghiên cứu quan sát dịch tễ học, cũng có nhiều yếu tố được gợi ý đưa ra bao
gồm: tình trạng suy giảm miễn dịch mắc phải hoặc nhiễm khuẩn, các yếu tố
nhiễm khuẩn, cấc yếu tố vật lý, hóa học,… được coi là các nguyên nhân gây
bệnh u lympho.
Trạng thái suy giảm miễn dịch do nhiễm khuẩn và các bệnh lý nhiễm
khuẩn nặng.


11

Các trạng thái suy giảm miễn dịch mắc phải: sau dùng thuốc ức chế miễn
dịch trong ghép tạng làm tăng nguy cơ mắc ULKH từ 25 đến 50 lần so với
người bình thường.
Tỷ lệ mắc ULKH tăng cao ở các bệnh nhân nhiễm HIV, đặc biệt nguy cơ
này tăng nhanh khi bắt đầu vào giai đoạn bệnh AIDS.
Các bệnh rối loạn miễn dịch như viêm tuyến giáp Hashimoto, hội chứng
Sjӧgren, các bệnh nhiễm khuẩn mạn tính làm thúc đẩy sự phát triển tổ chức
lympho niêm mạc MALT, sau này phát triển thành bệnh lympho ác tính.
Vai trò của bệnh tự miễn khác như viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ
thống vẫn chưa rõ ràng, tuy nhiên hầu hết các bệnh nhân này được dùng thuốc
ức chế miễn dịch nên cũng có nguy cơ mắc bệnh lympho ác tính về sau này.
Các bệnh nhiễm khuẩn khác ngoài HIV:
Nhiễm Helicobacter pylori (HP) ở dạ dày gây viêm dạ dày mạn tính và
kèm theo sự phát triển tổ chức lympho niêm mạc MALT.
Epstein - Bar virus là DNA virus thuộc nhóm Herpes, có khả năng gây
chuyển dạng dòng tế bào lympho B thành dòng lymphoblastoid trên nghiên
cứu invitro. Các nghiên cứu cho thấy u lympho Burkitt ở trẻ em Châu Phi liên

quan đến nhiễm EBV. Hàm lượng kháng thể EBV càng cao thì nguy cơ mắc
ULKH càng cao so với nhóm chứng.
Virus HLTV-1 là một dạng Retrovirus typ C ở người, lây lan qua đường
quan hệ tình dục, qua các chế phẩm máu và sữa bị lây nhiễm. Các nghiên cứu
cho thấy nhiễm HLTV-1 là nguyên nhân gây u lympho tế bào T của da.
Tỷ lệ mắc ULKH tăng cao ở một số bệnh nhân nhiễm khuẩn từ bé và
vùng lưu hành nhiều kí sinh trùng sốt rét.
Các yếu tố di truyền:
Những rối loạn bất thường nhiễm sắc thể thường hay gặp. Có nhiều tác
giả cho rằng, u lympho tế bào B thường đi kèm rối loạn chuyển đoạn các
nhiễm sắc thể 8-14, 8-22 hoặc 8-2,… và các rối loạn này thường liên quan
đến gen tiền ung thư c-myc.


12

Sự biến đổi gen bc12 gặp khoảng 90% các ULKH thể u lympho nang
hoặc u lympho độ ác tính thấp là yếu tố giải thích tại sao các loại u này khó có
khả năng điều trị khỏi hoàn toàn.
Các yếu tố khác
Yếu tố địa lý: tỷ lệ mắc ULKH người lớn cao ở vùng Tây Âu, Trung Mỹ,
Nhật Bản, Trung Đông. Châu Phi và Trung Đông gặp nhiều ở trẻ em.
Yếu tố phóng xạ: sau vụ ném bom nguyên tử ở Hiroshima (Nhật Bản) và
vụ nổ nhà máy điện nguyên tử Cherbobyl (Nga) thấy tỷ lệ mắc u lympho ác
tính cao hơn rất nhiều.
Các tác nhân khác: tác nhân hóa học như Dioxin, Benzen, Styrene, các
thuốc diệt tế bào, thuốc trừ sâu…
Bệnh nhân được điều trị theo phác đồ hóa chất và tia xạ cũng có thể là
yếu tố thuận lợi cho ULKH xuất hiện.
1.1.2. Phân loại mô bệnh học

