Nghiên cứu giá trị tiên lượng ác tính của siêu âm kết hợp với chất chỉ điểm u (CA12 5 và HE4) trong các khối u buồng trứng

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
U buồng trứng là một trong những khối u thường gặp của hệ sinh dục nữ,
đứng thứ hai về tần suất sau u xơ tử cung. Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi, từ
trẻ em chưa thấy kinh đến người già sau mãn kinh.
Ung thư buồng trứng (UTBT) là một trong những ung thư phụ khoa gây
tử vong hàng đầu của phụ nữ. UTBT đứng thứ 3 trong ung thư phụ khoa sau
ung thư vú và ung thư cổ tử cung ở phụ nữ 40 - 60 tuổi, chiếm khoảng 4% các
ung thư ở nữ giới, tỷ lệ mắc mới dao động 5-15 /100.000 phụ nữ hàng năm ở
các nước phương Tây. Theo GLOBOCAN (2012), tỷ lệ mắc bệnh ở Việt Nam
là khoảng 3-4,5/100.000 phụ nữ/năm [1].
Buồng trứng là 1 trong số những cơ quan phát sinh ra nhiều loại u nhất
trong cơ thể. Các khối u của buồng trứng có thể có nhiều nguồn gốc khác
nhau nhưng chủ yếu xuất phát từ ba thành phần: biểu mô bề mặt, tế bào mầm
và dây sinh dục - mô đệm, trong mỗi loại u lại được chia thành nhiều nhóm
nhỏ. Trong UTBT, có tới 80 - 90% UTBT là loại biểu mô, 5 - 10% là u tế bào
mầm, và khoảng 5% u có nguồn gốc mô đệm [2].
UTBT là bệnh khó chẩn đoán sớm, phần lớn được phát hiện ở giai đoạn
muộn, khi bệnh đã lan tràn, gieo rắc vùng chậu và ổ bụng, khoảng 70% các
trường hợp UTBT phát hiện ở giai đoạn tiến triển và tỷ lệ sống sót sau 5 năm
dưới 30% [3]. Vì vậy chẩn đoán sớm ung thư buồng trứng là yếu tố then chốt
giúp cải thiện tiên lượng bệnh.
Chẩn đoán sớm và sàng lọc UTBT thường phải kết hợp lâm sàng với
phương tiện chẩn đoán hình ảnh và xét nghiệm chất chỉ điểm u. CA 12.5 là dấu
ấn sinh học được sử dụng rộng rãi nhất trong ung thư biểu mô buồng trứng.
Tuy nhiên, độ nhạy và độ đặc hiệu của CA 12.5 dù khá cao (khoảng 80%)
trong tất cả các giai đoạn của UTBT nhưng giảm xuống 50% hoặc thậm chí


2

thấp hơn ở những bệnh nhân giai đoạn sớm. Hơn nữa, CA 12.5 có thể tăng
trong một loạt các bệnh lành tính phổ biến như lạc nội mạc tử cung và viêm
vùng chậu, cũng như trong các khối u lành tính ở buồng trứng [4]. Gần đây,
HE4 (Human Epididymis protein 4) đã được xác nhận là một trong những dấu
ấn sinh học hứa hẹn nhất để chẩn đoán bệnh ở giai đoạn sớm. HE4 đã được tìm
thấy trong hơn một nửa khối u buồng trứng mà không có biểu hiện tăng
CA12.5 [5], và ít gặp hơn trong các khối u lành tính của ung thư buồng trứng,
thường thấy ở phụ nữ tiền mãn kinh [6]. Sự kết hợp của các giá trị HE4 và
CA125 dẫn đến thuật toán đánh giá sự ác tính của buồng trứng - ROMA [7], có
thể cung cấp độ nhạy và độ đặc hiệu cao để phát hiện sớm UTBT.
Tại Việt Nam, HE4 bước đầu được áp dụng trong chẩn đoán và theo dõi
UTBT. Xét nghiệm chất chỉ điểm CA 12.5 và HE4 đã được áp dụng tại bệnh
viện K trong chẩn đoán và theo dõi UTBT. Tuy nhiên các nghiên cứu về giá
trị của chẩn đoán hình ảnh và các chất chỉ điểm u trong việc dự báo khả năng
ác tính của một khối u buồng trứng còn hạn chế và chưa đầy đủ. Vì vậy,
chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu giá trị tiên lượng ác tính
của siêu âm kết hợp với chất chỉ điểm u (CA 12.5 và HE4) trong các khối
u buồng trứng”, với mục tiêu:
1. Mô tả một số đặc điểm của siêu âm và chất chỉ điểm u của bệnh
nhân u buồng trứng được chẩn đoán và điều trị tại bệnh viện K từ
1/2018 đến 8/2019.
2. Tìm hiểu giá trị tiên lượng ác tính các khối u buồng trứng dựa vào
siêu âm kết hợp với chất chỉ điểm u (CA 12.5 và HE4) tại Bệnh viện
K trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu.


3

Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. GIẢI PHẪU CỦA BUỒNG TRỨNG [8]
Buồng trứng là một tạng nằm trong ổ phúc mạc, hai buồng trứng nằm sát
hai thành bên của chậu hông bé, sau dây chằng rộng. Buồng trứng có hình
hạnh nhân hơi dẹt, màu hồng nhạt. Hình dáng kích thước của buồng trứng
thay đổi theo từng giai đoạn phát triển của cơ thể.
Mặt ngoài liên quan với động mạch chậu ngoài, động mạch chậu trong
và động mạch tử cung. Mặt trong liên quan với manh tràng, ruột thừa, ruột
non ở bên phải và đại tràng sigma ở bên trái.

Hình 1.1. Tử cung và các phần phụ
(Trích trong Atlas - Giải phẫu người của Frank H. Netter)


4

Buồng trứng được định vị bởi 4 dây chằng. Các dây chằng này treo giữ
buồng trứng một cách tương đối:
+ Dây chằng tử cung - buồng trứng.
+ Dây chằng thắt lưng - buồng trứng.
+ Mạc treo buồng trứng.
+ Dây chằng vòi trứng - buồng trứng.
Mạch máu và thần kinh buồng trứng:
* Động mạch: Buồng trứng được cấp máu từ hai nguồn
- Động mạch buồng trứng: tách ra từ động mạch chủ bụng ở ngang
mức các động mạch thận. Sau khi bắt chéo động mạch chậu ngoài, động mạch
buồng trứng chia làm 3 nhánh ở đầu trên của buồng trứng gồm: nhánh vòi
ngoài, nhánh buồng trứng ngoài và nhánh nối.
- Động mạch tử cung: tách ra các nhánh tận tiếp nối với các nhánh của
động mạch buồng trứng tạo thành cung mạch máu nuôi dưỡng buồng trứng.

- Tại rốn buồng trứng: Động mạch buồng trứng chia ra 10 nhánh tiến
sâu vào vùng tủy.
- Tại vùng chuyển tiếp: Các động mạch và tiểu động mạch tạo thành
một đám rối, từ đó tạo ra các mạch thẳng nhỏ hơn tiến vào vùng vỏ buồng
trứng, ở lớp vỏ trong của nang noãn có một mạng lưới mao mạch dày đặc.
* Tĩnh mạch: Tĩnh mạch buồng trứng phải đổ về tĩnh mạch chủ dưới, tĩnh
mạch buồng trứng trái đổ về tĩnh mạch thận trái.
* Hệ thống bạch huyết: Dẫn lưu vào các thân bạch mạch lớn hơn để tạo thành
đám rối ở rốn buồng trứng, chúng đi qua mạc treo buồng trứng để dẫn lưu tới
các hạch quanh động mạch, các nhánh khác dẫn lưu vào các hạch chậu trong,
chậu ngoài, giữa động mạch chủ, động mạch chậu chung và hạch bẹn.
* Thần kinh: Tách ra từ đám rối liên mạc treo và đám rối thận.


5

1.2. DỊCH TỄ HỌC
1.2.1. Trên thế giới
UTBT là một trong những bệnh UT phụ khoa phổ biến nhất ở phụ nữ
da trắng, đặc biệt một số quốc gia ở Bắc Mỹ và Bắc Âu. Tỷ lệ mắc thấp ở
Nhật Bản và phụ nữ châu Phi. Tỷ lệ mắc bệnh rất khác nhau tuỳ theo từng
quốc gia, từng chủng tộc và từng thời kỳ. Đã có những thông báo về sự gia
tăng tần xuất mắc bệnh và tử vong do UTBT tại Singapore, Anh, Tây Ban
Nha, Nhật Bản [9].
Năm 2007, tại Mỹ ghi nhận 22.430 trường hợp mới mắc, 15.280 phụ nữ
tử vong vì căn bệnh này. Ở Singapore UTBT đứng hàng thứ 6 trong các bệnh
UT [10].
UTBM buồng trứng chiếm 85% trong tổng số UTBT, có tỷ lệ mắc tăng
dần theo tuổi, ít gặp ở độ tuổi dưới 40. Tỷ lệ mắc bệnh tăng từ 1,4/100.000 phụ
nữ ở độ tuổi dưới 40 lên đến 38/100.000 phụ nữ trên 60 tuổi. UTBT loại không

biểu mô hay gặp ở tuổi trẻ, thường được chẩn đoán ở độ tuổi dưới 20 [9].
Từ năm 1973 trở đi, tỷ lệ mắc bệnh UTBMBT ở phụ nữ da trắng tăng
bình quân hàng năm 0,1% ở độ tuổi dưới 50, 0,5% ở độ tuổi già hơn; ở phụ
nữ da đen tăng hàng năm 0,5% ở nhóm dưới 50 tuổi, 0,4% ở độ tuổi già hơn.
Tỷ lệ mắc trung bình ở phụ nữ da trắng là 13 - 15/100.000 phụ nữ, trong khi
đó tỷ lệ mắc trung bình ở phụ nữ da đen là 10/100.000 phụ nữ [9].
Về tỷ lệ mắc theo tuổi, UTBT thường gặp ở phụ nữ sau mãn kinh,
nhóm phụ nữ 40-44 tuổi tỷ lệ mắc 15.5/100.000 tỷ lệ này tăng dần theo tuổi
và đạt đỉnh cao ở nhóm 70-74 với tỷ lệ mắc 57/100.000 [9].
1.2.2. Tại Việt Nam
Năm 2004, theo ghi nhận UT tại thành phố Hồ Chí Minh UTBT đứng
hàng thứ 3 trong UT cơ quan sinh dục nữ với tần suất là 4,4/100.000 dân [9].


6

Theo Nguyễn Bá Đức, Đào Ngọc Phong, giai đoạn 2001 - 2004 tỷ lệ
mắc UTBT ở Hà Nội là 3,7/100.000 dân [11].
Theo ghi nhận UT năm 2006 tại Việt Nam, trong số 10 bệnh UT thường
gặp nhất ở phụ nữ, UTBT đứng hàng thứ 7. Căn bệnh khó này đang thực sự là
gánh nặng sức khỏe đối với phụ nữ bởi khả năng phát hiện và chẩn đoán sớm
là rất khó [9].
1.3. NGUYÊN NHÂN VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ [12]
Hiện nay người ta vẫn chưa xác định rõ nguyên nhân dẫn đến UTBT,
tuy nhiên có một số yếu tố nguy cơ sau được xác định có liên quan đến bệnh.
1.3.1. Tiền sử bệnh tật
Phụ nữ có tiền sử mắc ung thư nội mạc tử cung, ung thư dạ dày, ung thư
đại tràng có nguy cơ mắc UTBMBT cao hơn những người bình thường.
1.3.2. Tiền sử sinh sản
Nguyên nhân của UTBT chưa thực sự rõ ràng, nhưng các tác giả đều cho

rằng tiền sử sinh sản là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với UTBT.
Những phụ nữ đã từng mang thai giảm được từ 30% - 60% nguy cơ
mắc UTBMBT, càng sinh nhiều con càng giảm thiểu nguy cơ mắc UTBMBT.
Thời gian cho con bú càng dài, nguy cơ mắc UTBMBT càng giảm, do
sự phóng noãn bị đình chỉ trong thời gian cho con bú ở một số phụ nữ.
Có kinh sớm, mãn kinh muộn cũng là yếu tố nguy cơ tăng khả năng
mắc UTBT. Về lý thuyết, bề mặt biểu mô của buồng trứng liên tục quá trình
bị tổn thương - rụng trứng và sửa chữa - làm sẹo. Quá trình này làm tăng khả
năng phát sinh đột biến gen dẫn đến việc xuất hiện UT. Trong thời gian mang
thai và cho con bú quá trình này bị ngưng lại, yếu tố này được cho là giảm
nguy cơ mắc bệnh.


7

1.3.3. Tiền sử nội tiết
* Hormon ngoại sinh:
- Sử dụng thuốc tránh thai với thời gian dài giảm nguy cơ mắc bệnh.
Người ta cho rằng nếu dùng thuốc tránh thai 5 năm làm giảm nguy cơ ở người
chưa chửa đẻ xuống còn như người đã đẻ, nếu dùng 10 năm làm giảm nguy
cơ ở người có tiền sử gia đình bị UTBMBT xuống còn như người không có
tiền sử gia đình bị UTBMBT.
- Ở những phụ nữ phải dùng thay thế hormon, nguy cơ UTBMBT cũng
giảm đi. Dùng thuốc kích thích rụng trứng như clomiphen citrat làm tăng
nguy cơ 2-3 lần nếu dùng trên 12 chu kỳ .
* Hormon nội sinh:
- Nồng độ Androgen cao, FSH và LH thấp làm tăng nguy cơ UTBMBT.
1.3.4. Tuổi
UTBM buồng trứng thường gặp ở phụ nữ sau mãn kinh. Tuổi mắc trung
bình là 60. Nhóm phụ nữ 40 - 44 tuổi tỷ lệ mắc 15-16 /100.000 phụ nữ, tỷ lệ