Phân loại mô bệnh học của ULKH phức tạp, nhiều xếp loại của u
lympho đã được đề nghị và tất cả các phân loại đều nhằm xếp u thành các
nhóm theo nguồn gốc tế bào, hình ảnh mô học và đặc điểm lâm sàng. Sự phát
triển của các kỹ thuật di truyền tế bào và hiển vi điện tử đã giúp phân biệt các
loại tế bào khác nhau. Nhưng tác động lớn nhất đến sự hiểu biết của chúng ta
là những tiến bộ về miễn dịch học. Cho đến nay có rất nhiều cách phân loại
khác nhau.
1.1.2.1. Hệ thống xếp loại Rappart
Phân loại dựa vào hai tiêu chuẩn chính: cấu trúc và đặc điểm tế bào học
của u. Dựa vào cấu trúc chia hai nhóm dạng nang với tế bào u họp thành
những nang rõ ràng, dạng lan tỏa với các tế bào u xâm nhập toàn bộ mô hạch.
1.1.2.2. Hệ thống phân loại Lukes và Collin (1974)
Luckes và Collin nghiên cứu các u lympho dựa trên quan sát hình thái tế
bào kết hợp với các dấu ấn miễn dịch để xác định các thứ nhóm.


13

1.1.2.3. Hệ thống phân loại Kiel
Phân loại Kiel dựa vào những nguyên tắc cơ bản. Quan trọng nhất là tế
bào học, các loại tế bào khác nhau của mô lympho được xác định bằng những
kỹ thuật huyết học và hóa tế bào. Các dấu ấn miễn dịch cũng được phát hiện
trên những tế bào đã xác định về hình thái.
1.1.2.4. Hệ thống phân loại REAL
Phân loại này dựa trên hình thái học, miễn dịch di truyền tế bào và sinh
học phân tử để xác định các typ u. Họ cho rằng sự thừa nhận các typ sinh học
sẽ làm phát triển chiến lược điều trị bệnh. Bảng này chia các ULKH thành
nhiều loại theo nguồn gốc của tế bào u dòng B hay dòng T.
1.1.2.5. Công thức thực hành lâm sàng (WF)
Ung thư quốc gia Hoa Kỳ năm 1983 đưa ra bảng công thức thực hành

lâm sàng.
Bảng 1.1. Công thức thực hành lâm sàng
Phân loại
Độ ác tính
thấp

Độ ác tính
trung bình

Độ ác tính
cao

Đặc điểm

WF1

Loại lympho tế bào nhỏ

WF2

Dạng nang, ưu thế tế bào nhỏ, có khía

WF3

Dạng nang, hỗn hợp tế bào nhỏ có khía và tế bào lớn

WF4

Dạng nang, ưu thế tế bào lớn

WF5

Dạng lan tỏa tế bào nhỏ có khía

WF6

Dạng lan tỏa, hỗn hợp tế bào lớn nhỏ

WF7

Dạng lan tỏa tế bào lớn có khía và không khía

WF8

Tế bào lớn, nguyên bào miễn dịch

WF9

Nguyên bào lympho

WF10

Tế bào nhỏ không khía (Burkitt và không Bukitt)

1.1.2.6. Phân loại tổ chức y tế thế giới
WHO đưa ra hệ thống phân loại năm 2001, 2008
Bảng 1.2. Phân loại của WHO 2008


14

Dòng tế bào B
U tế bào B tiền thân
U lympho nguyên bào lympho B
U tế bào B trưởng thành
U lympho lympho bào nhỏ
Bệnh bạch cầu tiền lympho B
U lympho vùng rìa ở lách
Bệnh bạch cầu tế bào tóc
U lympho B ở lách, không đặc hiệu
U lympho B nhỏ lan tỏa tại tủy đỏ lách
Biến thể bệnh bạch cầu tóc
U lympho lympho tương bào
Waldenstrom macroglobulinnemia
Bệnh chuỗi nặng
U tủy tương bào
U tương bào đơn độc của xương
U tương bào ngoài xương
U lympho vùng rìa ở niêm mạc (MALT)
U lympho vùng rìa hạch
U lympho nang
U lympho tâm nang nguyên phát dưới da
U lympho áo nang
U lympho lan tỏa tế bào B
U lympho tế bào B lớn giàu mô bào/ tế
bào T
DLBCL nguyên phát của hệ thần kinh
trung ương
DLBCL nguyên phát tại da, thể chân
DLBCL EBV+ ở người già