này tăng dần theo tuổi và gặp nhiều nhất ở nhóm tuổi 70 - 74 với tỷ lệ mắc là
57/100.000 phụ nữ. Trái lại ung thư tế bào mầm buồng trứng hay gặp ở người
trẻ dưới 30 tuổi [9].
1.3.5. Yếu tố gen [12]
Có khoảng 5- 10% UTBM buồng trứng có tính di truyền, thường xảy ra
sớm hơn 10 năm so với UTBM buồng trứng không có tính di truyền, tuy
nhiên tiên lượng có vẻ tốt hơn. UTBM buồng trứng di truyền nằm trong 2 hội
chứng chính bao gồm:
- Hội chứng ung thư vú-buồng trứng gia đình: chiếm khoảng 90% trong
UTBT di truyền, thường ảnh hưởng tới liên quan phả hệ bậc 1 và 2. Hội chứng
này thường gặp ở phụ nữ trẻ, thường ở cả hai bên vú và hoặc buồng trứng. Ở
những phụ nữ này, nguy cơ bị mắc ung thư vú trong suốt cuộc đời là 50-85%,


8

UTBT là 15-40 %. Về cấp độ phân tử hội chứng liên quan đến đột biến của 2
gen BRCA1 và hoặc BRCA2. Locus gen hiện diện trên chromosome 17 q12-21
của gen BRCA1, chromosome 13 q12-13 của gen BRCA2. Nguy cơ mắc
UTBMBT trong cuộc đời người phụ nữ mang những đột biến trên là 20-60%
những người mang đột biến gen BRCA1, 10-35 % những người mang đột
biến BRCA2. Đa số UTBT liên quan đến đột biến gen BRCA1 là ung thư
biểu mô tuyến thanh dịch, thời điểm chẩn đoán ở độ tuổi trung bình 40 tuổi,
ngược lại độ tuổi trung bình của UTBT liên quan đến đột biến gen BRCA2 là
60 tuổi. Một vài nghiên cứu đã chỉ ra rằng tiên lượng của UTBMBT di truyền
tốt hơn so với không di truyền. Theo Rubin [13] thời gian sống thêm trung vị
của UTBT di truyền giai đoạn tiến triển liên quan đến đột biến gen BRCA1 là
77 tháng so với 29 tháng của nhóm chứng. Cass [14] cũng ghi nhận lợi ích
sống thêm tương tự qua một nghiên cứu thuần tập và gợi ý rằng có sự cải thiện
đáp ứng với hóa chất có platium của các bệnh nhân mang đột biến gen BRCA1

và hoặc BRCA2 so với các bệnh nhân không mang những đột biến gen này. Cơ
chế được giải thích là do tế bào u không có khả năng sửa chữa những tổn
thương ADN do platinum gây ra [13], [15].
- Hội chứng Lynch II: chiếm khoảng 5-10% trong UTBT di truyền, biểu
hiện ở nhiều cơ quan, hiện diện đồng thời ung thư ở đại tràng, buồng trứng,
nội mạc tử cung, vú và những ung thưu khác của đường sinh dục. Người ta đã
tìm thấy hội chứng này liên quan đến đột biến một trong năm gen: hMSH2,
hMLH1, hPMS1, hPMS2, hMSH6, nhưng chủ yếu là hai gen: hMSH2,
hMLH1. Nguy cơ mắc UTBT gấp 3,5 lần ở những phụ nữ thành viên trong
những gia đình này [12, 13]
- Các phụ nữ liên quan đến UTBT di truyền nên được theo dõi một cách
chặt chẽ thông qua tư vấn về gen học, khám sàng lọc định kỳ hàng năm bởi
các bác sỹ ung thư phụ khoa. Cắt phần phụ hai bên dự phòng sau tuổi 35 hoặc


9

sau kết thúc một lần sinh đẻ, được chứng minh làm giảm đáng kể nguy cơ
UTBT và ung thư vú ở những bệnh nhân này. Một nghiên cứu trên 259 bệnh
nhân mang gen đột biến ung thư vú-buồng trứng trải qua phẫu thuật cắt phần
phụ hai bên, kết quả cho thấy giảm 96% UTBT và 50% ung thư vú so với
nhóm chứng. Tuy nhiên vẫn có một nguy cơ thấp cho ung thư thanh dịch của
phúc mạc, được coi là cùng nguồn gốc với UTBMBT [12], [16] .
1.4. NGUỒN GỐC CÁC KHỐI U BUỒNG TRỨNG
1.4.1. U biểu mô bề mặt [17-19]
Cho đến nay, có nhiều giả thuyết còn đang tranh luận nhưng đa số các
tác giả thừa nhận và ủng hộ thuyết phát sinh từ “Nang vùi biểu mô và dị sản
biểu mô bề mặt buồng trứng”. Nói chung nguồn gốc của sự hình thành các
nang vùi biểu mô còn chưa thống nhất hoàn toàn. Sự hình thành thể trắng, các
nang noãn thoái triển và xơ hóa buồng trứng làm cho buồng trứng trở nên nhỏ

hơn, trên bề mặt có những xoắn vặn, nhăn nhúm. Quá trình này kéo biểu mô
phủ khoang cơ thể nằm ở phía trên vào mô đệm, dần dần tạo ra những ổ biểu
mô nằm sâu trong mô đệm. Những ổ biểu mô này dần dần phân cách với biểu
mô bề mặt bằng một lớp mô đệm để tạo thành các nang biểu mô khoang cơ
thể vùi trong vùng vỏ buồng trứng.
Các nang vùi còn có thể được hình thành sau phóng noãn - tạo hoàng
thể. Sau đó hoàng thể thu nhỏ, xơ tăng sinh tạo nên thể trắng kéo theo biểu
mô phủ ở phía trên xuống tạo ra ổ biểu mô nằm trong phần vỏ. Các nang vùi
này cũng có thể được hình thành thứ phát do sự sát nhập của phần cuối tua
vòi trứng với trung mô phúc mạc phủ buồng trứng, do sự dính vòi trứng –
buồng trứng. Quá trình này được hỗ trợ bởi dịch nang noãn. Sau đó vùng này
tổ chức hóa, bề mặt buồng trứng được tái tạo lại, có thể dẫn đến hiện tượng
biểu mô phủ bề mặt buồng trứng vùi vào mô đệm vùng vỏ buồng trứng.