DLBCL liên quan tới viêm mạn
Lymphomatoid granulomatosis
U lympho B lớn ở trung thất
U lympho B lớn trong mạch
U lympho B lớn ALK+
U lympho nguyên tương bào
U lympho B lớn trên bệnh Castleman
HHV8+
U lympho tràn dịch nguyên phát
U lympho Burkitt
U lympho B không phân loại với đặc

Dòng tế bào T, NK
U tế bào T tiền thân
U lympho nguyên bào T
U tế bào T, NK trưởng thành
Bệnh bạch cầu tiền lympho T
Bệnh bạch cầu lympho bào dạng hạt
lớn tế bào T
Rối loạn tăng sinh lympho mạn của tế
bào NK
Bạch cầu tế bào NK tiến triển
Bệnh tăng sinh lympho T EBV+ ở trẻ em
Hydroavacciniforme - like lymphoma
U lympho T ở người lớn
U lympho T/NK ngoài hạch, týp mũi
U lympho T ở ruột
U lympho T ở gan, lách
U lympho giống viêm mô mỡ dưới da
Mycosis fungoides

Sezary syndrome
Rối loạn tăng sinh lympho T CD30+
nguyên phát dưới da
Lymphomatoid papulosis
U lympho tế bào lớn nhất mất biệt hóa
nguyên phát dưới da
U lympho T nhỏ/trung bình CD4+
nguyên phát dưới da
U lympho T gamma- Delta nguyên
phát dưới da
U lympho T ngoại vi, NOS
U lympho T nguyên bào miễn dịch
mạch
U lympho tế bào lớn mất biệt hóa,
ALK+
U lympho tế bào lớn mất biệt hóa,
ALK-


15

điểm trung gian giữa DLBCL và u
lympho Burkitt
U lympho không phân loại với đặc
điểm trung gian giữa DLBCL và u
lympho Hodkin kinh điển
1.1.2.7. Phân loại u lympho không Hodgkin theo WHO 2016
Phân loại u lympho không Hodgkin theo WHO 2016 có sự phối hợp và
đồng thuận rất lớn giữa các nhà khoa học thuộc các lĩnh vực như: giải phẫu
bệnh, di truyền học và lâm sàng.

16

Bảng 1.3. Phân loại u lympho không Hodgkin theo WHO 2016
Tế bào B
Bệnh bạch cầu kinh dòng lympho/ u
lympho tế bào nhỏ
Tăng sinh tế bào B đơn dòng *
Bệnh bạch cầu tiền lympho
U lympho vùng rìa
Tế bào lympho B, không thể phân loại
Bệnh bạch cầu tế bào tóc
U lympho B ở lách, không đặc hiệu
U lympho B nhỏ lan tỏa tại tủy đỏ lách
Bệnh bạch cầu tế bào tóc biến thể
Lymphoplasmacytic lymphoma
Bệnh Waldeström
Bệnh gamma đơn dòng có ý nghĩa
không xác định (MGUS), IgM *
Bệnh nặng chuỗi
Bệnh chuỗi nặng Gamma
Bệnh chuỗi nặng Alpha
Bệnh gamma đơn dòng có ý nghĩa
không xác định (MGUS), IgG / A *
Đa u tủy xương
U tương bào đơn độc của xương
U tương bào ngoài tủy
Bệnh lắng đọng miễn dịch đơn dòng *
U lympho vùng rìa niêm mạc (MALT)

U lympho vùng rìa hạch
U lympho vùng rìa hạch trẻ em
U lympho thể nang
Tăng sinh thể nang tại *
U lympho thể nang typs tá tràng *
U lympho thể nang trẻ em *
Tế bào B lớn với sự sắp xếp lại IRF4 *
Tiểu u nang nang trung tâm da
U lympho tế bào thần kinh
Tăng sinh thể nang tại chỗ tế bào phủ*
U lympho tế bào B lớn lan tỏa
(DLBCL), NOS
Típ trung tâm mầm (GCB)
Típ hoạt hóa (ABC)

Tế bào T/NK
Bệnh bạch cầu tiền T
Tế bào T lớn
Rối loạn biệt hóa tế bào NK mạn tính
Bệnh bạch cầu tế bào NK
Tế bào T, EBV +, trẻ nhỏ*
Rối loạn tăng sinh lympho bào *
Bệnh bạch cầu / Tế bào T người lớn
Tế bào T/NK ngoại vi, dạng mũi
Tế bào T liên quan đến bệnh lý khác
Tế bào T đường ruột *
Rối loạn biệt hóa tế bào T của
đường tiêu hóa *
Tế bào T Hepatosplenic
U lympho giống viêm mô mỡ dưới da

Mycosis fungoides
Hội chứng Sézary
Rối loạn biệt hóa tế bào T có CD30 +
Lymphomatoid papulosis
Tế bào T bất thục sản da
Tế bào T nguyên phát ở da
Tế bào T lớn CD8 +*
Rối loạn biệt hóa tế bào T CD4+*
Tế bào T ngoại vi, NOS
Tế bào T nguyên bào miễn dịch
Tế bào T dạng nang *
Tế bào T ngoại vi với kiểu hình TFH *
Tế bào T lớn, ALK +
Tế bào T lớn, ALK - *
Tế bào T lớn bất thục sản liên
quan đến túi ngực


17

Tế bào B lớn giàu lympho T
DLBCL nguyên phát thần kinh trung ương
DLBCL nguyên phát tại da, típ chân
EBV hoạt động DLBCL, NOS *
EBV +, loét dạ dày *
DLBCL kết hợp với viêm mãn tính
Lymphomatoid granulomatosis
U lympho tế bào B lớn trung thất
Tế bào B lớn nội mạc mạch máu
U lympho tế bào B với ALK +

U lympho nguyên tương bào
U lympho tràn dịch nguyên phát
DLBCL có HHV8 +, NOS *
U lympho Burkitt
Giống Burkitt với đột biến NST 11 *
U lympho độ cao với MYC và BCL2
và /hoặc BCL6 *
Bướu tế bào B cấp cao, NOS *
U lympho độ cao tế bào B độ cao
không phân loại (trung gian DLBCL và
Hodgkin cổ điển)
1.1.3. Các phương pháp chẩn đoán u lympho không Hodgkin
Biểu hiện lâm sàng của ULKH thay đổi khác nhau tùy thuộc vào vị trí
tiên phát xuất hiện khối u và sự lan tỏa của bệnh. Một số trường hợp diễn tiến
rất chậm trong nhiều năm. Một số diễn biến rất nhanh, có thể dẫn đến tử vong
trong vài tuần nếu không điều trị.
1.1.3.1. Triệu chứng toàn thân
Triệu chứng toàn thân (triệu chứng B)
Bệnh nhân có ít nhất một trong các triệu chứng sau trở lên:
Sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng.
Sốt cao > 38 độ C kéo dài trên 1 tuần, dai dẳng hoặc tái diễn.
Ra mồ hôi về đêm mà không tìm được nguyên nhân khác.