10

Sau cùng, các nang vùi có thể là sự phát triển gợi lại ống Muller trong
thời kỳ bào thai.
Mặc dù có nhiều giả thuyết khác nhau cắt nghĩa sự hình thành nang
vùi biểu mô nhưng quan trọng hơn là các nang vùi đã xuất hiện trong vỏ
buồng trứng và chúng có thể dị sản hoặc quá sản tiếp theo dẫn tới hình
thành các u nang biểu mô buồng trứng.
Như vậy, sự hình thành các nang biểu mô buồng trứng là do dị sản –
tăng sản của biểu mô khoang cơ thể, loại biểu mô này có chung nguồn gốc
ống Muller - mẹ đẻ của tử cung và vòi tử cung nên khi biến đổi dị sản tạo ra.
 Nang nước (Tương tự biểu mô vòi tử cung)
 Nang nhầy (Tương tự biểu mô ống cổ tử cung)
 Nang dạng nội mạc (Như biểu mô nội mạc tử cung)
 Ở vùng chuyển tiếp là u Brenner

Quá trình dị sản xảy ra hoặc ở biểu mô bề mặt trước khi các nang vùi
hình thành hoặc xảy ra ở biểu mô phủ nang vùi.
Với UTBT, về nguyên nhân gây ra loại ung thư này, đang tồn tại hai
khuynh hướng được các nhà nghiên cứu ủng hộ: đó là sự “chấn thương” trên
biểu mô vỏ buồng trứng do quá trình phóng noãn được lặp đi lặp lại trong cuộc
đời người phụ nữ. Giả thuyết này tỏ ra có lý vì UTBM không gặp ở trẻ em và
phụ nữ teo đét buồng trứng. Ở phụ nữ dùng thuốc chống phóng noãn, phụ nữ
đang có thai và cho con bú liên tục, tỷ lệ UTBT giảm xuống 1,5 – 3,2 lần so với
phụ nữ không có thai. Nhóm giả thuyết thứ 2 (Yaker 1975) cho rằng: các chất
gây UT đi qua âm đạo, cổ tử cung, tử cung, vòi trứng rồi tác động lên biểu mô bề
mặt buồng trứng cũng như tác động lên các nang vùi biểu mô. Nhiều nghiên cứu
cho thấy: UTBM buồng trứng chủ yếu phát sinh từ các tuyến vùi biểu mô hơn là
trực tiếp từ biểu mô bề mặt và coi sự biệt hóa ống Muller là bước đầu trong sự
hình thành ung thư.


11

1.4.2. U tế bào mầm [20]
Theo một số tác giả (Simard L.C 1975, Frederick K 1994), u tế bào
mầm là do đơn tính sinh của tế bào mầm tạo ra. Các tế bào sinh dục dù chỉ có
23 nhiễm sắc thể vẫn có thể sinh ra các bộ phận và tổ chức trong cơ thể trong
đó tuyệt đại đa số là lành tính bao gồm: u quái thành thục và hay gặp nhất là u
nang bì (95% là u nang bì lành tính), có một tỷ lệ nhỏ là ác tính (1% - 3%
theo Smith J.P 1973, Robert R.S 1982, Philip B Clement 2000) bao gồm u tế
bào mầm nguyên thủy, u xoang nội bì (u túi noãn hoàng), ung thư bào thai,
ung thư nguyên bào nuôi tiên phát ở buồng trứng, u quái chưa thành thục.
1.4.3. U dây sinh dục - mô đệm của buồng trứng [19].
Người ta cho rằng: các khối u mô đệm sinh dục có thể có nguồn gốc từ
trung mô tuyến sinh dục là nơi có khả năng phát triển thành cơ cấu tuyến sinh

dục của nam và nữ tạo thành các khối u nam hóa và nữ hóa. Các u này thường
gây rối loạn nội tiết, rối loạn sự phát triển giới tính hay kinh nguyệt. Các khối
u này bao gồm u tế bào hạt ác tính, u tế bào vỏ ác tính, u tế bào SertoliLeydig, u tế bào Steroid.
1.5. PHÂN LOẠI U BUỒNG TRỨNG THEO GIẢI PHẪU BỆNH VÀ
LÂM SÀNG
1.5.1. Phân loại u buồng trứng theo mô bệnh học [19]
Năm 2003, tổ chức y tế thế giới WHO – World Health Organization đã
đưa ra một bảng phân loại khối u buồng trứng như sau:
* U mô đệm biểu mô bề mặt
1.1. U thanh dịch:

Lành tính
U giáp biên
Ác tính

1.2. U nhầy:

Lành tính
U giáp biên


12

Ác tính
U nang chế nhầy với các nốt vách nang
U nang chế nhầy giả u nhầy phúc mạc
1.3. U dạng nội mạc tử cung gồm các biến thể biệt hóa vảy:
Lành tính
U giáp biên
Ác tính

1.4. U tế bào sáng:

Lành tính
U giáp biên
Ác tính

1.5. U tế bào chuyển tiếp: Lành tính
U giáp biên
Ác tính
1.6. U tế bào vảy:
- UTBM tế bào vảy
- Nang dạng biểu bì
1.7. U biểu mô hỗn hợp (Nêu các thành phần):
- Lành tính
- U giáp biên
- Ác tính
1.8. U không phân loại và không biệt hóa
- UTBM không biệt hóa
- UTBM tuyến không cần ghi chú thêm
* U mô đệm – dây sinh dục
* U tế bào đệm - hạt
2.1. Nhóm u tế bào hạt
2.2. Nhóm u xơ – u vỏ


13

2.3. U tế bào đệm Sertoli
2.4. U mô đệm – dây sinh dục của các typ tế bào hỗn hợp hoặc không
xếp loại

2.5. U tế bào Steroid
* U tế bào mầm
3.1. U tế bào mầm nguyên thủy
3.2. UT biểu mô bào thai
3.3. U quái 2 hoặc 3 pha
3.4. U quái đơn bì và các u quái typ tế bào thân, kết hợp với nang bì
3.5. Các loại khác
* U mô đệm – dây sinh dục tế bào mầm
* Những u của vết tích bào thai ở buồng trứng
* Những u linh tinh
* Những tổn thương dạng u
* Những u tạo máu và u Lympho
* U thứ phát – Krukenberg
Trong những năm gần đây, nhờ những tiến bộ mới về sinh bệnh học, gen
học, mà bảng phân loại MBH của TCYTTG tiếp tục được cập nhật và xuất
bản năm 2014. Các nghiên cứu gần đây về giải phẫu bệnh lâm sàng và sinh
học phân tử chỉ ra rằng UTBM thanh dịch độ thấp và UTBM thanh dịch độ
cao không cùng biểu hiện một hình thái mô bệnh học từ mức độ biệt hóa cao
đến trung bình và kém biệt hóa. Hơn thế nữa, các nghiên cứu cho thấy các
khối u độ thấp và độ cao phát triển theo hai con đường khác hoàn toàn nhau.
Bởi vậy, hệ thống phân chia 3 mức độ biệt hóa: cao, vừa và kém biệt hóa
được thay thế bằng hai loại riêng biệt là “UTBM thanh dịch độ thấp” và
“UTBM thanh dịch độ cao” [21], [20].