18

Có khoảng 40% bệnh nhân có triệu chứng B, thường gặp ở nhóm diễn
biến nhanh, ít gặp ở nhóm diễn biến chậm.
Các triệu chứng khác như: thiếu máu, xuất huyết, chèn ép tĩnh mạch chủ
trên do nổi hạch trung thất lớn, đau xương do xâm lấn, lồi mắt do u hốc mắt,

tắc ruột do u chèn ép hoặc xâm lấn làm chít hẹp long ruột,…thường gặp trong
nhóm có diễn biến lâm sàng rất nhanh đặc biệt là thể nguyên bào lympho.
1.1.3.2. Triệu chứng thực thể
Hạch to
Thường gặp là tổn thương nguyên phát, phân bố hạch theo trục ly tâm và
lan tràn không theo kiểu xâm lấn. Tuy nhiên có sự khác biệt giữa ba nhóm
như sau:
Nhóm có diễn biến lâm sàng chậm: thường gặp hạch to vùng cổ, ấn chắc,
không đau, đôi lúc to, lúc nhỏ.
Nhóm diễn biến lâm sàng nhanh: hạch cổ to cũng là triệu chứng hay gặp
nhất diễn biến trong vòng 1-2 tháng, thường có triệu chứng B và các tổn
thương ngoài hạch đi kèm.
Nhóm có diễn biến lâm sàng rất nhanh: thường hay gặp là hạch to gây
trèn ép, điển hình là hạch trung thất to gây chèn rõ tĩnh mạch chủ trên (gây
phù áo khoác). Hạch ổ bụng to, gây đau, tắc ruột…
Khi khám hạch cần phải trực tiếp thăm khám tới mọi vị trí hạch bạch huyết
tiềm tàng có khả năng liên quan như: vòng Waldeyer, vùng cổ, thượng đòn,
nách, bẹn, đùi, gan, lách, gáy, ống cánh tay, vùng hạch trước tai, khoeo chân.
Tổn thương ngoài hạch: có thể tổn thương nguyên phát hoặc thứ phát do
tổ chức u xâm lấn.
Nhóm có diễn tiến lấm sàng chậm: tổn thương ngoài hạch nguyên phát ít
gặp (<10%) nhưng tổn thương thứ phát hay gặp như: xâm lấn tủy, gan…rất
hiếm thâm nhiễm thần kinh trung ương.


19

Nhóm diễn tiến lâm sàng nhanh: tổn thương ngoài hạch nguyên phát hay
gặp hơn (khoảng 20-30%).
Nhóm diễn tiến lâm sàng rất nhanh: thâm nhiễm thần kinh trung ương và

tủy xương chiếm ưu thế trong nhóm này.
1.1.3.3. Phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng
Các triệu chứng huyết học và sinh hóa máu
Hồng cầu giảm, hemoglobin giảm do tế bào ác tính xâm lấn tủy xương
ức chế phát triển tế bào dòng hồng cầu.
Số lượng tế bào lympho giảm hay tăng có liên quan tiến triển của bệnh,
có thể thấy các lympho hình thái biến đổi.
Tiểu cầu giảm do tế bào ác tính xâm lấn tủy xương ức chế phát triển mẫu
tiểu cầu.
Tủy đồ: có thể bình thường hoặc xâm lấn tủy xương.
Xét nghiệm miễn dịch [8]: giảm tế bào T, giảm đáp ứng miễn dịch tế bào.
Sinh hóa máu: LDH, β2-microglobulin có thể bình thường hoặc tăng có
ý nghĩa tiên lượng bệnh. LDH tăng có ý nghĩa tiên lượng xấu hơn. Tăng nồng
độ lactate dehydrogenase trong huyết thanh (LDH) - Tăng LDH có thể là do
gánh nặng khối u cao, thâm nhiễm gan hoặc tăng sinh nhanh chóng đặc biệt
như Burkitt hoặc lymphoblastic lymphoma. LDH tăng cao, đặc biệt nếu lớn
hơn hai đến ba lần bình thường, có liên quan đến tiên lượng kém hơn [9,10].
Tùy theo tổn thương cơ quan mà có thể thay đổi giá trị sinh hóa tương ứng.
1.1.3.4. Đặc điểm tế bào - tổ chức học
Hạch đồ bằng chọc hút kim nhỏ: hạch tăng sinh mạnh, khá đồng nhất, đa
số là các tế bào thuộc dòng lympho (tính đơn dạng tế bào), phần lớn các tế
bào là lymphoblast hoặc prolymphocyte. Các tế bào thường có kích thước to,
nguyên sinh chất hẹp, ưa base, nhân to mịn, có thể thấy hình ảnh nhân nứt,


20

nhân chia, nhân quái,…các tế bào thường không tạo thành đám (trừ nguyên
bào miễn dịch).
Tuy nhiên chọc hút kim nhỏ cũng khó khăn trong việc chẩn đoán u

lympho độ thấp với tăng sinh hạch lympho phản ứng, phân biệt các biến thể u
lympho tế bào nhỏ với ung thư di căn hạch. Trong các trường hợp này ta cần
sinh thiết hạch để chẩn đoán xác định [11,12,13].
Sinh thiết hạch hay tổ chức u lmpho (mô bệnh học) [14,15,16] sự quá
phát mang tính chất bệnh lý của một vị trí, một giai đoạn phát triển nhất định
của tế bào lympho.
Đại thể: hạch to, có thể tạo thành khối lớn có nhiều thùy hay dính với
nhau thành chuỗi, chùm, di động hoặc dính da và mô xung quanh hạch. Diện
cắt thuần nhất, màu trằng xám, đôi khi có hoại tử và chảy máu ở một số týp.
Vi thể: có những đặc trưng và thay đổi ở từng typ, việc định typ dựa vào
tiêu chuẩn sau:
Các cấu trúc trội của mô hạch bị ung thư: dạng nang hay dạng lan tỏa
Loại tế bào chiếm ưu thế: tế bào nhỏ (nhân khía hay không khía), tế bào
to, hỗn hợp tế bào lớn nhỏ, nguyên bào miễn dịch, nguyên bào lympho…
Trong ULKH thường không thấy đặc điểm đa hình thái tế bào, thấy tăng
sinh mạnh các dòng lympho, hình thái tế bào bị biến đổi mang đặc điểm của tế
bào ung thư. Sự tăng sinh này đảo lộn, phá vỡ cấu trúc hạch. Trong những mô
không phải là tổ chức lympho, tế bào ác tính sẽ thâm nhiễm giữa các sợi cơ.
1.1.3.5. Hóa mô miễn dịch
Trong qúa trình biệt hóa tế bào lympho ở các giai đoạn khác nhau sẽ có
những kháng nguyên bề mặt đặc trưng [17,18].
Bảng 1.4. Một dấu ấn miễn dịch CD của tế bào lympho B


21

Phát triển

Progenitor B

Các dấu ấn CD10
miễn dịch
CD19

Pre-B

B chín

CD10

CD19

CD19

CD20

CD20

CD21

Tương bào
CD 38

CD22
CD23
CD23
CD79a
Bảng 1.5. Một số dấu ấn miễn dịch CD của tế bào Lympho T

T4

Progenitor T
TdT

Pre -T
TdT
CD5
CD3
CD7
CD2

CD2, CD3,CD5, CD7

T4

(CD2, CD3, CD4)
CD5
T8
T8 (CD2, CD3,CD8)
CD5
CD2, CD3,CD5,
CD7, CD8

Dấu ấn miễn dịch đặc trưng của tế bào lympho NK: CD56+, CD16+.
Dấu ấn miễn dịch đặc trưng của tương bào: CD138+, CD38+.
Việc phát hiện kiểu hình miễn dịch của u lympho được thực hiện nhờ các
phương pháp hóa mô miễn dịch trên mẫu mô bệnh học.
Trong chẩn đoán ULKH, mô bệnh học vẫn được xem là tiêu chuẩn vàng.
Tuy nhiên trong một số trường hợp, hình ảnh vi thể không đặc hiệu nên không
xác định chính xác được nguồn gốc tế bào. Trong các trường hợp như vậy ta
cần làm hóa mô miễn dịch hỗ trợ chẩn đoán.