14

Tuy nhiên cũng có một số rất hiếm các trường hợp u thanh dịch giáp
biên và UTBM thanh dịch độ thấp có thể tiến triển thành UTBM thanh dịch
độ cao. Trong phân loại mới này không còn thứ típ UTBM tế bào chuyển tiếp,

các típ của nhóm u biểu mô ác tính được rút gọn hơn so với phân loại năm
2003. Mặt khác, các UTBM được trình bày chi tiết hơn về sinh bệnh học, tạo
mô học và đặc biệt là các biến đổi về sinh học phân tử. Phần chi tiết của phân
loại xin được trình bày ở bảng phụ lục, dưới đây chúng tôi chỉ nêu về các
UTBM của buồng trứng:
U thanh dịch
Ác tính
UTBM thanh dịch độ thấp

8460/3

UTBM thanh dịch độ cao

8461/3

U chế nhầy
Ác tính
UTBM nhầy

8480/3

U dạng nội mạc
Ác tính
UTBM dạng nội mạc

8380/3

U tế bào sáng
Ác tính
UTBM tế bào sáng

8310/3

U Brenner
Ác tính
U Brenner ác tính

9000/3

U nhầy thanh dịch
Ác tính
UTBM nhầy thanh dịch

8474/3


15

UTBM không biệt hóa
1.5.2. Phân loại u buồng trứng theo lâm sàng
1.5.2.1. U nang buồng trứng
*Các khối u cơ năng: [17]
Khối u cơ năng BT sinh ra do tổn thương chức năng của BT. U thường
lớn nhanh, chỉ tồn tại trong vài chu kỳ kinh, không cần điều trị.
Nang bọc noãn: Do nang De Graaf vỡ muộn, tiếp tục tiết estrogen.
Dịch trong nang thường có màu vàng chanh và chứa nhiều estrogen.
Nang hoàng tuyến hay gặp ở những bệnh nhân chửa trứng hoặc ung thư
nguyên bào nuôi, có thể gặp ở những bệnh nhân vô sinh đang được điều trị
bằng hormon hướng sinh dục liều cao, là hậu quả của β hCG tăng quá cao. U
thường có cả hai bên buồng trứng, nhiều thùy, vỏ mỏng, chứa nhiều lutein.

Nang hoàng thể: sinh ra từ hoàng thể, chỉ gặp trong giai đoạn hoàng thể
và thời kỳ thai nghén, nhất là trong trường hợp đa thai. Nang chứa nhiều
estrogen và progesteron.
*Các khối u thực thể: [17]
U nang nước: thường lành tính,vỏ mỏng, có thể có cuống dài, trong
chứa dịch trong. Nang thường không dính vào xung quanh, có thể có nhú ở
mặt trong hay mặt ngoài của vỏ nang, nếu có nhú thường ác tính.
U nang nhầy: Nang có nhiều thùy nên có thể rất to, thành nang dày
gồm hai lớp: Lớp ngoài là tổ chức xơ, ở trong là lớp thượng bì trụ đơn,
trong nang chứa dịch nhầy màu vàng. U nang nhầy có thể dính vào các tạng
xung quanh.
U nang bì: Thường gặp nhất là u quái (teratome) và các khối u tế bào
mầm, có thể gặp ở mọi lứa tuổi, 10% teratome gặp khi mang thai. Thành nang


16

có cấu trúc như da gồm lớp sừng, mỡ, tuyến mồ hôi, trong nang chứa tóc,
răng, bã đậu.
U nang dạng nội mạc tử cung: Nang thường là một thùy ở một hoặc hai
bên BT , thành mỏng, dính, bên trong chứa dịch màu nâu sẫm.
Các nang cơ năng tồn tại trên 3 chu kỳ đều được coi là nang thực thể.
1.5.2.2. UTBT và các khối u buồng trứng khác
* Khối u có nguồn gốc biểu mô : Chiếm khoảng 70% các khối u buồng trứng
(75% là u thanh dịch, 20% là u nhầy, 2% là u dạng lạc nội mạc tử cung).
* Khối u tế bào mầm: Chiếm khoảng 15 – 20% tất cả các loại khối u buồng
trứng. Khối u tế bào mầm thường gặp ở bệnh nhân dưới 20 tuổi.
* Khối u mô đệm buồng trứng: Chiếm khoảng 5% tất cả các loại khối u
buồng trứng.
1.6. CHẨN ĐOÁN

1.6.1. Sàng lọc và phát hiện sớm [12]
Nhiều nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng trên thế giới đã chỉ ra rằng
chưa có một phương pháp nào thực sự có hiệu quả trong việc sàng lọc UTBT
một cách rộng rãi như ung thư vú hoặc ung thư cổ tử cung. Sự tiến triển
nhanh của bệnh cùng với độ tin cậy của các test sàng lọc không cao là những
nguyên nhân chính ảnh hưởng tới hiệu quả sàng lọc của bệnh. Hầu hết các
nghiên cứu sự dụng nồng độ CA 12.5 huyết thanh hoặc siêu âm đầu dò âm
đạo hoặc kết hợp cả hai.
CA 12.5 huyết thanh không hữu ích khi sử dụng đơn độc bởi vì sự tăng
không đặc hiệu cho UTBT, nó có thể tăng trong các bệnh lành tính khác như:
u xơ tử cung, lạc nội mạc tử cung, u nang buồng trứng, các bệnh viêm nhiễm
vùng chậu, tràn dịch màng phổi, màng bụng bất cứ nguyên nhân gì; và các
bệnh ác tính như: ung thư vú, phổi, đại-trực tràng, tụy, dạ dày…Mặt khác CA
12.5 chỉ tăng trong khoảng 50% các trường hợp UTBMBT giai đoạn sớm.


17

Kết hợp CA 12.5 huyết thanh và siêu âm đầu dò âm đạo đặc biệt là siêu
âm Doppler màu là một nỗ lực trong việc cải thiện hiệu quả của sàng lọc. Việc
kết hợp khám khung chậu, xét nghiệm nồng độ CA 12.5 huyết thanh và siêu
âm đầu dò âm đạo hàng năm đối với các phụ nữ có nguy cao mắc UTBT (tiền
sử gia đình có mẹ, hoặc chị, em mắc ung thư vú, UTBT; mang gen UTBT di
truyền …) làm tăng tỷ lệ phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm, mặc dù hiện tại
chưa có một bằng chứng rõ ràng giảm được tỷ lệ tử vong của UTBT qua các
phương pháp này. Gần đây người ta đã phát hiện ra một số chất chỉ điểm u
khác hứa hẹn sẽ làm tăng độ chính xác của CA 12.5 huyết thanh như HE4,
osteopontin, mesothelin, và osteoblast-stimulating factor-2 [12].
1.6.2. Triệu chứng lâm sàng
1.6.2.1. Triệu chứng cơ năng