22

Hóa mô miễn dịch là kết hợp phản ứng miễn dịch và hóa chất để làm rõ
các kháng nguyên hiện diện trong mô.
1.1.3.6. Xét nghiệm di truyền tế bào học và sinh học phân tử [19]
Các bất thường di truyền tế bào ở bệnh nhân u lympho có chuyển đoạn
nhiễm sắc thể và các dưới nhóm mô bệnh học, người ta thấy có dạng bất
thường:
Bất thường liên quan tới gen ung thư (oncogene) và chuyển đoạn tạo nên
điểm nối NST làm hoạt hóa gen IgH hay gen thụ thể tế bào T.
Bất thường tạo nên các gen kết hợp mã hóa các yếu tố truyền tin hay yếu
tố có hoạt tính kinase quá mạnh.
1.1.3.7. Chẩn đoán hình ảnh
Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, chụp CT scanner, MRI,
PET-CT,…) giúp phát hiện nhóm hạch ở sâu: hạch ổ bụng, hạch trung thất,…
qua đó xác định chính xác giai đoạn, theo dõi tiến triển cũng như đáp ứng
điều trị.
Dựa trên nguyên lý các khối u có nhu cầu sử dụng glucose cao hơn tổ
chức bình thường. Nếu gắn glucose với 18 Fluorodeoxyglucose (18F - FDG)
hoặc 11 Carbon (11C- Glucose), các chất phóng xạ sẽ tập trung tại các khối u
ác tính nhiều hơn tổ chức lành. Chụp cắt lớp ghi hình phóng xạ có khả năng
phát hiện các hạch, vị trí ngoài hạch với độ nhạy 80% và độ đặc hiệu 90% [20].
Gần đây, phương pháp kết hợp PET với CT (PET-CT) tức ghép hai loại
đầu dò trên một máy và dùng chung hệ thống ghi nhận lưu giữ số liệu. Bệnh
nhân đồng thời chụp CT và chụp PET, cho phép chồng hình ảnh của CT và xạ
hình lên nhau. Sự phối hợp hình ảnh cấu trúc giải phẫu của CT và hình ảnh
chức năng chuyển hóa của PET đã tăng độ nhạy, độ đặc hiệu trong chẩn đoán
khối u ác tính. Hiện nay, ở nhiều nước PET/PET-CT được coi là một trong các

tiêu chí để đánh giá đáp ứng điều trị trong ULKH [21,20,22].


23

1.1.4. Các yếu tố tiên lượng
1.1.4.1. Tiên lượng quốc tế IPI cho ULKH
Yếu tố nguy cơ
Tuổi >60
LDH > giá trị bình thường
ECOG ≥2 điểm
Giai đoạn III, IV

Điểm
1
1
1
1

IPI chia ULKH theo các nhóm nguy cơ:
Nhóm nguy cơ thấp: 0 đến 1 điểm
Nhóm nguy cơ trung bình - thấp: 2 điểm
Nhóm nguy cơ trung bình - cao: 3 điểm
Nhóm nguy cơ cao: 4 điểm


Đánh giá toàn trạng ECOG (theo Clin Oncol 1982)
Giai đoạn 0: hoạt động bình thường không bị giới hạn.
Giai đoạn 1: hạn chế vận động khi gắng sức.
Giai đoạn 2: có thể tự chăm sóc bản thân nhưng không thể tự hoạt động

bình thường.
Giai đoạn 3: hạn chế chăm sóc bản thân phải nằm trên giường hoặc ngồi
ghế trên 50% thời gian.
Giai đoạn 4: không thể tự chăm sóc bản thân, phải nằm trên giường liên tục.
Giai đoạn 5: tử vong.
1.1.4.2. Trong u lympho thể nang (FL), các nhà nghiên cứu đã đưa ra bằng
yếu tố tiên lượng FLIPI dựa trên nghiên cứu của ba trung tâm và theo dõi
trong 10 năm.
Bảng 1.6. Tiên lượng quốc tế FLIPI cho FL
Yếu tố nguy cơ
Tuổi > 69
LDH > giá trị bình thường
Hemoglobin < 120 g/l