Buồng trứng là cơ quan nằm sâu trong khung chậu. Ở giai đoạn sớm,
các triệu chứng của UTBT thường tiến triển âm thầm và không có dấu hiệu
đặc trưng, thường chỉ là cảm giác đầy tức bụng mơ hồ, khó giải thích hoặc
các triệu trứng mượn của hệ tiêu hóa (táo bón) và tiết niệu (tiểu nhiều lần, tiểu
khó), đôi khi gặp dấu hiệu đau bụng với nhiều mức độ khác nhau nhưng cũng
không đặc hiệu, thường gặp trong hoàn cảnh khám bệnh định kỳ hoặc tình cờ
phát hiện khi khám một bệnh khác. Mặt khác lại có khoảng 1/3 bệnh nhân
UTBT không có triệu chứng gì và có đến 75% trường hợp đã có các triệu
chứng trên 6 tháng cho đến lúc được chẩn đoán. Chính vì vậy, hơn 70% các
trường hợp khi được phát hiện thì đã ở giai đoạn muộn, lúc này các triệu
chứng thường rầm rộ, tiến triển nhanh như thấy bụng chướng nhanh, gầy sút,
kém ăn, nhiều trường hợp bệnh nhân tự sờ thấy u. Kèm theo là các triệu chứng
do khối u chèn ép, xâm lấn các cơ quan lân cận như rối loạn kinh nguyệt, ra máu
âm đạo sau mãn kinh, các biến chứng tiêu hoá, tiết niệu, đau bụng do u xoắn, vỡ
hoặc khó thở do cổ trướng nhiều hay do tràn dịch màng phổi.


18

Ở giai đoạn cuối, bệnh nhân có biểu hiện suy dinh dưỡng nặng, rối loạn
nước điện giải. Hình ảnh lâm sàng điển hình là bụng căng to, người chỉ còn da
bọc xương, mất hết tổ chức mỡ ở mặt làm cho bệnh nhân luôn như cười mỉa
mai, mắt trũng. Hình ảnh đó gọi là bộ mặt buồng trứng [22].
Các khối u tế bào mầm thường được phát hiện sớm hơn so với ung thư
biểu mô (70% phát hiện bệnh ở giai đoạn I) vì u phát triển nhanh, làm căng bề
mặt buồng trứng và dây chằng rộng gây đau mặc dù u vẫn khu trú ở buồng
trứng, u có kích thước to khiến bệnh nhân tự sờ thấy hoặc đau tức hạ vị là các
triệu trứng thường gặp nhất khiến bệnh nhân đến khám bệnh.
Đối với thể u giáp biên do đặc điểm u phát triển rất chậm nên bệnh nhân
đến khám khi u có kích thước lớn, chiếm hết hạ vị.

1.6.2.2. Triệu chứng thực thể
Ở giai đoạn sớm cần thăm khám kỹ phần tiểu khung, thăm âm đạo, trực
tràng để đánh giá vị trí, kích thước, mật độ cũng như mức độ di động và xâm
lấn của u. Khi u còn khu trú tại buồng trứng thường di động dễ và ranh giới rõ
nhưng khi vượt quá khỏi buồng trứng và xâm lấn các cơ quan lân cận thì u
thường hạn chế di động và ranh giới không rõ ràng với cơ quan xung quanh.
Dấu hiệu cổ trướng có thể gặp nhưng ít hơn nhiều so với giai đoạn muộn và
thường ở mức độ nhẹ hoặc vừa. Khám vùng bụng chậu kết hợp với khám phụ
khoa là động tác quan trọng đầu tiên khi nghi ngờ một khối u buồng trứng,
nhất là đối với giai đoạn sớm các dấu hiệu thực thể thường nghèo nàn và
không đặc hiệu.
Ở giai đoạn muộn các triệu chứng phong phú và rõ rệt hơn, thường có
dịch cổ trướng xuất hiện. Sự xuất hiện dịch cổ trướng là một biểu hiện xấu
của bệnh. Khám kỹ vùng bụng có thể phát hiện được biểu hiện u xâm lấn,
phát triển làm đóng bánh mạc nối lớn. Cần thăm khám toàn thân để đánh giá
thể trạng cũng như tìm kiếm các biểu hiện lan tràn của bệnh như tràn dịch
màng phổi, hạch bẹn, hạch thượng đòn [23].


19

1.6.3. Cận lâm sàng
1.6.3.1. Siêu âm
Siêu âm là một phương pháp chẩn đoán quan trọng đầu tiên trong đánh
giá một khối vùng tiểu khung, nó nhậy hơn so với các phương pháp chẩn
đoán hình ảnh khác như CT trong việc phát hiện những khối u buồng trứng.
Siêu âm cung cấp những thông tin có giá trị cao, gợi ý khả năng lành tính
hoặc ác tính của những khối u buồng trứng [12].
Siêu âm ổ bụng: có giá trị trong việc đánh giá kích thước u, vị trí u ở
một hay cả hai bên buồng trứng, tình trạng dịch ổ bụng cũng như tìm kiếm

bằng chứng về di căn xa tới các cơ quan khác trong ổ bụng đặc biệt là việc
đánh giá tình trạng di căn gan, di căn hạch ổ bụng.
Siêu âm đường âm đạo: xác định cấu trúc bên trong của khối u.
Siêu âm Doppler màu: nghiên cứu sự thay đổi phân bố mạch máu vùng
tiểu khung, tình hình cấp máu của khối u.
Các dấu hiệu sau đây trên siêu âm gợi ý hình ảnh một khối u ác tính [24]:
+ Thành phần đặc hoặc hỗn hợp cả đặc và lỏng
+ Có nhiều vách, dày không đều, kích thước > 3 mm
+ Có nụ sùi trong nang
+ Bờ nham nhở không rõ với tổ chức xung quanh
+ Có dịch ổ bụng
+ Kích thước ≥ 10 cm
+ Nhiều mạch máu tân sinh trên siêu âm Doppler màu.
Nang cơ năng: thường có kích thước nhỏ (<6cm), bờ rõ, thành mỏng,
dịch nang là vùng âm vang không đồng nhất, thường tự mất đi sau 2 – 3 chu
kỳ kinh.


20

U buồng trứng thực thể: Siêu âm có thể xác định được bờ viền u, độ
dày của vỏ, vách u, cấu trúc âm vang phản xạ trong lòng u và liên quan của u
với các vùng xung quanh, u có kèm theo dịch cổ trướng hay không?
- Nang nước : Thường có một thùy, thành mỏng, ranh giới rõ, dịch trong
nang có âm vang đồng nhất, đôi khi u có vách, có nhú.
- Nang nhầy: Thường có nhiều thùy, thành dày, ranh giới rõ, u có nhiều
vách, dịch nang có âm vang thưa.
- Nang dạng nội mạc tử cung: Có thành dày, phản xạ âm vang thưa
không thuần nhất, có thể có một hoặc nhiều thùy.
- Nang bì: Có nhiều hình ảnh đa dạng:

+ Hình ảnh âm vang đồng nhất
+ Hình ảnh vùng âm vang hỗn hợp
+ Hình ảnh vùng đậm âm tạo bóng âm vang phía dưới các tổ chức
xương , tóc...
- U thể đặc: có nhiều hình ảnh khác nhau:
+ U xơ-vỏ: Hình ảnh đậm âm và đồng nhất
+ U Brenner: Hình ảnh đậm âm và đồng nhất, có khi có nang
+ UT nguyên phát thể đặc: U có âm vang đậm, không đồng nhất,
ranh giới không rõ ràng.
Theo nghiên cứu của Herrmann [25] dự đoán tính chất ác tính của u
buồng trứng qua siêu âm dựa vào các đặc điểm u có bờ không rõ, vách ngăn
dày, cổ trướng và nhất là có tổ chức đậm âm trong khối u, sau đó so với kết
quả giải phẫu bệnh khối u sau mổ , người ta thấy phương pháp chẩn đoán này
có độ nhạy cao (82,6%). Nếu qua siêu âm chẩn đoán là ác tính thì tỷ lệ đúng
là 73%. Nếu siêu âm chẩn đoán là lành tính thì tỷ lệ đúng là 95,6%.
Ngày nay, bằng phương pháp siêu âm màu người ta có thể phát hiện
được những mạch máu tăng sinh bất thường xung quanh và trong lòng khối u.


21

Trong khối u buồng trứng ác tính có rất nhiều mạch máu tăng sinh. Những
hình ảnh Doppler màu dự đoán khối u buồng trứng ác tính:
- Mạch máu xâm nhập nhiều ở vùng trung tâm của khối u
- Mạch máu nhánh to hơn mạch máu chính
- Có nhiều mạch nối tắt giữa động mạch và tĩnh mạch, cuối mạch máu
phình to thành hồ huyết.
Fleicher AC [26] nhận xét rằng: Với phương pháp Doppler màu thì khả
năng chẩn đoán đúng UTBT là 83% (độ nhậy là 92%, độ đặc hiệu là 80%).
Hiện nay nhiều tác giả dựa vào siêu âm để phân loại tiền phẫu u buồng

trứng, có nhiều thang điểm khác nhau để đánh giá tính chất u buồng trứng
trên SA như thang điểm của Sasson [27] (các khối u trên 9 điểm nghi ngờ là
ác tính), thang điểm của đại học Tokyo (các khối u thuộc nhóm I, II, III (A, B)
đa số là các khối u lành tính, các khối u từ nhóm IIIC trở lên có tỷ lệ ác tính
tùy theo từng loại khối u), thang điểm của Osmers [28].
Các bảng phân loại này đã giúp ích rất nhiều cho các nhà lâm sàng trong
vấn đề tiên lượng và xử trí u buồng trứng.
Kết hợp siêu âm đầu dò âm đạo với định lượng nồng độ CA 12.5 huyết
thanh có ý nghĩa trong việc sàng lọc và phát hiện sớm UTBT đối với các phụ
nữ có nguy cơ cao, tuy nhiên sự kết hợp này không được khuyến cáo trong
sàng lọc đối với những phụ nữ không có các yếu tố nguy cơ rõ ràng [29],
[26], [30], [31], [32].
1.6.3.2. Xét nghiệm CA 12.5 huyết thanh
Kháng nguyên carbohydrate 12.5 (CA 12.5), là một glycoprotein loại
mucin, được sản xuất bởi gen MUC16 và liên kết với màng tế bào. Dấu ấn
sinh học này thường được sử dụng cho các tổn thương buồng trứng. Nó đã
được sử dụng vào đầu năm 1980 khi Bast và CS [33] đặc biệt phân lập kháng
thể đơn dòng OC 125 trong mô buồng trứng ung thư so với mô buồng trứng


22

khỏe mạnh. Nồng độ CA 12.5 tăng khi lớn hơn 35 U/ml, giống nhau ở bệnh
nhân trước và sau mãn kinh. Tuy nhiên, CA 12.5 thường không nhạy trong
giai đoạn đầu của UTBT (chỉ báo cáo tăng trong 23 đến 50% trường hợp giai
đoạn I). Người ta đã chứng minh được rằng có gần 1% phụ nữ khỏe mạnh
không mang thai có nồng độ CA 12.5 huyết thanh > 35U/ml. Trong khi đó, có
khoảng 80% - 85% bệnh nhân UTBM buồng trứng có nồng độ CA 12.5 huyết
thanh tăng cao. Ngoài ra, nồng độ CA12.5 huyết thanh tăng cao có thể được
quan sát trong các tình trạng sinh lý hoặc bệnh lý khác (kinh nguyệt, mang

thai, lạc nội mạc tử cung, các bệnh viêm phúc mạc) [34]. Trong một phân tích
tổng hợp của Ferraro và CS [35], độ đặc hiệu của CA 12.5 để phát hiện ung
thư buồng trứng là 78% (95% CI 76-80). Để mô tả các chỉ điếm khối u và test
sàng lọc, vùng đặc tính hoạt động của người nhận (ROC) dưới đường cong
(AUC) thường được sử dụng vì nó đại diện cho một công cụ đồ họa hữu ích
để so sánh các dấu ấn sinh học và thuật toán. ROC đo lường sự phân biệt của
một xét nghiệm, tức là khả năng phân biệt giữa có bệnh và không mắc bệnh
đối với một bệnh nhân nhất định. Trong nghiên cứu của Dikmen [36], AUC
cho CA 12.5 khá yếu (0,78), cho thấy rằng nó có thể không phải là điểm đánh
dấu lý tưởng để chẩn đoán UTBT.
Nồng độ CA 12.5 huyết thanh thường được đo khi quan sát thấy u nang
buồng trứng, để loại trừ khối u ác tính. Nhưng trong nhiều thập kỷ qua, nồng
độ CA 12.5 huyết thanh tăng cao đã được nhìn thấy trong u lạc nội mạc tử
cung, do đó cho tỷ lệ cao là dương tính giả [37]. Điều này đã được xác nhận
trong một nghiên cứu gần đây của Cochrane, báo cáo rằng trong số 97 dấu ấn
sinh học được nghiên cứu, CA 12.5 là dấu hiệu duy nhất tăng trong trường
hợp lạc nội mạc tử cung với độ nhạy 40% và độ đặc hiệu 91% với giới hạn cắt
là 35 U/mL [38]. Trong một phân tích tổng hợp rất gần đây, Hirsch và CS
[39] đã chứng minh rằng CA 12.5 nên hữu ích để chẩn đoán lạc nội mạc tử


23

cung, đặc biệt là với độ nhạy tăng dần tương ứng đồng thời với giai đoạn
bệnh. Chen và CS [40] báo cáo rằng nồng độ CA 12.5 cao hơn đáng kể trong
nhóm có u nang lạc nội mạc tử cung so với nhóm có khối u buồng trứng lành
tính khác (49,7 U / mL so với 21,6 U / mL).
CA 12.5 là một chỉ điểm khối u trong nhiều thập kỷ, nên những thay đổi về
mức độ của nó theo đặc điểm nhân khẩu học và lối sống của bệnh nhân đã được
đánh giá nhiều lần [41], [42]. Hút thuốc dường như không làm thay đổi nồng độ

CA12.5 huyết thanh [43], [44]. Trong khi CA 12.5 có thể thay đổi trong chu kỳ
kinh nguyệt, người ta đã chứng minh rằng mức độ của nó không bị ảnh hưởng
bởi biện pháp tránh thai kết hợp estrogen cộng với progestin [42], [45]. Tương
tự, chỉ số khối cơ thể không làm thay đổi mức CA 12.5 [46].
Ở những phụ nữ đã mãn kinh, khi có khối u buồng trứng đi kèm với tăng
CA 12.5 huyết thanh (> 65 U/ml) có độ nhậy là 97% và độ đặc hiệu là 78%
với UTBT. Tuy nhiên ở những phụ nữ tiền mãn kinh độ nhậy và độ đặc hiệu
của CA 12.5 huyết thanh giảm xuống do hiện tượng tăng nồng độ CA 12.5
huyết thanh có thể gặp ở những trường hợp đang mang thai, lạc nội mạc tử
cung, u cơ trơn tử cung và những tổn thương viêm nhiễm vùng tiểu khung.
Những phụ nữ đã mãn kinh, khi có khối u buồng trứng kèm theo tăng nồng độ
CA 12.5 huyết thanh thì có chỉ định phẫu thuật thăm dò [12].
Liên quan với thể giải phẫu bệnh, UTBT typ biểu mô thường tăng nồng
độ CA 12.5, trong khi đó u tế bào mầm liên quan đến sự tăng nồng độ βHCG
và αFP, u dây sinh dục và u giáp biên thường ít liên quan đến sự tăng nồng độ
các chất chỉ điểm u. Trong nhóm UTBM, UTBM thanh dịch có xu hướng tăng
nồng độ CA 12.5 huyết thanh cao nhất (> 85% các trường hợp), trong khi ở thể
chế nhày, týp tế bào sáng tỷ lệ tăng nồng độ CA 12.5 huyết thanh thấp hơn. Các
khối u buồng trứng tế bào mầm và u mô đệm sinh dục tỷ lệ tăng nồng độ CA
12.5 huyết thanh cũng thấp hoặc không tăng [12].


24

Như vậy CA 12.5 tăng trong UTBT nhưng không đồng nhất ở giai đoạn
bệnh và các thể giải phẫu bệnh, ngoài ra CA 12.5 còn tăng trong một số bệnh lý
lành tính và ung thư khác. Điều này dẫn đến CA 12.5 không phải là test sàng lọc
hữu ích trong UTBT. Đây cũng là một trong những nguyên nhân giải thích
ung thư buồng trứng xếp vào nhóm bệnh ung thư có hiệu quả sàng lọc và phát
hiện sớm thấp hơn nhiều so với ung thư vú và ung thư cổ tử cung.

Mặc dù sự tăng nồng độ CA 12.5 huyết thanh là không đặc hiệu trong chẩn
đoán UTBT được nhưng lại rất có ích trong đánh giá đáp ứng với điều trị và theo
dõi tái phát sau điều trị. Tuy nhiên hiện thời chưa có một bằng chứng chứng tỏ
việc phát hiện sớm tái phát thông qua mức CA 12.5 huyết thanh có lợi ích sống
thêm trong căn bệnh này [47], [48].
1.6.3.3. Xét nghiệm HE4 huyết thanh
Lịch sử nghiên cứu HE4: Năm 1991, HE4 được tìm ra trong mào tinh
hoàn. Năm 1999, chất chỉ điểm u HE4 đã được chứng minh là có trong mô
của ung thư buồng trứng. Năm 2003, HE4 được chứng minh có trong huyết
tương bệnh nhân ung thư buồng trứng. Năm 2007, Abbott cùng FDA thử
nghiệm HE4 như là chất chỉ điểm u trong ung thư buồng trứng, nhằm tìm ra
độ đặc hiệu của nó. Năm 2008, test ROMA, là thuật toán hồi quy kết hợp giữa
nồng độ CA 12.5 và nồng độ HE4 đã được dùng để tính nguy cơ ác tính của
khối u vùng tiểu khung, u buồng trứng. Năm 2009, Abbott sản xuất kít xét
nghiệm HE4 tự động đầu tiên. Chất chỉ điểm u HE4 đã được chấp thuận ở
Châu Âu, các nước Châu Á Thái Bình Dương và Châu Mỹ La tinh. HE4 được
dùng ở Mỹ và được FDA phê chuẩn [12], [49], [50].
HE4 thuộc về nhóm WFDC (whey acidic four – disulfide core) các
protein nghi có tính chất ức chế trypsin. Nhiễm sắc thể 20q12 – q13.1 chứa
một locus với nhiều thành viên gia đình WFDC, là gen được khuếch đại trong


25

nhiều ung thư như ung thư buồng trứng, vú, đại trực tràng, tụy, phổi . Trong
đó HE4 là WFDC2 – whey acidic four disulfide core protein 2 [50], [51]
HE4 lần đầu tiên được xác định trong biểu mô của mào tinh ngoại biên.
Dấu ấn sinh học này hiện diện rất thấp trong biểu mô của các mô hô hấp và
sinh sản bao gồm buồng trứng, nhưng tăng cao trong mô UTBT. Ngoài ra
HE4 cũng hiện diện với nồng độ cao trong huyết thanh của các bệnh nhân

UTBT. HE4 là một chỉ điểm u mới được mong đợi sẽ giúp đánh giá nguy cơ
UTBM buồng trứng [52].
Gen mã hóa cho HE4 là một trong những gen phổ biến nhất được xác
định trong danh sách các gen biểu hiện trong ung thư buồng trứng dạng biểu
mô. Đánh giá mức độ sản sinh của HE4 trong các bệnh lý như u buồng trứng
lành tính, ung thư buồng trứng, bệnh lý tại các mô khác của cơ thể bằng các
phương pháp miễn dịch. Trong khi biểu mô bình thường ở bề mặt buồng
trứng không sản sinh HE4, thì nang vùi vùng vỏ buồng trứng được lát bởi lớp
biểu mô Mullerian đã chuyển sản tạo ra nhiều protein này. Sự sản sinh protein
này giới hạn ở một số dạng mô: 93% carcinoma nang tuyến thanh dịch và
100% carcinom tuyến dạng nội mạc tử cung có sản sinh HE4, trong khi đó chỉ
có 50% carcinom dạng nhầy không cho kết quả dương tính với HE4. Sử dụng
kỹ thuật tissue microarray cho thấy hầu hết các ung thư phổ biến khác không
phải ung thư buồng trứng không có phản ứng miễn dịch HE4, trong đó bao
gồm ung thư đại tràng, vú, ung thư phối không tế bào nhỏ, bàng quang, thận,
tuyến giáp, tuyến tiền liệt [53].
Sự thay đổi của mức HE4 trong các tình huống khác nhau cũng được
đánh giá. Trong khi đó Bolstad và CS [54] đã báo cáo mức độ thay đổi của
HE4 theo chỉ số khối cơ thể (BMI), Ferraro và CS [46]. báo cáo mức độ HE4
khác nhau không đáng kể ở 103 bệnh nhân theo BMI. Tóm lại, nồng độ HE4