Điểm
1
1
1


24

Giai đoạn III, IV
Tổn thương >4 nhóm hạch

1
1

FLIPI chia FL theo các nhóm nguy cơ:
Nhóm nguy cơ thấp : 1 điểm

Nhóm nguy cơ trung bình: 2 điểm
Nhóm nguy cơ cao: ≥ 3 điểm
1.1.5. Điều trị u lympho không Hodgkin
1.1.5.1. Nguyên tắc điều trị
Hai nguyên tắc trong chiến lược điều trị ULKH là thể giải phẫu bệnh và
giai đoạn bệnh. Trong đó thể giải phẫu bệnh đóng vai trò quan trọng. Các kỹ
thuật mới như miễn dịch học, sinh học, sinh hóa, phân tích gen tế bào, có giá
trị phân biệt chi tiết hơn, đồng nhất hơn các dưới nhóm nhưng vẫn chưa trở
thành các nghiên cứu đầy đủ và có ý nghĩa hướng dẫn cho điều trị [2,23,24].
1.1.5.2. Các phương pháp điều trị
Nhìn chung với những phương pháp điều trị chuẩn đối với những bệnh
nhân ULKH, tỷ lệ sống 5 năm toàn bộ đạt được vào khoảng 50- 60%. 30-60%
bệnh nhân ULKH độ ác tính cao được điều trị khỏi. Mặc dù vậy vẫn gặp phần
lớn các trường hợp tái phát sau điều trị ban đầu khoảng 2 năm.


Hóa chất:
Đây là biện pháp căn bản có ý nghĩa quan trọng trong điều trị ULKH tái
phát bởi tính chất ác tính, lan tràn, tiến triển nhanh của bệnh. Việc lựa chọn
phác đồ điều trị tùy thuộc theo các yếu tố: tuổi, tình trạng chung, thể giải phẫu
bệnh lý, độ ác tính. Xu hướng hiện nay sử dụng phác đồ đa hóa chất. Phác đồ
theo thứ tự: GDP, DHAP, ESHAP, GEMOX, ICE, MINE, CEPP, IVAD, Mini
BEAM, Lenalidomide. U lympho không Hodgkin dạng nốt, ưu thế


25

lymphocyte có thể điều trị phác đồ: CHOP, EPOCH, CVP và Rituximab nếu
tế bào có CD 20+
Đối với bệnh nhân trẻ tuổi:



Phác đồ CHOP/R-CHOP (chu kỳ 21 ngày)
Điều trị 6 chu kỳ R-CHOP + 2 chu kỳ R hoặc 8 đợt R-CHOP
Bệnh nhân suy tim thay Doxorubicin bằng liposomal doxorubicin
30mg/m2 da, và giảm liều Prednisone 60mg/m2.




Phác đồ CHOPE/R-CHOPE (chu kỳ 21 ngày)
Phác đồ BACOP/R-BACOP (CHOP-Bleo)
Đối với bệnh nhân cao tuổi (>80 tuổi)





Phác đồ miniCHOP/R-miniCHOP (chu kỳ 21 ngày)
Phác đồ CVP/R-CVP (chu kỳ 21 ngày)
Phác đồ EPOCH/R-EPOCH (chu kỳ 21 ngày)
U lympho không Hodgkin tế bào T/NK ngoài hạch




Phác đồ VIPD (chu kỳ 21 ngày x 3 chu kỳ)
SMILE (chu kỳ 21 ngày x 3 chu kỳ), xạ trị sau hóa trị liệu.
U lympho không Hodgkin dai dẳng/ tái phát
Bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu tự thân lựa chọn một trong số phác

đồ và đánh giá sau 2-4 đợt điều trị.









Phác đồ GDP/R-GDP (chu kỳ 21 ngày x 4-6 đợt)
Phác đồ DHAP/R-DHAP (chu kỳ 21 ngày)
Phác đồ ESHAP/R-EHSAP (chu kỳ 21-28 ngày x 3 chu kỳ)
Phác đồ GEMOX/r-GEMOX
Nhắc lại sau 15 ngày nếu số lượng bạch cầu đa nhân trung tính >1G/l và
tiểu cầu >100G/l, nếu không thì nhắc lại sau 3 tuần.
Phác đồ ICE/RICE (chu kỳ 14 ngày)
Phối hợp cùng G-CSF
Phác đồ MINE (chu kỳ 21 ngày 2 chu kỳ)
Bệnh nhân không ghép tế bào gốc tạo máu tự thân có thể điều trị các
phác đồ trên hoặc lựa chọn một trong các phác đồ theo thứ tự: